پراواستاتین سدیم

درمان با عوامل تغییر دهنده چربی باید تنها یکی از اجزای مداخله عوامل خطر چندگانه در افرادی باشد که به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به بیماری آترواسکلروتیک عروقی ناشی از هیپرکلسترولمی هستند. زمانی که پاسخ به رژیم غذایی محدود شده در چربی اشباع و کلسترول و سایر اقدامات غیردارویی به تنهایی کافی نبوده باشد، درمان دارویی به عنوان مکمل رژیم غذایی نشان داده می شود. پراواستاتین سدیم یک مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز (استاتین) است که به عنوان یک درمان کمکی برای رژیم غذایی برای کاهش خطر ابتلا به MI، عروق مجدد و مرگ و میر قلبی عروقی در بیماران هیپرکلسترولمیک بدون CHD مشهود استفاده می شود. (1.1) با کاهش مرگ عروق کرونر، MI، عروق مجدد، سکته مغزی/TIA و پیشرفت آترواسکلروز عروق کرونر در بیماران مبتلا به CHD مشهود، خطر مرگ و میر کلی را کاهش دهید. (1.1) کاهش سطح کل-C، LDL-C، ApoB، و TG و افزایش HDL C در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی اولیه و دیس لیپیدمی مختلط. (1.2) کاهش سطح TG سرم در بیماران مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی. (1.2) بیماران مبتلا به دیسبتالیپوپروتئینمی اولیه را که به رژیم غذایی پاسخ نمی دهند، درمان کنید. (1.2) کودکان و نوجوانان 8 سال و بالاتر مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت را پس از شکست در آزمایش کافی رژیم درمانی درمان کنید. (1.2) محدودیت های استفاده: پراواستاتین سدیم در مورد دیس لیپیدمی های نوع I و V فردریکسون مطالعه نشده است. (1.3)

1.1 پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی در بیماران هیپرکلسترولمیک بدون بیماری عروق کرونر قلب (CHD)، پراواستاتین سدیم برای کاهش خطر انفارکتوس میوکارد (MI) اندیکاسیون دارد. کاهش خطر انجام روش های عروقی مجدد میوکارد. کاهش خطر مرگ و میر قلبی عروقی بدون افزایش مرگ و میر ناشی از علل غیر قلبی عروقی. در بیماران مبتلا به CHD مشهود بالینی، پراواستاتین سدیم برای کاهش خطر مرگ و میر کلی با کاهش مرگ عروق کرونر توصیه می شود. کاهش خطر ابتلا به MI خطر انجام روش های عروقی مجدد میوکارد را کاهش می دهد. کاهش خطر سکته مغزی و سکته مغزی / حمله ایسکمیک گذرا (TIA). کند کردن پیشرفت آترواسکلروز عروق کرونر

1.2 هیپرلیپیدمی پراواستاتین سدیم: به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول تام بالا (Total-C)، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C)، آپولیپوپروتئین B (ApoB) و تری گلیسیرید (TG) و برای افزایش سطوح با چگالی بالا (HDL-liposterol) در بیماران مبتلا به لیپوپروتئین اولیه HDL هیپرکلسترولمی و دیس لیپیدمی مختلط (فردریکسون انواع IIa و IIb). 1 به عنوان مکمل رژیم غذایی برای درمان بیماران با سطح سرمی TG بالا (فردریکسون نوع IV). برای درمان بیماران مبتلا به دیسبتالیپوپروتئینمی اولیه (فردریکسون نوع III) که به اندازه کافی به رژیم غذایی پاسخ نمی دهند. به عنوان مکملی برای اصلاح رژیم غذایی و سبک زندگی برای درمان هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) در کودکان و نوجوانان 8 سال و بالاتر، در صورتی که پس از یک آزمایش کافی از رژیم غذایی، یافته های زیر وجود داشته باشد: الف. LDL-C ≥190 mg/dL یا b باقی می ماند. LDL-C ≥160 میلی گرم در دسی لیتر باقی می ماند و: سابقه خانوادگی مثبت بیماری قلبی عروقی زودرس (CVD) وجود دارد یا دو یا چند عامل خطر CVD دیگر در بیمار وجود دارد.

1.3 محدودیت‌های استفاده پراواستاتین سدیم در شرایطی که ناهنجاری اصلی لیپوپروتئین افزایش شیلومیکرون‌ها است (فردریکسون نوع I و V) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

1.1 پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی در بیماران هیپرکلسترولمیک بدون بیماری عروق کرونر قلب (CHD)، پراواستاتین سدیم برای کاهش خطر انفارکتوس میوکارد (MI) اندیکاسیون دارد. کاهش خطر انجام روش های عروقی مجدد میوکارد. کاهش خطر مرگ و میر قلبی عروقی بدون افزایش مرگ و میر ناشی از علل غیر قلبی عروقی. در بیماران مبتلا به CHD مشهود بالینی، پراواستاتین سدیم برای کاهش خطر مرگ و میر کلی با کاهش مرگ عروق کرونر توصیه می شود. کاهش خطر ابتلا به MI خطر انجام روش های عروقی مجدد میوکارد را کاهش می دهد. کاهش خطر سکته مغزی و سکته مغزی / حمله ایسکمیک گذرا (TIA). کند کردن پیشرفت آترواسکلروز عروق کرونر

1.2 هیپرلیپیدمی پراواستاتین سدیم: به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش کلسترول تام بالا (Total-C)، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C)، آپولیپوپروتئین B (ApoB) و تری گلیسیرید (TG) و برای افزایش سطوح با چگالی بالا (HDL-liposterol) در بیماران مبتلا به لیپوپروتئین اولیه HDL هیپرکلسترولمی و دیس لیپیدمی مختلط (فردریکسون انواع IIa و IIb). 1 به عنوان مکمل رژیم غذایی برای درمان بیماران با سطح سرمی TG بالا (فردریکسون نوع IV). برای درمان بیماران مبتلا به دیسبتالیپوپروتئینمی اولیه (فردریکسون نوع III) که به اندازه کافی به رژیم غذایی پاسخ نمی دهند. به عنوان مکملی برای اصلاح رژیم غذایی و سبک زندگی برای درمان هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) در کودکان و نوجوانان 8 سال و بالاتر، در صورتی که پس از یک آزمایش کافی از رژیم غذایی، یافته های زیر وجود داشته باشد: الف. LDL-C ≥190 mg/dL یا b باقی می ماند. LDL-C ≥160 میلی گرم در دسی لیتر باقی می ماند و: سابقه خانوادگی مثبت بیماری قلبی عروقی زودرس (CVD) وجود دارد یا دو یا چند عامل خطر CVD دیگر در بیمار وجود دارد.

1.3 محدودیت‌های استفاده پراواستاتین سدیم در شرایطی که ناهنجاری اصلی لیپوپروتئین افزایش شیلومیکرون‌ها است (فردریکسون نوع I و V) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

بزرگسالان: دوز شروع توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز است. از دوز 80 میلی گرم فقط برای بیمارانی استفاده کنید که به هدف LDL-C با 40 میلی گرم نمی رسند. (2.2) نارسایی کلیوی قابل توجه: دوز اولیه توصیه شده پراواستاتین 10 میلی گرم یک بار در روز است. (2.3) کودکان (سن 8 تا 13 سال شامل): دوز شروع توصیه شده 20 میلی گرم یک بار در روز است. (2.4) نوجوانان (سنین 14 تا 18 سال): دوز شروع توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز است. (2.4)

2.1 اطلاعات دوز عمومی بیمار باید قبل از دریافت پراواستاتین سدیم تحت یک رژیم غذایی استاندارد کاهش دهنده کلسترول قرار گیرد و باید این رژیم را در طول درمان با پراواستاتین سدیم ادامه دهد [برای جزئیات در مورد رژیم درمانی، به دستورالعمل های درمانی NCEP مراجعه کنید].

2.2 بیماران بزرگسال دوز شروع توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز است. اگر دوز روزانه 40 میلی گرم به سطح کلسترول مطلوب نرسید، 80 میلی گرم یک بار در روز توصیه می شود. پراواستاتین سدیم را می توان به صورت خوراکی به صورت تک دوز در هر زمانی از روز، با یا بدون غذا مصرف کرد. از آنجایی که حداکثر اثر یک دوز معین در عرض 4 هفته مشاهده می شود، تعیین دوره ای چربی باید در این زمان انجام شود و دوز با توجه به پاسخ بیمار به درمان و دستورالعمل های درمان تعیین شده تنظیم شود.

2.3 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، دوز اولیه 10 میلی گرم پراواستاتین در روز توصیه می شود.

2.4 بیماران اطفال کودکان (سن 8 تا 13 سال، شامل) دوز توصیه شده 20 میلی گرم یک بار در روز در کودکان 8 تا 13 سال است. دوزهای بیشتر از 20 میلی گرم در این جمعیت بیمار مطالعه نشده است. نوجوانان (سن 14 تا 18 سال) دوز شروع توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز در نوجوانان 14 تا 18 ساله است. دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم در این جمعیت بیمار مطالعه نشده است. کودکان و نوجوانان تحت درمان با پراواستاتین باید در بزرگسالی مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند و تغییرات مناسبی در رژیم کاهش کلسترول آنها برای دستیابی به اهداف بزرگسالان برای LDL-C اعمال شود [به موارد مصرف و مصرف (1.2) مراجعه کنید].

2.5 درمان همزمان با تغییر لیپید، پراواستاتین سدیم را می توان با رزین های اسید صفراوی استفاده کرد. هنگام تجویز یک رزین متصل شونده به اسید صفراوی (مانند کلستیرامین، کلستیپول) و پراواستاتین، پراواستاتین سدیم باید 1 ساعت یا بیشتر قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از رزین داده شود. [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.3)] 2.6 مقدار مصرف در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کنند در بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند سیکلوسپورین را همزمان با پراواستاتین مصرف می کنند، درمان باید با 10 میلی گرم پراواستاتین سدیم یک بار در روز در هنگام خواب شروع شود و با دوزهای بالاتر باید تیتراسیون انجام شود. اکثر بیماران تحت درمان با این ترکیب حداکثر دوز پراواستاتین سدیم 20 میلی گرم در روز دریافت کردند. در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کنند، درمان باید به 20 میلی گرم پراواستاتین سدیم یک بار در روز محدود شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.7 مقدار مصرف در بیمارانی که کلاریترومایسین مصرف می کنند در بیمارانی که کلاریترومایسین مصرف می کنند، درمان باید به 40 میلی گرم پراواستاتین سدیم یک بار در روز محدود شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

2.1 اطلاعات دوز عمومی بیمار باید قبل از دریافت پراواستاتین سدیم تحت یک رژیم غذایی استاندارد کاهش دهنده کلسترول قرار گیرد و باید این رژیم را در طول درمان با پراواستاتین سدیم ادامه دهد [برای جزئیات در مورد رژیم درمانی، به دستورالعمل های درمانی NCEP مراجعه کنید].

2.2 بیماران بزرگسال دوز شروع توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز است. اگر دوز روزانه 40 میلی گرم به سطح کلسترول مطلوب نرسید، 80 میلی گرم یک بار در روز توصیه می شود. پراواستاتین سدیم را می توان به صورت خوراکی به صورت تک دوز در هر زمانی از روز، با یا بدون غذا مصرف کرد. از آنجایی که حداکثر اثر یک دوز معین در عرض 4 هفته مشاهده می شود، تعیین دوره ای چربی باید در این زمان انجام شود و دوز با توجه به پاسخ بیمار به درمان و دستورالعمل های درمان تعیین شده تنظیم شود.

2.3 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، دوز اولیه 10 میلی گرم پراواستاتین در روز توصیه می شود.

2.4 بیماران اطفال کودکان (سن 8 تا 13 سال، شامل) دوز توصیه شده 20 میلی گرم یک بار در روز در کودکان 8 تا 13 سال است. دوزهای بیشتر از 20 میلی گرم در این جمعیت بیمار مطالعه نشده است. نوجوانان (سن 14 تا 18 سال) دوز شروع توصیه شده 40 میلی گرم یک بار در روز در نوجوانان 14 تا 18 ساله است. دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم در این جمعیت بیمار مطالعه نشده است. کودکان و نوجوانان تحت درمان با پراواستاتین باید در بزرگسالی مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند و تغییرات مناسبی در رژیم کاهش کلسترول آنها برای دستیابی به اهداف بزرگسالان برای LDL-C اعمال شود [به موارد مصرف و مصرف (1.2) مراجعه کنید].

2.5 درمان همزمان با تغییر لیپید، پراواستاتین سدیم را می توان با رزین های اسید صفراوی استفاده کرد. هنگام تجویز یک رزین متصل شونده به اسید صفراوی (مانند کلستیرامین، کلستیپول) و پراواستاتین، پراواستاتین سدیم باید 1 ساعت یا بیشتر قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از رزین داده شود. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]

2.6 مقدار مصرف در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کنند در بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند سیکلوسپورین را همزمان با پراواستاتین مصرف می کنند، درمان باید با 10 میلی گرم پراواستاتین سدیم یک بار در روز قبل از خواب شروع شود و تیتراسیون به دوزهای بالاتر باید با احتیاط انجام شود. اکثر بیماران تحت درمان با این ترکیب حداکثر دوز پراواستاتین سدیم 20 میلی گرم در روز دریافت کردند. در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کنند، درمان باید به 20 میلی گرم پراواستاتین سدیم یک بار در روز محدود شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.7 مقدار مصرف در بیمارانی که کلاریترومایسین مصرف می کنند در بیمارانی که کلاریترومایسین مصرف می کنند، درمان باید به 40 میلی گرم پراواستاتین سدیم یک بار در روز محدود شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اثرات ماهیچه های اسکلتی (مانند میوپاتی و رابدومیولیز): عوامل مستعد کننده شامل سن بالا (65≥)، کم کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی است. باید به بیماران توصیه شود که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح و/یا مداوم را فوراً به پزشک خود گزارش دهند. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با پراواستاتین باید قطع شود. (5.1، 8.5) میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): گزارشات نادری از IMNM، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که علیرغم قطع درمان با استاتین، آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز، بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی است، باقی می ماند (5.2). ناهنجاری های آنزیم کبدی: افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان و مطابق با علائم بالینی پس از آن، آزمایشات آنزیم های کبدی را بررسی کنید. (5.3)

5.1 عضله اسکلتی موارد نادری از رابدومیولیز همراه با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری با پراواستاتین و سایر داروهای این دسته گزارش شده است. سابقه نارسایی کلیه ممکن است یک عامل خطر برای ایجاد رابدومیولیز باشد. چنین بیمارانی مستحق نظارت دقیق تر برای اثرات عضله اسکلتی هستند. میالژی بدون عارضه نیز در بیماران تحت درمان با پراواستاتین گزارش شده است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. میوپاتی، که به عنوان درد عضلانی یا ضعف عضلانی در ارتباط با افزایش مقادیر کراتین فسفوکیناز (CPK) به بیش از 10 برابر ULN تعریف می‌شود، در کارآزمایی‌های بالینی پراواستاتین نادر بود (<0.1%). میوپاتی باید در هر بیمار مبتلا به میالژی منتشر، حساسیت یا ضعف عضلانی و/یا افزایش قابل توجه CPK در نظر گرفته شود. عوامل مستعد کننده شامل سن بالا (65 )، کم کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی است. باید به همه بیماران توصیه شود که به سرعت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به پزشک خود گزارش دهند، به خصوص اگر همراه با کسالت یا تب باشد یا اگر علائم و نشانه های عضلانی پس از قطع مصرف پراواستاتین سدیم باقی بماند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CPK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با پراواستاتین باید قطع شود. همچنین در هر بیماری که شرایط حاد یا جدی مستعد ایجاد نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کند، به عنوان مثال، سپسیس، درمان با پراواستاتین باید به طور موقت متوقف شود. افت فشار خون؛ جراحی بزرگ؛ تروما؛ اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده خطر میوپاتی در طول درمان با استاتین ها با درمان همزمان با اریترومایسین، سیکلوسپورین، نیاسین یا فیبرات افزایش می یابد. با این حال، نه میوپاتی و نه افزایش قابل توجهی در سطح CPK در 3 گزارش که شامل 100 بیمار پس از پیوند (24 کلیوی و 76 قلبی) بود که تا 2 سال به طور همزمان با پراواستاتین 10 تا 40 میلی گرم و سیکلوسپورین تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده نشده است. برخی از این بیماران سایر درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی را نیز دریافت کردند. علاوه بر این، در کارآزمایی‌های بالینی شامل تعداد کمی از بیمارانی که همزمان با پراواستاتین و نیاسین درمان می‌شدند، هیچ گزارشی از میوپاتی وجود نداشت. همچنین، میوپاتی در کارآزمایی ترکیبی پراواستاتین (40 میلی‌گرم در روز) و جمفیبروزیل (1200 میلی‌گرم در روز) گزارش نشد، اگرچه 4 بیمار از 75 بیمار تحت این ترکیب، افزایش قابل توجهی CPK را در مقابل 1 نفر از 73 بیمار دریافت کننده دارونما نشان دادند. در گروهی که درمان ترکیبی دریافت می‌کردند، در مقایسه با گروه‌هایی که تک‌تراپی با دارونما، جمفیبروزیل یا پراواستاتین دریافت می‌کردند، تمایلی به افزایش مکرر CPK و ترک بیماران به دلیل علائم اسکلتی- عضلانی وجود داشت. استفاده از فیبرات به تنهایی ممکن است گاهی با میوپاتی همراه باشد. فواید تغییرات بیشتر در سطوح لیپید با استفاده ترکیبی از پراواستاتین سدیم با فیبرات ها باید به دقت در برابر خطرات احتمالی این ترکیب سنجیده شود. مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با پراواستاتین همراه با کلشی سین گزارش شده است، و هنگام تجویز پراواستاتین با کلشی سین باید احتیاط کرد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. قبل از شروع استاتین های مختلف، خطر IMNM را با دقت در نظر بگیرید. اگر درمان با یک استاتین متفاوت شروع شد، علائم و نشانه های IMNM را بررسی کنید.

5.3 استاتین های کبد، مانند برخی دیگر از درمان های کاهش دهنده چربی، با ناهنجاری های بیوشیمیایی عملکرد کبد مرتبط هستند. در 3 کارآزمایی بالینی طولانی مدت (4.8-5.9 سال)، کنترل شده با دارونما (WOS، LIPID، CARE)، 19592 نفر (19768 نفر تصادفی) در معرض پراواستاتین یا دارونما قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در تجزیه و تحلیل مقادیر سرم ترانس آمیناز (ALT، AST)، بروز ناهنجاری های مشخص شده بین گروه های درمان پراواستاتین و دارونما مقایسه شد. یک ناهنجاری مشخص به عنوان مقدار تست پس از درمان بیشتر از 3 برابر ULN برای افراد با مقادیر قبل از درمان کمتر یا مساوی ULN، یا 4 برابر ارزش قبل از درمان برای افراد با مقادیر قبل از درمان بیشتر از ULN اما کمتر از 1.5 برابر ULN تعریف شد. ناهنجاری های مشخص ALT یا AST با فرکانس کم مشابه (≤1.2٪) در هر دو گروه درمان رخ داد. به طور کلی، تجربه کارآزمایی بالینی نشان داد که ناهنجاری‌های تست عملکرد کبد مشاهده‌شده در طول درمان با پراواستاتین معمولاً بدون علامت بودند، با کلستاز مرتبط نبودند و به نظر نمی‌رسید که با طول درمان مرتبط باشند. در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با 320 بیمار، افراد مبتلا به بیماری مزمن (بیش از 6 ماه) کبد، که عمدتاً به دلیل هپاتیت C یا بیماری کبد چرب غیر الکلی بود، با 80 میلی گرم پراواستاتین یا دارونما تا 9 ماه تحت درمان قرار گرفتند. نقطه پایانی ایمنی اولیه نسبت افراد دارای حداقل یک ALT ≥2 برابر ULN برای آنهایی بود که ALT طبیعی (≤ ULN) در ابتدا داشتند یا دو برابر شدن ALT پایه برای کسانی که ALT (> ULN) در ابتدا داشتند. تا هفته 36، 12 نفر از 160 نفر (7.5%) که تحت درمان با پراواستاتین قرار گرفتند، در مقایسه با 20 نفر از 160 (12.5%) که دارونما دریافت کردند، نقطه پایانی ایمنی از پیش تعیین شده ALT را برآورده کردند. نتیجه گیری در مورد ایمنی کبد محدود است زیرا مطالعه به اندازه کافی بزرگ نبود تا شباهت بین گروه ها (با اطمینان 95٪) در میزان افزایش ALT ایجاد شود. توصیه می شود قبل از شروع درمان و در صورت اندیکاسیون بالینی آزمایشات عملکرد کبد انجام شود. بیماری فعال کبدی یا افزایش غیرقابل توضیح ترانس آمینازها منع مصرف برای استفاده از پراواستاتین است [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. هنگام تجویز پراواستاتین به بیمارانی که سابقه اخیر (کمتر از 6 ماه) بیماری کبدی دارند، علائمی دارند که ممکن است نشان دهنده بیماری کبدی باشند (مانند افزایش غیرقابل توضیح آمینوترانسفراز، زردی)، یا مصرف کننده زیاد الکل، باید احتیاط کرد. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله پراواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. اگر در طول درمان با پراواستاتین سدیم آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی رخ داد، درمان را فورا قطع کنید. اگر علت جایگزین یافت نشد، پراواستاتین سدیم را مجدداً شروع نکنید.

5.4 عملکرد غدد درون ریز استاتین ها با سنتز کلسترول و کاهش سطح کلسترول در گردش تداخل می کنند و به این ترتیب ممکن است از نظر تئوری تولید هورمون استروئیدی آدرنال یا غدد جنسی را کاهش دهند. نتایج کارآزمایی‌های بالینی با پراواستاتین در مردان و زنان پس از یائسگی با توجه به اثرات احتمالی این دارو بر سطوح هورمون استروئیدی پایه ناسازگار بود. در یک مطالعه روی 21 مرد، میانگین پاسخ تستوسترون به گنادوتروپین جفتی انسانی پس از 16 هفته درمان با 40 میلی گرم پراواستاتین به طور قابل توجهی کاهش یافت (004/0p<). با این حال، درصد بیمارانی که پس از تحریک گنادوتروپین جفتی انسانی افزایش ≥50٪ در تستوسترون پلاسما را نشان می‌دهند، پس از درمان در این بیماران تغییر معنی‌داری نداشت. اثرات استاتین ها بر اسپرم زایی و باروری در تعداد کافی از بیماران مطالعه نشده است. در صورت وجود، اثرات پراواستاتین بر محور هیپوفیز-گناد در زنان قبل از یائسگی ناشناخته است. بیماران تحت درمان با پراواستاتین که شواهد بالینی اختلال عملکرد غدد درون ریز را نشان می دهند باید به طور مناسب ارزیابی شوند. همچنین اگر استاتین یا عامل دیگری که برای کاهش سطح کلسترول استفاده می‌شود به بیمارانی که داروهای دیگری نیز دریافت می‌کنند (مانند کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، سایمتیدین) که ممکن است سطح یا فعالیت هورمون‌های استروئیدی را کاهش دهد، باید احتیاط کرد. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما روی 214 بیمار کودک مبتلا به HeFH، که 106 نفر از آنها با پراواستاتین (20 میلی گرم در کودکان 8 تا 13 ساله و 40 میلی گرم در نوجوانان 14 تا 18 ساله) به مدت 2 سال تحت درمان قرار گرفتند، هیچ تفاوت قابل تشخیصی در هیچ یک از پارامترهای غدد درون ریز (DACTHAS، LSH، LSH، FACTHAS، corti، LACTHAS، LSH، LSH، LASH، LACTHAS، CORTI) و 40 میلی گرم در نوجوانان 8-13 ساله و کنترل شده با دارونما انجام شد. TSH، استرادیول [دختران] یا تستوسترون [پسران]) نسبت به دارونما. هیچ تفاوت قابل تشخیصی در تغییرات قد و وزن، تغییرات حجم بیضه یا امتیاز تانر نسبت به دارونما مشاهده نشد.

5.1 عضله اسکلتی موارد نادری از رابدومیولیز همراه با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری با پراواستاتین و سایر داروهای این دسته گزارش شده است. سابقه نارسایی کلیه ممکن است یک عامل خطر برای ایجاد رابدومیولیز باشد. چنین بیمارانی مستحق نظارت دقیق تر برای اثرات عضله اسکلتی هستند. میالژی بدون عارضه نیز در بیماران تحت درمان با پراواستاتین گزارش شده است [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. میوپاتی، که به عنوان درد عضلانی یا ضعف عضلانی در ارتباط با افزایش مقادیر کراتین فسفوکیناز (CPK) به بیش از 10 برابر ULN تعریف می‌شود، در کارآزمایی‌های بالینی پراواستاتین نادر بود (<0.1%). میوپاتی باید در هر بیمار مبتلا به میالژی منتشر، حساسیت یا ضعف عضلانی و/یا افزایش قابل توجه CPK در نظر گرفته شود. عوامل مستعد کننده شامل سن بالا (65 )، کم کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی است. باید به همه بیماران توصیه شود که به سرعت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به پزشک خود گزارش دهند، به خصوص اگر همراه با کسالت یا تب باشد یا اگر علائم و نشانه های عضلانی پس از قطع مصرف پراواستاتین سدیم باقی بماند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CPK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با پراواستاتین باید قطع شود. همچنین در هر بیماری که شرایط حاد یا جدی مستعد ایجاد نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کند، به عنوان مثال، سپسیس، درمان با پراواستاتین باید به طور موقت متوقف شود. افت فشار خون؛ جراحی بزرگ؛ تروما؛ اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده خطر میوپاتی در طول درمان با استاتین ها با درمان همزمان با اریترومایسین، سیکلوسپورین، نیاسین یا فیبرات افزایش می یابد. با این حال، نه میوپاتی و نه افزایش قابل توجهی در سطح CPK در 3 گزارش که شامل 100 بیمار پس از پیوند (24 کلیوی و 76 قلبی) بود که تا 2 سال به طور همزمان با پراواستاتین 10 تا 40 میلی گرم و سیکلوسپورین تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده نشده است. برخی از این بیماران سایر درمان‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را نیز دریافت کردند. علاوه بر این، در کارآزمایی‌های بالینی شامل تعداد کمی از بیمارانی که همزمان با پراواستاتین و نیاسین درمان می‌شدند، هیچ گزارشی از میوپاتی وجود نداشت. همچنین، میوپاتی در کارآزمایی ترکیبی پراواستاتین (40 میلی‌گرم در روز) و جمفیبروزیل (1200 میلی‌گرم در روز) گزارش نشد، اگرچه 4 بیمار از 75 بیمار تحت این ترکیب، افزایش قابل توجهی CPK را در مقابل 1 نفر از 73 بیمار دریافت کننده دارونما نشان دادند. در گروهی که درمان ترکیبی دریافت می‌کردند، در مقایسه با گروه‌هایی که تک‌تراپی با دارونما، جمفیبروزیل یا پراواستاتین دریافت می‌کردند، تمایلی به افزایش مکرر CPK و ترک بیماران به دلیل علائم اسکلتی- عضلانی وجود داشت. استفاده از فیبرات به تنهایی ممکن است گاهی با میوپاتی همراه باشد. فواید تغییرات بیشتر در سطوح لیپید با استفاده ترکیبی از پراواستاتین سدیم با فیبرات ها باید به دقت در برابر خطرات احتمالی این ترکیب سنجیده شود. مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با پراواستاتین همراه با کلشی سین گزارش شده است، و هنگام تجویز پراواستاتین با کلشی سین باید احتیاط کرد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.3 استاتین های کبد، مانند برخی دیگر از درمان های کاهش دهنده چربی، با ناهنجاری های بیوشیمیایی عملکرد کبد مرتبط هستند. در 3 کارآزمایی بالینی طولانی مدت (4.8-5.9 سال)، کنترل شده با دارونما (WOS، LIPID، CARE)، 19592 نفر (19768 نفر تصادفی) در معرض پراواستاتین یا دارونما قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در تجزیه و تحلیل مقادیر سرم ترانس آمیناز (ALT، AST)، بروز ناهنجاری های مشخص شده بین گروه های درمان پراواستاتین و دارونما مقایسه شد. یک ناهنجاری مشخص به عنوان مقدار تست پس از درمان بیشتر از 3 برابر ULN برای افراد با مقادیر قبل از درمان کمتر یا مساوی ULN، یا 4 برابر ارزش قبل از درمان برای افراد با مقادیر قبل از درمان بیشتر از ULN اما کمتر از 1.5 برابر ULN تعریف شد. ناهنجاری های مشخص ALT یا AST با فرکانس کم مشابه (≤1.2٪) در هر دو گروه درمان رخ داد. به طور کلی، تجربه کارآزمایی بالینی نشان داد که ناهنجاری‌های تست عملکرد کبد مشاهده‌شده در طول درمان با پراواستاتین معمولاً بدون علامت بودند، با کلستاز مرتبط نبودند و به نظر نمی‌رسید که با طول درمان مرتبط باشند. در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با 320 بیمار، افراد مبتلا به بیماری مزمن (بیش از 6 ماه) کبد، که عمدتاً به دلیل هپاتیت C یا بیماری کبد چرب غیر الکلی بود، با 80 میلی گرم پراواستاتین یا دارونما تا 9 ماه تحت درمان قرار گرفتند. نقطه پایانی ایمنی اولیه نسبت افراد دارای حداقل یک ALT ≥2 برابر ULN برای آنهایی بود که ALT طبیعی (≤ ULN) در ابتدا داشتند یا دو برابر شدن ALT پایه برای کسانی که ALT (> ULN) در ابتدا داشتند. تا هفته 36، 12 نفر از 160 نفر (7.5%) که تحت درمان با پراواستاتین قرار گرفتند، در مقایسه با 20 نفر از 160 (12.5%) که دارونما دریافت کردند، نقطه پایانی ایمنی از پیش تعیین شده ALT را برآورده کردند. نتیجه گیری در مورد ایمنی کبد محدود است زیرا مطالعه به اندازه کافی بزرگ نبود تا شباهت بین گروه ها (با اطمینان 95٪) در میزان افزایش ALT ایجاد شود. توصیه می شود قبل از شروع درمان و در صورت اندیکاسیون بالینی آزمایشات عملکرد کبد انجام شود. بیماری فعال کبدی یا افزایش غیرقابل توضیح ترانس آمینازها منع مصرف برای استفاده از پراواستاتین است [به موارد منع مصرف (4.2) مراجعه کنید]. هنگام تجویز پراواستاتین به بیمارانی که سابقه اخیر (کمتر از 6 ماه) بیماری کبدی دارند، علائمی دارند که ممکن است نشان دهنده بیماری کبدی باشند (مانند افزایش غیرقابل توضیح آمینوترانسفراز، زردی)، یا مصرف کننده زیاد الکل، باید احتیاط کرد. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله پراواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. اگر در طول درمان با پراواستاتین سدیم آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی رخ داد، درمان را فورا قطع کنید. اگر علت جایگزین یافت نشد، پراواستاتین سدیم را مجدداً شروع نکنید.

5.4 عملکرد غدد درون ریز استاتین ها با سنتز کلسترول و کاهش سطح کلسترول در گردش تداخل می کنند و به این ترتیب ممکن است از نظر تئوری تولید هورمون استروئیدی آدرنال یا غدد جنسی را کاهش دهند. نتایج کارآزمایی‌های بالینی با پراواستاتین در مردان و زنان پس از یائسگی با توجه به اثرات احتمالی این دارو بر سطوح هورمون استروئیدی پایه ناسازگار بود. در یک مطالعه روی 21 مرد، میانگین پاسخ تستوسترون به گنادوتروپین جفتی انسانی پس از 16 هفته درمان با 40 میلی گرم پراواستاتین به طور قابل توجهی کاهش یافت (004/0p<). با این حال، درصد بیمارانی که پس از تحریک گنادوتروپین جفتی انسانی افزایش ≥50٪ در تستوسترون پلاسما را نشان می‌دهند، پس از درمان در این بیماران تغییر معنی‌داری نداشت. اثرات استاتین ها بر اسپرم زایی و باروری در تعداد کافی از بیماران مطالعه نشده است. در صورت وجود، اثرات پراواستاتین بر محور هیپوفیز-گناد در زنان قبل از یائسگی ناشناخته است. بیماران تحت درمان با پراواستاتین که شواهد بالینی اختلال عملکرد غدد درون ریز را نشان می دهند باید به طور مناسب ارزیابی شوند. همچنین اگر استاتین یا عامل دیگری که برای کاهش سطح کلسترول استفاده می‌شود به بیمارانی که داروهای دیگری نیز دریافت می‌کنند (مانند کتوکونازول، اسپیرونولاکتون، سایمتیدین) که ممکن است سطح یا فعالیت هورمون‌های استروئیدی را کاهش دهد، باید احتیاط کرد. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما روی 214 بیمار کودک مبتلا به HeFH، که 106 نفر از آنها با پراواستاتین (20 میلی گرم در کودکان 8 تا 13 ساله و 40 میلی گرم در نوجوانان 14 تا 18 ساله) به مدت 2 سال تحت درمان قرار گرفتند، هیچ تفاوت قابل تشخیصی در هیچ یک از پارامترهای غدد درون ریز (DACTHAS، LSH، LSH، FACTHAS، corti، LACTHAS، LSH، LSH، LASH، LACTHAS، CORTI) و 40 میلی گرم در نوجوانان 8-13 ساله و کنترل شده با دارونما انجام شد. TSH، استرادیول [دختران] یا تستوسترون [پسران]) نسبت به دارونما. هیچ تفاوت قابل تشخیصی در تغییرات قد و وزن، تغییرات حجم بیضه یا امتیاز تانر نسبت به دارونما مشاهده نشد.

پراواستاتین به طور کلی به خوبی تحمل می شود. عوارض جانبی معمولاً خفیف و گذرا بوده است. در کارآزمایی‌های 4 ماهه کنترل‌شده با دارونما، 1.7 درصد از بیماران تحت درمان با پراواستاتین و 1.2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل تجربیات نامطلوب منتسب به درمان دارویی مورد مطالعه، درمان را متوقف کردند. این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود. در کارآزمایی‌های بالینی کوتاه‌مدت، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب گزارش شده (≥2% و > دارونما) بدون توجه به علت عبارت بودند از: درد عضلانی-اسکلتی، تهوع/استفراغ، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسهال و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Biocon Pharma Inc. به شماره 1-866-924-6266 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 حوادث بالینی نامطلوب کارآزمایی های کنترل شده کوتاه مدت در پایگاه داده کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما سدیم پراواستاتین شامل 1313 بیمار (محدوده سنی 20 تا 76 سال، 32.4٪ زن، 93.5٪ قفقازی، 5٪ سیاه پوست، 0.9٪ اسپانیایی ها، 0.4٪ افراد دارای درمان با رسانه های دیگر، 0.4٪ افراد دارای درمان دیگر). در هفته 14، 3.3 درصد از بیمارانی که پراواستاتین سدیم مصرف می کردند و 1.2 درصد از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به دلیل عوارض جانبی، مصرف دارونما را قطع کردند. رویدادها بدون توجه به علیت شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان شد و با بروز بیشتر از دارونما رخ داد عبارتند از: افزایش تست عملکرد کبد، حالت تهوع، اضطراب/افسردگی و سرگیجه. تمام عوارض بالینی نامطلوب (صرف نظر از علت) گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با پراواستاتین در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما تا 8 ماه در جدول 1 مشخص شده است: جدول 1: عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با پراواستاتین 5 تا 40 میلی گرم و با بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی های کوتاه مدت کنترل شده با دارونما (درصد بیماران) بدن سیستم/رویداد 5 میلی گرم N=100 10 میلی گرم N=153 20 میلی گرم N=153 N20 mgy N=47174 N=411 آنژین صدری قلبی عروقی 5.0 4.6 4.8 3.5 4.5 3.4 راش پوستی 3.0 2.6 6.7 1.2 4.5 1.4 تهوع/استفراغ گوارشی اسهال نفخ، سوء هاضمه / سوزش سر دل اتساع شکم 4.0 8.0 2.0 0.0 2.0 5.9 8.5 3.3 3.3 3.3 10.5 6.5 4.6 3.6 2.1 2.3 4.7 0.0 2.0 5.9 8.5 3.3 3.3 3.3 10.5 6.5 4.6 3.6 2.1 2.3 4.7 0.0 6.7 0.6 2.0 7.1 5.6 4.4 2.7 2.4 خستگی عمومی درد قفسه سینه آنفلوآنزا 4.0 4.0 4.0 1.3 1.3 2.6 5.2 3.3 1.9 0.0 1.2 0.6 3.4 2.7 0.7 2.0 . درد عضلانی اسکلتی میالژی 13.0 1.0 3.9 2.6 13.2 2.9 5.3 1.2 10.1 2.3 10.2 1.2 سیستم عصبی سردرد سرگیجه 5.0 4.0 6.5 1.3 7.5 5.2 3.5 0.6 6.3 3.5 4.6 3.4 فارنژیت تنفسی عفونت تنفسی فوقانی رینیت سرفه 2.0 6.0 7.0 4.0 0.6 6.3 3.5 4.6 4.6 3.8 3.1 1.2 4.1 1.2 1.2 2.0 5.9 3.9 2.5 2.7 5.8 4.9 1.7 بررسی ALT افزایش g-GT افزایش CPK افزایش 2.0 3.0 5.0 2.5 2.0 2.0 3.0 5.0 6.2 1.2 0.6 2.9 2.9 2.0 4.1 1.2 1.2 3.6 ایمنی و تحمل پذیری پراواستاتین سدیم در دوز 80 میلی‌گرم در 2 کارآزمایی کنترل‌شده با میانگین مواجهه 8.6 ماهه مشابه پراواستاتین سدیم در دوزهای پایین‌تر بود با این تفاوت که از 464 بیمار که 80 میلی‌گرم پراواستاتین مصرف می‌کردند، 4 نفر از بیمارانی که 80 میلی‌گرم پراواستاتین مصرف می‌کردند، یک افزایش CK> 10 برابر ULN در مقایسه با 0 از 11 میلی‌گرم پراواستاتین داشتند. کارآزمایی‌های طولانی‌مدت عوارض و مرگ‌ومیر کنترل‌شده در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو سدیم پراواستاتین شامل 21483 بیمار (محدوده سنی 24 تا 75 سال، 10.3 درصد زن، 52.3 درصد قفقازی، 0.8 درصد سیاه‌پوست، 0.5 درصد، 0.5 درصد اسپانیایی‌ها، 0.1 درصد غیراسپانیک‌ها، 0.1 درصد غیراسپانیک‌ها، 0.1 درصد، 0.1 درصد غیراسپانیک‌ها، 0.1 درصد، 1،0 و 1 درصد از بیماران 24 تا 75 سال. ثبت شده) با میانگین مدت درمان 261 هفته، 8.1٪ از بیمارانی که پراواستاتین سدیم دریافت می کردند و 9.3٪ بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، مصرف دارونما را قطع کردند. به دلیل حوادث نامطلوب بدون توجه به علت. داده‌های عوارض جانبی از 7 کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما جمع‌آوری شدند (مطالعه پیشگیری از عروق کرونر غرب اسکاتلند [WOS]؛ مطالعه کلسترول و رویدادهای مکرر [CARE]؛ مداخله طولانی‌مدت با پراواستاتین در مطالعه بیماری ایسکمیک [LIPID]؛ مطالعه پراواستاتین در مورد محدودیت‌های ناشی از Coronary Coronary. پراواستاتین، لیپیدها و آترواسکلروز در مطالعه کاروتید [PLAC II]. مطالعه استاتین ارزیابی رشد رگرسیونی [REGRESS]; و Kuopio Atherosclerosis Prevention Study [KAPS]) شامل 10764 بیمار تحت درمان با پراواستاتین 40 میلی گرم و 10719 بیمار تحت درمان با دارونما. مشخصات ایمنی و تحمل در گروه پراواستاتین با گروه دارونما قابل مقایسه بود. بیماران به طور میانگین 4.0 تا 5.1 سال در WOS، CARE و LIPID و 1.9 تا 2.9 سال در PLAC I، PLAC II، KAPS و REGRESS در معرض پراواستاتین قرار گرفتند. در این کارآزمایی‌های طولانی‌مدت، شایع‌ترین دلایل قطع، شکایات گوارشی خفیف و غیر اختصاصی بود. در مجموع، این 7 کارآزمایی نشان دهنده 47613 سال قرار گرفتن بیمار در معرض پراواستاتین است. تمام عوارض جانبی بالینی (بدون توجه به علت) که در 2% از بیماران تحت درمان با پراواستاتین در این مطالعات رخ می دهد در جدول 2 مشخص شده است. جدول 2: عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با پراواستاتین 40 میلی گرم و با بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی های طولانی مدت کنترل شده با دارونما بدن سیستم/رویداد پراواستاتین (N=10764)٪ از بیماران دارونما (N=10719)٪ بیماران درماتیت عمومی 7. ادم خستگی درد قفسه سینه تب افزایش وزن کاهش وزن 3.0 8.4 10.0 2.1 3.8 3.3 2.7 7.8 9.8 1.9 3.3 2.8 درد عضلانی اسکلتی عضلانی گرفتگی عضلانی تروماتیسم اسکلتی عضلانی 24.9 5.1 10.2 24.4 4.6 9.6 سیستم عصبی سرگیجه اختلال خواب اضطراب/عصبی پارستزی 7.3 3.67 7.3 3.02 . 3.0 عفونت مجاری ادراری کلیوی/تناسلی 2.7 2.6 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی سرفه آنفولانزا عفونت ریوی ناهنجاری سینوس تراکئوبرونشیت 21.2 8.2 9.2 3.8 7.0 3.4 20.2 7.4 9.0 3.5 6.7 3.1 اختلال بینایی حواس خاص (شامل تاری دید، دوبینی) 3.4 3.3 عفونت ها عفونت ویروسی 3.2 2.9 علاوه بر رویدادهای ذکر شده در بالا، رویدادهای احتمالی در جدول، رویدادهای احتمالی با آزمایش های طولانی مدت مرتبط با داروها، غیر قابل مطالعه در جدول هستند. در کمتر از 2.0 درصد از بیماران تحت درمان با پراواستاتین در کارآزمایی‌های طولانی‌مدت شامل موارد زیر بود: درماتولوژیک: ناهنجاری موی سر (از جمله آلوپسی)، کهیر. غدد درون ریز / متابولیک: اختلال عملکرد جنسی، تغییر میل جنسی. کلی: گرگرفتگی ایمونولوژیک: آلرژی، ادم سر/گردن. عضلانی اسکلتی: ضعف عضلانی. سیستم عصبی: سرگیجه، بی خوابی، اختلال حافظه، نوروپاتی (از جمله نوروپاتی محیطی). حس های خاص: اختلال چشایی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی علاوه بر رویدادهای گزارش شده در بالا، مانند سایر داروهای این دسته، رویدادهای زیر در طول تجربه پس از بازاریابی با پراواستاتین سدیم بدون توجه به ارزیابی علت گزارش شده است: عضلانی-اسکلتی: میوپاتی، رابدومیولیز، اختلال تاندون، پلی میوزیت. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سیستم عصبی: اختلال در عملکرد اعصاب جمجمه ای خاص (از جمله تغییر چشایی، اختلال در حرکت خارج چشمی، فلج صورت)، فلج اعصاب محیطی. گزارش‌های نادری از اختلالات شناختی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. این مسائل شناختی برای همه استاتین ها گزارش شده است. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند. حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، آنژیوادم، سندرم شبه لوپوس اریتماتوز، پلی میالژی روماتیکا، درماتومیوزیت، واسکولیت، پورپورا، کم خونی همولیتیک، ANA مثبت، افزایش ESR، آرتریت، آرترالژی، آستنی، حساسیت به نور، لرز، ضعف سندرم استیونز-جانسون). دستگاه گوارش: درد شکمی، یبوست، پانکراتیت، هپاتیت (از جمله هپاتیت فعال مزمن)، زردی کلستاتیک، تغییر چربی در کبد، سیروز، نکروز برق آسای کبدی، هپاتوم، نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده. درماتولوژیک: انواع تغییرات پوستی (مانند ندول ها، تغییر رنگ، خشکی غشاهای مخاطی، تغییرات مو/ناخن). کلیه: ناهنجاری ادرار (از جمله سوزش ادرار، دفعات ادرار، شب ادراری). تنفسی: تنگی نفس، بیماری بینابینی ریه. روانپزشکی: کابوس. تولید مثل: ژنیکوماستی. ناهنجاری های آزمایشگاهی: ناهنجاری های تست عملکرد کبد، اختلالات عملکرد تیروئید.

6.3 ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی افزایش در مقادیر ALT، AST و CPK مشاهده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. ائوزینوفیلی گذرا و بدون علامت گزارش شده است. با وجود ادامه درمان، تعداد ائوزینوفیل ها معمولاً به حالت عادی برمی گردد. کم خونی، ترومبوسیتوپنی و لکوپنی با استاتین ها گزارش شده است. 6.4 بیماران اطفال در یک مطالعه 2 ساله، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، شامل 100 پسر و 114 دختر مبتلا به HeFH (n=214؛ محدوده سنی 8-18.5 سال، 59% سیاهپوستان، 3% %ucas، زنان کمتر از 31%، آسیایی ها، 1٪ سایرین)، مشخصات ایمنی و تحمل پراواستاتین به طور کلی مشابه دارونما بود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ]

6.1 حوادث بالینی نامطلوب کارآزمایی های کنترل شده کوتاه مدت در پایگاه داده کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما سدیم پراواستاتین شامل 1313 بیمار (محدوده سنی 20 تا 76 سال، 32.4٪ زن، 93.5٪ قفقازی، 5٪ سیاه پوست، 0.9٪ اسپانیایی ها، 0.4٪ افراد دارای درمان با رسانه های دیگر، 0.4٪ افراد دارای درمان دیگر). در هفته 14، 3.3 درصد از بیمارانی که پراواستاتین سدیم مصرف می کردند و 1.2 درصد از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند به دلیل عوارض جانبی، مصرف دارونما را قطع کردند. رویدادها بدون توجه به علیت شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع درمان شد و با بروز بیشتر از دارونما رخ داد عبارتند از: افزایش تست عملکرد کبد، حالت تهوع، اضطراب/افسردگی و سرگیجه. تمام عوارض بالینی نامطلوب (صرف نظر از علت) گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با پراواستاتین در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما تا 8 ماه در جدول 1 مشخص شده است: جدول 1: عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با پراواستاتین 5 تا 40 میلی گرم و با بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی های کوتاه مدت کنترل شده با دارونما (درصد بیماران) بدن سیستم/رویداد 5 میلی گرم N=100 10 میلی گرم N=153 20 میلی گرم N=153 N20 mgy N=47174 N=411 آنژین صدری قلبی عروقی 5.0 4.6 4.8 3.5 4.5 3.4 راش پوستی 3.0 2.6 6.7 1.2 4.5 1.4 تهوع/استفراغ گوارشی اسهال نفخ، سوء هاضمه / سوزش سر دل اتساع شکم 4.0 8.0 2.0 0.0 2.0 5.9 8.5 3.3 3.3 3.3 10.5 6.5 4.6 3.6 2.1 2.3 4.7 0.0 2.0 5.9 8.5 3.3 3.3 3.3 10.5 6.5 4.6 3.6 2.1 2.3 4.7 0.0 6.7 0.6 2.0 7.1 5.6 4.4 2.7 2.4 خستگی عمومی درد قفسه سینه آنفلوآنزا 4.0 4.0 4.0 1.3 1.3 2.6 5.2 3.3 1.9 0.0 1.2 0.6 3.4 2.7 0.7 2.0 . درد عضلانی اسکلتی میالژی 13.0 1.0 3.9 2.6 13.2 2.9 5.3 1.2 10.1 2.3 10.2 1.2 سیستم عصبی سردرد سرگیجه 5.0 4.0 6.5 1.3 7.5 5.2 3.5 0.6 6.3 3.5 4.6 3.4 فارنژیت تنفسی عفونت تنفسی فوقانی رینیت سرفه 2.0 6.0 7.0 4.0 0.6 6.3 3.5 4.6 4.6 3.8 3.1 1.2 4.1 1.2 1.2 2.0 5.9 3.9 2.5 2.7 5.8 4.9 1.7 بررسی ALT افزایش g-GT افزایش CPK افزایش 2.0 3.0 5.0 2.5 2.0 2.0 3.0 5.0 6.2 1.2 0.6 2.9 2.9 2.0 4.1 1.2 1.2 3.6 ایمنی و تحمل پذیری پراواستاتین سدیم در دوز 80 میلی‌گرم در 2 کارآزمایی کنترل‌شده با میانگین مواجهه 8.6 ماهه مشابه پراواستاتین سدیم در دوزهای پایین‌تر بود با این تفاوت که از 464 بیمار که 80 میلی‌گرم پراواستاتین مصرف می‌کردند، 4 نفر از بیمارانی که 80 میلی‌گرم پراواستاتین مصرف می‌کردند، یک افزایش CK> 10 برابر ULN در مقایسه با 0 از 11 میلی‌گرم پراواستاتین داشتند. کارآزمایی‌های طولانی‌مدت عوارض و مرگ‌ومیر کنترل‌شده در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو سدیم پراواستاتین شامل 21483 بیمار (محدوده سنی 24 تا 75 سال، 10.3 درصد زن، 52.3 درصد قفقازی، 0.8 درصد سیاه‌پوست، 0.5 درصد، 0.5 درصد اسپانیایی‌ها، 0.1 درصد غیراسپانیک‌ها، 0.1 درصد غیراسپانیک‌ها، 0.1 درصد، 0.1 درصد غیراسپانیک‌ها، 0.1 درصد، 1،0 و 1 درصد از بیماران 24 تا 75 سال. ثبت شده) با میانگین مدت درمان 261 هفته، 8.1٪ از بیمارانی که پراواستاتین سدیم دریافت می کردند و 9.3٪ بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، مصرف دارونما را قطع کردند. به دلیل حوادث نامطلوب بدون توجه به علت. داده‌های عوارض جانبی از 7 کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما جمع‌آوری شدند (مطالعه پیشگیری از عروق کرونر غرب اسکاتلند [WOS]؛ مطالعه کلسترول و رویدادهای مکرر [CARE]؛ مداخله طولانی‌مدت با پراواستاتین در مطالعه بیماری ایسکمیک [LIPID]؛ مطالعه پراواستاتین در مورد محدودیت‌های ناشی از Coronary Coronary. پراواستاتین، لیپیدها و آترواسکلروز در مطالعه کاروتید [PLAC II]. مطالعه استاتین ارزیابی رشد رگرسیونی [REGRESS]; و Kuopio Atherosclerosis Prevention Study [KAPS]) شامل 10764 بیمار تحت درمان با پراواستاتین 40 میلی گرم و 10719 بیمار تحت درمان با دارونما. مشخصات ایمنی و تحمل در گروه پراواستاتین با گروه دارونما قابل مقایسه بود. بیماران به طور میانگین 4.0 تا 5.1 سال در WOS، CARE و LIPID و 1.9 تا 2.9 سال در PLAC I، PLAC II، KAPS و REGRESS در معرض پراواستاتین قرار گرفتند. در این کارآزمایی‌های طولانی‌مدت، شایع‌ترین دلایل قطع، شکایات گوارشی خفیف و غیر اختصاصی بود. در مجموع، این 7 کارآزمایی نشان دهنده 47613 سال قرار گرفتن بیمار در معرض پراواستاتین است. تمام عوارض جانبی بالینی (بدون توجه به علت) که در 2% از بیماران تحت درمان با پراواستاتین در این مطالعات رخ می دهد در جدول 2 مشخص شده است. جدول 2: عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با پراواستاتین 40 میلی گرم و با بروز بیشتر از دارونما در کارآزمایی های طولانی مدت کنترل شده با دارونما بدن سیستم/رویداد پراواستاتین (N=10764)٪ از بیماران دارونما (N=10719)٪ بیماران درماتیت عمومی 7. ادم خستگی درد قفسه سینه تب افزایش وزن کاهش وزن 3.0 8.4 10.0 2.1 3.8 3.3 2.7 7.8 9.8 1.9 3.3 2.8 درد عضلانی اسکلتی عضلانی گرفتگی عضلانی تروماتیسم اسکلتی عضلانی 24.9 5.1 10.2 24.4 4.6 9.6 سیستم عصبی سرگیجه اختلال خواب اضطراب/عصبی پارستزی 7.3 3.67 7.3 3.02 . 3.0 عفونت مجاری ادراری کلیوی/تناسلی 2.7 2.6 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی سرفه آنفولانزا عفونت ریوی ناهنجاری سینوس تراکئوبرونشیت 21.2 8.2 9.2 3.8 7.0 3.4 20.2 7.4 9.0 3.5 6.7 3.1 اختلال بینایی حواس خاص (شامل تاری دید، دوبینی) 3.4 3.3 عفونت ها عفونت ویروسی 3.2 2.9 علاوه بر رویدادهای ذکر شده در بالا، رویدادهای احتمالی در جدول، رویدادهای احتمالی با آزمایش های طولانی مدت مرتبط با داروها، غیر قابل مطالعه در جدول هستند. در کمتر از 2.0 درصد از بیماران تحت درمان با پراواستاتین در کارآزمایی‌های طولانی‌مدت شامل موارد زیر بود: درماتولوژیک: ناهنجاری موی سر (از جمله آلوپسی)، کهیر. غدد درون ریز / متابولیک: اختلال عملکرد جنسی، تغییر میل جنسی. کلی: گرگرفتگی ایمونولوژیک: آلرژی، ادم سر/گردن. عضلانی اسکلتی: ضعف عضلانی. سیستم عصبی: سرگیجه، بی خوابی، اختلال حافظه، نوروپاتی (از جمله نوروپاتی محیطی). حس های خاص: اختلال چشایی.

6.2 تجارب پس از بازاریابی علاوه بر رویدادهای گزارش شده در بالا، مانند سایر داروهای این دسته، رویدادهای زیر در طول تجربه پس از بازاریابی با پراواستاتین سدیم بدون توجه به ارزیابی علت گزارش شده است: عضلانی-اسکلتی: میوپاتی، رابدومیولیز، اختلال تاندون، پلی میوزیت. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سیستم عصبی: اختلال در عملکرد اعصاب جمجمه ای خاص (از جمله تغییر چشایی، اختلال در حرکت خارج چشمی، فلج صورت)، فلج اعصاب محیطی. گزارش‌های نادری از اختلالات شناختی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. این مسائل شناختی برای همه استاتین ها گزارش شده است. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند. حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، آنژیوادم، سندرم شبه لوپوس اریتماتوز، پلی میالژی روماتیکا، درماتومیوزیت، واسکولیت، پورپورا، کم خونی همولیتیک، ANA مثبت، افزایش ESR، آرتریت، آرترالژی، آستنی، حساسیت به نور، لرز، ضعف سندرم استیونز-جانسون). دستگاه گوارش: درد شکمی، یبوست، پانکراتیت، هپاتیت (از جمله هپاتیت فعال مزمن)، زردی کلستاتیک، تغییر چربی در کبد، سیروز، نکروز برق آسای کبدی، هپاتوم، نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده. درماتولوژیک: انواع تغییرات پوستی (مانند ندول ها، تغییر رنگ، خشکی غشاهای مخاطی، تغییرات مو/ناخن). کلیه: ناهنجاری ادرار (از جمله سوزش ادرار، دفعات ادرار، شب ادراری). تنفسی: تنگی نفس، بیماری بینابینی ریه. روانپزشکی: کابوس. تولید مثل: ژنیکوماستی. ناهنجاری های آزمایشگاهی: ناهنجاری های تست عملکرد کبد، اختلالات عملکرد تیروئید.

6.3 ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی افزایش در مقادیر ALT، AST و CPK مشاهده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. ائوزینوفیلی گذرا و بدون علامت گزارش شده است. با وجود ادامه درمان، تعداد ائوزینوفیل ها معمولاً به حالت عادی برمی گردد. کم خونی، ترومبوسیتوپنی و لکوپنی با استاتین ها گزارش شده است

6.4 بیماران اطفال در یک مطالعه 2 ساله، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، شامل 100 پسر و 114 دختر مبتلا به HeFH (n=214؛ محدوده سنی 8-18.5 سال، 53٪ زن، 95٪ قفقازی، <1٪ سیاه پوست)، 3٪ از سایر آسیایی ها به طور کلی ایمنی و 1٪ مشابه بود. دارونما [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ]

8.1 خلاصه خطر بارداری پراواستاتین سدیم برای استفاده در زنان باردار به دلیل احتمال آسیب به جنین منع مصرف دارد. از آنجایی که ایمنی در زنان باردار ثابت نشده است و هیچ فایده آشکاری برای درمان با پراواستاتین سدیم در دوران بارداری وجود ندارد، به محض تشخیص بارداری باید بلافاصله مصرف پراواستاتین سدیم قطع شود [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید]. اطلاعات محدود منتشر شده در مورد استفاده از پراواستاتین سدیم در زنان باردار برای تعیین خطر ناهنجاری های مادرزادی عمده یا سقط جنین ناکافی است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی در خرگوش ها یا موش هایی که به ترتیب 10 تا 120 بار در معرض حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 80 میلی گرم در روز قرار گرفتند، مشاهده نشد. ناهنجاری های اسکلتی جنین، مرگ و میر فرزندان، و تاخیر در رشد زمانی رخ داد که موش های باردار 10 برابر تا 12 برابر MRHD در طول اندام زایی تا زایمان تجویز شدند [به داده ها مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های منتشر شده Data Human Data Limited در مورد پراواستاتین خطر افزایش ناهنجاری های مادرزادی یا سقط جنین را نشان نداده است. گزارش‌های نادری از ناهنجاری‌های مادرزادی به دنبال مواجهه داخل رحمی با سایر استاتین‌ها دریافت شده است. در یک بررسی 2 مورد از تقریباً 100 بارداری آینده نگر در زنانی که در معرض سیمواستاتین یا لواستاتین قرار داشتند، بروز ناهنجاری های مادرزادی، سقط جنین خود به خود و مرگ و میر جنینی/ مرده زایی از آنچه در جمعیت عمومی انتظار می رفت بیشتر نبود. تعداد موارد برای رد افزایش ≥3 تا 4 برابری ناهنجاری های مادرزادی نسبت به بروز پس زمینه کافی است. در 89 درصد از حاملگی‌های بعدی، درمان دارویی قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که حاملگی مشخص شد، قطع شد. داده های حیوانی مرگ و میر جنینی و نوزادی در موش هایی که پراواستاتین در طول دوره اندامزایی یا در طول اندامزایی که از شیر گرفتن ادامه می یابد مشاهده شد. در موش‌های باردار که دوزهای 4، 20، 100، 500 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 7 تا 17 حاملگی دریافت کردند (ارگانوژنز) باعث افزایش مرگ و میر فرزندان و افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی دنده‌های گردنی شد، در 100 میلی‌گرم در روز قرار گرفتن در معرض سیستم انسان در 100 میلی‌گرم در کیلوگرم نوردهی ≥100 بار در 000 میلی‌گرم در کیلوگرم در 0 نوبت مشاهده شد. 80 میلی گرم در روز MRHD بر اساس سطح بدن (mg/m2). در مطالعات دیگر، هنگامی که پراواستاتین به صورت خوراکی در طول اندام زایی در خرگوش ها (روزهای حاملگی 6 تا 18) تا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا در موش ها (روزهای 7 تا 17 بارداری) تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوز مصرف شد، هیچ اثر تراتوژنی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض 10 برابر (خرگوش) یا 120 برابر (موش) قرار گرفتن انسان در 80 میلی گرم در روز MRHD بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود. در موش‌های باردار که دوزهای 10، 100 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 17 حاملگی تا روز 21 شیردهی (از شیر گرفتن) دریافت کردند، افزایش مرگ‌ومیر فرزندان و تأخیر در رشد 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بر اساس مواجهه سیستمیک 8 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، مطابق با مواجهه سیستمیک MHD01 در روز مشاهده شد. سطح بدن (mg/m2). در موش‌های باردار، پراواستاتین از جفت عبور می‌کند و در بافت جنین در 30 درصد از سطح پلاسمایی مادر پس از تجویز یک دوز خوراکی 20 میلی‌گرم در روز در روز 18 حاملگی یافت می‌شود، که مطابق با قرار گرفتن در معرض 2 برابر MRHD 80 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در موش‌های شیرده، سطوح پراواستاتین تا 7 برابر بیشتر از پلاسمای مادر در شیر مادر وجود دارد که بر اساس سطح بدن (mg/m 2) معادل 2 برابر MRHD 80 میلی‌گرم در روز است.

8.2 خطر شیردهی خلاصه مصرف پراواستاتین در دوران شیردهی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.4) مراجعه کنید]. بر اساس یک مطالعه شیردهی در ادبیات منتشر شده، پراواستاتین در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با پراواستاتین سدیم، شیردهی توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان پراواستاتین سدیم ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با پراواستاتین سدیم از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پراواستاتین سدیم در کودکان و نوجوانان 8 تا 18 سال در یک مطالعه کنترل شده با دارونما به مدت 2 سال ارزیابی شده است. بیمارانی که با پراواستاتین درمان می‌شوند، نمایه تجربی نامطلوبی داشتند که عموماً شبیه به بیمارانی بودند که با آنفولانزا و سردرد تحت درمان با دارونما بودند که معمولاً در هر دو گروه درمان گزارش می‌شد. [به عوارض جانبی (6.4) مراجعه کنید.] دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم در این جمعیت مطالعه نشده است. در حین درمان با پراواستاتین، کودکان و دختران نوجوان در سنین باروری باید در مورد روش های مناسب پیشگیری از بارداری مشاوره شوند [به موارد منع مصرف (4.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. برای اطلاعات دوز [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. مطالعات پراواستاتین دوسوکور و کنترل شده با دارونما در کودکان کمتر از 8 سال انجام نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان دو کارآزمایی پیشگیری ثانویه با پراواستاتین (CARE و LIPID) شامل 6593 نفر بود که تحت درمان با پراواستاتین 40 میلی گرم برای دوره های تا 6 سال قرار گرفتند. در این 2 مطالعه، 36.1٪ از افراد پراواستاتین در سن 65 سال و بالاتر و 0.8٪ در سن 75 سال و بالاتر بودند. اثر مفید پراواستاتین در افراد مسن در کاهش حوادث قلبی عروقی و در اصلاح پروفایل لیپیدی مشابه آنچه در افراد جوان دیده می شود بود. نمایه عوارض جانبی در افراد مسن مشابه با کل جمعیت بود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ به پراواستاتین بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. میانگین AUCهای پراواستاتین در افراد مسن کمی (50-25%) بیشتر از افراد جوان سالم است، اما میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی (C max)، زمان تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) و نیمه عمر (t 1/2) در هر دو گروه سنی مشابه است و تجمع قابل توجهی از پراواستاتین در شرایط طبیعی غیر قابل انتظار است. (12.3) ]. از آنجایی که سن بالا (بیش از 65 سال) یک عامل مستعد کننده برای میوپاتی است، پراواستاتین سدیم باید با احتیاط در افراد مسن تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت پراواستاتین در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت نادر ارزیابی نشده است. در این گروه از بیماران گزارش شده است که استاتین ها اثر کمتری دارند، زیرا بیماران فاقد گیرنده های LDL عملکردی هستند.

12.1 مکانیسم اثر پراواستاتین یک مهار کننده برگشت پذیر 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل-کوآنزیم A (HMG-CoA) ردوکتاز است، آنزیمی که تبدیل HMG-CoA به موالونات را کاتالیز می کند، که یک مرحله اولیه و محدود کننده سرعت در مسیر بیوسنته است. علاوه بر این، پراواستاتین باعث کاهش VLDL و TG و افزایش HDL-C می شود.

12.3 Pharmacokinetics General Absorption: Pravastatin Sodium is administered orally in the active form. In studies in man, peak plasma pravastatin concentrations occurred 1 to 1.5 hours upon oral administration. Based on urinary recovery of total radiolabeled drug, the average oral absorption of pravastatin is 34% and absolute bioavailability is 17%. While the presence of food in the gastrointestinal tract reduces systemic bioavailability, the lipid-lowering effects of the drug are similar whether taken with or 1 hour prior to meals. Pravastatin plasma concentrations, including area under the concentration-time curve (AUC), C max , and steady-state minimum (C min ), are directly proportional to administered dose. Systemic bioavailability of pravastatin administered following a bedtime dose was decreased 60% compared to that following an AM dose. Despite this decrease in systemic bioavailability, the efficacy of pravastatin administered once daily in the evening, although not statistically significant, was marginally more effective than that after a morning dose. The coefficient of variation (CV), based on between-subject variability, was 50% to 60% for AUC. The geometric means of pravastatin C max and AUC following a 20 mg dose in the fasted state were 26.5 ng/mL and 59.8 ng*hr/mL, respectively. Steady-state AUCs, C max , and C min plasma concentrations showed no evidence of pravastatin accumulation following once or twice daily administration of Pravastatin Sodium tablets. Distribution: Approximately 50% of the circulating drug is bound to plasma proteins. Metabolism: The major biotransformation pathways for pravastatin are: (a) isomerization to 6-epi pravastatin and the 3α-hydroxyisomer of pravastatin (SQ 31,906) and (b) enzymatic ring hydroxylation to SQ 31,945. The 3α-hydroxyisomeric metabolite (SQ 31,906) has 1/10 to 1/40 the HMG-CoA reductase inhibitory activity of the parent compound. Pravastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver (extraction ratio 0.66). Excretion: Approximately 20% of a radiolabeled oral dose is excreted in urine and 70% in the feces. After intravenous administration of radiolabeled pravastatin to normal volunteers, approximately 47% of total body clearance was via renal excretion and 53% by non-renal routes (i.e., biliary excretion and biotransformation). Following single dose oral administration of 14 C-pravastatin, the radioactive elimination t½ for pravastatin is 1.8 hours in humans. Specific Populations Renal Impairment: A single 20 mg oral dose of pravastatin was administered to 24 patients with varying degrees of renal impairment (as determined by creatinine clearance). No effect was observed on the pharmacokinetics of pravastatin or its 3α-hydroxyl isomeric metabolite (SQ 31,906). Compared to healthy subjects with normal renal function, patients with severe renal impairment had 69% and 37% higher mean AUC and C max values, respectively, and a 0.61 hour shorter t 1/2 for the inactive enzymatic ring hydroxylation metabolite (SQ 31,945). Hepatic Impairment: In a study comparing the kinetics of pravastatin in patients with biopsy confirmed cirrhosis (N=7) and normal subjects (N=7), the mean AUC varied 18-fold in cirrhotic patients and 5-fold in healthy subjects. Similarly, the peak pravastatin values varied 47-fold for cirrhotic patients compared to 6-fold for healthy subjects. [See Warnings and Precautions (5.3) . ] Geriatric: In a single oral dose study using pravastatin 20 mg, the mean AUC for pravastatin was approximately 27% greater and the mean cumulative urinary excretion (CUE) approximately 19% lower in elderly men (65-75 years old) compared with younger men (19-31 years old). In a similar study conducted in women, the mean AUC for pravastatin was approximately 46% higher and the mean CUE approximately 18% lower in elderly women (65-78 years old) compared with younger women (18-38 years old). In both studies, C max , T max , and t 1/2 values were similar in older and younger subjects. [See Use in Specific Populations (8.5) . ] Pediatric: After 2 weeks of once-daily 20 mg oral pravastatin administration, the geometric means of AUC were 80.7 (CV 44%) and 44.8 (CV 89%) ng*hr/mL for children (8-11 years, N=14) and adolescents (12-16 years, N=10), respectively. The corresponding values for C max were 42.4 (CV 54%) and 18.6 ng/mL (CV 100%) for children and adolescents, respectively. No conclusion can be made based on these findings due to the small number of samples and large variability. [See Use in Specific Populations (8.4) . ] Drug-Drug Interactions Table 3: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Pravastatin Cyclosporine 5 mg/kg single dose 40 mg single dose ↑282% ↑327% Clarithromycin 500 mg BID for 9 days 40 mg OD for 8 days ↑110% ↑128% Boceprevir 800 mg TID for 6 days 40 mg single dose ↑63% ↑49% Darunavir 600 mg BID/Ritonavir 100 mg BID for 7 days 40 mg single dose ↑81% ↑63% Colestipol 10 g single dose 20 mg single dose ↓47% ↓53% Cholestyramine 4 g single dose Administered simultaneously Administered 1 hour prior to cholestyramine Administered 4 hours after cholestyramine 20 mg single dose ↓40% ↑12% ↓12% ↓39% ↑30% ↓6.8% Cholestyramine 24 g OD for 4 weeks 20 mg BID for 8 weeks 5 mg BID for 8 weeks 10 mg BID for 8 weeks ↓51% ↓38% ↓18% ↑4.9% ↑23% ↓33% Fluconazole 200 mg IV for 6 days 200 mg PO for 6 days 20 mg PO+10 mg IV 20 mg PO+10 mg IV ↓34% ↓16% ↓33% ↓16% Kaletra 400 mg/100 mg BID for 14 days 20 mg OD for 4 days ↑33% ↑26% Verapamil IR 120 mg for 1 day and Verapamil ER 480 mg for 3 days 40 mg single dose ↑31% ↑42% Cimetidine 300 mg QID for 3 days 20 mg single dose ↑30% ↑9.8% Antacids 15 mL QID for 3 days 20 mg single dose ↓28% ↓24% Digoxin 0.2 mg OD for 9 days 20 mg OD for 9 days ↑23% ↑26% Probucol 500 mg single dose 20 mg single dose ↑14% ↑24% Warfarin 5 mg OD for 6 days 20 mg BID for 6 days ↓13% ↑6.7% Itraconazole 200 mg OD for 30 days 40 mg OD for 30 days ↑11%(compared to Day 1) ↑17%(compared to Day 1) Gemfibrozil 600 mg single dose 20 mg single dose ↓7.0% ↓20% Aspirin 324 mg single dose 20 mg single dose ↑4.7% ↑8.9% Niacin 1 g single dose 20 mg single dose ↓3.6% ↓8.2% Diltiazem 20 mg single dose ↑2.7% ↑30% Grapefruit juice 40 mg single dose ↓1.8% ↑3.7% BID = twice daily; OD = once daily; QID = four times daily Table 4: Effect of Pravastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs Pravastatin Dosing Regimen Name and Dose Change in AUC Change in C max 20 mg BID for 6 days Warfarin 5 mg OD for 6 days Change in mean prothrombin time ↑17% ↑0.4 sec ↑15% 20 mg OD for 9 days Digoxin 0.2 mg OD for 9 days ↑4.6% ↑5.3% 20 mg BID for 4 weeks 10 mg BID for 4 weeks 5 mg BID for 4 weeks Antipyrine 1.2 g single dose ↑3.0% ↑1.6% ↑Less than 1% Not Reported 20 mg OD for 4 days Kaletra 400 mg/100 mg BID for 14 days No change No change BID = twice daily; OD = once daily

General Absorption: Pravastatin Sodium is administered orally in the active form. In studies in man, peak plasma pravastatin concentrations occurred 1 to 1.5 hours upon oral administration. Based on urinary recovery of total radiolabeled drug, the average oral absorption of pravastatin is 34% and absolute bioavailability is 17%. While the presence of food in the gastrointestinal tract reduces systemic bioavailability, the lipid-lowering effects of the drug are similar whether taken with or 1 hour prior to meals. Pravastatin plasma concentrations, including area under the concentration-time curve (AUC), C max , and steady-state minimum (C min ), are directly proportional to administered dose. Systemic bioavailability of pravastatin administered following a bedtime dose was decreased 60% compared to that following an AM dose. Despite this decrease in systemic bioavailability, the efficacy of pravastatin administered once daily in the evening, although not statistically significant, was marginally more effective than that after a morning dose. The coefficient of variation (CV), based on between-subject variability, was 50% to 60% for AUC. The geometric means of pravastatin C max and AUC following a 20 mg dose in the fasted state were 26.5 ng/mL and 59.8 ng*hr/mL, respectively. Steady-state AUCs, C max , and C min plasma concentrations showed no evidence of pravastatin accumulation following once or twice daily administration of Pravastatin Sodium tablets. Distribution: Approximately 50% of the circulating drug is bound to plasma proteins. Metabolism: The major biotransformation pathways for pravastatin are: (a) isomerization to 6-epi pravastatin and the 3α-hydroxyisomer of pravastatin (SQ 31,906) and (b) enzymatic ring hydroxylation to SQ 31,945. The 3α-hydroxyisomeric metabolite (SQ 31,906) has 1/10 to 1/40 the HMG-CoA reductase inhibitory activity of the parent compound. Pravastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver (extraction ratio 0.66). Excretion: Approximately 20% of a radiolabeled oral dose is excreted in urine and 70% in the feces. After intravenous administration of radiolabeled pravastatin to normal volunteers, approximately 47% of total body clearance was via renal excretion and 53% by non-renal routes (i.e., biliary excretion and biotransformation). Following single dose oral administration of 14 C-pravastatin, the radioactive elimination t½ for pravastatin is 1.8 hours in humans. Specific Populations Renal Impairment: A single 20 mg oral dose of pravastatin was administered to 24 patients with varying degrees of renal impairment (as determined by creatinine clearance). No effect was observed on the pharmacokinetics of pravastatin or its 3α-hydroxyl isomeric metabolite (SQ 31,906). Compared to healthy subjects with normal renal function, patients with severe renal impairment had 69% and 37% higher mean AUC and C max values, respectively, and a 0.61 hour shorter t 1/2 for the inactive enzymatic ring hydroxylation metabolite (SQ 31,945). Hepatic Impairment: In a study comparing the kinetics of pravastatin in patients with biopsy confirmed cirrhosis (N=7) and normal subjects (N=7), the mean AUC varied 18-fold in cirrhotic patients and 5-fold in healthy subjects. Similarly, the peak pravastatin values varied 47-fold for cirrhotic patients compared to 6-fold for healthy subjects. [See Warnings and Precautions (5.3) . ] Geriatric: In a single oral dose study using pravastatin 20 mg, the mean AUC for pravastatin was approximately 27% greater and the mean cumulative urinary excretion (CUE) approximately 19% lower in elderly men (65-75 years old) compared with younger men (19-31 years old). In a similar study conducted in women, the mean AUC for pravastatin was approximately 46% higher and the mean CUE approximately 18% lower in elderly women (65-78 years old) compared with younger women (18-38 years old). In both studies, C max , T max , and t 1/2 values were similar in older and younger subjects. [See Use in Specific Populations (8.5) . ] Pediatric: After 2 weeks of once-daily 20 mg oral pravastatin administration, the geometric means of AUC were 80.7 (CV 44%) and 44.8 (CV 89%) ng*hr/mL for children (8-11 years, N=14) and adolescents (12-16 years, N=10), respectively. The corresponding values for C max were 42.4 (CV 54%) and 18.6 ng/mL (CV 100%) for children and adolescents, respectively. No conclusion can be made based on these findings due to the small number of samples and large variability. [See Use in Specific Populations (8.4) . ] Drug-Drug Interactions Table 3: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Pravastatin Cyclosporine 5 mg/kg single dose 40 mg single dose ↑282% ↑327% Clarithromycin 500 mg BID for 9 days 40 mg OD for 8 days ↑110% ↑128% Boceprevir 800 mg TID for 6 days 40 mg single dose ↑63% ↑49% Darunavir 600 mg BID/Ritonavir 100 mg BID for 7 days 40 mg single dose ↑81% ↑63% Colestipol 10 g single dose 20 mg single dose ↓47% ↓53% Cholestyramine 4 g single dose Administered simultaneously Administered 1 hour prior to cholestyramine Administered 4 hours after cholestyramine 20 mg single dose ↓40% ↑12% ↓12% ↓39% ↑30% ↓6.8% Cholestyramine 24 g OD for 4 weeks 20 mg BID for 8 weeks 5 mg BID for 8 weeks 10 mg BID for 8 weeks ↓51% ↓38% ↓18% ↑4.9% ↑23% ↓33% Fluconazole 200 mg IV for 6 days 200 mg PO for 6 days 20 mg PO+10 mg IV 20 mg PO+10 mg IV ↓34% ↓16% ↓33% ↓16% Kaletra 400 mg/100 mg BID for 14 days 20 mg OD for 4 days ↑33% ↑26% Verapamil IR 120 mg for 1 day and Verapamil ER 480 mg for 3 days 40 mg single dose ↑31% ↑42% Cimetidine 300 mg QID for 3 days 20 mg single dose ↑30% ↑9.8% Antacids 15 mL QID for 3 days 20 mg single dose ↓28% ↓24% Digoxin 0.2 mg OD for 9 days 20 mg OD for 9 days ↑23% ↑26% Probucol 500 mg single dose 20 mg single dose ↑14% ↑24% Warfarin 5 mg OD for 6 days 20 mg BID for 6 days ↓13% ↑6.7% Itraconazole 200 mg OD for 30 days 40 mg OD for 30 days ↑11%(compared to Day 1) ↑17%(compared to Day 1) Gemfibrozil 600 mg single dose 20 mg single dose ↓7.0% ↓20% Aspirin 324 mg single dose 20 mg single dose ↑4.7% ↑8.9% Niacin 1 g single dose 20 mg single dose ↓3.6% ↓8.2% Diltiazem 20 mg single dose ↑2.7% ↑30% Grapefruit juice 40 mg single dose ↓1.8% ↑3.7% BID = twice daily; OD = once daily; QID = four times daily Table 4: Effect of Pravastatin on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs Pravastatin Dosing Regimen Name and Dose Change in AUC Change in C max 20 mg BID for 6 days Warfarin 5 mg OD for 6 days Change in mean prothrombin time ↑17% ↑0.4 sec ↑15% 20 mg OD for 9 days Digoxin 0.2 mg OD for 9 days ↑4.6% ↑5.3% 20 mg BID for 4 weeks 10 mg BID for 4 weeks 5 mg BID for 4 weeks Antipyrine 1.2 g single dose ↑3.0% ↑1.6% ↑Less than 1% Not Reported 20 mg OD for 4 days Kaletra 400 mg/100 mg BID for 14 days No change No change BID = twice daily; OD = once daily