پرگابالین

برای نشانه های بزرگسالان، دوز را با 150 میلی گرم در روز شروع کنید. برای تجویز دوز تشنج با شروع جزئی در کودکان 1 ماهه و بالاتر، به بخش 2.4 مراجعه کنید. (2.2، 2.3، 2.4، 2.5، 2.6) توصیه های دوز: رژیم دوز حداکثر دوز DPN درد (2.2) 3 دوز منقسم در روز 300 میلی گرم در روز در 1 هفته PHN (2.3) 2 یا 330 میلی گرم در روز منقسم در روز. حداکثر دوز 600 میلی گرم در روز. درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران اطفال و بزرگسالان با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر (2.4) 2 یا 3 دوز منقسم در روز حداکثر دوز 600 میلی گرم در روز. درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران کودکان با وزن کمتر از 30 کیلوگرم (2.4) 1 ماه تا کمتر از 4 سال: 3 دوز منقسم در روز 4 سال و بالاتر: 2 یا 3 دوز منقسم در روز 14 mg/kg/day. فیبرومیالژیا (2.5) 2 دوز منقسم در روز 300 میلی گرم در روز در طی 1 هفته. حداکثر دوز 450 میلی گرم در روز. درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی (2.6) 2 دوز منقسم در روز 300 میلی گرم در روز در طی 1 هفته. حداکثر دوز 600 میلی گرم در روز.

• در بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیه، دوز باید تنظیم شود. (2.7)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز کپسول پرگابالین به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز می شود. هنگام قطع مصرف کپسول های پره گابالین، به تدریج در طی حداقل 1 هفته کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از آنجایی که کپسول‌های پره گابالین عمدتاً از طریق دفع کلیوی حذف می‌شوند، دوز را در بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیه تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

2.2 درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی در بزرگسالان حداکثر دوز توصیه شده کپسول پره گابالین 100 میلی گرم سه بار در روز (300 میلی گرم در روز) در بیماران با کلیرانس کراتینین حداقل 60 میلی لیتر در دقیقه است. دوز را با 50 میلی گرم سه بار در روز (150 میلی گرم در روز) شروع کنید. بر اساس اثربخشی و تحمل ممکن است دوز به 300 میلی گرم در روز در عرض 1 هفته افزایش یابد. اگرچه کپسول‌های پره گابالین با 600 میلی‌گرم در روز نیز مورد مطالعه قرار گرفتند، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این دوز فواید قابل‌توجه دیگری به همراه دارد و این دوز به خوبی تحمل نمی‌شد. با توجه به عوارض جانبی وابسته به دوز، درمان با دوزهای بالاتر از 300 میلی گرم در روز توصیه نمی شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.3 نورالژی Postherpetic در بزرگسالان دوز توصیه شده کپسول پره گابالین 75 تا 150 میلی گرم دو بار در روز یا 50 تا 100 میلی گرم سه بار در روز (150 تا 300 میلی گرم در روز) در بیماران با کلیرانس کراتینین حداقل 60 میلی لیتر در دقیقه است. دوز را با 75 میلی گرم دو بار در روز یا 50 میلی گرم سه بار در روز (150 میلی گرم در روز) شروع کنید. بر اساس اثربخشی و تحمل ممکن است دوز به 300 میلی گرم در روز در عرض 1 هفته افزایش یابد. بیمارانی که پس از 2 تا 4 هفته درمان با 300 میلی گرم در روز تسکین درد کافی را تجربه نمی کنند و قادر به تحمل کپسول پره گابالین هستند، ممکن است تا 300 میلی گرم دو بار در روز یا 200 میلی گرم سه بار در روز (600 میلی گرم در روز) درمان شوند. با توجه به عوارض جانبی وابسته به دوز و نرخ بالاتر قطع درمان به دلیل عوارض جانبی، دوز بالای 300 میلی گرم در روز را برای بیمارانی که درد مداوم دارند و روزانه 300 میلی گرم را تحمل می کنند، رزرو کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

2.4 درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه و بالاتر دوزهای توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران کودکان 1 ماهه و بالاتر در جدول 1 گنجانده شده است. کل دوز روزانه به صورت خوراکی در دو یا سه دوز منقسم همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، تجویز می شود. بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، دوز ممکن است تقریباً هفتگی افزایش یابد. جدول 1: دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال 1 ماهگی و بالاتر سن و وزن بدن دوز اولیه توصیه شده حداکثر دوز توصیه شده تعداد دفعات تجویز بزرگسالان (17 سال و بالاتر) 150 میلی گرم در روز 600 میلی گرم در روز 2 یا 3 دوز منقسم در روز 2 یا 3 دوز منقسم بر کیلوگرم وزن 10 بیمار اطفال یا بیشتر mg/kg/day (حداکثر mg/day 600) 2 یا 3 دوز منقسم بیماران اطفال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 3.5 mg/kg/day 14 mg/kg/day 1 ماه تا سن کمتر از 4 سال: 3 دوز منقسم در سنین 4 سال و بالاتر: 2 یا 3 دوز منقسم، هم پروفایل اثربخشی و هم عوارض جانبی کپسول پره گابالین وابسته به دوز نشان داده شده است. تأثیر سرعت افزایش دوز بر تحمل کپسول پره گابالین به طور رسمی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کارآیی کپسول های کمکی پره گابالین در بیمارانی که گاباپنتین مصرف می کنند در کارآزمایی های کنترل شده ارزیابی نشده است. در نتیجه، توصیه های دوز برای استفاده از کپسول های پره گابالین همراه با گاباپنتین قابل ارائه نیست.

2.5 مدیریت فیبرومیالژیا در بزرگسالان دوز توصیه شده کپسول پرگابالین برای فیبرومیالژیا 300 تا 450 میلی گرم در روز است. شروع به دوز 75 میلی گرم دو بار در روز (150 میلی گرم در روز). دوز ممکن است به 150 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم در روز) در عرض 1 هفته بر اساس اثربخشی و تحمل افزایش یابد. بیمارانی که مزایای کافی را با 300 میلی گرم در روز تجربه نمی کنند، ممکن است به 225 میلی گرم دو بار در روز (450 میلی گرم در روز) افزایش یابد. اگرچه کپسول های پره گابالین نیز با 600 میلی گرم در روز مورد مطالعه قرار گرفت، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این دوز فواید بیشتری به همراه دارد و این دوز به خوبی تحمل نمی شد. با توجه به عوارض جانبی وابسته به دوز، درمان با دوزهای بالاتر از 450 میلی گرم در روز توصیه نمی شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.6 درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی در بزرگسالان محدوده دوز توصیه شده کپسول پره گابالین برای درمان درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاع 150 تا 600 میلی گرم در روز است. دوز اولیه توصیه شده 75 میلی گرم دو بار در روز (150 میلی گرم در روز) است. دوز ممکن است به 150 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم در روز) در عرض 1 هفته بر اساس اثربخشی و تحمل افزایش یابد. بیمارانی که پس از 2 تا 3 هفته درمان با 150 میلی‌گرم دو بار در روز تسکین درد کافی را تجربه نمی‌کنند و کپسول‌های پرگابالین را تحمل می‌کنند، ممکن است تا 300 میلی‌گرم دو بار در روز درمان شوند [مطالعات بالینی (14.5) را ببینید.

2.7 دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی با توجه به عوارض جانبی وابسته به دوز و از آنجایی که پره گابالین عمدتاً از طریق دفع کلیوی دفع می شود، در بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیه، دوز را تنظیم کنید. استفاده از کپسول های پره گابالین در کودکان مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را بر اساس کلیرانس کراتینین (CLcr) قرار دهید، همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است. برای استفاده از این جدول دوز، تخمینی از CLcr بیمار بر حسب میلی لیتر در دقیقه نیاز است. CLcr بر حسب میلی لیتر در دقیقه را می توان از تعیین کراتینین سرم (mg/dL) با استفاده از معادله Cockcroft و Gault تخمین زد: در مرحله بعد، برای تعیین دوز کلی توصیه شده روزانه بر اساس اندیکاسیون، برای یک بیمار با عملکرد طبیعی کلیه (CLcr بیشتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه) به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید. سپس برای تعیین دوز تنظیم شده کلیوی مربوطه به جدول 2 مراجعه کنید. (مثلا: بیماری که درمان با کپسول پره گابالین را برای نورالژی پس از تبخال با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr بیشتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه) آغاز می کند، دوز کلی روزانه 150 میلی گرم پرگابالین دریافت می کند. بنابراین، یک بیمار نارسایی کلیوی با CLcr 50 میلی لیتر در دقیقه، مجموع دوز روزانه 75 میلی گرم پرگابالین را در دو یا سه دوز منقسم دریافت می کند. علاوه بر تنظیم دوز روزانه، بلافاصله پس از هر درمان 4 ساعته همودیالیز، یک دوز مکمل تجویز کنید (جدول 2 را ببینید) جدول 2. تنظیم دوز پره گابالین بر اساس عملکرد کلیوی پاکسازی کراتینین (CLcr) (ml/min) کل دوز روزانه پرگابالین (میلی گرم در روز)* رژیم دوز بزرگتر یا برابر با 60 150 300 450 600 BID یا TID 30 تا 1507 TID25 تا 6007 15 تا 30 25 تا 50 75 100 تا 150 150 QD یا BID کمتر از 15 25 25 تا 50 50 تا 75 75 QD دوز تکمیلی پس از همودیالیز (میلی گرم) † بیماران در 25 میلی گرم QD رژیم: یک دوز مکمل 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم مصرف کنید بیماران تحت رژیم 25 تا 50 میلی گرم QD: یک دوز مکمل 50 میلی گرم یا 75 میلی گرم مصرف کنید بیماران تحت رژیم 50 تا 75 میلی گرم QD: یک دوز مکمل 75 میلی گرم یا 100 میلی گرم مصرف کنید. 150 میلی گرم TID= سه دوز تقسیم شده. BID = دو دوز تقسیم شده. QD = تک دوز روزانه. *مجموع دوز روزانه (میلی گرم در روز) باید طبق رژیم دوز تقسیم شود تا mg/دوز ارائه شود. † دوز تکمیلی یک دوز اضافی واحد است. calc

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنژیوادم (به عنوان مثال، تورم گلو، سر و گردن) ممکن است رخ دهد، و ممکن است با خطرات تنفسی تهدید کننده زندگی همراه باشد که نیاز به درمان اورژانسی دارد. در این موارد بلافاصله مصرف کپسول پرگابالین را قطع کنید. (5.1) واکنش های حساسیت مفرط (مانند کهیر، تنگی نفس و خس خس سینه) ممکن است رخ دهد. در این بیماران بلافاصله مصرف کپسول پره گابالین را قطع کنید. (5.2) داروهای ضد صرع، از جمله پره گابالین، ماده فعال کپسول پره گابالین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را افزایش می دهد. (5.3) قطع ناگهانی یا سریع ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. علائم ترک یا رفتار و افکار خودکشی پس از قطع مشاهده شده است. کپسول های پره گابالین را به تدریج طی حداقل 1 هفته کاهش دهید. (5.4) افسردگی تنفسی: ممکن است با کپسول های پره گابالین، در صورت استفاده همزمان با داروهای مضعف CNS یا در زمینه اختلالات تنفسی زمینه ای رخ دهد. بیماران را تحت نظر بگیرید و دوز را در صورت لزوم تنظیم کنید. (5.5) کپسول های پرگابالین ممکن است باعث سرگیجه و خواب آلودگی شود و توانایی بیماران را در رانندگی یا کار با ماشین آلات مختل کند. (5.6) کپسول های پرگابالین ممکن است باعث ادم محیطی شوند. هنگام مصرف همزمان کپسول های پرگابالین و داروهای ضد دیابت تیازولیدین دیون احتیاط کنید. (5.7)

5.1 آنژیوادم گزارشات پس از بازاریابی از آنژیوادم در بیماران در طول درمان اولیه و مزمن با کپسول پره گابالین گزارش شده است. علائم خاص شامل تورم صورت، دهان (زبان، لب ها و لثه) و گردن (گلو و حنجره) بود. گزارش هایی از آنژیوادم تهدید کننده زندگی همراه با اختلال تنفسی وجود دارد که نیاز به درمان اورژانسی دارد. در بیمارانی که این علائم را دارند بلافاصله مصرف کپسول پرگابالین را قطع کنید. هنگام تجویز کپسول های پره گابالین برای بیمارانی که یک دوره قبلی آنژیوادم را داشته اند، احتیاط کنید. علاوه بر این، بیمارانی که از داروهای دیگر مرتبط با آنژیوادم (مانند مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین [مهارکننده‌های ACE]) استفاده می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به آنژیوادم باشند.

5.2 حساسیت مفرط گزارش‌هایی از حساسیت مفرط در بیماران مدت کوتاهی پس از شروع درمان با کپسول پرگابالین گزارش شده است. عوارض جانبی شامل قرمزی پوست، تاول، کهیر، بثورات پوستی، تنگی نفس و خس خس سینه بود. در بیمارانی که این علائم را دارند بلافاصله مصرف کپسول پرگابالین را قطع کنید.

5.3 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله پره گابالین، ماده فعال کپسول پره گابالین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. رفتار و افکار خودکشی نیز در بیماران پس از قطع مصرف پرگابالین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیمارانی را که با هر نوع AED تحت درمان قرار می‌گیرند، از نظر هرگونه نشانه‌ای مبنی بر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی، و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خوی یا رفتار نظارت کنید. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانه بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع روانپزشکی دیگر مجموع 1.0 5.7 1.0 2.4 3.4 8.5 1.8 4.3 3.5 1.5 1.9 1.8 2.4 2.9 0.9 0.9 1.9 خطر نسبی برای رفتارهای بالینی 1.9 بیشتر بود. صرع نسبت به آزمایشات بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و روانپزشکی مشابه بود. نشانه ها هر کسی که قصد تجویز کپسول پره گابالین یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.4 افزایش خطر عوارض جانبی با قطع ناگهانی یا سریع مانند تمام داروهای ضد صرع (AEDs)، کپسول پره گابالین را به تدریج حذف کنید تا احتمال افزایش دفعات تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج به حداقل برسد. به دنبال قطع ناگهانی یا سریع کپسول پره گابالین، برخی از بیماران علائمی از جمله بی خوابی، حالت تهوع، سردرد، اضطراب، هیپرهیدروزیس و اسهال را گزارش کردند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، سوء مصرف دارو و وابستگی (9.3) مراجعه کنید. رفتار و افکار خودکشی نیز در بیماران پس از قطع پره گابالین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در صورت قطع مصرف کپسول پره گابالین، به جای قطع ناگهانی دارو، دارو را به تدریج در مدت حداقل یک هفته کاهش دهید.

5.5 افسردگی تنفسی شواهدی از گزارش های موردی، مطالعات انسانی و مطالعات حیوانی وجود دارد که کپسول های پرگابالین را با افسردگی تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده در هنگام مصرف همزمان با داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS)، از جمله مواد افیونی، یا در زمینه اختلالات تنفسی زمینه ای مرتبط می کند. هنگامی که تصمیم به تجویز همزمان کپسول پره گابالین با یکی دیگر از داروهای مضعف CNS، به ویژه یک اپیوئید، یا تجویز کپسول پره گابالین برای بیماران مبتلا به نارسایی تنفسی زمینه ای گرفته می شود، بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی تحت نظر قرار دهید و شروع کپسول پرگابالین را با دوز پایین در نظر بگیرید. مدیریت افسردگی تنفسی ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و کاهش یا قطع داروهای مضعف CNS (از جمله کپسول های پرگابالین) باشد. شواهد محدودتری از گزارش‌های موردی، مطالعات حیوانی و مطالعات انسانی وجود دارد که کپسول‌های پرگابالین را با افسردگی شدید تنفسی، بدون تجویز همزمان داروهای مضعف CNS یا بدون اختلال تنفسی زمینه‌ای مرتبط می‌دانند.

5.6 سرگیجه و خواب آلودگی کپسول پرگابالین ممکن است باعث سرگیجه و خواب آلودگی شود. به بیماران اطلاع دهید که سرگیجه و خواب آلودگی ناشی از کپسول پرگابالین ممکن است توانایی آنها را در انجام کارهایی مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات مختل کند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با کپسول پره گابالین در بیماران بزرگسال، 30 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، سرگیجه را تجربه کردند. 23 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، خواب آلودگی را تجربه کردند. سرگیجه و خواب آلودگی معمولاً مدت کوتاهی پس از شروع درمان با کپسول پره گابالین شروع شد و در دوزهای بالاتر بیشتر رخ داد. سرگیجه و خواب‌آلودگی عوارض جانبی بودند که اغلب منجر به ترک (هر کدام 4 درصد) از مطالعات کنترل‌شده می‌شدند. در بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین که این عوارض جانبی را در مطالعات کوتاه مدت و کنترل شده گزارش کردند، سرگیجه تا آخرین دوز در 30٪ و خواب آلودگی تا آخرین دوز در 42٪ از بیماران ادامه داشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با کپسول پره گابالین در کودکان 4 تا کمتر از 17 سال و 1 ماه تا کمتر از 4 سال برای درمان تشنج‌های نیمه شروع، خواب‌آلودگی در 21% و 15% بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین در مقایسه با 14% و 9% در بیماران مکرر و 9% در بیمارانی که به طور مکرر و 9% بیشتر و بیشتر در مکان‌های تکراری بودند، گزارش شد. برای بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، خواب‌آلودگی شامل اصطلاحات مرتبط با بی‌حالی، کندی و پرخوابی است.

5.7 ادم محیطی درمان با کپسول پرگابالین ممکن است باعث ادم محیطی شود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بر روی بیماران بدون بیماری قلبی یا عروق محیطی بالینی مهم، هیچ ارتباط آشکاری بین ادم محیطی و عوارض قلبی عروقی مانند فشار خون بالا یا نارسایی احتقانی قلب وجود نداشت. ادم محیطی با تغییرات آزمایشگاهی که حاکی از بدتر شدن عملکرد کلیه یا کبد باشد، همراه نبود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در بیماران بزرگسال، بروز ادم محیطی در گروه کپسول‌های پرگابالین 6 درصد در مقایسه با گروه دارونما 2 درصد بود. در آزمایشات بالینی کنترل شده، 0.5٪ از بیماران کپسول پره گابالین و 0.2٪ بیماران دارونما به دلیل ادم محیطی کنار رفتند. فراوانی افزایش وزن و ادم محیطی در بیمارانی که هم کپسول پرگابالین و هم یک عامل ضد دیابت تیازولیدین دیون مصرف می کردند در مقایسه با بیمارانی که هر دو دارو را به تنهایی مصرف می کردند مشاهده شد. اکثر بیمارانی که از عوامل ضد دیابت تیازولیدین دیون در پایگاه داده ایمنی کلی استفاده می کردند، در مطالعات مربوط به درد مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی شرکت داشتند. در این جمعیت، ادم محیطی در 3٪ (2/60) از بیمارانی که فقط از داروهای ضد دیابت تیازولیدین دیون استفاده می کردند، 8٪ (69/859) از بیمارانی که فقط با کپسول پره گابالین درمان شده بودند، و 19٪ (120/23) از بیمارانی که هم از داروهای ضد دیابتی پره گابالین دیاز و هم از داروهای ضد دیابت استفاده می کردند، گزارش شد. به طور مشابه، افزایش وزن در 0٪ (0/60) از بیماران تنها تیازولیدین دیون گزارش شد. 4٪ (35/859) از بیماران فقط کپسول پره گابالین مصرف می کنند. و 7.5٪ (9/120) از بیماران تحت هر دو دارو. از آنجایی که کلاس تیازولیدین دیون از داروهای ضد دیابت می تواند باعث افزایش وزن و/یا احتباس مایعات شود که احتمالاً باعث تشدید یا منجر به نارسایی قلبی می شود، هنگام تجویز همزمان کپسول های پرگابالین و این عوامل احتیاط کنید. از آنجایی که اطلاعات محدودی در مورد بیماران نارسایی احتقانی قلب با وضعیت قلبی کلاس III یا IV انجمن قلب نیویورک (NYHA) وجود دارد، هنگام استفاده از کپسول پرگابالین در این بیماران احتیاط کنید.

5.8 افزایش وزن درمان پرگابالین ممکن است باعث افزایش وزن شود. در آزمایش‌های بالینی کنترل‌شده با کپسول پره گابالین در بیماران بالغ تا 14 هفته، افزایش 7 درصد یا بیشتر از وزن پایه در 9 درصد بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. تعداد کمی از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین (0.3٪) به دلیل افزایش وزن از کارآزمایی های کنترل شده خارج شدند. افزایش وزن مرتبط با کپسول پرگابالین با دوز و مدت قرار گرفتن در معرض آن مرتبط بود اما به نظر نمی رسد با BMI پایه، جنسیت یا سن مرتبط باشد. افزایش وزن به بیماران مبتلا به ادم محدود نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اگرچه افزایش وزن با تغییرات بالینی مهم در فشار خون در مطالعات کنترل شده کوتاه مدت همراه نبود، اثرات طولانی مدت قلبی عروقی افزایش وزن مرتبط با کپسول پرگابالین ناشناخته است. در بین بیماران دیابتی، بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین به طور متوسط ​​1.6 کیلوگرم (محدوده: 16- تا 16 کیلوگرم)، در مقایسه با میانگین 0.3 کیلوگرم (محدوده: -10 تا 9 کیلوگرم) افزایش وزن در بیماران دارونما. در گروهی متشکل از 333 بیمار دیابتی که حداقل به مدت 2 سال کپسول پره گابالین دریافت کردند، میانگین افزایش وزن 5.2 کیلوگرم بود. در حالی که اثرات افزایش وزن مرتبط با کپسول پره گابالین بر کنترل قند خون به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است، در کارآزمایی‌های بالینی با برچسب باز کنترل‌شده و طولانی‌مدت با بیماران دیابتی، به نظر نمی‌رسد که درمان با کپسول پره گابالین با از دست دادن کنترل قند خون همراه باشد (همانطور که با HbA 1 C اندازه‌گیری شد).

5.9 پتانسیل تومورزایی در مطالعات استاندارد بالینی در طول عمر سرطان زایی کپسول های پره گابالین، بروز غیرمنتظره بالای همانژیوسارکوم در دو سویه مختلف موش شناسایی شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. تجربه بالینی در طول توسعه کپسول های پره گابالین، هیچ وسیله مستقیمی برای ارزیابی پتانسیل آن برای القای تومور در انسان فراهم نمی کند. در مطالعات بالینی در جمعیت‌های مختلف بیمار، شامل 6396 سال قرار گرفتن در بیمار در بیماران بالای 12 سال، تومورهای جدید یا بدتر شده از قبل در 57 بیمار گزارش شد. بدون آگاهی از زمینه بروز و عود در جمعیت های مشابهی که با کپسول های پره گابالین درمان نشده اند، نمی توان فهمید که آیا بروز مشاهده شده در این گروه ها تحت تأثیر درمان است یا خیر.

5.10 اثرات چشمی در مطالعات کنترل شده در بیماران بالغ، نسبت بیشتری از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین تاری دید (7%) را نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (2%) گزارش کردند که در اکثر موارد با ادامه دوز برطرف شد. کمتر از 1٪ از بیماران درمان با کپسول پره گابالین را به دلیل رویدادهای مرتبط با بینایی (عمدتاً تاری دید) قطع کردند. آزمایشات چشم پزشکی برنامه ریزی شده آینده نگر، از جمله آزمایش حدت بینایی، آزمایش میدان بینایی رسمی و معاینه فوندوسکوپی متسع، در بیش از 3600 بیمار انجام شد. در این بیماران، حدت بینایی در 7 درصد بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین و 5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. تغییرات میدان بینایی در 13٪ از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین و 12٪ از بیماران تحت درمان با دارونما تشخیص داده شد. تغییرات فوندوسکوپی در 2 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. اگرچه اهمیت بالینی یافته های چشم پزشکی ناشناخته است، به بیماران اطلاع دهید تا در صورت بروز تغییرات در بینایی، پزشک خود را مطلع کنند. اگر اختلال بینایی ادامه داشت، ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. ارزیابی مکرر را برای بیمارانی که قبلاً به طور معمول از نظر شرایط چشمی تحت نظر هستند در نظر بگیرید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.11 افزایش کراتین کیناز درمان کپسول پرگابالین با افزایش کراتین کیناز همراه بود. میانگین تغییرات کراتین کیناز از پایه تا حداکثر مقدار U/L 60 برای بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین و 28 U/L برای بیماران دارونما بود. در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی بیماران بزرگسال در چندین جمعیت بیمار، 1.5٪ از بیمارانی که کپسول پره گابالین و 0.7٪ از بیماران دارونما مصرف می‌کردند، مقدار کراتین کیناز حداقل سه برابر حد بالای نرمال داشتند. سه نفر از افراد تحت درمان با کپسول پره گابالین در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی، رویدادهایی به عنوان رابدومیولیز گزارش کردند. رابطه بین این رویدادهای میوپاتی و کپسول های پره گابالین به طور کامل درک نشده است زیرا موارد دارای عوامل مستندی بودند که ممکن است باعث این رویدادها شده یا در آنها نقش داشته باشد. به بیماران آموزش دهید که فوراً درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند، به خصوص اگر این علائم عضلانی با کسالت یا تب همراه باشد. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی یا در صورت افزایش قابل توجه سطح کراتین کیناز، درمان با کپسول پره گابالین را قطع کنید.

5.12 کاهش تعداد پلاکت ها درمان کپسول پرگابالین با کاهش تعداد پلاکت ها همراه بود. افراد تحت درمان با کپسول پرگابالین، میانگین حداکثر کاهش تعداد پلاکت ها را 20 × 10 3 / میکرولیتر، در مقایسه با 11 × 10 3 / میکرولیتر در بیماران دارونما، تجربه کردند. در پایگاه داده کلی کارآزمایی‌های کنترل‌شده در بیماران بزرگسال، 2 درصد از بیماران پلاسبو و 3 درصد از بیماران کپسول پره گابالین کاهش بالقوه بالینی قابل‌توجهی در پلاکت‌ها را تجربه کردند که 20 درصد کمتر از مقدار پایه و کمتر از 103 × 150 در میکرولیتر تعریف شده است. یک فرد تحت درمان با پره گابالین دچار ترومبوسیتوپنی شدید با تعداد پلاکت کمتر از 20 × 10 3 / میکرولیتر شد. در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، پرگابالین با افزایش عوارض جانبی مرتبط با خونریزی همراه نبود.

5.13 طولانی شدن فاصله PR درمان کپسول پرگابالین با طولانی شدن فاصله PR همراه بود. در تجزیه و تحلیل داده های ECG کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال، میانگین افزایش فاصله PR در دوزهای کپسول پره گابالین بیشتر یا مساوی 300 میلی گرم در روز، 3 تا 6 میلی ثانیه بود. این تفاوت میانگین تغییر با افزایش خطر افزایش PR بیشتر یا مساوی 25 درصد نسبت به پایه، افزایش درصد افراد با PR در حین درمان بیش از 200 میلی‌ثانیه، یا افزایش خطر عوارض جانبی بلوک AV درجه دوم یا سوم مرتبط نبود. آنالیزهای زیرگروهی افزایش خطر طولانی شدن PR را در بیمارانی با طولانی شدن پایه PR یا در بیمارانی که سایر داروهای طولانی‌کننده PR مصرف می‌کنند شناسایی نکرد. با این حال، به دلیل تعداد محدودی از بیماران در این دسته ها، نمی توان این تجزیه و تحلیل ها را قطعی دانست.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• افزایش خطر عوارض جانبی با قطع ناگهانی یا سریع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سرگیجه و خواب آلودگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• ادم محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• افزایش وزن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• پتانسیل تومورزایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• اثرات چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• افزایش کراتین کیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• کاهش تعداد پلاکت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• طولانی شدن فاصله روابط عمومی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا برابر با 5٪ و دو برابر دارونما) در بزرگسالان عبارتند از: سرگیجه، خواب آلودگی، خشکی دهان، ادم، تاری دید، افزایش وزن، و تفکر غیرطبیعی (عمدتاً مشکل در تمرکز و تمرکز). (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 5 درصد و دو برابر دارونما) در بیماران اطفال برای درمان تشنج های نیمه شروع، افزایش وزن و افزایش اشتها است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Cadila Pharmaceuticals Limited به شماره 1-202-355-9785 (فکس 1-202-355-9784) یا www.cadilapharma.com یا FDA به نشانی 1-800-FDA.govmed.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده بر روی جمعیت‌های مختلف بیماران در طول توسعه پیش از بازاریابی کپسول‌های پره گابالین، بیش از 10000 بیمار کپسول پره‌گابالین دریافت کرده‌اند. تقریباً 5000 بیمار به مدت 6 ماه یا بیشتر، بیش از 3100 بیمار به مدت 1 سال یا بیشتر و بیش از 1400 بیمار حداقل به مدت 2 سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی که معمولاً منجر به قطع مصرف در تمام مطالعات بالینی کنترل شده قبل از بازاریابی می‌شود در کارآزمایی‌های کنترل‌شده قبل از بازاریابی روی همه جمعیت‌های بالغ، 14 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین و 7 درصد از بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفته‌اند، به دلیل واکنش‌های جانبی، مصرف دارونما را زودتر از موعد قطع کردند. در گروه درمان با کپسول پره گابالین، عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع شد سرگیجه (4٪) و خواب آلودگی (4٪) بود. در گروه دارونما، 1% از بیماران به دلیل سرگیجه و کمتر از 1% به دلیل خواب آلودگی کنار کشیدند. سایر عوارض جانبی که منجر به قطع کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیشتر در گروه کپسول‌های پره گابالین در مقایسه با گروه دارونما شد، آتاکسی، گیجی، آستنی، تفکر غیرطبیعی، تاری دید، ناهماهنگی و ادم محیطی (هر کدام 1 درصد) بود. شایع ترین واکنش های جانبی در تمام مطالعات بالینی کنترل شده در بزرگسالان در کارآزمایی های کنترل شده قبل از بازاریابی روی همه جمعیت های بیماران بزرگسال به صورت ترکیبی (شامل DPN، PHN، و بیماران بالغ با تشنج های نیمه شروع)، سرگیجه، خواب آلودگی، خشکی دهان، ادم، تاری دید، افزایش وزن بدبینانه تر و اختلال در تمرکز بود. معمولا توسط افراد تحت درمان با کپسول پره گابالین نسبت به افراد تحت درمان با دارونما (بیشتر از یا مساوی 5٪ و دو برابر میزان مشاهده شده در دارونما). مطالعات کنترل شده با درد نوروپاتیک مرتبط با عوارض جانبی نوروپاتی محیطی دیابتی که منجر به قطع می شود در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی، 9 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش ناخواسته دارونما متوقف شدند. در گروه درمان با کپسول پرگابالین، شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی سرگیجه (3%) و خواب آلودگی (2%) بود. در مقایسه، کمتر از 1 درصد از بیماران دارونما به دلیل سرگیجه و خواب آلودگی کنار کشیدند. دلایل دیگر قطع کارآزمایی‌ها، که با فراوانی بیشتری در گروه کپسول پره گابالین نسبت به گروه دارونما رخ داد، آستنی، گیجی و ادم محیطی بود. هر یک از این رویدادها در حدود 1 درصد از بیماران منجر به قطع دارو شد. شایع ترین عوارض جانبی جدول 4 تمام واکنش های نامطلوب را، بدون توجه به علت، فهرست می کند که در بیش از یا مساوی 1 درصد از بیماران مبتلا به درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی دیابتی در گروه کپسول های ترکیبی پره گابالین رخ می دهد که بروز آن در این گروه کپسول های ترکیبی پره گابالین بیشتر از گروه دارونما بود. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی دارای عوارض جانبی با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" بودند. جدول 4. بروز واکنش نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در درد نوروپاتی مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی سیستم بدن دوره ترجیحی 75 میلی‌گرم در روز [N=77] % 150 میلی‌گرم در روز [N=212] % 300 میلی‌گرم در روز [N=321] % 600 میلی‌گرم در روز [N=321] % 600 میلی‌گرم در روز [N=7 GB] %99% [N=459] % کل بدن آستنیا 4 2 4 7 5 2 آسیب تصادفی 5 2 2 6 4 3 کمر درد 0 2 1 2 2 0 درد قفسه سینه 4 1 1 2 2 1 ادم صورت 0 1 1 2 1 0 دستگاه گوارش خشکی دهان 3 2 5 7 5 1 یبوست 0 2 4 6 4 2 نفخ شکم 3 0 2 3 2 1 اختلالات متابولیک و تغذیه ای ادم محیطی 4 6 9 12 9 2 افزایش وزن 0 4 4 6 2024 ادم 2020 3 2 1 2 1 سیستم عصبی سرگیجه 8 9 23 29 21 5 خواب آلودگی 4 6 13 16 12 3 نوروپاتی 9 2 2 5 4 3 آتاکسی 6 1 2 4 3 1 سرگیجه 1 2 12 2 4 گیجی سرخوشی 0 0 3 2 2 0 ناهماهنگی 1 0 2 2 2 0 تفکر غیر طبیعی† 1 0 1 3 2 0 لرزش 1 1 1 2 1 0 راه رفتن غیر طبیعی 1 0 1 3 1 0 فراموشی 3 1 0 2 1 0 عصبی 0 1 sp2 0 تنفسی 1 2 1 حواس خاص تاری دید‡ 3 1 3 6 4 2 دید غیر طبیعی 1 0 1 1 1 0 * PGB: پرگابالین † تفکر غیرعادی در درجه اول شامل رویدادهای مربوط به مشکل در تمرکز/توجه است، اما همچنین شامل رویدادهای مربوط به مشکلات شناختی و زبانی و کندی تفکر است. ‡ اصطلاح محقق. اصطلاح سطح خلاصه مطالعات کنترل شده آمبلیوپی در عوارض جانبی نورالژی پس از هرپسی است که منجر به قطع می شود در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به نورالژی پس از تبخال، 14 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین و 7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های جانبی زودتر از موعد قطع شدند. در گروه درمان با کپسول پرگابالین، شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی سرگیجه (4%) و خواب آلودگی (3%) بود. در مقایسه، کمتر از 1 درصد از بیماران دارونما به دلیل سرگیجه و خواب آلودگی کنار کشیدند. دلایل دیگر برای قطع کارآزمایی‌ها که در گروه کپسول‌های پره گابالین بیشتر از گروه دارونما اتفاق افتاد، گیجی (2%) و همچنین ادم محیطی، آستنی، آتاکسی و راه رفتن غیرطبیعی (هر کدام 1%) بود. شایع ترین عوارض جانبی جدول 5 تمام واکنش های نامطلوب را، بدون توجه به علت، فهرست می کند که در بیش از یا مساوی 1 درصد از بیماران مبتلا به درد نوروپاتیک همراه با نورالژی پس از هرپستیک در گروه کپسول های ترکیبی پره گابالین رخ می دهد که بروز آنها در این گروه کپسول های پرگابالین ترکیبی بیشتر از گروه دارونما بود. علاوه بر این، یک رویداد شامل می‌شود، حتی اگر بروز در گروه کپسول‌های پرگابالین بیشتر از گروه دارونما نباشد، اگر بروز رویداد در گروه 600 میلی‌گرم در روز بیش از دو برابر گروه دارونما باشد. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی دارای عوارض جانبی با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" بودند. به طور کلی، 12.4 درصد از تمام بیماران تحت درمان با پره گابالین و 9.0 درصد از تمام بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک عارضه شدید داشتند در حالی که 8 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 4.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک عارضه جانبی شدید مرتبط با درمان داشتند. جدول 5. بروز واکنش نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در درد نوروپاتیک مرتبط با نورالژی پس از هرپستیک سیستم بدنی ترم ترجیحی 75 میلی‌گرم در روز [N=84] % 150 میلی‌گرم در روز [N=302] % 300 میلی‌گرم در روز [N=312] % 600 میلی‌گرم در روز [N=154] %600 mg/d [N=398] % کل بدن عفونت 14 8 6 3 7 4 سردرد 5 9 5 8 7 5 درد 5 4 5 5 5 4 آسیب تصادفی 4 3 3 5 3 2 سندرم آنفولانزا 1 2 2 1 2 0 2 صورت 1 دستگاه گوارش خشکی دهان 7 7 6 15 8 3 یبوست 4 5 5 5 5 2 نفخ شکم 2 1 2 3 2 1 استفراغ 1 1 3 3 2 1 اختلالات متابولیک و تغذیه ادم محیطی 0 8 12 4 16 افزایش وزن ادم 0 1 2 6 2 1 میاستنی سیستم اسکلتی عضلانی 1 1 1 1 1 0 سیستم عصبی سرگیجه 11 18 31 37 26 9 خواب آلودگی 8 12 18 25 16 5 آتاکسی 1 2 5 8 9 4 سردرگمی 1 2 3 7 3 0 تفکر غیر طبیعی† 0 2 1 6 2 2 ناهماهنگی 2 2 1 3 2 0 فراموشی 0 1 1 4 2 0 اختلال گفتار 0 0 1 3 1 0 دستگاه تنفسی برونشیت 0 1 1 3 1 1 5 حواس ویژه 0 2 2 4 2 0 بینایی غیر طبیعی 0 1 2 5 2 0 اختلال چشمی 0 1 1 2 1 0 دستگاه ادراری تناسلی بی اختیاری ادرار 0 1 1 2 1 0 * PGB: پرگابالین † تفکر غیرعادی در درجه اول شامل رویدادهای مربوط به مشکل در تمرکز/توجه است، اما همچنین شامل رویدادهای مربوط به مشکلات شناختی و زبانی و کندی تفکر است. ‡ اصطلاح محقق. اصطلاح سطح خلاصه مطالعات کنترل شده آمبلیوپی در مورد درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران بزرگسال است. در گروه درمان با کپسول پره گابالین، عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع شد عبارت بودند از: سرگیجه (6%)، آتاکسی (4%) و خواب آلودگی (3%). در مقایسه، کمتر از 1٪ از بیماران در گروه دارونما به دلیل هر یک از این رویدادها کنار کشیدند. سایر عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف حداقل 1% از بیماران در گروه کپسول پره گابالین و حداقل دوبرابر بیشتر در مقایسه با گروه دارونما شد، آستنی، دوبینی، تاری دید، تفکر غیرطبیعی، تهوع، لرزش، سرگیجه، سردرد، و گیجی (که هرکدام 2% یا کمتر از بیماران منجر به ترک شد) بود. شایع ترین عوارض جانبی جدول 6 تمام عوارض جانبی مرتبط با دوز را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین رخ می دهد. ارتباط با دوز به این صورت تعریف شد که بروز عارضه جانبی در گروه 600 میلی گرم در روز حداقل 2 درصد بیشتر از میزان در هر دو گروه دارونما و 150 میلی گرم در روز بود. در این مطالعات، 758 بیمار کپسول پره گابالین و 294 بیمار دارونما را تا 12 هفته دریافت کردند. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی دارای عوارض جانبی با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" بودند. جدول 6. بروز عوارض جانبی وابسته به دوز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی در بیماران بزرگسال، ترم ترجیحی سیستم بدنی 150 میلی‌گرم در روز [N = 185] % 300 میلی‌گرم در روز [N = 90] % 600 میلی‌گرم در روز [N = 395GB*0] % 600 mg/d [N = 294] % صدمات تصادفی بدن به طور کلی 7 11 10 9 5 درد 3 2 5 4 3 افزایش اشتها در دستگاه گوارش 2 3 6 5 1 خشکی دهان 1 2 6 4 1 یبوست 1 1 7 4 2 اختلالات متابولیک و تغذیه ای افزایش وزن 5 7 16 12 1 ادم محیطی 3 3 6 5 2 سرگیجه سیستم عصبی 18 31 38 32 11 خواب آلودگی 11 18 210 2410 آتاکسی 226 3 7 11 8 4 تفکر غیر طبیعی ‡ 4 8 9 8 2 فراموشی 3 2 6 5 2 اختلال گفتار 1 2 7 5 1 عدم هماهنگی 1 3 6 4 1 راه رفتن غیر طبیعی 1 3 5 4 0 انقباض 1 4 4 گیجی 0 2 4 1 0 4 2 0 حواس خاص تاری دید § 5 8 12 10 4 دوبینی 5 7 12 9 4 دید غیر طبیعی 3 1 5 4 1 * PGB: پره گابالین † بیمارانی را که دوز 50 میلی گرم را در مطالعه E1 دریافت کرده بودند مستثنی می کند. ‡ تفکر غیرعادی در درجه اول شامل رویدادهای مربوط به مشکل در تمرکز/توجه است، اما همچنین شامل رویدادهای مرتبط با مشکلات شناختی و زبانی و کندی تفکر است. § اصطلاح محقق; اصطلاح سطح خلاصه آمبلیوپی است. مطالعه کنترل شده درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 4 تا کمتر از 17 سال، عوارض جانبی منجر به قطع تقریباً 2.5٪ از بیمارانی که کپسول پره گابالین دریافت می کردند و هیچ بیمار در کارآزمایی هایی از درمان کمکی قبل از دیسکی به علت عوارض جانبی نسبی دارونما دریافت نمی کرد. واکنش ها در گروه درمان با کپسول پره گابالین، عوارض جانبی که منجر به قطع شد، خواب آلودگی (3 بیمار)، بدتر شدن صرع (1 بیمار) و توهم (1 بیمار) بود. شایع ترین عوارض جانبی جدول 7 تمام عوارض جانبی مرتبط با دوز را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین رخ می دهد. ارتباط با دوز به عنوان بروز عارضه جانبی در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تعریف شد که حداقل 2 درصد بیشتر از میزان در هر دو گروه دارونما و 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. در این مطالعه 201 بیمار کپسول پره گابالین و 94 بیمار دارونما را تا 12 هفته دریافت کردند. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعه بالینی دارای عوارض جانبی با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" بودند. جدول 7. بروز عوارض جانبی وابسته به دوز در یک کارآزمایی کنترل شده در درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 4 تا کمتر از 17 سال سن ترم ترجیحی سیستم بدنی 2.5 میلی گرم/کیلوگرم/روز a [N=104] % 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز [N=104] % 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز [N=104%] %10 mg/kg/day b[N=1% [N=94] % اختلالات گوارشی افزایش ترشح بزاق 1 4 2 0 بررسی ها افزایش وزن 4 13 8 4 متابولیسم و تغذیه اختلالات افزایش اشتها 7 10 8 4 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی 17 26 21 14 اختصارات: N= تعداد بیماران; PGB = پرگابالین. الف mg/kg/day 2.5: حداکثر دوز mg/day 150. شامل بیماران کمتر از 30 کیلوگرم که دوز آنها به 3.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تنظیم شده است. ب 10 mg/kg/day: حداکثر دوز 600 mg/day. شامل بیماران کمتر از 30 کیلوگرم که دوز آنها به 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تنظیم شده است. مطالعه کنترل شده درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال شایع ترین عوارض جانبی جدول 8 تمام عوارض جانبی مرتبط با دوز را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از تمام بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین رخ می دهد. ارتباط با دوز به عنوان بروز عارضه جانبی در گروه mg/kg/day 14 تعریف شد که حداقل 2 درصد بیشتر از میزان در هر دو گروه دارونما و 7 mg/kg/day بود. در این مطالعه 105 بیمار کپسول پره گابالین و 70 بیمار دارونما تا 14 روز دریافت کردند. جدول 8. بروز واکنش نامطلوب وابسته به دوز در یک کارآزمایی کنترل شده در درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال سن ترم ترجیحی سیستم بدن 7 میلی گرم/کیلوگرم/روز [N=71] % 14 میلی گرم/کیلوگرم/روز % اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی* 13 21 15 9 عفونت و هجوم پنومونی 1 9 4 0 عفونت ویروسی 3 6 4 3 اختصارات: N=تعداد بیماران; PGB = پرگابالین. * شامل اصطلاحات مرتبط از جمله بی حالی، کندی و پرخوابی است. مطالعات کنترل شده با عوارض جانبی فیبرومیالژیا که منجر به قطع می شود در کارآزمایی های بالینی بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا، 19٪ از بیماران تحت درمان با پره گابالین (150 تا 600 میلی گرم در روز) و 10٪ از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های جانبی زودتر از موعد قطع کردند. در گروه درمان با پره گابالین، شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی سرگیجه (6%) و خواب آلودگی (3%) بود. در مقایسه، کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل سرگیجه و خواب آلودگی کنار کشیدند. دلایل دیگر برای قطع کارآزمایی‌ها که با فراوانی بیشتری در گروه درمان با پره گابالین نسبت به گروه درمان با دارونما اتفاق افتاد، خستگی، سردرد، اختلال تعادل و افزایش وزن بود. هر یک از این عوارض جانبی تقریباً در 1٪ از بیماران منجر به قطع دارو شد. شایع‌ترین عوارض جانبی جدول 9، تمام واکنش‌های نامطلوب را، بدون توجه به علت، فهرست می‌کند که در بیش از 2 درصد از بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا در گروه درمان «تمام پره‌گابالین» رخ می‌دهند که بروز آن‌ها بیشتر از گروه درمان با دارونما بود. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی، عوارض جانبی را با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" تجربه کردند. جدول 9. بروز واکنش نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در کلاس ارگانی سیستم فیبرومیالژیا ترم ترجیحی 150 میلی‌گرم در روز [N=132] % 300 میلی‌گرم در روز [N=502] % 450 میلی‌گرم در روز [N=505] % 600 میلی‌گرم در روز [N=378] % همه PGB5، E7ar] %5، PGB1 * [N=1] اختلالات هزارتویی سرگیجه 2 2 1 2 0 اختلالات چشمی تاری دید 8 7 7 12 8 1 اختلالات گوارشی خشکی دهان 7 6 9 9 8 2 یبوست 4 4 7 10 7 2 استفراغ 2 3 23 نفخ 1 1 2 2 2 1 اتساع شکم 2 2 2 2 2 1 اختلالات عمومی و شرایط اداری محل خستگی 5 7 6 8 7 4 ادم محیطی 5 5 6 9 6 2 درد قفسه سینه 2 1 1 2 2 2 0 1 ادم 2 1 2 2 1 احساس مستی 1 2 1 2 2 0 عفونت ها و آلودگی ها سینوزیت 4 5 7 5 5 4 بررسی ها افزایش وزن 8 10 10 14 11 2 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش یافت اشتها 4 3 5 7 5 1 احتباس مایعات 2 3 3 2 2 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 4 3 3 6 4 2 اسپاسم عضلانی 2 4 4 4 4 2 کمردرد 2 3 4 3 3 3 3 3 دی 3 45 38 9 خواب آلودگی 13 18 22 22 20 4 سردرد 11 12 14 10 12 12 اختلال در توجه 4 4 6 6 5 1 اختلال تعادل 2 3 6 9 5 0 اختلال حافظه 2 4 13 اختلال در حافظه 2 2 2 1 هیپواستزی 2 2 3 2 2 1 بی حالی 2 2 1 2 2 0 لرزش 0 1 3 2 2 0 اختلالات روانپزشکی حالت سرخوشی 2 5 6 7 6 1 حالت گیجی 0 2 3 4 3 2 0 2 اضطراب 1 0 2 1 2 0 افسردگی 2 2 2 2 2 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد حلق و حلق 2 1 3 3 2 2 * PGB: مطالعات کنترل شده با پره گابالین در مورد درد نوروپاتیک مرتبط با عوارض جانبی آسیب نخاعی که منجر به قطع می شود در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان مبتلا به درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی، 13 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 10 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های نامطلوب زودرس قطع کردند. در گروه درمان با پره گابالین، شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، خواب آلودگی (3%) و ادم (2%) بود. در مقایسه، هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل خواب آلودگی و ادم کناره گیری نکردند. دلایل دیگر برای قطع کارآزمایی‌ها که با فراوانی بیشتری در گروه درمان با پره گابالین نسبت به گروه درمان با دارونما رخ داد، خستگی و اختلال تعادل بود. هر یک از این عوارض جانبی در کمتر از 2 درصد از بیماران منجر به قطع دارو شد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی جدول 10، تمام واکنش‌های جانبی را، صرف‌نظر از علت، فهرست می‌کند، که در بیش از یا مساوی 2 درصد از بیماران رخ می‌دهد که بروز آن‌ها بیشتر از گروه درمان با دارونما با درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بود. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی، عوارض جانبی را با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" تجربه کردند. جدول 10. بروز واکنش نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی سیستم کلاس ارگان اصطلاح ترجیحی PGB* (N=182) دارونما (N=174) % % اختلالات گوش و هزارتوی سرگیجه 2.7 1.1 اختلالات چشمی اختلالات بینایی 1.1 اختلالات دهانی در آزمون 2.9 یبوست 8.2 5.7 تهوع 4.9 4.0 استفراغ 2.7 1.1 اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط خستگی 11.0 4.0 ادم محیطی 10.4 5.2 ادم 8.2 1.1 درد 3.3 1.1 عفونت ها و هجوم نازوفارنژیت 8.2 4.6 بررسی ها وزن افزایش یافته 3.3 1.1 اختلال کراتین خون پیوندی. ضعف 4.9 1.7 درد در اندام 3.3 2.3 گردن درد 2.7 1.1 کمر درد 2.2 1.7 تورم مفاصل 2.2 0 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی 35.7 11.5 سرگیجه 20.9 6.9 اختلال در توجه 3.8 0 اختلال حافظه 3.3 1.1 پارستزی 2.2 0.6 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 3.8 2.9 2.9 خلق و خوی سرخوشی در تشنج مجدد 2. 2.7 1.1 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی زخم پوستی 2.7 1.1 اختلالات عروقی Hypertension 2.2 1.1 Hypotension 2.2 0 * PGB: سایر عوارض جانبی پرگابالین مشاهده شده در طول مطالعات بالینی کپسول های پرگابالین در زیر لیستی از عوارض جانبی اورژانسی در درمان توسط بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین در طول تمام کارآزمایی های بالینی ارائه شده است. این فهرست شامل رویدادهایی نیست که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند، رویدادهایی که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، رویدادهایی که آنقدر عمومی بودند که اطلاعاتی نداشتند، و رویدادهایی که فقط یک بار گزارش شده بودند و احتمال قابل‌توجهی برای تهدید حاد زندگی نداشتند. رویدادها بر اساس سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و بر اساس تعاریف زیر به ترتیب کاهش دفعات فهرست‌بندی می‌شوند: واکنش‌های جانبی مکرر آنهایی هستند که در یک یا چند مورد در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. واکنش های نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. رویدادهای مهم بالینی در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) توضیح داده شده است. بدن به طور کلی – مکرر: درد شکم، واکنش آلرژیک، تب، به ندرت: آبسه، سلولیت، لرز، ضعف، سفتی گردن، مصرف بیش از حد، درد لگن، واکنش حساسیت به نور، نادر: واکنش آنافیلاکتوئید، آسیت، گرانولوم، اثر خماری، آسیب عمدی، فیبروز خلفی صفاقی، شوک سیستم قلبی عروقی - به ندرت: ترومبوفلبیت عمیق، نارسایی قلبی، فشار خون بالا، افت فشار خون وضعیتی، اختلال عروقی شبکیه، سنکوپ. نادر: ST افسرده، فیبریلاسیون بطنی سیستم گوارش - مکرر: گاستروانتریت، افزایش اشتها. نادر: کوله سیستیت، کله لیتیازیس، کولیت، دیسفاژی، مری، گاستریت، خونریزی گوارشی، ملنا، زخم دهان، پانکراتیت، خونریزی رکتوم، ادم زبان. نادر: استوماتیت آفتی، زخم مری، آبسه پریودنتال سیستم همیک و لنفاوی - مکرر: اکیموز. نادر: کم خونی، ائوزینوفیلی، کم خونی هیپوکرومیک، لکوسیتوز، لکوپنی، لنفادنوپاتی، ترومبوسیتوپنی. نادر: میلوفیبروز، پلی سیتمی، کاهش پروترومبین، پورپورا، ترومبوسیتمی، آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته اختلالات متابولیک و تغذیه - نادر: کاهش تحمل گلوکز، کریستالوری اورات سیستم اسکلتی-فری: آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، میالژی، میاستنی؛ به ندرت: آرتروز؛ نادر: کندرودیستروفی، اسپاسم عمومی سیستم عصبی - مکرر: اضطراب، مسخ شخصیت، هیپرتونی، کم هوشی، کاهش میل جنسی، نیستاگموس، پارستزی، آرامبخشی، گیجی، لرزش. نادر: رویاهای غیرعادی، بیقراری، بیقراری، آفازی، پارستزی محیطی، دیس آرتری، توهم، خصومت، پردردی، هیپرستزی، هیپرکینزی، هیپوکینزی، هیپوتونی، افزایش میل جنسی، میوکلونوس، نورالژی. نادر: اعتیاد، سندروم مخچه، سفتی چرخ دنده، کما، هذیان، هذیان، دیسائوتونومی، دیسکینزی، دیستونی، انسفالوپاتی، سندرم اکستراپیرامیدال، سندرم گیلن باره، هیپالژزی، واکنش فشار خون داخل جمجمه، اختلال پرفشاری خون داخل جمجمه، اختلال پرفشاری خون مانیک، واکنش پرفشاری خون مانیک، پاراکویی پرسونا، دیستونی افسردگی، واکنش اسکیزوفرنی، اختلال خواب، تورتیکولی، سیستم تنفسی تریسموس - نادر: آپنه، آتلکتازی، برونشیولیت، سکسکه، حنجره، ادم ریه، فیبروز ریه، خمیازه پوست و زائده ها - غالبا: خارش، به ندرت: آلوپسی، خشکی پوست، اگزما، هیرسوتیسم، زخم پوستی، تاول اورتیک. نادر: آنژیوادم، درماتیت لایه بردار، درماتیت لیکنوئید، ملانوز، اختلال ناخن، بثورات پتشیال، بثورات پورپوریک، بثورات پوسچولار، آتروفی پوست، نکروز پوست، گره پوستی، سندرم استیونز جانسون، ندول زیر جلدی حواس خاص – مدیای التهابی مدیای مکرر، التهاب مدیای مخاطی، شایع نادر: ناهنجاری محل اقامت، بلفاریت، خشکی چشم، خونریزی چشم، هیپراکوزیس، فتوفوبیا، ادم شبکیه، کاهش چشایی، انحراف چشایی. نادر: انیزوکوریا، کوری، زخم قرنیه، اگزوفتالموس، فلج خارج چشمی، عنبیه، کراتیت، کراتوکونژونکتیویت، میوز، میدریاز، شب کوری، چشم چشم، آتروفی بینایی، ادم پاپی، پاروسمی، سیستم پتوز اورکوئوژنیتال: آنورگاسمی، ناتوانی جنسی، تکرر ادرار، بی اختیاری ادرار. به ندرت: انزال غیرطبیعی، آلبومینوری، آمنوره، دیسمنوره، دیسوری، هماچوری، سنگ کلیه، لکوره، منوراژی، متروراژی، نفریت، الیگوری، احتباس ادرار، اختلال ادراری. نادر: نارسایی حاد کلیه، بالانیت، نئوپلاسم مثانه، سرویسیت، دیسپارونی، اپیدیدیمیت، شیردهی زنان، گلومرولیت، اختلال تخمدان، پیلونفریت مقایسه جنسیت و نژاد مشخصات کلی عوارض جانبی پره گابالین بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از بیانیه ای در مورد توزیع گزارش های تجربی نامطلوب بر اساس نژاد وجود ندارد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول پره گابالین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم عصبی – سردرد اختلالات گوارشی – تهوع، اسهال اختلالات سیستم تناسلی و پستان – ژنیکوماستی، بزرگ شدن سینه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی – پمفیگوید بولوز گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد مصرف تهدیدکننده حیات یا سایر داروهای کپسول‌های تنفسی NS در بیماران مبتلا به کپسول‌های تنفسی کشنده C وجود دارد. داروهای افسردگی، یا در محیط از اختلالات تنفسی زمینه ای علاوه بر این، گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای مربوط به کاهش عملکرد دستگاه گوارش تحتانی (مانند انسداد روده، ایلئوس فلجی، یبوست) در هنگام تجویز همزمان کپسول‌های پرگابالین با داروهایی مانند مسکن‌های افیونی که پتانسیل ایجاد یبوست را دارند، وجود دارد. گزارش‌های پس از بازاریابی از علائم ترک پس از قطع پرگابالین وجود دارد. واکنش های نامطلوب گزارش شده شامل تشنج، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، بی قراری، گیجی، بی نظمی، علائم روان پریشی، اضطراب، بی خوابی، حالت تهوع، درد، عرق کردن، لرزش، سردرد، سرگیجه، بی حالی و اسهال است، اما محدود به آن نمی شود.

· شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض کپسول های پره گابالین قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای ارائه اطلاعات در مورد اثرات مواجهه درون رحمی با کپسول های پره گابالین، به پزشکان توصیه می شود که به بیماران بارداری که کپسول پره گابالین مصرف می کنند، در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 قابل انجام است و باید توسط خود بیماران انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را نیز می توانید در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ بیابید. خلاصه خطر مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از کپسول‌های پرگابالین در دوران بارداری حاکی از افزایش اندک احتمالی در میزان کلی نقایص اصلی مادرزادی است، اما هیچ الگوی ثابت یا خاصی از نقایص مادرزادی اصلی شناسایی نشده است (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های موجود پس از بازاریابی در مورد سقط جنین و سایر اثرات نامطلوب رشدی مادر، جنین و رشد طولانی مدت برای شناسایی خطر مرتبط با پرگابالین کافی نبود. داده‌های پس از بازاریابی نشان می‌دهد که استفاده طولانی مدت گاباپنتینوئید با مواد افیونی نزدیک به زایمان ممکن است خطر ترک نوزادی را در مقایسه با داروهای مخدر به تنهایی افزایش دهد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هیچ مطالعه اپیدمیولوژیک مقایسه ای برای ارزیابی این ارتباط وجود ندارد. بنابراین، مشخص نیست که آیا قرار گرفتن در معرض پرگابالین به تنهایی در اواخر بارداری ممکن است علائم و نشانه های ترک را ایجاد کند یا خیر. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، افزایش بروز ناهنجاری‌های ساختاری جنین و سایر تظاهرات سمیت رشدی، از جمله ناهنجاری‌های اسکلتی، استخوان‌سازی عقب‌افتاده، و کاهش وزن بدن جنین در فرزندان موش‌ها و خرگوش‌ها مشاهده شد که پرگابالین به صورت خوراکی در طول ارگانوژنز، در دوزهایی که باعث تولید پلاسما بیش‌تر از پلاسما (C AU) شد مشاهده شد. برابر با 16 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده (MRD) 600 میلی گرم در روز (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه رشد حیوانی، کشندگی، تاخیر در رشد، و اختلال عملکردی سیستم عصبی و تولید مثلی در فرزندان موش‌هایی که پرگابالین در دوران بارداری و شیردهی دریافت کردند، مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد تقریبا دو برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRD بود. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادان سندرم محرومیت نوزادی در نوزادانی گزارش شده است که برای مدت طولانی در معرض گاباپنتینوئیدهای داخل رحمی قرار گرفته اند و در نزدیکی زایمان نیز در معرض مواد افیونی قرار گرفته اند. علائم و نشانه های ترک نوزادی گزارش شده شامل تاکی پنه، استفراغ، اسهال، هیپرتونی، تحریک پذیری، عطسه، تغذیه ضعیف، بیش فعالی، الگوی خواب غیرطبیعی و لرزش است. علائم و نشانه‌های گزارش‌شده که ممکن است با ترک نیز مرتبط باشند عبارتند از: فشار دادن زبان، حرکات سرگردان چشم در هنگام بیداری، قوس کمر و حرکات مداوم اندام‌ها. نوزادانی را که در معرض کپسول پره گابالین و مواد افیونی قرار گرفته اند از نظر علائم و نشانه های ترک نوزادی مشاهده کنید و بر این اساس مدیریت کنید. مطالعه پایگاه داده داده های انسانی داده یک، که شامل بیش از 2700 بارداری در معرض پره گابالین (تک درمانی) در طول سه ماهه اول در مقایسه با 3،063،251 حاملگی بدون مواجهه با داروهای ضد صرع بود، نسبت شیوع ناهنجاری های اصلی را در مجموع 1.14 نشان داد (CI 95% 0.96-0.95 CI) 95٪ 1.01-1.65) برای لاموتریژین، 1.39 (CI 95٪ 1.07-1.82) برای دولوکستین، و 1.24 (CI) 95٪ 1.00-1.54) برای قرار گرفتن در معرض لاموتریژین یا دولوکستین. محدودیت‌های مهم مطالعه شامل عدم قطعیت در مورد اینکه آیا زنانی که نسخه‌ای را دریافت کرده‌اند، دارو مصرف کرده‌اند یا خیر و ناتوانی در کنترل کافی بیماری زمینه‌ای و سایر عوامل مخدوش‌کننده بالقوه است. یک مطالعه منتشر شده شامل نتایج دو پایگاه داده جداگانه بود. یک پایگاه داده، که شامل 353 بارداری در معرض پره گابالین (تک درمانی) در طول سه ماهه اول در مقایسه با 368489 حاملگی بدون مواجهه با داروهای ضد صرع بود، هیچ افزایشی در خطر نقص مادرزادی عمده نشان نداد. ریسک نسبی تعدیل شده 0.87 (CI 95% 0.53-1.42). پایگاه داده دوم، که شامل 118 بارداری در معرض پره گابالین (تک درمانی) در طول سه ماهه اول در مقایسه با 380347 حاملگی که در معرض داروهای ضد صرع قرار نگرفته بودند، افزایش اندکی در خطر نقایص مادرزادی عمده را پیشنهاد کرد. ریسک نسبی تعدیل شده 1.26 (CI 95% 0.64-2.49). برآورد خطر از صفر عبور کرد و مطالعه دارای محدودیت هایی مشابه مطالعه قبلی بود. سایر مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده، یافته های متناقض را گزارش کردند. هیچ الگوی خاصی از نقایص مادرزادی در بین مطالعات شناسایی نشد. همه مطالعات به دلیل طراحی گذشته نگر خود دارای محدودیت هایی بودند. داده‌های حیوانی هنگامی که موش‌های باردار پرگابالین (500، 1250 یا 2500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی داده شدند، بروز تغییرات خاص جمجمه منتسب به استخوان‌سازی غیرطبیعی پیشرفته (همجوشی زودرس بخیه‌های ژوگال و بینی) به مقدار 2، 0 میلی‌گرم یا بیشتر از 2، 0 میلی‌گرم در کیلوگرم افزایش یافت. بروز تغییرات اسکلتی و استخوان سازی عقب افتاده بود در تمام دوزها افزایش یافته است. وزن بدن جنین در بالاترین دوز کاهش یافت. دوز پایین در این مطالعه با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) تقریباً 17 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRD 600 میلی گرم در روز همراه بود. دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنین و جنین موش ایجاد نشد. هنگامی که به خرگوش‌های باردار پرگابالین (250، 500 یا 1250 میلی‌گرم بر کیلوگرم) خوراکی در طول دوره اندام‌زایی داده شد، کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری‌های اسکلتی، تغییرات احشایی و استخوان‌سازی عقب‌افتاده در بالاترین دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی در خرگوش (500 میلی گرم بر کیلوگرم) با قرار گرفتن در معرض پلاسما تقریبا 16 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRD همراه بود. در مطالعه‌ای که در آن موش‌های ماده پرگابالین (50، 100، 250، 1250 یا 2500 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در طول حاملگی و شیردهی مصرف شد، رشد زاد و ولد بیش‌تر یا مساوی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم کاهش یافت و بقای فرزندان در 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم کاهش یافت. اثر بر بقای فرزندان در دوزهای بیشتر یا مساوی 1250 میلی گرم بر کیلوگرم، با 100 درصد مرگ و میر در بسترهای با دوز بالا مشخص شد. هنگامی که فرزندان در بزرگسالی مورد آزمایش قرار گرفتند، ناهنجاری‌های عصبی-رفتاری (کاهش پاسخ لرزش شنوایی) با دوز بیشتر یا مساوی 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم و اختلالات تولیدمثلی (کاهش باروری و اندازه نوزاد) در 1250 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها (50 میلی‌گرم بر کیلوگرم) باعث ایجاد قرار گرفتن در معرض پلاسما تقریباً 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRD شد. در مطالعه قبل از تولد- پس از تولد در موش‌ها، پره گابالین حاملگی را طولانی‌تر کرد و باعث ایجاد دیستوشی در مواجهه‌های بیشتر یا مساوی 50 برابر میانگین قرار گرفتن در معرض انسان (AUC (0 تا 24) 123 میکروگرم در ساعت در میلی‌لیتر) در MRD شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقادیر کمی پرگابالین در شیر زنان شیرده شناسایی شده است. یک مطالعه فارماکوکینتیک در زنان شیرده، پرگابالین را در شیر مادر در غلظت متوسط ​​​​حالت پایدار تقریباً 76٪ از پلاسمای مادر تشخیص داد. متوسط ​​دوز تخمینی روزانه نوزادان پره گابالین از شیر مادر (با فرض متوسط ​​مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز) 0.31 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بود که بر اساس mg/kg تقریباً 7 درصد دوز مادر خواهد بود (به داده‌ها مراجعه کنید). این مطالعه اثرات پره گابالین بر تولید شیر یا اثرات پره گابالین را بر روی نوزاد شیرخوار ارزیابی نکرد. بر اساس مطالعات حیوانی، خطر بالقوه تومورزایی با قرار گرفتن در معرض پره گابالین از طریق شیر مادر برای نوزاد تغذیه شده با شیر مادر وجود دارد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. داده های مطالعات بالینی موجود در بیماران بالای 12 سال نتیجه گیری روشنی در مورد خطر بالقوه تومورزایی با پرگابالین ارائه نمی دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. به دلیل خطر بالقوه تومورزایی، شیردهی در طول درمان با پرگابالین توصیه نمی شود. داده ها یک مطالعه فارماکوکینتیک در ده زن شیرده، که حداقل 12 هفته پس از زایمان بودند، غلظت پرگابالین را در پلاسما و شیر مادر ارزیابی کرد. کپسول خوراکی 150 میلی گرم پرگابالین هر 12 ساعت (300 میلی گرم دوز روزانه) در مجموع چهار دوز داده شد. پرگابالین در شیر مادر در غلظت متوسط ​​​​حالت پایدار تقریباً 76٪ از غلظت پلاسمای مادر مشاهده شد. متوسط ​​دوز تخمینی روزانه نوزادان پره گابالین از شیر مادر (با فرض متوسط ​​مصرف شیر 150 میلی لیتر بر کیلوگرم در روز) 0.31 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود که بر اساس میلی گرم بر کیلوگرم تقریباً 7 درصد دوز مادر خواهد بود. این مطالعه اثرات پره گابالین را بر تولید شیر ارزیابی نکرد. شیرخواران شیر مادر دریافتی در طول دوره دوز دریافت نکردند، بنابراین، اثرات پره گابالین بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر ارزیابی نشد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مردان بر اسپرماتوژنز در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما برای ارزیابی تأثیر پره گابالین بر ویژگی های اسپرم، افراد سالم مذکر پرگابالین را با دوز روزانه تا 110 میلی گرم (110 = 100 میلی گرم) دریافت کردند. هفته ها (یک چرخه کامل اسپرم) و سپس 13 هفته شستشو دوره (خارج از دارو). در مجموع 65 نفر در گروه پره گابالین (59%) و 62 نفر در گروه دارونما (57%) در جمعیت هر پروتکل (PP) قرار گرفتند. این افراد حداقل به مدت 8 هفته از داروی مورد مطالعه استفاده کردند، زمان بندی مناسبی برای جمع آوری مایع منی داشتند و هیچ گونه نقض پروتکل قابل توجهی نداشتند. در میان این افراد، تقریباً 9٪ از گروه پره گابالین (6/65) در مقابل. 3٪ در گروه دارونما (2/62) در هفته 26 (نقطه پایانی اولیه) بیش از یا مساوی 50٪ کاهش در میانگین غلظت اسپرم از سطح پایه داشتند. تفاوت بین پره گابالین و دارونما در حد 20 درصد از پیش تعیین شده بود. هیچ اثر نامطلوبی از پرگابالین بر مورفولوژی اسپرم، تحرک اسپرم، سطح سرمی FSH یا تستوسترون سرم در مقایسه با دارونما وجود نداشت. در افراد در جمعیت PP با کاهش بیشتر یا مساوی 50 درصدی در غلظت اسپرم از ابتدا، غلظت اسپرم در هیچ یک از افراد مبتلا پس از 3 ماه ترک دارو دیگر بیش از 50 درصد کاهش پیدا نکرد. با این حال، در یک موضوع، تجزیه و تحلیل‌های مایع منی بعدی کاهش‌هایی را از سطح پایه به میزان بیش‌تر یا مساوی 50 درصد در 9 و 12 ماه پس از مصرف دارو نشان داد. ارتباط بالینی این داده ها ناشناخته است. در مطالعه باروری حیوانی با پره گابالین در موش های صحرایی نر، اثرات نامطلوب تولید مثلی و رشدی مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان درد نوروپاتی مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی، نورالژی پس از تبخال، و درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. فیبرومیالژیا ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. یک کارآزمایی 15 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما با 107 بیمار کودک مبتلا به فیبرومیالژیا، در سنین 12 تا 17 سال، در کپسول‌های پرگابالین مجموع دوزهای روزانه 75 تا 450 میلی‌گرم در روز انجام شد. نقطه پایانی اثربخشی اولیه تغییر از پایه تا هفته 15 در میانگین شدت درد (برگرفته از مقیاس رتبه بندی عددی 11 نقطه ای) از نظر عددی بهبود بیشتری را برای بیماران تحت درمان با پره گابالین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد، اما به معنی آماری نرسید. بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی بالینی شامل سرگیجه، حالت تهوع، سردرد، افزایش وزن و خستگی بود. پروفایل ایمنی کلی در نوجوانان مشابه با بزرگسالان مبتلا به فیبرومیالژیا بود. درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 1 ماه ثابت نشده است. 4 تا کمتر از 17 سال با تشنج با شروع نسبی ایمنی و اثربخشی کپسول های پره گابالین به عنوان درمان کمکی برای تشنج های نیمه شروع در بیماران کودکان 4 تا کمتر از 17 سال در یک مطالعه 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما ثابت شده است. (14.3)]. بیمارانی که تحت درمان با کپسول پره گابالین 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بودند، به طور متوسط ​​0/21 درصد کاهش بیشتری در حملات نسبی نسبت به بیمارانی داشتند که با دارونما درمان شده بودند (0185/0=p). بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، به طور متوسط، 10.5٪ کاهش بیشتری در تشنج با شروع نسبی نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما داشتند، اما این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود (P=0.2577). نرخ پاسخ (50٪ یا بیشتر کاهش در دفعات تشنج با شروع نسبی) یک پارامتر اثربخشی ثانویه کلیدی بود و بهبود عددی را با کپسول های پره گابالین در مقایسه با دارونما نشان داد: نرخ پاسخ 40.6٪، 29.1٪ و 22.6٪ برای کپسول پره گابالین 10 mg/kg/day، کپسول pregabalin/kg/day 10، کپسول pregabalin/kg/day.5 بود. و دارونما به ترتیب. شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪) با کپسول های پره گابالین در این مطالعه، خواب آلودگی، افزایش وزن و افزایش اشتها بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. استفاده از کپسول های پره گابالین 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در بیماران اطفال بیشتر توسط شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع نسبی و داده های فارماکوکینتیک از بیماران بزرگسال و کودکان حمایت می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از 1 ماهگی تا کمتر از 4 سالگی با شروع نسبی تشنج ایمنی و اثربخشی کپسول های پره گابالین به عنوان درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 4 سال در یک مطالعه 14 روزه دوسوکور و کنترل شده با دارونما مشخص شده است. جوانترین آزمودنی مورد بررسی 3 ماهه بود. استفاده در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 3 ماهگی توسط آنالیزهای فارماکوکینتیک اضافی پشتیبانی می شود. بیمارانی که با کپسول پره گابالین 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز درمان شدند، به طور متوسط ​​9/43 درصد کاهش بیشتری در تشنج با شروع نسبی نسبت به بیمارانی داشتند که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند (0223/0=p). علاوه بر این، بیماران اطفال تحت درمان با کپسول پره گابالین 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بهبود عددی در میزان پاسخ (50% کاهش در دفعات تشنج با شروع نسبی) در مقایسه با دارونما (53.6% در مقابل 41.5%) نشان دادند. بیماران تحت درمان با کپسول پره گابالین 7 میلی گرم/کیلوگرم در روز بهبودی نسبت به دارونما برای هیچکدام از نقاط پایانی نشان ندادند. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با دوز (> 5٪) با کپسول های پره گابالین در این مطالعه، خواب آلودگی، ذات الریه و عفونت ویروسی بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. داده های حیوانی نوجوانان در مطالعاتی که در آن پرگابالین (50 تا 500 میلی گرم بر کیلوگرم) به صورت خوراکی از اوایل دوره پس از تولد (روز 7 پس از زایمان) تا بلوغ جنسی، ناهنجاری های عصبی رفتاری (نقص در یادگیری و حافظه، تغییر عادت حرکتی، کاهش فعالیت حرکتی و شروع تولید مثلی) به موش های جوان به صورت خوراکی تجویز شد. بلوغ و کاهش باروری در مردان و زنان) در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. تغییرات عصبی رفتاری لرزش صوتی در بیشتر یا مساوی 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم و فعالیت حرکتی و عملکرد ماز آبی در حیواناتی که پس از قطع دوز مورد آزمایش قرار گرفتند، بیشتر یا برابر با 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم ادامه یافت و بنابراین، به عنوان نشان‌دهنده اثرات بلندمدت در نظر گرفته شد. دوز اثر کم برای سمیت عصبی رشدی و اختلال تولید مثل در موش‌های صحرایی جوان (50 میلی‌گرم بر کیلوگرم) با مواجهه با پره گابالین پلاسما (AUC) تقریباً برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده 600 میلی‌گرم در روز همراه بود. دوز بدون اثر مشخص نشد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در مطالعات بالینی کنترل شده کپسول های پره گابالین در درد نوروپاتی مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی، 246 بیمار 65 تا 74 سال سن داشتند و 73 بیمار 75 سال یا بیشتر سن داشتند. در مطالعات بالینی کنترل شده کپسول های پره گابالین در درد نوروپاتیک مرتبط با نورالژی پس از تبخال، 282 بیمار 65 تا 74 سال سن داشتند و 379 بیمار 75 سال یا بیشتر سن داشتند. در مطالعات بالینی کنترل شده کپسول های پره گابالین در صرع، تنها 10 بیمار 65 تا 74 ساله و 2 بیمار 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. در مطالعات بالینی کنترل شده کپسول پرگابالین در فیبرومیالژیا، 106 بیمار 65 سال یا بیشتر سن داشتند. اگرچه نمایه عوارض جانبی بین دو گروه سنی مشابه بود، اما عوارض جانبی عصبی زیر در بیماران 65 ساله یا بالاتر بیشتر بود: سرگیجه، تاری دید، اختلال تعادل، لرزش، حالت گیجی، هماهنگی غیرطبیعی و بی حالی. شناخته شده است که کپسول های پره گابالین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر واکنش های سمی به کپسول های پرگابالین ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که کپسول های پره گابالین عمدتاً از طریق دفع کلیوی حذف می شوند، دوز را برای بیماران مسن مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی پرگابالین عمدتاً از طریق دفع کلیوی حذف می شود و تنظیم دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از کپسول های پره گابالین در کودکان مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است.

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to pregabalin capsules during pregnancy. To provide information regarding the effects of in utero exposure to pregabalin capsules, physicians are advised to recommend that pregnant patients taking pregabalin capsules enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. This can be done by calling the toll free number 1-888-233-2334, and must be done by patients themselves. Information on the registry can also be found at the website http://www.aedpregnancyregistry.org/. Risk Summary Observational studies on the use of Pregabalin Capsules during pregnancy suggest a possible small increase in the rate of overall major birth defects, but there was no consistent or specific pattern of major birth defects identified (see Data) . Available postmarketing data on miscarriage and other maternal, fetal, and long term developmental adverse effects were insufficient to identify risk associated with pregabalin. Postmarketing data suggest that extended gabapentinoid use with opioids close to delivery may increase the risk of neonatal withdrawal versus opioids alone (see Clinical Considerations). There are no comparative epidemiologic studies evaluating this association. Therefore, it is not known whether exposure to pregabalin alone late in pregnancy may cause withdrawal signs and symptoms. In animal reproduction studies, increased incidences of fetal structural abnormalities and other manifestations of developmental toxicity, including skeletal malformations, retarded ossification, and decreased fetal body weight were observed in the offspring of rats and rabbits given pregabalin orally during organogenesis, at doses that produced plasma pregabalin exposures (AUC) greater than or equal to 16 times human exposure at the maximum recommended dose (MRD) of 600 mg/day ( see Data) . In an animal development study, lethality, growth retardation, and nervous and reproductive system functional impairment were observed in the offspring of rats given pregabalin during gestation and lactation. The no-effect dose for developmental toxicity was approximately twice the human exposure at MRD. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Neonatal withdrawal syndrome has been reported in newborns exposed to gabapentinoids in utero for an extended period of time when also exposed to opioids close to delivery. Neonatal withdrawal signs and symptoms reported have included tachypnea, vomiting, diarrhea, hypertonia, irritability, sneezing, poor feeding, hyperactivity, abnormal sleep pattern, and tremor. Reported signs and symptoms that may also be related to withdrawal include tongue thrusting, wandering eye movements while awake, back arching, and continuous extremity movements. Observe neonates exposed to pregabalin capsule and opioids for signs and symptoms of neonatal withdrawal and manage accordingly. Data Human Data One database study, which included over 2,700 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 3,063,251 pregnancies unexposed to antiepileptics demonstrated prevalence ratios for major malformations overall of 1.14 (CI 95% 0.96-1.35) for pregabalin, 1.29 (CI 95% 1.01-1.65) for lamotrigine, 1.39 (CI 95% 1.07-1.82) for duloxetine, and 1.24 (CI 95% 1.00-1.54) for exposure to either lamotrigine or duloxetine. Important study limitations include uncertainty of whether women who filled a prescription took the medication and inability to adequately control for the underlying disease and other potential confounders. A published study included results from two separate databases. One database, which included 353 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 368,489 pregnancies unexposed to antiepileptics, showed no increase in risk of major birth defects; adjusted relative risk 0.87 (CI 95% 0.53-1.42). The second database, which included 118 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 380,347 pregnancies unexposed to antiepileptics, suggested a small increase in risk of major birth defects; adjusted relative risk 1.26 (CI 95% 0.64-2.49). The risk estimates crossed the null, and the study had limitations similar to the prior study. Other published epidemiologic studies reported inconsistent findings. No specific pattern of birth defects was identified across studies. All of the studies had limitations due to their retrospective design. Animal Data When pregnant rats were given pregabalin (500, 1,250, or 2,500 mg/kg) orally throughout the period of organogenesis, incidences of specific skull alterations attributed to abnormally advanced ossification (premature fusion of the jugal and nasal sutures) were increased at greater than or equal to 1,250 mg/kg, and incidences of skeletal variations and retarded ossification were increased at all doses. Fetal body weights were decreased at the highest dose. The low dose in this study was associated with a plasma exposure (AUC) approximately 17 times human exposure at the MRD of 600 mg/day. A no-effect dose for rat embryo-fetal developmental toxicity was not established. When pregnant rabbits were given pregabalin (250, 500, or 1,250 mg/kg) orally throughout the period of organogenesis, decreased fetal body weight and increased incidences of skeletal malformations, visceral variations, and retarded ossification were observed at the highest dose. The no-effect dose for developmental toxicity in rabbits (500 mg/kg) was associated with a plasma exposure approximately 16 times human exposure at the MRD. In a study in which female rats were dosed with pregabalin (50, 100, 250, 1,250, or 2,500 mg/kg) throughout gestation and lactation, offspring growth was reduced at greater than or equal to 100 mg/kg and offspring survival was decreased at greater than or equal to 250 mg/kg. The effect on offspring survival was pronounced at doses greater than or equal to 1,250 mg/kg, with 100% mortality in high-dose litters. When offspring were tested as adults, neurobehavioral abnormalities (decreased auditory startle responding) were observed at greater than or equal to 250 mg/kg and reproductive impairment (decreased fertility and litter size) was seen at 1,250 mg/kg. The no-effect dose for pre- and postnatal developmental toxicity in rats (50 mg/kg) produced a plasma exposure approximately 2 times human exposure at the MRD. In the prenatal-postnatal study in rats, pregabalin prolonged gestation and induced dystocia at exposures greater than or equal to 50 times the mean human exposure (AUC (0 to 24) of 123 μg∙hr/mL) at the MRD.

12.1 Mechanism of Action Pregabalin binds with high affinity to the alpha 2 -delta site (an auxiliary subunit of voltage-gated calcium channels) in central nervous system tissues. Although the mechanism of action of pregabalin has not been fully elucidated, results with genetically modified mice and with compounds structurally related to pregabalin (such as gabapentin) suggest that binding to the alpha2-delta subunit may be involved in pregabalin's anti-nociceptive and antiseizure effects in animals. In animal models of nerve damage, pregabalin has been shown to reduce calcium-dependent release of pro-nociceptive neurotransmitters in the spinal cord, possibly by disrupting alpha2-delta containing-calcium channel trafficking and/or reducing calcium currents. Evidence from other animal models of nerve damage and persistent pain suggest the anti-nociceptive activities of pregabalin may also be mediated through interactions with descending noradrenergic and serotonergic pathways originating from the brainstem that modulate pain transmission in the spinal cord. While pregabalin is a structural derivative of the inhibitory neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA), it does not bind directly to GABA A , GABA B , or benzodiazepine receptors, does not augment GABA A responses in cultured neurons, does not alter rat brain GABA concentration or have acute effects on GABA uptake or degradation. However, in cultured neurons prolonged application of pregabalin increases the density of GABA transporter protein and increases the rate of functional GABA transport. Pregabalin does not block sodium channels, is not active at opiate receptors, and does not alter cyclooxygenase enzyme activity. It is inactive at serotonin and dopamine receptors and does not inhibit dopamine, serotonin, or noradrenaline reuptake.

12.3 Pharmacokinetics Pregabalin is well absorbed after oral administration, is eliminated largely by renal excretion, and has an elimination half-life of about 6 hours. Absorption and Distribution Following oral administration of pregabalin capsules under fasting conditions, peak plasma concentrations occur within 1.5 hours. Pregabalin oral bioavailability is greater than or equal to 90% and is independent of dose. Following single- (25 to 300 mg) and multiple-dose (75 to 900 mg/day) administration, maximum plasma concentrations (C max ) and area under the plasma concentration-time curve (AUC) values increase linearly. Following repeated administration, steady state is achieved within 24 to 48 hours. Multiple-dose pharmacokinetics can be predicted from single-dose data. The rate of pregabalin absorption is decreased when given with food, resulting in a decrease in Cmax of approximately 25% to 30% and an increase in T max to approximately 3 hours. However, administration of pregabalin with food has no clinically relevant effect on the total absorption of pregabalin. Therefore, pregabalin can be taken with or without food. Pregabalin does not bind to plasma proteins. The apparent volume of distribution of pregabalin following oral administration is approximately 0.5 L/kg. Pregabalin is a substrate for system L transporter which is responsible for the transport of large amino acids across the blood brain barrier. Although there are no data in humans, pregabalin has been shown to cross the blood brain barrier in mice, rats, and monkeys. In addition, pregabalin has been shown to cross the placenta in rats and is present in the milk of lactating rats. Metabolism and Elimination Pregabalin undergoes negligible metabolism in humans. Following a dose of radiolabeled pregabalin, approximately 90% of the administered dose was recovered in the urine as unchanged pregabalin. The N-methylated derivative of pregabalin, the major metabolite of pregabalin found in urine, accounted for 0.9% of the dose. In preclinical studies, pregabalin (S-enantiomer) did not undergo racemization to the R-enantiomer in mice, rats, rabbits, or monkeys. Pregabalin is eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion as unchanged drug with a mean elimination half-life of 6.3 hours in subjects with normal renal function. Mean renal clearance was estimated to be 67.0 to 80.9 mL/min in young healthy subjects. Because pregabalin is not bound to plasma proteins this clearance rate indicates that renal tubular reabsorption is involved. Pregabalin elimination is nearly proportional to creatinine clearance (CLcr) [see Dosage and Administration (2.7)]. Pharmacokinetics in Specific Populations Race In population pharmacokinetic analyses of the clinical studies in various populations, the pharmacokinetics of pregabalin capsules were not significantly affected by race (Caucasians, Blacks, and Hispanics). Gender Population pharmacokinetic analyses of the clinical studies showed that the relationship between daily dose and pregabalin capsules drug exposure is similar between genders. Renal Impairment and Hemodialysis Pregabalin clearance is nearly proportional to creatinine clearance (CLcr). Dosage reduction in patients with renal dysfunction is necessary. Pregabalin is effectively removed from plasma by hemodialysis. Following a 4-hour hemodialysis treatment, plasma pregabalin concentrations are reduced by approximately 50%. For patients on hemodialysis, dosing must be modified [see Dosage and Administration (2.7)]. Elderly Pregabalin oral clearance tended to decrease with increasing age. This decrease in pregabalin oral clearance is consistent with age-related decreases in CLcr. Reduction of pregabalin dose may be required in patients who have age-related compromised renal function [see Dosage and Administration (2.7)]. Pediatric Pharmacokinetics Pediatric Patients (3 months to less than 17 years of age) Pregabalin pharmacokinetics were evaluated in 358 pediatric patients 3 months to less than 17 years of age with partial-onset seizures at dose levels of 2.5, 5, 10, and 15 mg/kg/day after single and multiple oral administration of pregabalin. Following oral administration, pregabalin reaches peak plasma concentration at 0.5 hours to 2 hours in the fasted state. Both apparent clearance (CL/F) and apparent volume of distribution increase as body weight increases. A weight-based dosing regimen is necessary to achieve pregabalin exposures in pediatric patients 1 month to less than 17 years of age similar to those observed in adults treated for partial-onset seizures at effective doses [see Dosage and Administration (2.4)]. The mean t½ is 3 to 4 hours in pediatric subjects up to 6 years of age, and 4 to 6 hours in those 7 years of age and older. Pregabalin CL/F is nearly proportional to CLcr (mL/min). The relationship is similar in pediatric and adult subjects. When normalized per body weight, CL/F (mL/min/kg) in pediatric subjects weighing less than 30 kg is approximately 40% higher in comparison to subjects weighing greater than or equal to 30 kg [see Dosage and Administration (2.4)]. Drug Interactions In Vitro Studies Pregabalin, at concentrations that were, in general, 10-times those attained in clinical trials, does not inhibit human CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 enzyme systems. In vitro drug interaction studies demonstrate that pregabalin does not induce CYP1A2 or CYP3A4 activity. Therefore, an increase in the metabolism of coadministered CYP1A2 substrates (e.g. theophylline, caffeine) or CYP 3A4 substrates (e.g., midazolam, testosterone) is not anticipated. In Vivo Studies The drug interaction studies described in this section were conducted in healthy adults, and across various patient populations. Gabapentin The pharmacokinetic interactions of pregabalin and gabapentin were investigated in 12 healthy subjects following concomitant single-dose administration of 100-mg pregabalin and 300-mg gabapentin and in 18 healthy subjects following concomitant multiple-dose administration of 200-mg pregabalin every 8 hours and 400-mg gabapentin every 8 hours. Gabapentin pharmacokinetics following single- and multiple-dose administration were unaltered by pregabalin coadministration. The extent of pregabalin absorption was unaffected by gabapentin coadministration, although there was a small reduction in rate of absorption. Oral Contraceptive Pregabalin coadministration (200 mg three times a day) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol (1 mg/35 mcg, respectively) in healthy subjects. Lorazepam Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of lorazepam single-dose pharmacokinetics and single-dose administration of lorazepam (1 mg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Oxycodone Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of oxycodone single-dose pharmacokinetics. Single-dose administration of oxycodone (10 mg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Ethanol Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of ethanol single-dose pharmacokinetics and single-dose administration of ethanol (0.7 g/kg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Phenytoin, carbamazepine, valproic acid, and lamotrigine Steady-state trough plasma concentrations of phenytoin, carbamazepine and carbamazepine 10, 11 epoxide, valproic acid, and lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg three times a day) administration. Population pharmacokinetic analyses in patients treated with pregabalin and various concomitant medications suggest the following: Therapeutic class Specific concomitant drug studied Concomitant drug has no effect on the pharmacokinetics of pregabalin Hypoglycemics Glyburide, insulin, metformin Diuretics Furosemide Antiepileptic Drugs Tiagabine Concomitant drug has no effect on the pharmacokinetics of pregabalin and pregabalin has no effect on the pharmacokinetics of concomitant drug Antiepileptic Drugs Carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, topiramate, valproic acid

Pregabalin is well absorbed after oral administration, is eliminated largely by renal excretion, and has an elimination half-life of about 6 hours. Absorption and Distribution Following oral administration of pregabalin capsules under fasting conditions, peak plasma concentrations occur within 1.5 hours. Pregabalin oral bioavailability is greater than or equal to 90% and is independent of dose. Following single- (25 to 300 mg) and multiple-dose (75 to 900 mg/day) administration, maximum plasma concentrations (C max ) and area under the plasma concentration-time curve (AUC) values increase linearly. Following repeated administration, steady state is achieved within 24 to 48 hours. Multiple-dose pharmacokinetics can be predicted from single-dose data. The rate of pregabalin absorption is decreased when given with food, resulting in a decrease in Cmax of approximately 25% to 30% and an increase in T max to approximately 3 hours. However, administration of pregabalin with food has no clinically relevant effect on the total absorption of pregabalin. Therefore, pregabalin can be taken with or without food. Pregabalin does not bind to plasma proteins. The apparent volume of distribution of pregabalin following oral administration is approximately 0.5 L/kg. Pregabalin is a substrate for system L transporter which is responsible for the transport of large amino acids across the blood brain barrier. Although there are no data in humans, pregabalin has been shown to cross the blood brain barrier in mice, rats, and monkeys. In addition, pregabalin has been shown to cross the placenta in rats and is present in the milk of lactating rats. Metabolism and Elimination Pregabalin undergoes negligible metabolism in humans. Following a dose of radiolabeled pregabalin, approximately 90% of the administered dose was recovered in the urine as unchanged pregabalin. The N-methylated derivative of pregabalin, the major metabolite of pregabalin found in urine, accounted for 0.9% of the dose. In preclinical studies, pregabalin (S-enantiomer) did not undergo racemization to the R-enantiomer in mice, rats, rabbits, or monkeys. Pregabalin is eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion as unchanged drug with a mean elimination half-life of 6.3 hours in subjects with normal renal function. Mean renal clearance was estimated to be 67.0 to 80.9 mL/min in young healthy subjects. Because pregabalin is not bound to plasma proteins this clearance rate indicates that renal tubular reabsorption is involved. Pregabalin elimination is nearly proportional to creatinine clearance (CLcr) [see Dosage and Administration (2.7)]. Pharmacokinetics in Specific Populations Race In population pharmacokinetic analyses of the clinical studies in various populations, the pharmacokinetics of pregabalin capsules were not significantly affected by race (Caucasians, Blacks, and Hispanics). Gender Population pharmacokinetic analyses of the clinical studies showed that the relationship between daily dose and pregabalin capsules drug exposure is similar between genders. Renal Impairment and Hemodialysis Pregabalin clearance is nearly proportional to creatinine clearance (CLcr). Dosage reduction in patients with renal dysfunction is necessary. Pregabalin is effectively removed from plasma by hemodialysis. Following a 4-hour hemodialysis treatment, plasma pregabalin concentrations are reduced by approximately 50%. For patients on hemodialysis, dosing must be modified [see Dosage and Administration (2.7)]. Elderly Pregabalin oral clearance tended to decrease with increasing age. This decrease in pregabalin oral clearance is consistent with age-related decreases in CLcr. Reduction of pregabalin dose may be required in patients who have age-related compromised renal function [see Dosage and Administration (2.7)]. Pediatric Pharmacokinetics Pediatric Patients (3 months to less than 17 years of age) Pregabalin pharmacokinetics were evaluated in 358 pediatric patients 3 months to less than 17 years of age with partial-onset seizures at dose levels of 2.5, 5, 10, and 15 mg/kg/day after single and multiple oral administration of pregabalin. Following oral administration, pregabalin reaches peak plasma concentration at 0.5 hours to 2 hours in the fasted state. Both apparent clearance (CL/F) and apparent volume of distribution increase as body weight increases. A weight-based dosing regimen is necessary to achieve pregabalin exposures in pediatric patients 1 month to less than 17 years of age similar to those observed in adults treated for partial-onset seizures at effective doses [see Dosage and Administration (2.4)]. The mean t½ is 3 to 4 hours in pediatric subjects up to 6 years of age, and 4 to 6 hours in those 7 years of age and older. Pregabalin CL/F is nearly proportional to CLcr (mL/min). The relationship is similar in pediatric and adult subjects. When normalized per body weight, CL/F (mL/min/kg) in pediatric subjects weighing less than 30 kg is approximately 40% higher in comparison to subjects weighing greater than or equal to 30 kg [see Dosage and Administration (2.4)]. Drug Interactions In Vitro Studies Pregabalin, at concentrations that were, in general, 10-times those attained in clinical trials, does not inhibit human CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 enzyme systems. In vitro drug interaction studies demonstrate that pregabalin does not induce CYP1A2 or CYP3A4 activity. Therefore, an increase in the metabolism of coadministered CYP1A2 substrates (e.g. theophylline, caffeine) or CYP 3A4 substrates (e.g., midazolam, testosterone) is not anticipated. In Vivo Studies The drug interaction studies described in this section were conducted in healthy adults, and across various patient populations. Gabapentin The pharmacokinetic interactions of pregabalin and gabapentin were investigated in 12 healthy subjects following concomitant single-dose administration of 100-mg pregabalin and 300-mg gabapentin and in 18 healthy subjects following concomitant multiple-dose administration of 200-mg pregabalin every 8 hours and 400-mg gabapentin every 8 hours. Gabapentin pharmacokinetics following single- and multiple-dose administration were unaltered by pregabalin coadministration. The extent of pregabalin absorption was unaffected by gabapentin coadministration, although there was a small reduction in rate of absorption. Oral Contraceptive Pregabalin coadministration (200 mg three times a day) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol (1 mg/35 mcg, respectively) in healthy subjects. Lorazepam Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of lorazepam single-dose pharmacokinetics and single-dose administration of lorazepam (1 mg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Oxycodone Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of oxycodone single-dose pharmacokinetics. Single-dose administration of oxycodone (10 mg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Ethanol Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of ethanol single-dose pharmacokinetics and single-dose administration of ethanol (0.7 g/kg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Phenytoin, carbamazepine, valproic acid, and lamotrigine Steady-state trough plasma concentrations of phenytoin, carbamazepine and carbamazepine 10, 11 epoxide, valproic acid, and lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg three times a day) administration. Population pharmacokinetic analyses in patients treated with pregabalin and various concomitant medications suggest the following: Therapeutic class Specific concomitant drug studied Concomitant drug has no effect on the pharmacokinetics of pregabalin Hypoglycemics Glyburide, insulin, metformin Diuretics Furosemide Antiepileptic Drugs Tiagabine Concomitant drug has no effect on the pharmacokinetics of pregabalin and pregabalin has no effect on the pharmacokinetics of concomitant drug Antiepileptic Drugs Carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, topiramate, valproic acid

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Angioedema Advise patients that pregabalin capsules may cause angioedema, with swelling of the face, mouth (lip, gum, tongue) and neck (larynx and pharynx) that can lead to life-threatening respiratory compromise. Instruct patients to discontinue pregabalin capsules and immediately seek medical care if they experience these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Hypersensitivity Advise patients that pregabalin capsules has been associated with hypersensitivity reactions such as wheezing, dyspnea, rash, hives, and blisters. Instruct patients to discontinue pregabalin capsules and immediately seek medical care if they experience these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Suicidal Thinking and Behavior Counsel patients, their caregivers, and families that AEDs, including pregabalin capsules, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Instruct patients, caregivers, and families to report behaviors of concern immediately to healthcare providers. Also inform patients who plan to or have discontinued pregabalin capsules that suicidal thoughts and behavior can appear even after the drug is stopped [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Respiratory Depression Inform patients about the risk of respiratory depression. Include information that the risk is greatest for those using concomitant central nervous system (CNS) depressants (such as opioid analgesics) or in those with underlying respiratory impairment. Teach patients how to recognize respiratory depression and advise them to seek medical attention immediately if it occurs [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Dizziness and Somnolence Counsel patients that pregabalin capsules may cause dizziness, somnolence, blurred vision and other CNS signs and symptoms. Accordingly, advise patients not to drive, operate complex machinery, or engage in other hazardous activities until they have gained sufficient experience on pregabalin capsules to gauge whether or not it affects their mental, visual, and/or motor performance adversely [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . CNS Depressants Inform patients who require concomitant treatment with central nervous system depressants such as opiates or benzodiazepines that they may experience additive CNS side effects, such as respiratory depression, somnolence, and dizziness [see Warnings and Precautions ( 5.5 , 5.6 ) and Drug Interactions ( 7 )] . Advise patients to avoid consuming alcohol while taking pregabalin capsules, as pregabalin capsules may potentiate the impairment of motor skills and sedating effects of alcohol. Adverse Reactions with Abrupt or Rapid Discontinuation Advise patients to take pregabalin capsules as prescribed. Abrupt or rapid discontinuation may result in increased seizure frequency in patients with seizure disorders, and insomnia, nausea, headache, anxiety, hyperhidrosis, or diarrhea [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Missed Dose Counsel patients if they miss a dose, they should take it as soon as they remember. If it is almost time for the next dose, they should skip the missed dose and take the next dose at their regularly scheduled time. Instruct patients not to take two doses at the same time. Weight Gain and Edema Counsel patients that pregabalin capsules may cause edema and weight gain. Advise patients that concomitant treatment with pregabalin capsules and a thiazolidinedione antidiabetic agent may lead to an additive effect on edema and weight gain. For patients with preexisting cardiac conditions, this may increase the risk of heart failure [see Warnings and Precautions ( 5.7 , 5.8 )] . Ophthalmological Effects Counsel patients that pregabalin capsules may cause visual disturbances. Inform patients that if changes in vision occur, they should notify their physician [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Creatine Kinase Elevations Instruct patients to promptly report unexplained muscle pain, tenderness, or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] . Use in Pregnancy Instruct patients to inform their healthcare provider if they are pregnant or intend to become pregnant during therapy, and to notify their physician if they are breast feeding or intend to breast feed during therapy [see Use in Specific Populations ( 8.1 ) and ( 8.2 )]. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy. To enroll, patients can call the toll-free number 1-888-233-2334 [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation Advise nursing mothers that breastfeeding is not recommended during treatment with pregabalin [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Male Fertility Inform men being treated with pregabalin capsules who plan to father a child of the potential risk of male-mediated teratogenicity. In preclinical studies in rats, pregabalin was associated with an increased risk of male-mediated teratogenicity. The clinical significance of this finding is uncertain [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Dermatopathy Instruct diabetic patients to pay particular attention to skin integrity while being treated with pregabalin capsules and to inform their healthcare provider about any sores or skin problems. Some animals treated with pregabalin developed skin ulcerations, although no increased incidence of skin lesions associated with pregabalin was observed in clinical trials [see Nonclinical Toxicology ( 13.2 )] . Manufactured by: Cadila Pharmaceuticals Limited 1389, Dholka, District - Ahmedabad, Gujarat State, INDIA Revised: September 2025 MEDICATION GUIDE PREGABALIN (pre-GAB-a-lin) capsules, CV Read this Medication Guide before you start taking pregabalin capsules and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking to your healthcare provider about your medical condition or treatment. If you have any questions about pregabalin capsules, ask your healthcare provider or pharmacist. What is the most important information I should know about pregabalin capsules? Pregabalin capsules may cause serious side effects including:

• serious, even life-threatening, allergic reactions
• suicidal thoughts or actions
• swelling of your hands, legs and feet
• dizziness and sleepiness
• serious breathing problems These serious side effects are described below:
• Serious, even life-threatening, allergic reactions. Stop taking pregabalin capsules and call your healthcare provider right away if you have any of these signs of a serious allergic reaction: o swelling of your face, mouth, lips, gums, tongue, throat or neck o trouble breathing o rash, hives (raised bumps) or blisters
• Like other antiepileptic drugs, pregabalin capsules may cause suicidal thoughts or actions in a very small number of people, about 1 in 500. This can happen while you take pregabalin or after stopping. o thoughts about suicide or dying o attempts to commit suicide o new or worse depression o new or worse anxiety o feeling agitated or restless o panic attacks o trouble sleeping (insomnia) o new or worse irritability o acting aggressive, being angry, or violent o acting on dangerous impulses o an extreme increase in activity and talking (mania) o other unusual changes in behavior or mood If you have suicidal thoughts or actions, do not stop pregabalin capsules without first talking to a healthcare provider. o Stopping pregabalin capsules suddenly can cause serious problems. o Suicidal thoughts or actions can be caused by things other than medicines. If you have suicidal thoughts or actions, your healthcare provider may check for other causes. How can I watch for early symptoms of suicidal thoughts and actions? Pay attention to any changes, especially sudden changes, in mood, behaviors, thoughts, or feelings. Keep all follow-up visits with your healthcare provider as scheduled. Call your healthcare provider between visits as needed, especially if you are worried about symptoms.
• Serious breathing problems can occur when pregabalin capsules are taken with other medicines that can cause severe sleepiness or decreased awareness, or when it is taken by someone who already has breathing problems. Watch for increased sleepiness or decreased breathing when starting pregabalin capsules or when the dose is increased. Get help right away if breathing problems occur.
• Swelling of your hands, legs and feet . This swelling can be a serious problem for people with heart problems.
• Dizziness and sleepiness . Do not drive a car, work with machines, or do other dangerous activities until you know how pregabalin capsules affects you. Ask your healthcare provider about when it will be okay to do these activities. What is pregabalin capsules? Pregabalin capsules is a prescription medicine used in adults, 18 years of age and older to treat:
• pain from damaged nerves (neuropathic pain) that happens with diabetes
• pain from damaged nerves (neuropathic pain) that follows healing of shingles
• fibromyalgia (pain all over your body)
• pain from damaged nerves (neuropathic pain) that follows spinal cord injury It is not known if pregabalin capsule is safe and effective in people under 18 years of age for the treatment of fibromyalgia and neuropathic pain with diabetes, shingles, or spinal cord injury. Pregabalin capsules are a prescription medicine used in people 1 month of age and older to treat:
• partial-onset seizures when taken together with other seizure medicines. For the treatment of partial-onset seizures when taken together with other seizure medicines, it is not known if pregabalin capsules are safe and effective in children under 1 month of age. Who should not take pregabalin capsules? Do not take pregabalin capsules if you are allergic to pregabalin or any of the ingredients in pregabalin capsules. See "What is the most important information I should know about pregabalin capsules?" for the signs of an allergic reaction. See the end of this Medication Guide for a complete list of ingredients in pregabalin capsules. What should I tell my healthcare provider before taking pregabalin capsules? Before taking pregabalin capsules, tell your healthcare provider about all your medical conditions, including if you:
• have or have had depression, mood problems or suicidal thoughts or behavior.
• have breathing problems.
• have kidney problems or get kidney dialysis.
• have heart problems including heart failure.
• have a bleeding problem or a low blood platelet count.
• have abused prescription medicines, street drugs, or alcohol in the past.
• have ever had swelling of your face, mouth, tongue, lips, gums, neck, or throat (angioedema).
• plan to father a child. Animal studies have shown that pregabalin, the active ingredient in pregabalin capsules, made male animals less fertile and caused sperm to change. Also, in animal studies, birth defects were seen in the offspring (babies) of male animals treated with pregabalin. It is not known if these problems can happen in people who take pregabalin capsules.
• are pregnant or plan to become pregnant . Pregabalin capsules may harm your unborn baby. You and your healthcare provider will decide if you should take pregabalin capsules while you are pregnant. o If you become pregnant while taking pregabalin capsules, talk to your healthcare provider about registering with the North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. You can enroll in this registry by calling 1-888-233-2334. The purpose of this registry is to collect information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Information about the registry can also be found at the website, http://www.aedpregnancyregistry.org/.
• are breastfeeding or plan to breastfeed. Pregabalin passes into your breast milk. It is not known if pregabalin can harm your baby. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby if you take pregabalin capsules. Breastfeeding is not recommended while taking pregabalin capsules. Tell your healthcare provider about all the medicines you take, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins or herbal supplements. Pregabalin capsules and other medicines may affect each other causing side effects. Especially tell your healthcare provider if you take:
• angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, which are used to treat many conditions, including high blood pressure. You may have a higher chance for swelling and hives if these medicines are taken with pregabalin capsules.
• Avandia (rosiglitazone) or Actos (pioglitazone) for diabetes. You may have a higher chance of weight gain or swelling of your hands or feet if these medicines are taken with pregabalin capsules.
• any opioid pain medicine (such as oxycodone), or medicines for anxiety (such as lorazepam) or insomnia (such as zolpidem). You may have a higher chance for dizziness, sleepiness or serious breathing problems if these medicines are taken with pregabalin capsules.
• any medicines that make you sleepy. Know the medicines you take. Keep a list of them with you to show your healthcare provider and pharmacist each time you get a new medicine. Do not start a new medicine without talking with your healthcare provider. How should I take pregabalin capsules?
• Take pregabalin capsules exactly as prescribed. Your healthcare provider will tell you how much pregabalin capsules to take and when to take it.
• Pregabalin capsules may be taken with or without food.
• Your healthcare provider may change your dose. Do not change your dose without talking to your healthcare provider.
• Do not stop taking pregabalin capsules without talking to your healthcare provider. If you stop taking pregabalin capsules suddenly you may have headaches, nausea, diarrhea, trouble sleeping, increased sweating, or you may feel anxious. If you have epilepsy and you stop taking pregabalin capsules suddenly, you may have seizures more often. Talk with your healthcare provider about how to stop pregabalin capsules slowly.
• If you miss a dose, take it as soon as you remember. If it is almost time for your next dose, just skip the missed dose. Take the next dose at your regular time. Do not take 2 doses at the same time.
• If you take too much pregabalin capsules, call your healthcare provider or poison control center, or go to the nearest emergency room right away. What should I avoid while taking pregabalin capsules?
• Do not drive a car, work with machines, or do other dangerous activities until you know how pregabalin capsules affects you.
• Do not drink alcohol while taking pregabalin capsules. Pregabalin capsules and alcohol can affect each other and increase side effects such as sleepiness and dizziness. What are the possible side effects of pregabalin capsules? Pregabalin capsules may cause serious side effects, including:
• See “What is the most important information I should know about pregabalin capsules?’
• Muscle problems, muscle pain, soreness, or weakness . If you have these symptoms, especially if you feel sick and have a fever, tell your healthcare provider right away.
• Problems with your eyesight, including blurry vision . Call your healthcare provider if you have any changes in your eyesight.
• Weight gain. If you have diabetes, weight gain may affect the management of your diabetes. Weight gain can also be a serious problem for people with heart problems.
• Feeling "high". The most common side effects of pregabalin capsules in adults are:
• dizziness
• blurry vision
• weight gain
• sleepiness
• trouble concentrating
• swelling of hands and feet
• dry mouth The most common side effects of pregabalin capsules in children are weight gain, increase in appetite, and sleepiness. Pregabalin capsules caused skin sores in animal studies. Skin sores did not happen in studies in people. If you have diabetes, you should pay attention to your skin while taking pregabalin capsules and tell your healthcare provider about any sores or skin problems. Tell your healthcare provider about any side effect that bothers you or that does not go away. These are not all the possible side effects of pregabalin capsules. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store pregabalin capsules?
• Store pregabalin capsules at room temperature, 68°F to 77°F (20°C to 25°C) in its original package.
• Safely throw away any pregabalin capsules that is out of date or no longer needed. Keep pregabalin capsules and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of pregabalin capsules Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide. Do not use pregabalin capsules for a condition for which it was not prescribed. Do not give pregabalin capsules to other people, even if they have the same symptoms you have. It may harm them. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about pregabalin capsules that is written for health professionals. You can also visit the www.cadilapharma.com or call 1-202-355-9785 (fax 1-202-355-9784). What are the ingredients in pregabalin capsules? Active ingredient: pregabalin Inactive ingredients: Pregabalin capsules: mannitol, talc Hard gelatin capsule: gelatin, titanium dioxide and red iron oxide. Imprinting ink: shellac, black iron oxide, propylene glycol, potassium hydroxide. The brands listed are the registered trademarks of their respective owners. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Manufactured by: Cadila Pharmaceuticals Limited 1389, Dholka, District - Ahmedabad, Gujarat State, INDIA Revised: September 2025