کپسول پرگابالین، Cv

برای نشانه های بزرگسالان، دوز را با 150 میلی گرم در روز شروع کنید. برای تجویز دوز تشنج با شروع جزئی در کودکان 1 ماهه و بالاتر، به بخش 2.4 مراجعه کنید. (2.2، 2.3، 2.4، 2.5، 2.6) توصیه های دوز: رژیم دوز حداکثر دوز DPN درد (2.2) 3 دوز منقسم در روز 300 میلی گرم در روز در طی 1 هفته. PHN (2.3) 2 یا 3 دوز منقسم در روز 300 میلی گرم در روز در مدت 1 هفته. حداکثر دوز 600 میلی گرم در روز. درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در کودکان و بیماران بزرگسال با وزن 30 کیلوگرم یا بیشتر (2.4) 2 یا 3 دوز منقسم در روز حداکثر دوز 600 میلی گرم در روز. درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران کودکان با وزن کمتر از 30 کیلوگرم (2.4) از 1 ماه تا کمتر از 4 سال: 3 دوز منقسم در روز 4 سال و بالاتر: 2 یا 3 دوز منقسم در روز 14 mg/kg/day. فیبرومیالژیا (2.5) 2 دوز منقسم در روز 300 میلی گرم در روز در طی 1 هفته. حداکثر دوز 450 میلی گرم در روز. درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی (2.6) 2 دوز منقسم در روز 300 میلی گرم در روز در طی 1 هفته. حداکثر دوز 600 میلی گرم در روز.

• در بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیه، دوز باید تنظیم شود. (2.7)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز پرگابالین به صورت خوراکی با یا بدون غذا تجویز می شود. هنگام قطع مصرف پره گابالین، به تدریج طی حداقل یک هفته کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از آنجایی که پره گابالین عمدتاً از طریق دفع کلیوی دفع می شود، در بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیه، دوز را تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.7)].

2.2 درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی در بزرگسالان حداکثر دوز توصیه شده پره گابالین 100 میلی گرم سه بار در روز (300 میلی گرم در روز) در بیماران با کلیرانس کراتینین حداقل 60 میلی لیتر در دقیقه است. دوز را با 50 میلی گرم سه بار در روز (150 میلی گرم در روز) شروع کنید. بر اساس اثربخشی و تحمل ممکن است دوز به 300 میلی گرم در روز در عرض 1 هفته افزایش یابد. اگرچه پره گابالین نیز با دوز 600 میلی گرم در روز مورد مطالعه قرار گرفت، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این دوز فواید قابل توجه بیشتری را به همراه دارد و این دوز به خوبی تحمل نمی شد. با توجه به عوارض جانبی وابسته به دوز، درمان با دوزهای بالاتر از 300 میلی گرم در روز توصیه نمی شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.3 نورالژی پس از هرپس در بزرگسالان دوز توصیه شده پره گابالین 75 تا 150 میلی گرم دو بار در روز یا 50 تا 100 میلی گرم سه بار در روز (150 تا 300 میلی گرم در روز) در بیماران با کلیرانس کراتینین حداقل 60 میلی لیتر در دقیقه است. دوز را با 75 میلی گرم دو بار در روز یا 50 میلی گرم سه بار در روز (150 میلی گرم در روز) شروع کنید. بر اساس اثربخشی و تحمل ممکن است دوز به 300 میلی گرم در روز در عرض 1 هفته افزایش یابد. بیمارانی که پس از 2 تا 4 هفته درمان با 300 میلی گرم در روز تسکین درد کافی را تجربه نمی کنند و قادر به تحمل پره گابالین هستند، ممکن است تا 300 میلی گرم دو بار در روز یا 200 میلی گرم سه بار در روز (600 میلی گرم در روز) درمان شوند. با توجه به عوارض جانبی وابسته به دوز و نرخ بالاتر قطع درمان به دلیل عوارض جانبی، دوز بالای 300 میلی گرم در روز را برای بیمارانی که درد مداوم دارند و روزانه 300 میلی گرم را تحمل می کنند، رزرو کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.4 درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه و بالاتر دوزهای توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران کودکان 1 ماهه و بالاتر در جدول 1 گنجانده شده است. کل دوز روزانه به صورت خوراکی در دو یا سه دوز منقسم همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، تجویز می شود. بر اساس پاسخ بالینی و تحمل، دوز ممکن است تقریباً هفتگی افزایش یابد. جدول 1. دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال 1 ماهگی و بالاتر سن و وزن بدن دوز اولیه توصیه شده حداکثر دوز توصیه شده تعداد دفعات تجویز بزرگسالان (17 سال و بالاتر) 150 میلی گرم در روز 600 میلی گرم در روز 2 یا 3 دوز منقسم در روز 2 یا 3 دوز منقسم بر کیلوگرم وزن 10 بیمار اطفال یا بیشتر mg/kg/day (حداکثر mg/day 600) 2 یا 3 دوز منقسم بیماران اطفال با وزن کمتر از 30 کیلوگرم 3.5 mg/kg/day 14 mg/kg/day 1 ماه تا سن کمتر از 4 سال: 3 دوز منقسم در سنین 4 سال و بالاتر: 2 یا 3 دوز منقسم، هر دو پروفایل اثربخشی و عوارض جانبی پره گابالین مرتبط با دوز نشان داده شده است. تأثیر سرعت افزایش دوز بر تحمل پذیری پره گابالین به طور رسمی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اثربخشی پره گابالین کمکی در بیمارانی که گاباپنتین مصرف می کنند در کارآزمایی های کنترل شده ارزیابی نشده است. در نتیجه، توصیه های دوز برای استفاده از پره گابالین با گاباپنتین ارائه نمی شود.

2.5 مدیریت فیبرومیالژیا در بزرگسالان دوز توصیه شده پره گابالین برای فیبرومیالژیا 300 تا 450 میلی گرم در روز است. شروع به دوز 75 میلی گرم دو بار در روز (150 میلی گرم در روز). دوز ممکن است به 150 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم در روز) در عرض 1 هفته بر اساس اثربخشی و تحمل افزایش یابد. بیمارانی که مزایای کافی را با 300 میلی گرم در روز تجربه نمی کنند، ممکن است به 225 میلی گرم دو بار در روز (450 میلی گرم در روز) افزایش یابد. اگرچه پره گابالین نیز با دوز 600 میلی گرم در روز مورد مطالعه قرار گرفت، شواهدی وجود ندارد که نشان دهد این دوز فواید بیشتری به همراه دارد و این دوز به خوبی تحمل نمی شد. با توجه به عوارض جانبی وابسته به دوز، درمان با دوزهای بالاتر از 450 میلی گرم در روز توصیه نمی شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.6 درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی در بزرگسالان محدوده دوز توصیه شده پره گابالین برای درمان درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی 150 تا 600 میلی گرم در روز است. دوز اولیه توصیه شده 75 میلی گرم دو بار در روز (150 میلی گرم در روز) است. دوز ممکن است به 150 میلی گرم دو بار در روز (300 میلی گرم در روز) در عرض 1 هفته بر اساس اثربخشی و تحمل افزایش یابد. بیمارانی که پس از 2 تا 3 هفته درمان با 150 میلی گرم دو بار در روز تسکین درد کافی را تجربه نمی کنند و پرگابالین را تحمل می کنند، ممکن است تا 300 میلی گرم دو بار در روز تحت درمان قرار گیرند [مطالعات بالینی (14.5) را ببینید].

2.7 دوز برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی با توجه به عوارض جانبی وابسته به دوز و از آنجایی که پره گابالین عمدتاً از طریق دفع کلیوی دفع می شود، در بیماران بالغ با کاهش عملکرد کلیه، دوز را تنظیم کنید. استفاده از پره گابالین در کودکان مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را بر اساس کلیرانس کراتینین (CLcr) قرار دهید، همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است. برای استفاده از این جدول دوز، تخمینی از CLcr بیمار بر حسب میلی لیتر در دقیقه نیاز است. CLcr بر حسب میلی لیتر در دقیقه را می توان از تعیین کراتینین سرم (mg/dL) با استفاده از معادله Cockcroft و Gault تخمین زد: در مرحله بعد، برای تعیین دوز کلی توصیه شده روزانه بر اساس اندیکاسیون، برای یک بیمار با عملکرد طبیعی کلیه (CLcr بیشتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه) به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید. سپس برای تعیین دوز تنظیم شده کلیوی مربوطه به جدول 2 مراجعه کنید. (مثلا: بیماری که درمان پرگابالین را برای نورالژی پس از هرپس با عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr بیشتر یا مساوی 60 میلی لیتر در دقیقه) آغاز می کند، دوز کلی روزانه 150 میلی گرم پرگابالین دریافت می کند. بنابراین، یک بیمار نارسایی کلیوی با CLcr 50 میلی لیتر در دقیقه، مجموع دوز روزانه 75 میلی گرم پرگابالین را در دو یا سه دوز منقسم دریافت می کند. علاوه بر تنظیم دوز روزانه، بلافاصله پس از هر درمان 4 ساعته همودیالیز، یک دوز مکمل تجویز کنید (جدول 2 را ببینید). جدول 2. تنظیم دوز پره گابالین بر اساس عملکرد کلیوی پاکسازی کراتینین (CLcr) (میلی لیتر در دقیقه) کل دوز روزانه پرگابالین (میلی گرم در روز)* رژیم دوز † دوز تکمیلی یک دوز تک اضافی است. بزرگتر یا مساوی 60 150 300 450 600 BID یا TID 30–60 75 150 225 300 BID یا TID 15–30 25–50 75 100–150 150 QD یا BID کمتر از 525–550 Q550 دوز مکمل بعد از همودیالیز (mg) † بیماران تحت رژیم 25 میلی گرم QD: یک دوز مکمل 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم مصرف کنید بیمارانی که رژیم 25-50 میلی گرم QD دارند: یک دوز مکمل 50 میلی گرم یا 75 میلی گرم بیماران تحت رژیم 50 تا 75 میلی گرم QD: یک دوز مکمل 75 میلی گرم یا 100 میلی گرم مصرف کنید. BID = دو دوز تقسیم شده. QD = تک دوز روزانه. * مجموع دوز روزانه (میلی گرم در روز) باید طبق رژیم دوز تقسیم شود تا mg/دوز ارائه شود. تصویر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنژیوادم (به عنوان مثال، تورم گلو، سر و گردن) ممکن است رخ دهد، و ممکن است با خطرات تنفسی تهدید کننده زندگی همراه باشد که نیاز به درمان اورژانسی دارد. در این موارد بلافاصله پرگابالین را قطع کنید. (5.1) واکنش های حساسیت مفرط (مانند کهیر، تنگی نفس و خس خس سینه) ممکن است رخ دهد. در این بیماران بلافاصله پرگابالین را قطع کنید. (5.2) داروهای ضد صرع، از جمله پره گابالین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را افزایش می دهند. (5.3) قطع ناگهانی یا سریع ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد. علائم ترک یا رفتار و افکار خودکشی پس از قطع مشاهده شده است. پرگابالین را به تدریج در طی حداقل 1 هفته کاهش دهید. (5.4) افسردگی تنفسی: ممکن است با پره گابالین، در صورت استفاده همزمان با داروهای مضعف CNS یا در زمینه اختلالات تنفسی ایجاد شود. بیماران را تحت نظر بگیرید و دوز را در صورت لزوم تنظیم کنید. (5.5) پرگابالین ممکن است باعث سرگیجه و خواب آلودگی شود و توانایی بیماران را در رانندگی یا کار با ماشین آلات مختل کند. (5.6) پرگابالین ممکن است باعث ادم محیطی شود. هنگام مصرف همزمان داروهای ضد دیابت پرگابالین و تیازولیدین دیون احتیاط کنید. (5.7)

5.1 آنژیوادم گزارشات پس از بازاریابی از آنژیوادم در بیماران در طول درمان اولیه و مزمن با پره گابالین گزارش شده است. علائم خاص شامل تورم صورت، دهان (زبان، لب ها و لثه) و گردن (گلو و حنجره) بود. گزارش هایی از آنژیوادم تهدید کننده زندگی همراه با اختلال تنفسی وجود دارد که نیاز به درمان اورژانسی دارد. در بیمارانی که این علائم را دارند بلافاصله مصرف پرگابالین را قطع کنید. هنگام تجویز پرگابالین برای بیمارانی که یک دوره قبلی آنژیوادم را داشته اند، احتیاط کنید. علاوه بر این، بیمارانی که از داروهای دیگر مرتبط با آنژیوادم (مانند مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین [مهارکننده‌های ACE]) استفاده می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به آنژیوادم باشند.

5.2 حساسیت مفرط گزارش‌های پس از بازاریابی از حساسیت مفرط در بیماران مدت کوتاهی پس از شروع درمان با پره گابالین گزارش شده است. عوارض جانبی شامل قرمزی پوست، تاول، کهیر، بثورات پوستی، تنگی نفس و خس خس سینه بود. در بیمارانی که این علائم را دارند بلافاصله مصرف پرگابالین را قطع کنید.

5.3 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله پره گابالین، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. رفتار و افکار خودکشی نیز در بیماران پس از قطع پره گابالین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بیمارانی را که با هر نوع AED تحت درمان قرار می‌گیرند، از نظر هرگونه نشانه‌ای مبنی بر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی، و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خوی یا رفتار نظارت کنید. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیمارانی که به صورت تصادفی به یکی از AEDها انتخاب شده بودند، تقریباً دو برابر خطر (ریسک نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ CI: 1.2، 2.7) در مقایسه با بیمارانی که به خودکشی فکر می کردند یا به خودکشی می پردازند، داشتند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل یک هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 3 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 3. خطر بر اساس اندیکاسیون برای داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل تلفیقی نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با حوادث در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع روانپزشکی دیگر مجموع 1.0 5.7 1.0 2.4 3.4 8.5 1.8 4.3 3.5 1.5 1.9 1.8 2.4 2.9 0.9 نسبی رفتار بالینی برای 1.9 خطر نسبی فکری برای 1.9 بود. نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هرکسی که قصد تجویز پرگابالین یا هر AED دیگری را دارد باید بین خطر افکار یا رفتار خودکشی با خطر بیماری درمان نشده تعادل ایجاد کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. در صورت بروز افکار و رفتار خودکشی در طول درمان، تجویز کننده باید بررسی کند که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.4 افزایش خطر عوارض جانبی با قطع ناگهانی یا سریع مانند تمام داروهای ضد صرع (AEDs)، پرگابالین را به تدریج قطع کنید تا احتمال افزایش دفعات تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج به حداقل برسد. به دنبال قطع ناگهانی یا سریع پره گابالین، برخی از بیماران علائمی از جمله بی خوابی، حالت تهوع، سردرد، اضطراب، هیپرهیدروزیس و اسهال را گزارش کردند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید. رفتار و افکار خودکشی نیز در بیماران پس از قطع مصرف پرگابالین گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اگر پره گابالین قطع شد، به جای قطع ناگهانی دارو، دارو را به تدریج در مدت حداقل 1 هفته کاهش دهید.

5.5 افسردگی تنفسی شواهدی از گزارش های موردی، مطالعات انسانی و مطالعات حیوانی وجود دارد که پرگابالین را با افسردگی تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده در هنگام مصرف همزمان با داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS)، از جمله مواد افیونی، یا در زمینه اختلالات تنفسی زمینه ای مرتبط می کند. هنگامی که تصمیم به تجویز همزمان پره گابالین با یک داروی مضعف CNS دیگر، به ویژه یک اپیوئید، یا تجویز پرگابالین برای بیماران مبتلا به نارسایی تنفسی زمینه ای گرفته می شود، بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی تحت نظر داشته باشید و شروع پرگابالین را با دوز پایین در نظر بگیرید. مدیریت افسردگی تنفسی ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و کاهش یا قطع داروهای مضعف CNS (از جمله پره گابالین) باشد. شواهد محدودتری از گزارش های موردی، مطالعات حیوانی و مطالعات انسانی وجود دارد که پرگابالین را با افسردگی شدید تنفسی، بدون تجویز همزمان داروهای مضعف CNS یا بدون اختلال تنفسی زمینه ای مرتبط می کند.

5.6 سرگیجه و خواب آلودگی پرگابالین ممکن است باعث سرگیجه و خواب آلودگی شود. به بیماران اطلاع دهید که سرگیجه و خواب آلودگی ناشی از پره گابالین ممکن است توانایی آنها را برای انجام کارهایی مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات مختل کند [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پره گابالین در بیماران بزرگسال، 30 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، سرگیجه را تجربه کردند. 23 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین در مقایسه با 8 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، خواب آلودگی را تجربه کردند. سرگیجه و خواب آلودگی به طور کلی مدت کوتاهی پس از شروع درمان پره گابالین شروع شد و در دوزهای بالاتر بیشتر رخ داد. سرگیجه و خواب‌آلودگی عوارض جانبی بودند که اغلب منجر به ترک (هر کدام 4 درصد) از مطالعات کنترل‌شده می‌شدند. در بیماران تحت درمان با پره گابالین که این عوارض جانبی را در مطالعات کوتاه مدت و کنترل شده گزارش کردند، سرگیجه تا آخرین دوز در 30٪ و خواب آلودگی تا آخرین دوز در 42٪ از بیماران ادامه داشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده پره گابالین در کودکان 4 تا کمتر از 17 سال و 1 ماه تا کمتر از 4 سال برای درمان تشنج‌های نیمه شروع، خواب‌آلودگی در 21 درصد و 15 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین در مقایسه با 14 درصد و 9 درصد از بیمارانی که به طور مکرر، بیشتر و بیشتر تحت درمان با دارونما بودند، گزارش شد. برای بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال، خواب‌آلودگی شامل اصطلاحات مرتبط با بی‌حالی، سستی و پرخوابی است.

5.7 ادم محیطی درمان پرگابالین ممکن است باعث ادم محیطی شود. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت بر روی بیماران بدون بیماری قلبی یا عروق محیطی بالینی مهم، هیچ ارتباط آشکاری بین ادم محیطی و عوارض قلبی عروقی مانند فشار خون بالا یا نارسایی احتقانی قلب وجود نداشت. ادم محیطی با تغییرات آزمایشگاهی که حاکی از بدتر شدن عملکرد کلیه یا کبد باشد، همراه نبود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در بیماران بزرگسال، بروز ادم محیطی در گروه پره‌گابالین 6 درصد در مقایسه با گروه دارونما 2 درصد بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، 0.5٪ از بیماران پره گابالین و 0.2٪ بیماران دارونما به دلیل ادم محیطی کنار کشیدند. فراوانی افزایش وزن و ادم محیطی در بیمارانی که هم پرگابالین و هم یک عامل ضد دیابت تیازولیدین دیون مصرف می کردند در مقایسه با بیمارانی که هر دو دارو را به تنهایی مصرف می کردند مشاهده شد. اکثر بیمارانی که از عوامل ضد دیابت تیازولیدین دیون در پایگاه داده ایمنی کلی استفاده می کردند، در مطالعات مربوط به درد مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی شرکت داشتند. در این جمعیت، ادم محیطی در 3٪ (2/60) از بیمارانی که فقط از داروهای ضد دیابت تیازولیدین دیون استفاده می کردند، 8٪ (859/69) از بیمارانی که فقط با پره گابالین درمان شده بودند و 19٪ (23/120) از بیمارانی که هم از داروهای پره گابالین و هم آنتی تیازولیتیک استفاده می کردند گزارش شد. به طور مشابه، افزایش وزن در 0٪ (0/60) از بیماران تنها تیازولیدین دیون گزارش شد. 4٪ (35/859) از بیماران فقط پره گابالین. و 7.5٪ (9/120) از بیماران تحت هر دو دارو. از آنجایی که گروه تیازولیدین دیون از داروهای ضد دیابت می تواند باعث افزایش وزن و/یا احتباس مایعات شود که احتمالاً باعث تشدید یا منجر به نارسایی قلبی می شود، هنگام تجویز همزمان پرگابالین و این عوامل احتیاط کنید. از آنجایی که اطلاعات محدودی در مورد بیماران نارسایی احتقانی قلب با وضعیت قلبی کلاس III یا IV انجمن قلب نیویورک (NYHA) وجود دارد، هنگام استفاده از پرگابالین در این بیماران احتیاط کنید.

5.8 افزایش وزن درمان پرگابالین ممکن است باعث افزایش وزن شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پره گابالین در بیماران بالغ تا 14 هفته، افزایش 7 درصدی یا بیشتر از وزن پایه در 9 درصد بیماران تحت درمان با پره گابالین و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. تعداد کمی از بیماران تحت درمان با پره گابالین (0.3٪) به دلیل افزایش وزن از کارآزمایی های کنترل شده خارج شدند. افزایش وزن مرتبط با پرگابالین با دوز و مدت مواجهه مرتبط بود، اما به نظر نمی رسد با BMI پایه، جنسیت یا سن مرتبط باشد. افزایش وزن به بیماران مبتلا به ادم محدود نشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اگرچه افزایش وزن با تغییرات بالینی مهم در فشار خون در مطالعات کنترل شده کوتاه مدت همراه نبود، اثرات طولانی مدت قلبی عروقی افزایش وزن مرتبط با پرگابالین ناشناخته است. در میان بیماران دیابتی، بیماران تحت درمان با پره گابالین به طور متوسط ​​1.6 کیلوگرم (محدوده: 16- تا 16 کیلوگرم)، در مقایسه با میانگین 0.3 کیلوگرم (محدوده: 10- تا 9 کیلوگرم) افزایش وزن در بیماران دارونما افزایش یافتند. در گروهی متشکل از 333 بیمار دیابتی که حداقل به مدت 2 سال پرگابالین دریافت کردند، میانگین افزایش وزن 5.2 کیلوگرم بود. در حالی که اثرات افزایش وزن مرتبط با پره گابالین بر کنترل قند خون به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است، در کارآزمایی‌های بالینی با برچسب باز کنترل‌شده و طولانی‌مدت با بیماران دیابتی، به نظر نمی‌رسد که درمان پرگابالین با از دست دادن کنترل قند خون (همانطور که با HbA1C اندازه‌گیری می‌شود) مرتبط باشد.

5.9 پتانسیل تومورزایی در مطالعات استاندارد بالینی در طول زندگی سرطان زایی پرگابالین، بروز غیرمنتظره بالای همانژیوسارکوم در دو سویه مختلف موش شناسایی شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. تجربه بالینی در طول توسعه پیش از بازاریابی پره گابالین هیچ وسیله مستقیمی برای ارزیابی پتانسیل آن برای القای تومور در انسان فراهم نمی کند. در مطالعات بالینی در جمعیت‌های مختلف بیمار، شامل 6396 سال قرار گرفتن در بیمار در بیماران بالای 12 سال، تومورهای جدید یا بدتر از قبل در 57 بیمار گزارش شد. بدون آگاهی از زمینه بروز و عود در جمعیت های مشابهی که با پره گابالین درمان نشده اند، نمی توان فهمید که آیا بروز مشاهده شده در این گروه ها تحت تأثیر درمان است یا خیر.

5.10 اثرات چشمی در مطالعات کنترل شده بر روی بیماران بزرگسال، نسبت بیشتری از بیماران تحت درمان با پره گابالین تاری دید (7%) را نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما (2%) گزارش کردند که در اکثر موارد با ادامه دوز برطرف شد. کمتر از 1٪ از بیماران درمان پره گابالین را به دلیل رویدادهای مرتبط با بینایی (عمدتاً تاری دید) قطع کردند. آزمایش چشم پزشکی برنامه ریزی شده آینده نگر، از جمله آزمایش حدت بینایی، آزمایش میدان بینایی رسمی و معاینه فوندوسکوپی متسع، در بیش از 3600 بیمار انجام شد. در این بیماران، حدت بینایی در 7 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما کاهش یافت. تغییرات میدان بینایی در 13 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 12 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. تغییرات فوندوسکوپی در 2٪ از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 2٪ از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. اگرچه اهمیت بالینی یافته های چشم پزشکی ناشناخته است، به بیماران اطلاع دهید تا در صورت بروز تغییرات در بینایی، پزشک خود را مطلع کنند. اگر اختلال بینایی ادامه داشت، ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید. ارزیابی مکرر را برای بیمارانی که قبلاً به طور معمول از نظر شرایط چشمی تحت نظر هستند در نظر بگیرید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.11 افزایش کراتین کیناز درمان پرگابالین با افزایش کراتین کیناز همراه بود. میانگین تغییرات کراتین کیناز از ابتدا تا حداکثر مقدار U/L 60 برای بیماران تحت درمان با پره گابالین و 28 U/L برای بیماران دارونما بود. در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده روی بیماران بزرگسال در چندین جمعیت بیمار، 1.5٪ از بیمارانی که پره گابالین و 0.7٪ از بیماران دارونما مصرف می‌کردند، مقدار کراتین کیناز حداقل سه برابر حد بالای نرمال داشتند. سه نفر از افراد تحت درمان با پره گابالین در کارآزمایی‌های بالینی قبل از بازاریابی، رویدادهایی به عنوان رابدومیولیز گزارش کردند. ارتباط بین این رویدادهای میوپاتی و پره گابالین به طور کامل درک نشده است زیرا موارد دارای عوامل مستندی بودند که ممکن است باعث ایجاد یا کمک به این رویدادها شده باشند. به بیماران آموزش دهید که فوراً درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند، به خصوص اگر این علائم عضلانی با کسالت یا تب همراه باشد. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی یا در صورت افزایش قابل توجه سطح کراتین کیناز، درمان با پرگابالین را قطع کنید.

5.12 کاهش تعداد پلاکت ها درمان پرگابالین با کاهش تعداد پلاکت ها همراه بود. افراد تحت درمان با پره گابالین میانگین حداکثر کاهش تعداد پلاکت ها 20 × 103 / میکرولیتر را در مقایسه با 11 × 103 / میکرولیتر در بیماران دارونما تجربه کردند. در پایگاه داده کلی کارآزمایی‌های کنترل‌شده در بیماران بزرگسال، 2 درصد از بیماران دارونما و 3 درصد از بیماران پره گابالین، کاهش بالقوه بالینی قابل توجهی در پلاکت‌ها را تجربه کردند که 20 درصد کمتر از مقدار پایه و کمتر از 103 × 150 در میکرولیتر تعریف شده است. یک فرد تحت درمان با پره گابالین دچار ترومبوسیتوپنی شدید با تعداد پلاکت کمتر از 20 × 103 / میکرولیتر شد. در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، پرگابالین با افزایش عوارض جانبی مرتبط با خونریزی همراه نبود.

5.13 طولانی شدن فاصله PR درمان پرگابالین با طولانی شدن فاصله PR همراه بود. در تجزیه و تحلیل داده های ECG کارآزمایی بالینی در بیماران بالغ، میانگین افزایش فاصله PR 3-6 میلی ثانیه در دوزهای پرگابالین بیشتر یا مساوی 300 میلی گرم در روز بود. این تفاوت میانگین تغییر با افزایش خطر افزایش PR بیشتر یا مساوی 25 درصد نسبت به پایه، افزایش درصد افراد با PR در حین درمان بیش از 200 میلی‌ثانیه، یا افزایش خطر عوارض جانبی بلوک AV درجه دوم یا سوم مرتبط نبود. آنالیزهای زیرگروهی افزایش خطر طولانی شدن PR را در بیمارانی با طولانی شدن پایه PR یا در بیمارانی که سایر داروهای طولانی‌کننده PR مصرف می‌کنند شناسایی نکرد. با این حال، به دلیل تعداد محدود بیماران در این دسته ها، نمی توان این تحلیل ها را قطعی دانست.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] رفتار و افکار خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] افزایش خطر عوارض جانبی با اخطار ناگهانی یا پیشگیرانه [5. )] افسردگی تنفسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] سرگیجه و خواب آلودگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] ادم محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] افزایش وزن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] پتانسیل تومورزا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)]] اثرات پیش از بیماری های چشمی (1) و 5 افزایش کراتین کیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] کاهش تعداد پلاکت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] فاصله روابط عمومی طولانی شدن [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها (5.13)] شایع‌ترین عوارض جانبی (بیشتر یا برابر با 5 درصد و دو برابر دارونما) در بزرگسالان سرگیجه، خواب‌آلودگی، خشکی دهان، ادم، تاری دید، افزایش وزن و تفکر غیرطبیعی (عمدتاً مشکل در تمرکز/توجه) است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر یا مساوی 5 درصد و دو برابر دارونما) در بیماران اطفال برای درمان تشنج های نیمه شروع، افزایش وزن و افزایش اشتها است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Cipla Ltd به شماره 1-866-604-3268 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده بر روی جمعیت‌های مختلف بیماران در طول توسعه پیش از بازاریابی پرگابالین، بیش از 10000 بیمار پرگابالین دریافت کرده‌اند. تقریباً 5000 بیمار به مدت 6 ماه یا بیشتر، بیش از 3100 بیمار به مدت 1 سال یا بیشتر و بیش از 1400 بیمار حداقل به مدت 2 سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی که معمولاً منجر به قطع مصرف در تمام مطالعات بالینی کنترل شده قبل از بازاریابی می‌شوند در کارآزمایی‌های کنترل‌شده قبل از بازاریابی روی همه جمعیت‌های بالغ، 14 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، به دلیل واکنش‌های جانبی، مصرف دارونما را زودتر از موعد قطع کردند. در گروه درمان با پره گابالین، عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع شد سرگیجه (4٪) و خواب آلودگی (4٪) بود. در گروه دارونما، 1% بیماران به دلیل سرگیجه و کمتر از 1% به دلیل خواب آلودگی کنار گذاشته شدند. سایر عوارض جانبی که منجر به قطع کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیشتر در گروه پره گابالین در مقایسه با گروه دارونما شد، آتاکسی، گیجی، آستنی، تفکر غیرطبیعی، تاری دید، عدم هماهنگی و ادم محیطی (هر کدام 1%) بود. شایع ترین واکنش های جانبی در تمام مطالعات بالینی کنترل شده در بزرگسالان در کارآزمایی های کنترل شده قبل از بازاریابی روی همه جمعیت های بیماران بزرگسال به صورت ترکیبی (شامل DPN، PHN، و بیماران بالغ با تشنج های نیمه شروع)، سرگیجه، خواب آلودگی، خشکی دهان، ادم، تاری دید، افزایش وزن بدبینانه تر و اختلال در تمرکز بود. معمولا توسط افراد تحت درمان با پره گابالین نسبت به افراد تحت درمان با دارونما (بیشتر یا مساوی 5٪ و دو برابر میزان مشاهده شده در دارونما). مطالعات کنترل شده با درد نوروپاتیک مرتبط با عوارض جانبی نوروپاتی محیطی دیابتی که منجر به قطع می شود در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی، 9٪ از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 4٪ از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های نامطلوب زودرس، مصرف دارونما را متوقف کردند. در گروه درمان با پره گابالین، شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی سرگیجه (3%) و خواب آلودگی (2%) بود. در مقایسه، کمتر از 1 درصد از بیماران دارونما به دلیل سرگیجه و خواب آلودگی کنار کشیدند. دلایل دیگر قطع کارآزمایی‌ها که با فراوانی بیشتری در گروه پره گابالین نسبت به گروه دارونما رخ داد، آستنی، گیجی و ادم محیطی بود. هر یک از این رویدادها تقریباً در 1٪ از بیماران منجر به قطع دارو شد. شایع ترین واکنش های جانبی جدول 4 تمام واکنش های نامطلوب را، بدون توجه به علت، فهرست می کند که در بیش از 1 درصد از بیماران مبتلا به درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی دیابتی در گروه ترکیبی پره گابالین رخ می دهد که بروز آن در این گروه پرگابالین ترکیبی بیشتر از گروه دارونما بود. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی دارای عوارض جانبی با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" بودند. جدول 4. بروز واکنش نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در درد نوروپاتیک مرتبط با نوروپاتی محیطی دیابتی سیستم بدنی ترم ترجیحی 75 میلی‌گرم در روز [N=77] % 150 میلی‌گرم در روز [N=212] % 300 میلی‌گرم در روز [N=321] % 600 میلی‌گرم در روز [N=321] % 600 میلی‌گرم در روز [N=7 GB] %600 mg/day [N=459] % کل بدن آستنیا 4 2 4 7 5 2 آسیب تصادفی 5 2 2 6 4 3 کمر درد 0 2 1 2 2 0 درد قفسه سینه 4 1 1 2 2 1 ادم صورت 0 1 1 2 1 0 دستگاه گوارش خشکی دهان 3 2 5 7 5 1 یبوست 0 2 4 6 4 2 نفخ شکم 3 0 2 3 2 1 اختلالات متابولیک و تغذیه ای ادم محیطی 4 6 9 12 9 2 افزایش وزن 0 4 4 6 2024 ادم 2020 3 2 1 2 1 سیستم عصبی سرگیجه 8 9 23 29 21 5 خواب آلودگی 4 6 13 16 12 3 نوروپاتی 9 2 2 5 4 3 آتاکسی 6 1 2 4 3 1 سرگیجه 1 2 12 2 4 گیجی سرخوشی 0 0 3 2 2 0 ناهماهنگی 1 0 2 2 2 0 تفکر غیر طبیعی † 1 0 1 3 2 0 لرزش 1 1 1 2 1 0 راه رفتن غیر طبیعی 1 0 1 3 1 0 فراموشی 3 1 0 2 1 0 عصبی 1 3 سیستم تنفسی 0 101 2 2 1 حواس خاص تاری دید ‡ 3 1 3 6 4 2 دید غیر طبیعی 1 0 1 1 1 0 * PGB: پرگابالین † تفکر غیرعادی در درجه اول شامل رویدادهای مربوط به مشکل در تمرکز/توجه است، اما همچنین شامل رویدادهای مربوط به مشکلات شناختی و زبانی و کندی تفکر است. ‡ اصطلاح محقق. اصطلاح سطح خلاصه مطالعات کنترل شده آمبلیوپی در عوارض جانبی نورالژی پس از هرپسی است که منجر به قطع می شود در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به نورالژی پس از تبخال، 14 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های جانبی زودتر از موعد قطع شدند. در گروه درمان با پره گابالین، شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی سرگیجه (4%) و خواب آلودگی (3%) بود. در مقایسه، کمتر از 1 درصد از بیماران دارونما به دلیل سرگیجه و خواب آلودگی کنار کشیدند. دلایل دیگر برای قطع کارآزمایی‌ها، که در فرکانس بیشتری در گروه پره گابالین نسبت به گروه دارونما رخ داد، سردرگمی (2%)، و همچنین ادم محیطی، آستنی، آتاکسی و راه رفتن غیرطبیعی (هر کدام 1%) بود. شایع ترین عوارض جانبی جدول 5 تمام واکنش های نامطلوب را، بدون توجه به علت، فهرست می کند که در بیش از یا برابر 1٪ از بیماران مبتلا به درد نوروپاتیک همراه با نورالژی پس از هرپستیک در گروه ترکیبی پره گابالین رخ می دهد که بروز آن در این گروه پرگابالین ترکیبی بیشتر از گروه دارونما بود. علاوه بر این، یک رویداد شامل می‌شود، حتی اگر میزان بروز در گروه پره گابالین بیشتر از گروه دارونما نباشد، اگر بروز رویداد در گروه 600 میلی‌گرم در روز بیش از دو برابر گروه دارونما باشد. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی دارای عوارض جانبی با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" بودند. به طور کلی، 12.4 درصد از تمام بیماران تحت درمان با پره گابالین و 9.0 درصد از تمام بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک عارضه شدید داشتند در حالی که 8 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 4.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما حداقل یک عارضه جانبی شدید مرتبط با درمان داشتند. جدول 5. بروز واکنش نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در درد نوروپاتیک مرتبط با نورالژی پس از هرپسی سیستم بدنی ترم ترجیحی 75 میلی‌گرم در روز [N=84] % 150 میلی‌گرم در روز [N=302] % 300 میلی‌گرم در روز [N=312] % 600 میلی‌گرم در روز [N=154] %600 mg/d [N=398] % کل بدن عفونت 14 8 6 3 7 4 سردرد 5 9 5 8 7 5 درد 5 4 5 5 5 4 آسیب تصادفی 4 3 3 5 3 2 سندرم آنفولانزا 1 2 2 1 2 1 صورت 2 1 دستگاه گوارش خشکی دهان 7 7 6 15 8 3 یبوست 4 5 5 5 5 2 نفخ شکم 2 1 2 3 2 1 استفراغ 1 1 3 3 2 1 اختلالات متابولیک و تغذیه ادم محیطی ادم محیطی 0 8 16 26 16 افزایش وزن 4 1 2 0 1 2 6 2 1 سیستم اسکلتی عضلانی میاستنی 1 1 1 1 1 0 سیستم عصبی سرگیجه 11 18 31 37 26 9 خواب آلودگی 8 12 18 25 16 5 آتاکسی 1 2 5 9 0 4 1 2 1 2 3 7 3 0 تفکر غیرطبیعی † 0 2 1 6 2 2 ناهماهنگی 2 2 1 3 2 0 فراموشی 0 1 1 4 2 0 اختلال گفتار 0 0 1 3 1 0 دستگاه تنفسی برونشیت 0 1 1 3 1 1 5 حواس ویژه 5 پیو1 0 2 2 4 2 0 بینایی غیر طبیعی 0 1 2 5 2 0 اختلال چشمی 0 1 1 2 1 0 دستگاه ادراری تناسلی بی اختیاری ادرار 0 1 1 2 1 0 * PGB: پرگابالین † تفکر غیرعادی در درجه اول شامل رویدادهای مربوط به مشکل در تمرکز/توجه است، اما همچنین شامل رویدادهای مربوط به مشکلات شناختی و زبانی و کندی تفکر است. ‡ اصطلاح محقق. اصطلاح سطح خلاصه مطالعات کنترل شده آمبلیوپی در مورد درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران بزرگسال است. در گروه درمان با پره گابالین، عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع شد عبارت بودند از: سرگیجه (6%)، آتاکسی (4%) و خواب آلودگی (3%). در مقایسه، کمتر از 1٪ از بیماران در گروه دارونما به دلیل هر یک از این رویدادها کنار کشیدند. سایر عوارض جانبی که منجر به قطع حداقل 1٪ از بیماران در گروه پره گابالین و حداقل دو برابر بیشتر از گروه دارونما شد، استنی، دوبینی، تاری دید، تفکر غیرطبیعی، حالت تهوع، لرزش، سرگیجه، سردرد و گیجی بود (که هر کدام منجر به ترک یا کمتر در 2٪ بیماران شد). شایع ترین عوارض جانبی جدول 6 تمام عوارض جانبی مرتبط با دوز را فهرست می کند که در حداقل 2٪ از بیماران تحت درمان با پره گابالین رخ می دهد. ارتباط با دوز به این صورت تعریف شد که بروز عارضه جانبی در گروه 600 میلی گرم در روز حداقل 2 درصد بیشتر از میزان در هر دو گروه دارونما و 150 میلی گرم در روز بود. در این مطالعات، 758 بیمار پره گابالین و 294 بیمار دارونما را تا 12 هفته دریافت کردند. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی دارای عوارض جانبی با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" بودند. جدول 6. بروز عوارض جانبی مرتبط با دوز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده درمان کمکی برای تشنج‌های با شروع جزئی در بیماران بزرگسال، ترم ترجیحی سیستم بدنی 150 میلی‌گرم در روز [N = 185] % 300 میلی‌گرم در روز [N = 90] % 600 میلی‌گرم در روز [N = 90] % 600 میلی‌گرم در روز [N = 395 GB*] % [N = 294] % صدمات تصادفی بدن به طور کلی 7 11 10 9 5 درد 3 2 5 4 3 افزایش اشتها در دستگاه گوارش 2 3 6 5 1 خشکی دهان 1 2 6 4 1 یبوست 1 1 7 4 2 اختلالات متابولیک و تغذیه ای افزایش وزن 5 7 16 12 1 ادم محیطی 3 3 6 5 2 سرگیجه سیستم عصبی 18 31 38 32 11 خواب آلودگی 11 18 210 2410 آتاکسی 226 3 7 11 8 4 تفکر غیر طبیعی ‡ 4 8 9 8 2 فراموشی 3 2 6 5 2 اختلال گفتار 1 2 7 5 1 عدم هماهنگی 1 3 6 4 1 راه رفتن غیر طبیعی 1 3 5 4 0 انقباض 1 4 4 گیجی 0 2 4 1 0 4 2 0 حواس خاص تاری دید § 5 8 12 10 4 دوبینی 5 7 12 9 4 دید غیر طبیعی 3 1 5 4 1 * PGB: پره گابالین † بیمارانی را که دوز 50 میلی گرم را در مطالعه E1 دریافت کرده بودند مستثنی می کند. ‡ تفکر غیرعادی در درجه اول شامل رویدادهای مربوط به مشکل در تمرکز/توجه است، اما همچنین شامل رویدادهای مرتبط با مشکلات شناختی و زبانی و کندی تفکر است. § اصطلاح محقق; اصطلاح سطح خلاصه آمبلیوپی است. مطالعه کنترل شده درمان کمکی برای تشنج با شروع نسبی در بیماران 4 تا کمتر از 17 سال واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع تقریباً 2.5٪ از بیمارانی که پره گابالین دریافت می‌کنند و هیچ بیمار در کارآزمایی‌های درمان کمکی برای عوارض جانبی قبل از شروع دیسکی نسبی، دارونما دریافت نکرده‌اند. در گروه درمان با پره گابالین، عوارض جانبی که منجر به قطع شد، خواب آلودگی (3 بیمار)، بدتر شدن صرع (1 بیمار) و توهم (1 بیمار) بود. شایع ترین عوارض جانبی جدول 7 تمام عوارض جانبی مرتبط با دوز را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین رخ می دهد. ارتباط با دوز به عنوان بروز عارضه جانبی در گروه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تعریف شد که حداقل 2 درصد بیشتر از میزان در هر دو گروه دارونما و 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود. در این مطالعه، 201 بیمار پرگابالین و 94 بیمار دارونما را تا 12 هفته دریافت کردند. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعه بالینی دارای عوارض جانبی با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" بودند. جدول 7. بروز عوارض جانبی وابسته به دوز در یک کارآزمایی کنترل شده در درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 4 تا کمتر از 17 سال سن ترم ترجیحی سیستم بدنی 2.5 میلی گرم/کیلوگرم/روز a [N=104] % 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز [N=104] % 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز [N=104%] %10 mg/kg/day b[N=1% [N=94] % اختلالات گوارشی افزایش ترشح بزاق 1 4 2 0 بررسی ها افزایش وزن 4 13 8 4 متابولیسم و تغذیه اختلالات افزایش اشتها 7 10 8 4 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی 17 26 21 14 اختصارات: N= تعداد بیماران; PGB = پرگابالین. الف mg/kg/day 2.5: حداکثر دوز mg/day 150. شامل بیماران کمتر از 30 کیلوگرم که دوز آنها به 3.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تنظیم شده است. ب 10 mg/kg/day: حداکثر دوز 600 mg/day. شامل بیماران کمتر از 30 کیلوگرم که دوز آنها به 14 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تنظیم شده است. مطالعه کنترل شده درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال شایع ترین عوارض جانبی جدول 8 تمام عوارض جانبی مرتبط با دوز را فهرست می کند که در حداقل 2٪ از تمام بیماران تحت درمان با پره گابالین رخ می دهد. ارتباط با دوز به عنوان بروز عارضه جانبی در گروه mg/kg/day 14 تعریف شد که حداقل 2 درصد بیشتر از میزان در هر دو گروه دارونما و 7 mg/kg/day بود. در این مطالعه 105 بیمار پره گابالین و 70 بیمار دارونما تا 14 روز دریافت کردند. جدول 8. بروز واکنش نامطلوب وابسته به دوز در یک کارآزمایی کنترل شده در درمان کمکی برای تشنج با شروع جزئی در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 4 سال سن ترم ترجیحی سیستم بدن 7 میلی گرم/کیلوگرم/روز [N=71] % 14 میلی گرم/کیلوگرم/روز % اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی* 13 21 15 9 عفونت و هجوم پنومونی 1 9 4 0 عفونت ویروسی 3 6 4 3 اختصارات: N=تعداد بیماران; PGB = پرگابالین. * شامل اصطلاحات مرتبط از جمله بی حالی، کندی و پرخوابی است. مطالعات کنترل شده با عوارض جانبی فیبرومیالژیا که منجر به قطع می شود در کارآزمایی های بالینی بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا، 19٪ از بیماران تحت درمان با پره گابالین (150-600 میلی گرم در روز) و 10٪ از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل عوارض جانبی زودتر از موعد درمان را قطع کردند. در گروه درمان با پره گابالین، شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی سرگیجه (6%) و خواب آلودگی (3%) بود. در مقایسه، کمتر از 1 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل سرگیجه و خواب آلودگی کنار کشیدند. دلایل دیگر برای قطع کارآزمایی‌ها که با فراوانی بیشتری در گروه درمان با پره گابالین نسبت به گروه درمان با دارونما اتفاق افتاد، خستگی، سردرد، اختلال تعادل و افزایش وزن بود. هر یک از این عوارض جانبی تقریباً در 1٪ از بیماران منجر به قطع دارو شد. شایع‌ترین عوارض جانبی جدول 9، تمام واکنش‌های نامطلوب را، بدون توجه به علت، فهرست می‌کند که در بیش از 2 درصد از بیماران مبتلا به فیبرومیالژیا در گروه درمان «تمام پره‌گابالین» رخ می‌دهند که بروز آن‌ها بیشتر از گروه درمان با دارونما بود. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی، عوارض جانبی را با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" تجربه کردند. جدول 9. بروز واکنش نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در کلاس ارگانی سیستم فیبرومیالژیا، ترم ترجیحی 150 میلی‌گرم در روز [N=132] % 300 میلی‌گرم در روز [N=502] % 450 میلی‌گرم در روز [N=505] % 600 میلی‌گرم در روز [N=378] % همه PGB1*[N=5] %5 E اختلالات هزارتویی سرگیجه 2 2 1 2 0 اختلالات چشمی تاری دید 8 7 7 12 8 1 اختلالات گوارشی خشکی دهان 7 6 9 9 8 2 یبوست 4 4 7 10 7 2 استفراغ 2 3 23 نفخ 1 1 2 2 2 1 اتساع شکم 2 2 2 2 2 1 اختلالات عمومی و شرایط اداری محل خستگی 5 7 6 8 7 4 ادم محیطی 5 5 6 9 6 2 درد قفسه سینه 2 1 1 2 2 2 0 1 ادم 2 1 2 2 1 احساس مستی 1 2 1 2 2 0 عفونت ها و آلودگی ها سینوزیت 4 5 7 5 5 4 بررسی ها افزایش وزن 8 10 10 14 11 2 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش یافت اشتها 4 3 5 7 5 1 احتباس مایعات 2 3 3 2 2 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 4 3 3 6 4 2 اسپاسم عضلانی 2 4 4 4 4 2 کمردرد 2 3 4 3 3 3 3 3 دی 3 45 38 9 خواب آلودگی 13 18 22 22 20 4 سردرد 11 12 14 10 12 12 اختلال در توجه 4 4 6 6 5 1 اختلال تعادل 2 3 6 9 5 0 اختلال حافظه 2 4 13 اختلال در حافظه 2 2 2 1 هیپواستزی 2 2 3 2 2 1 بی حالی 2 2 1 2 2 0 لرزش 0 1 3 2 2 0 اختلالات روانپزشکی حالت سرخوشی 2 5 6 7 6 1 حالت گیجی 0 2 3 4 3 2 0 2 اضطراب 1 0 2 1 2 0 افسردگی 2 2 2 2 2 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد حلق و حلق 2 1 3 3 2 2 * PGB: مطالعات کنترل شده با پره گابالین در مورد درد نوروپاتیک مرتبط با عوارض جانبی آسیب نخاعی که منجر به قطع می شود در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان مبتلا به درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی، 13 درصد از بیماران تحت درمان با پره گابالین و 10 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل واکنش های نامطلوب زودرس قطع کردند. در گروه درمان با پره گابالین، شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، خواب آلودگی (3%) و ادم (2%) بود. در مقایسه، هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل خواب آلودگی و ادم کناره گیری نکردند. دلایل دیگر برای قطع کارآزمایی‌ها که با فراوانی بیشتری در گروه درمان با پره گابالین نسبت به گروه درمان با دارونما رخ داد، خستگی و اختلال تعادل بود. هر یک از این عوارض جانبی در کمتر از 2 درصد از بیماران منجر به قطع دارو شد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی جدول 10، تمام واکنش‌های جانبی را، صرف‌نظر از علت، فهرست می‌کند، که در بیش از یا مساوی 2 درصد از بیماران رخ می‌دهد که بروز آن‌ها بیشتر از گروه درمان با دارونما با درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بود. اکثر بیماران تحت درمان با پره گابالین در مطالعات بالینی، عوارض جانبی را با حداکثر شدت "خفیف" یا "متوسط" تجربه کردند. جدول 10. بروز واکنش نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در درد نوروپاتیک مرتبط با آسیب نخاعی سیستم کلاس ارگان اصطلاح ترجیحی PGB* (N=182) دارونما (N=174) % % اختلالات گوش و هزارتوی سرگیجه 2.7 1.1 اختلالات چشمی اختلالات بینایی 1.1 اختلالات دهانی در آزمون 2.9 یبوست 8.2 5.7 تهوع 4.9 4.0 استفراغ 2.7 1.1 اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط خستگی 11.0 4.0 ادم محیطی 10.4 5.2 ادم 8.2 1.1 درد 3.3 1.1 عفونت ها و هجوم نازوفارنژیت 8.2 4.6 بررسی ها وزن افزایش یافته 3.3 1.1 اختلال کراتین خون پیوندی. ضعف 4.9 1.7 درد در اندام 3.3 2.3 گردن درد 2.7 1.1 کمر درد 2.2 1.7 تورم مفاصل 2.2 0 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی 35.7 11.5 سرگیجه 20.9 6.9 اختلال در توجه 3.8 0 اختلال حافظه 3.3 1.1 پارستزی 2.2 0.6 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 3.8 2.9 2.9 خلق و خوی سرخوشی در تشنج مجدد 2. 2.7 1.1 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی زخم پوستی 2.7 1.1 اختلالات عروقی Hypertension 2.2 1.1 Hypotension 2.2 0 * PGB: سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول مطالعات بالینی پرگابالین در زیر فهرستی از عوارض جانبی اورژانسی درمان توسط بیماران تحت درمان با پره گابالین در طول تمام کارآزمایی های بالینی ارائه شده است. این فهرست شامل رویدادهایی نیست که قبلاً در جداول قبلی یا در جای دیگری در برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند، رویدادهایی که علت دارویی برای آن‌ها از راه دور بوده است، رویدادهایی که آنقدر عمومی بودند که اطلاعاتی نداشتند، و رویدادهایی که فقط یک بار گزارش شده بودند و احتمال قابل‌توجهی برای تهدید حاد زندگی نداشتند. رویدادها بر اساس سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و بر اساس تعاریف زیر به ترتیب کاهش دفعات فهرست‌بندی می‌شوند: واکنش‌های جانبی مکرر آنهایی هستند که در یک یا چند مورد در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. واکنش های نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. رویدادهای مهم بالینی در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) توضیح داده شده است. بدن به طور کلی – مکرر: درد شکم، واکنش آلرژیک، تب، به ندرت: آبسه، سلولیت، لرز، ضعف، سفتی گردن، مصرف بیش از حد، درد لگن، واکنش حساسیت به نور، نادر: واکنش آنافیلاکتوئید، آسیت، گرانولوم، اثر خماری، آسیب عمدی، فیبروز خلفی صفاقی، شوک سیستم قلبی عروقی - به ندرت: ترومبوفلبیت عمیق، نارسایی قلبی، فشار خون بالا، افت فشار خون وضعیتی، اختلال عروقی شبکیه، سنکوپ. نادر: ST افسرده، فیبریلاسیون بطنی سیستم گوارش - مکرر: گاستروانتریت، افزایش اشتها. نادر: کوله سیستیت، کله لیتیازیس، کولیت، دیسفاژی، مری، گاستریت، خونریزی گوارشی، ملنا، زخم دهان، پانکراتیت، خونریزی رکتوم، ادم زبان. نادر: استوماتیت آفتی، زخم مری، آبسه پریودنتال سیستم همیک و لنفاوی - مکرر: اکیموز. نادر: کم خونی، ائوزینوفیلی، کم خونی هیپوکرومیک، لکوسیتوز، لکوپنی، لنفادنوپاتی، ترومبوسیتوپنی. نادر: میلوفیبروز، پلی سیتمی، کاهش پروترومبین، پورپورا، ترومبوسیتمی، آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته اختلالات متابولیک و تغذیه - نادر: کاهش تحمل گلوکز، کریستالوری اورات سیستم اسکلتی- عضلانی: آرترالژی، گرفتگی عضلات پا، میالژی، میاستنی؛ به ندرت: آرتروز؛ نادر: کندرودیستروفی، اسپاسم عمومی سیستم عصبی - مکرر: اضطراب، مسخ شخصیت، هیپرتونی، کم هوشی، کاهش میل جنسی، نیستاگموس، پارستزی، آرامبخشی، گیجی، لرزش. نادر: رویاهای غیرعادی، بیقراری، بیقراری، آفازی، پارستزی محیطی، دیس آرتری، توهم، خصومت، پردردی، هیپرستزی، هیپرکینزی، هیپوکینزی، هیپوتونی، افزایش میل جنسی، میوکلونوس، نورالژی. نادر: اعتیاد، سندروم مخچه، سفتی چرخ دنده، کما، هذیان، هذیان، دیسائوتونومی، دیسکینزی، دیستونی، انسفالوپاتی، سندرم اکستراپیرامیدال، سندرم گیلن باره، هیپالژزی، واکنش فشار خون داخل جمجمه، اختلال پرفشاری خون داخل جمجمه، اختلال پرفشاری خون مانیک، واکنش پرفشاری خون مانیک، پاراکویی پرسونا، دیستونی افسردگی، واکنش اسکیزوفرنی، اختلال خواب، تورتیکولی، سیستم تنفسی تریسموس - نادر: آپنه، آتلکتازی، برونشیولیت، سکسکه، حنجره، ادم ریه، فیبروز ریه، پوست خمیازه و زائده ها - اغلب: خارش، به ندرت: آلوپسی، خشکی پوست، اگزما، هیرسوتیسم، زخم پوستی، راش کهیر. نادر: آنژیوادم، درماتیت لایه بردار، درماتیت لیکنوئید، ملانوز، اختلال ناخن، بثورات پتشیال، بثورات پورپوریک، بثورات پوسچولار، آتروفی پوست، نکروز پوست، گره پوست، سندرم استیونز-جانسون، ندول زیر جلدی حواس خاص – مکرر، التهاب مدیای کونژونک. نادر: ناهنجاری محل اقامت، بلفاریت، خشکی چشم، خونریزی چشم، هیپراکوزیس، فتوفوبیا، ادم شبکیه، کاهش چشایی، انحراف چشایی. نادر: انیزوکوریا، کوری، زخم قرنیه، اگزوفتالموس، فلج خارج چشمی، عنبیه، کراتیت، کراتوکونژونکتیویت، میوز، میدریاز، شب کوری، افتالمپلژی، آتروفی بینایی، ادم پاپی، پاروسمی، سیستم پتوزیس اوروژنیتال، آنورگاسمی، ناتوانی جنسی، تکرر ادرار، بی اختیاری ادرار. به ندرت: انزال غیرطبیعی، آلبومینوری، آمنوره، دیسمنوره، سوزش ادرار، هماچوری، جرم کلیه، لکوره، منوراژی، متروراژی، نفریت، الیگوری، احتباس ادرار، ناهنجاری ادرار. نادر: نارسایی حاد کلیه، بالانیت، نئوپلاسم مثانه، سرویسیت، دیسپارونی، اپیدیدیمیت، شیردهی زنان، گلومرولیت، اختلال تخمدان، پیلونفریت مقایسه جنسیت و نژاد مشخصات کلی عوارض جانبی پره گابالین بین زنان و مردان مشابه بود. داده های کافی برای حمایت از بیانیه ای در مورد توزیع گزارش های تجربی نامطلوب بر اساس نژاد وجود ندارد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید پرگابالین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم عصبی - سردرد اختلالات گوارشی - تهوع، اسهال اختلالات سیستم تناسلی و پستان - ژنیکوماستی، بزرگ شدن پستان اختلالات پوست و بافت زیر جلدی - پمفیگوید بولوز گزارش‌های پس از بازاریابی از تهدیدکننده حیات یا مصرف داروهای تهوع‌آور تنفسی یا افسردگی پیش از فشار تنفسی C در بیماران وجود دارد. در تنظیم اختلال تنفسی زمینه ای علاوه بر این، گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای مربوط به کاهش عملکرد دستگاه گوارش تحتانی (مانند انسداد روده، ایلئوس فلجی، یبوست) در هنگام تجویز همزمان پره گابالین با داروهایی که پتانسیل ایجاد یبوست دارند، مانند مسکن‌های مخدر، وجود دارد. گزارش‌های پس از بازاریابی از علائم ترک پس از قطع پرگابالین وجود دارد. واکنش های نامطلوب گزارش شده شامل تشنج، افسردگی، افکار و رفتار خودکشی، بی قراری، گیجی، بی نظمی، علائم روان پریشی، اضطراب، بی خوابی، حالت تهوع، درد، عرق کردن، لرزش، سردرد، سرگیجه، بی حالی و اسهال است، اما محدود به آن نمی شود.

Lactation: Breastfeeding is not recommended. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to pregabalin during pregnancy. To provide information regarding the effects of in utero exposure to pregabalin, physicians are advised to recommend that pregnant patients taking pregabalin enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. This can be done by calling the toll free number 1-888-233-2334, and must be done by patients themselves. Information on the registry can also be found at the website http://www.aedpregnancyregistry.org/ . Risk Summary Observational studies on the use of pregabalin during pregnancy suggest a possible small increase in the rate of overall major birth defects, but there was no consistent or specific pattern of major birth defects identified (see Data). Available postmarketing data on miscarriage and other maternal, fetal, and long term developmental adverse effects were insufficient to identify risk associated with pregabalin. Postmarketing data suggest that extended gabapentinoid use with opioids close to delivery may increase the risk of neonatal withdrawal versus opioids alone (see Clinical Considerations). There are no comparative epidemiologic studies evaluating this association. Therefore, it is not known whether exposure to pregabalin alone late in pregnancy may cause withdrawal signs and symptoms. In animal reproduction studies, increased incidences of fetal structural abnormalities and other manifestations of developmental toxicity, including skeletal malformations, retarded ossification, and decreased fetal body weight were observed in the offspring of rats and rabbits given pregabalin orally during organogenesis, at doses that produced plasma pregabalin exposures (AUC) greater than or equal to 16 times human exposure at the maximum recommended dose (MRD) of 600 mg/day (see Data) . In an animal development study, lethality, growth retardation, and nervous and reproductive system functional impairment were observed in the offspring of rats given pregabalin during gestation and lactation. The no-effect dose for developmental toxicity was approximately twice the human exposure at MRD. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Neonatal withdrawal syndrome has been reported in newborns exposed to gabapentinoids in utero for an extended period of time when also exposed to opioids close to delivery. Neonatal withdrawal signs and symptoms reported have included tachypnea, vomiting, diarrhea, hypertonia, irritability, sneezing, poor feeding, hyperactivity, abnormal sleep pattern, and tremor. Reported signs and symptoms that may also be related to withdrawal include tongue thrusting, wandering eye movements while awake, back arching, and continuous extremity movements. Observe neonates exposed to pregabalin and opioids for signs and symptoms of neonatal withdrawal and manage accordingly. Data Human Data One database study, which included over 2,700 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 3,063,251 pregnancies unexposed to antiepileptics demonstrated prevalence ratios for major malformations overall of 1.14 (CI 95% 0.96-1.35) for pregabalin, 1.29 (CI 95% 1.01-1.65) for lamotrigine, 1.39 (CI 95% 1.07-1.82) for duloxetine, and 1.24 (CI 95% 1.00-1.54) for exposure to either lamotrigine or duloxetine. Important study limitations include uncertainty of whether women who filled a prescription took the medication and inability to adequately control for the underlying disease and other potential confounders. A published study included results from two separate databases. One database, which included 353 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 368,489 pregnancies unexposed to antiepileptics, showed no increase in risk of major birth defects; adjusted relative risk 0.87 (CI 95% 0.53-1.42). The second database, which included 118 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 380,347 pregnancies unexposed to antiepileptics, suggested a small increase in risk of major birth defects; adjusted relative risk 1.26 (CI 95% 0.64-2.49). The risk estimates crossed the null, and the study had limitations similar to the prior study. Other published epidemiologic studies reported inconsistent findings. No specific pattern of birth defects was identified across studies. All of the studies had limitations due to their retrospective design. Animal Data When pregnant rats were given pregabalin (500, 1250, or 2500 mg/kg) orally throughout the period of organogenesis, incidences of specific skull alterations attributed to abnormally advanced ossification (premature fusion of the jugal and nasal sutures) were increased at greater than or equal to 1250 mg/kg, and incidences of skeletal variations and retarded ossification were increased at all doses. Fetal body weights were decreased at the highest dose. The low dose in this study was associated with a plasma exposure (AUC) approximately 17 times human exposure at the MRD of 600 mg/day. A no-effect dose for rat embryo-fetal developmental toxicity was not established. When pregnant rabbits were given pregabalin (250, 500, or 1250 mg/kg) orally throughout the period of organogenesis, decreased fetal body weight and increased incidences of skeletal malformations, visceral variations, and retarded ossification were observed at the highest dose. The no-effect dose for developmental toxicity in rabbits (500 mg/kg) was associated with a plasma exposure approximately 16 times human exposure at the MRD. In a study in which female rats were dosed with pregabalin (50, 100, 250, 1250, or 2500 mg/kg) throughout gestation and lactation, offspring growth was reduced at greater than or equal to 100 mg/kg and offspring survival was decreased at greater than or equal to 250 mg/kg. The effect on offspring survival was pronounced at doses greater than or equal to 1250 mg/kg, with 100% mortality in high-dose litters. When offspring were tested as adults, neurobehavioral abnormalities (decreased auditory startle responding) were observed at greater than or equal to 250 mg/kg and reproductive impairment (decreased fertility and litter size) was seen at 1250 mg/kg. The no-effect dose for pre- and postnatal developmental toxicity in rats (50 mg/kg) produced a plasma exposure approximately 2 times human exposure at the MRD. In the prenatal-postnatal study in rats, pregabalin prolonged gestation and induced dystocia at exposures greater than or equal to 50 times the mean human exposure (AUC (0–24) of 123 µg∙hr/mL) at the MRD.

8.2 Lactation Risk Summary Small amounts of pregabalin have been detected in the milk of lactating women. A pharmacokinetic study in lactating women detected pregabalin in breast milk at average steady state concentrations approximately 76% of those in maternal plasma. The estimated average daily infant dose of pregabalin from breast milk (assuming mean milk consumption of 150 mL/kg/day) was 0.31 mg/kg/day, which on a mg/kg basis would be approximately 7% of the maternal dose (see Data) . The study did not evaluate the effects of pregabalin on milk production or the effects of pregabalin on the breastfed infant. Based on animal studies, there is a potential risk of tumorigenicity with pregabalin exposure via breast milk to the breastfed infant [see Nonclinical Toxicology (13.1)] . Available clinical study data in patients greater than 12 years of age do not provide a clear conclusion about the potential risk of tumorigenicity with pregabalin [see Warnings and Precautions (5.9)] . Because of the potential risk of tumorigenicity, breastfeeding is not recommended during treatment with pregabalin. Data A pharmacokinetic study in ten lactating women, who were at least 12 weeks postpartum, evaluated the concentrations of pregabalin in plasma and breast milk. Pregabalin 150 mg oral capsule was given every 12 hours (300 mg daily dose) for a total of four doses. Pregabalin was detected in breast milk at average steady-state concentrations approximately 76% of those in maternal plasma. The estimated average daily infant dose of pregabalin from breast milk (assuming mean milk consumption of 150 mL/kg/day) was 0.31 mg/kg/day, which on a mg/kg basis would be approximately 7% of the maternal dose. The study did not evaluate the effects of pregabalin on milk production. Infants did not receive breast milk obtained during the dosing period, therefore, the effects of pregabalin on the breast fed infant were not evaluated.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Males Effects on Spermatogenesis In a randomized, double-blind, placebo-controlled non-inferiority study to assess the effect of pregabalin on sperm characteristics, healthy male subjects received pregabalin at a daily dose up to 600 mg (n=111) or placebo (n=109) for 13 weeks (one complete sperm cycle) followed by a 13-week washout period (off-drug). A total of 65 subjects in the pregabalin group (59%) and 62 subjects in the placebo group (57%) were included in the per protocol (PP) population. These subjects took study drug for at least 8 weeks, had appropriate timing of semen collections and did not have any significant protocol violations. Among these subjects, approximately 9% of the pregabalin group (6/65) vs. 3% in the placebo group (2/62) had greater than or equal to 50% reduction in mean sperm concentrations from baseline at Week 26 (the primary endpoint). The difference between pregabalin and placebo was within the pre-specified non-inferiority margin of 20%. There were no adverse effects of pregabalin on sperm morphology, sperm motility, serum FSH or serum testosterone levels as compared to placebo. In subjects in the PP population with greater than or equal to 50% reduction in sperm concentration from baseline, sperm concentrations were no longer reduced by greater than or equal to 50% in any affected subject after an additional 3 months off-drug. In one subject, however, subsequent semen analyses demonstrated reductions from baseline of greater than or equal to 50% at 9 and 12 months off-drug. The clinical relevance of these data is unknown. In the animal fertility study with pregabalin in male rats, adverse reproductive and developmental effects were observed [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

8.4 Pediatric Use Neuropathic Pain Associated with Diabetic Peripheral Neuropathy, Postherpetic Neuralgia, and Neuropathic Pain Associated with Spinal Cord Injury Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Fibromyalgia Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. A 15-week, placebo-controlled trial was conducted with 107 pediatric patients with fibromyalgia, ages 12 through 17 years, at pregabalin total daily doses of 75-450 mg per day. The primary efficacy endpoint of change from baseline to Week 15 in mean pain intensity (derived from an 11-point numeric rating scale) showed numerically greater improvement for the pregabalin-treated patients compared to placebo-treated patients, but did not reach statistical significance. The most frequently observed adverse reactions in the clinical trial included dizziness, nausea, headache, weight increased, and fatigue. The overall safety profile in adolescents was similar to that observed in adults with fibromyalgia. Adjunctive Therapy for Partial-Onset Seizures Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 1 month have not been established. 4 to Less Than 17 Years of Age with Partial-Onset Seizures The safety and effectiveness of pregabalin as adjunctive treatment for partial-onset seizures in pediatric patients 4 to less than 17 years of age have been established in a 12-week, double-blind, placebo-controlled study (n=295) [see Clinical Studies ( 14.3 )] . Patients treated with pregabalin 10 mg/kg/day had, on average, a 21.0% greater reduction in partial-onset seizures than patients treated with placebo (p=0.0185). Patients treated with pregabalin 2.5 mg/kg/day had, on average, a 10.5% greater reduction in partial-onset seizures than patients treated with placebo, but the difference was not statistically significant (p=0.2577). Responder rates (50% or greater reduction in partial-onset seizure frequency) were a key secondary efficacy parameter and showed numerical improvement with pregabalin compared with placebo: the responder rates were 40.6%, 29.1%, and 22.6%, for pregabalin 10 mg/kg/day, pregabalin 2.5 mg/kg/day, and placebo, respectively. The most common adverse reactions (≥ 5%) with pregabalin in this study were somnolence, weight increased, and increased appetite [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. The use of pregabalin 2.5 mg/kg/day in pediatric patients is further supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with partial-onset seizures and pharmacokinetic data from adult and pediatric patients [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )]. 1 Month to Less than 4 Years of Age with Partial-Onset Seizures The safety and effectiveness of pregabalin as adjunctive treatment for partial-onset seizures in pediatric patients 1 month to less than 4 years of age have been established in a 14-day double-blind, placebo-controlled study (N=175) [see Clinical Studies ( 14.3 )] . The youngest subject evaluated was 3 months of age; use in patients 1 month to less than 3 months of age is supported by additional pharmacokinetic analyses. Patients treated with pregabalin 14 mg/kg/day had, on average, 43.9% greater reduction in partial-onset seizures than patients treated with placebo (p=0.0223). In addition, pediatric patients treated with pregabalin 14 mg/kg/day showed numerical improvement in responder rates (≥50% reduction in partial-onset seizure frequency) compared with placebo (53.6% versus 41.5%). Patients treated with pregabalin 7 mg/kg/day did not show improvement relative to placebo for either endpoint. The most common dose-related adverse reactions ( > 5%) with pregabalin in this study were somnolence, pneumonia, and viral infection [see Adverse Reactions ( 6.1 )]. Juvenile Animal Data In studies in which pregabalin (50 to 500 mg/kg) was orally administered to young rats from early in the postnatal period (Postnatal Day 7) through sexual maturity, neurobehavioral abnormalities (deficits in learning and memory, altered locomotor activity, decreased auditory startle responding and habituation) and reproductive impairment (delayed sexual maturation and decreased fertility in males and females) were observed at doses greater than or equal to 50 mg/kg. The neurobehavioral changes of acoustic startle persisted at greater than or equal to 250 mg/kg and locomotor activity and water maze performance at greater than or equal to 500 mg/kg in animals tested after cessation of dosing and, thus, were considered to represent long-term effects. The low effect dose for developmental neurotoxicity and reproductive impairment in juvenile rats (50 mg/kg) was associated with a plasma pregabalin exposure (AUC) approximately equal to human exposure at the maximum recommended dose of 600 mg/day. A no-effect dose was not established.

8.5 Geriatric Use In controlled clinical studies of pregabalin in neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy, 246 patients were 65 to 74 years of age, and 73 patients were 75 years of age or older. In controlled clinical studies of pregabalin in neuropathic pain associated with postherpetic neuralgia, 282 patients were 65 to 74 years of age, and 379 patients were 75 years of age or older. In controlled clinical studies of pregabalin in epilepsy, there were only 10 patients 65 to 74 years of age, and 2 patients who were 75 years of age or older. No overall differences in safety and efficacy were observed between these patients and younger patients. In controlled clinical studies of pregabalin in fibromyalgia, 106 patients were 65 years of age or older. Although the adverse reaction profile was similar between the two age groups, the following neurological adverse reactions were more frequent in patients 65 years of age or older: dizziness, vision blurred, balance disorder, tremor, confusional state, coordination abnormal, and lethargy. Pregabalin is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to pregabalin may be greater in patients with impaired renal function. Because pregabalin is eliminated primarily by renal excretion, adjust the dose for elderly patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.7 )] .

8.6 Renal Impairment Pregabalin is eliminated primarily by renal excretion and dose adjustment is recommended for adult patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.7 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . The use of pregabalin in pediatric patients with compromised renal function has not been studied.

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to pregabalin during pregnancy. To provide information regarding the effects of in utero exposure to pregabalin, physicians are advised to recommend that pregnant patients taking pregabalin enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry. This can be done by calling the toll free number 1-888-233-2334, and must be done by patients themselves. Information on the registry can also be found at the website http://www.aedpregnancyregistry.org/ . Risk Summary Observational studies on the use of pregabalin during pregnancy suggest a possible small increase in the rate of overall major birth defects, but there was no consistent or specific pattern of major birth defects identified (see Data). Available postmarketing data on miscarriage and other maternal, fetal, and long term developmental adverse effects were insufficient to identify risk associated with pregabalin. Postmarketing data suggest that extended gabapentinoid use with opioids close to delivery may increase the risk of neonatal withdrawal versus opioids alone (see Clinical Considerations). There are no comparative epidemiologic studies evaluating this association. Therefore, it is not known whether exposure to pregabalin alone late in pregnancy may cause withdrawal signs and symptoms. In animal reproduction studies, increased incidences of fetal structural abnormalities and other manifestations of developmental toxicity, including skeletal malformations, retarded ossification, and decreased fetal body weight were observed in the offspring of rats and rabbits given pregabalin orally during organogenesis, at doses that produced plasma pregabalin exposures (AUC) greater than or equal to 16 times human exposure at the maximum recommended dose (MRD) of 600 mg/day (see Data) . In an animal development study, lethality, growth retardation, and nervous and reproductive system functional impairment were observed in the offspring of rats given pregabalin during gestation and lactation. The no-effect dose for developmental toxicity was approximately twice the human exposure at MRD. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations are unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Neonatal withdrawal syndrome has been reported in newborns exposed to gabapentinoids in utero for an extended period of time when also exposed to opioids close to delivery. Neonatal withdrawal signs and symptoms reported have included tachypnea, vomiting, diarrhea, hypertonia, irritability, sneezing, poor feeding, hyperactivity, abnormal sleep pattern, and tremor. Reported signs and symptoms that may also be related to withdrawal include tongue thrusting, wandering eye movements while awake, back arching, and continuous extremity movements. Observe neonates exposed to pregabalin and opioids for signs and symptoms of neonatal withdrawal and manage accordingly. Data Human Data One database study, which included over 2,700 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 3,063,251 pregnancies unexposed to antiepileptics demonstrated prevalence ratios for major malformations overall of 1.14 (CI 95% 0.96-1.35) for pregabalin, 1.29 (CI 95% 1.01-1.65) for lamotrigine, 1.39 (CI 95% 1.07-1.82) for duloxetine, and 1.24 (CI 95% 1.00-1.54) for exposure to either lamotrigine or duloxetine. Important study limitations include uncertainty of whether women who filled a prescription took the medication and inability to adequately control for the underlying disease and other potential confounders. A published study included results from two separate databases. One database, which included 353 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 368,489 pregnancies unexposed to antiepileptics, showed no increase in risk of major birth defects; adjusted relative risk 0.87 (CI 95% 0.53-1.42). The second database, which included 118 pregnancies exposed to pregabalin (monotherapy) during the first trimester compared to 380,347 pregnancies unexposed to antiepileptics, suggested a small increase in risk of major birth defects; adjusted relative risk 1.26 (CI 95% 0.64-2.49). The risk estimates crossed the null, and the study had limitations similar to the prior study. Other published epidemiologic studies reported inconsistent findings. No specific pattern of birth defects was identified across studies. All of the studies had limitations due to their retrospective design. Animal Data When pregnant rats were given pregabalin (500, 1250, or 2500 mg/kg) orally throughout the period of organogenesis, incidences of specific skull alterations attributed to abnormally advanced ossification (premature fusion of the jugal and nasal sutures) were increased at greater than or equal to 1250 mg/kg, and incidences of skeletal variations and retarded ossification were increased at all doses. Fetal body weights were decreased at the highest dose. The low dose in this study was associated with a plasma exposure (AUC) approximately 17 times human exposure at the MRD of 600 mg/day. A no-effect dose for rat embryo-fetal developmental toxicity was not established. When pregnant rabbits were given pregabalin (250, 500, or 1250 mg/kg) orally throughout the period of organogenesis, decreased fetal body weight and increased incidences of skeletal malformations, visceral variations, and retarded ossification were observed at the highest dose. The no-effect dose for developmental toxicity in rabbits (500 mg/kg) was associated with a plasma exposure approximately 16 times human exposure at the MRD. In a study in which female rats were dosed with pregabalin (50, 100, 250, 1250, or 2500 mg/kg) throughout gestation and lactation, offspring growth was reduced at greater than or equal to 100 mg/kg and offspring survival was decreased at greater than or equal to 250 mg/kg. The effect on offspring survival was pronounced at doses greater than or equal to 1250 mg/kg, with 100% mortality in high-dose litters. When offspring were tested as adults, neurobehavioral abnormalities (decreased auditory startle responding) were observed at greater than or equal to 250 mg/kg and reproductive impairment (decreased fertility and litter size) was seen at 1250 mg/kg. The no-effect dose for pre- and postnatal developmental toxicity in rats (50 mg/kg) produced a plasma exposure approximately 2 times human exposure at the MRD. In the prenatal-postnatal study in rats, pregabalin prolonged gestation and induced dystocia at exposures greater than or equal to 50 times the mean human exposure (AUC (0–24) of 123 µg∙hr/mL) at the MRD.

12.1 Mechanism of Action Pregabalin binds with high affinity to the alpha 2 -delta site (an auxiliary subunit of voltage-gated calcium channels) in central nervous system tissues. Although the mechanism of action of pregabalin has not been fully elucidated, results with genetically modified mice and with compounds structurally related to pregabalin (such as gabapentin) suggest that binding to the alpha 2 -delta subunit may be involved in pregabalin's anti-nociceptive and antiseizure effects in animals. In animal models of nerve damage, pregabalin has been shown to reduce calcium-dependent release of pro-nociceptive neurotransmitters in the spinal cord, possibly by disrupting alpha 2 -delta containing-calcium channel trafficking and/or reducing calcium currents. Evidence from other animal models of nerve damage and persistent pain suggest the anti-nociceptive activities of pregabalin may also be mediated through interactions with descending noradrenergic and serotonergic pathways originating from the brainstem that modulate pain transmission in the spinal cord. While pregabalin is a structural derivative of the inhibitory neurotransmitter gamma-aminobutyric acid (GABA), it does not bind directly to GABA A , GABA B , or benzodiazepine receptors, does not augment GABA A responses in cultured neurons, does not alter rat brain GABA concentration or have acute effects on GABA uptake or degradation. However, in cultured neurons prolonged application of pregabalin increases the density of GABA transporter protein and increases the rate of functional GABA transport. Pregabalin does not block sodium channels, is not active at opiate receptors, and does not alter cyclooxygenase enzyme activity. It is inactive at serotonin and dopamine receptors and does not inhibit dopamine, serotonin, or noradrenaline reuptake.

12.3 Pharmacokinetics Pregabalin is well absorbed after oral administration, is eliminated largely by renal excretion, and has an elimination half-life of about 6 hours. Absorption and Distribution Following oral administration of pregabalin capsules under fasting conditions, peak plasma concentrations occur within 1.5 hours. Pregabalin oral bioavailability is greater than or equal to 90% and is independent of dose. Following single- (25 to 300 mg) and multiple-dose (75 to 900 mg/day) administration, maximum plasma concentrations (C max ) and area under the plasma concentration-time curve (AUC) values increase linearly. Following repeated administration, steady state is achieved within 24 to 48 hours. Multiple-dose pharmacokinetics can be predicted from single-dose data. The rate of pregabalin absorption is decreased when given with food, resulting in a decrease in C max of approximately 25% to 30% and an increase in T max to approximately 3 hours. However, administration of pregabalin with food has no clinically relevant effect on the total absorption of pregabalin. Therefore, pregabalin can be taken with or without food. Pregabalin does not bind to plasma proteins. The apparent volume of distribution of pregabalin following oral administration is approximately 0.5 L/kg. Pregabalin is a substrate for system L transporter which is responsible for the transport of large amino acids across the blood brain barrier. Although there are no data in humans, pregabalin has been shown to cross the blood brain barrier in mice, rats, and monkeys. In addition, pregabalin has been shown to cross the placenta in rats and is present in the milk of lactating rats. Metabolism and Elimination Pregabalin undergoes negligible metabolism in humans. Following a dose of radiolabeled pregabalin, approximately 90% of the administered dose was recovered in the urine as unchanged pregabalin. The N-methylated derivative of pregabalin, the major metabolite of pregabalin found in urine, accounted for 0.9% of the dose. In preclinical studies, pregabalin (S­enantiomer) did not undergo racemization to the R-enantiomer in mice, rats, rabbits, or monkeys. Pregabalin is eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion as unchanged drug with a mean elimination half-life of 6.3 hours in subjects with normal renal function. Mean renal clearance was estimated to be 67.0 to 80.9 mL/min in young healthy subjects. Because pregabalin is not bound to plasma proteins this clearance rate indicates that renal tubular reabsorption is involved. Pregabalin elimination is nearly proportional to creatinine clearance (CLcr) [see Dosage and Administration ( 2.7 )] . Pharmacokinetics in Specific Populations Race In population pharmacokinetic analyses of the clinical studies in various populations, the pharmacokinetics of pregabalin were not significantly affected by race (Caucasians, Blacks, and Hispanics). Gender Population pharmacokinetic analyses of the clinical studies showed that the relationship between daily dose and pregabalin drug exposure is similar between genders. Renal Impairment and Hemodialysis Pregabalin clearance is nearly proportional to creatinine clearance (CLcr). Dosage reduction in patients with renal dysfunction is necessary. Pregabalin is effectively removed from plasma by hemodialysis. Following a 4-hour hemodialysis treatment, plasma pregabalin concentrations are reduced by approximately 50%. For patients on hemodialysis, dosing must be modified [ see Dosage and Administration ( 2.7 ) ]. Elderly Pregabalin oral clearance tended to decrease with increasing age. This decrease in pregabalin oral clearance is consistent with age-related decreases in CLcr. Reduction of pregabalin dose may be required in patients who have age-related compromised renal function [ see Dosage and Administration ( 2.7 ) ]. Pediatric Pharmacokinetics Pediatric Patients (3 months to less than 17 years of age) Pregabalin pharmacokinetics were evaluated in 358 pediatric patients 3 months to less than 17 years of age with partial-onset seizures at dose levels of 2.5, 5, 10, and 15 mg/kg/day after single and multiple oral administration of pregabalin. Following oral administration, pregabalin reaches peak plasma concentration at 0.5 hours to 2 hours in the fasted state. Both apparent clearance (CL/F) and apparent volume of distribution increase as body weight increases. A weight-based dosing regimen is necessary to achieve pregabalin exposures in pediatric patients 1 month to less than 17 years of age similar to those observed in adults treated for partial-onset seizures at effective doses [see Dosage and Administration ( 2.4 )]. The mean t½ is 3 to 4 hours in pediatric subjects up to 6 years of age, and 4 to 6 hours in those 7 years of age and older. Pregabalin CL/F is nearly proportional to CLcr (mL/min). The relationship is similar in pediatric and adult subjects. When normalized per body weight, CL/F (mL/min/kg) in pediatric subjects weighing less than 30 kg is approximately 40% higher in comparison to subjects weighing greater than or equal to 30 kg [see Dosage and Administration ( 2.4 )]. Drug Interactions In Vitro Studies Pregabalin, at concentrations that were, in general, 10-times those attained in clinical trials, does not inhibit human CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 enzyme systems. In vitro drug interaction studies demonstrate that pregabalin does not induce CYP1A2 or CYP3A4 activity. Therefore, an increase in the metabolism of coadministered CYP1A2 substrates (e.g. theophylline, caffeine) or CYP 3A4 substrates (e.g., midazolam, testosterone) is not anticipated. In Vivo Studies The drug interaction studies described in this section were conducted in healthy adults, and across various patient populations. Gabapentin The pharmacokinetic interactions of pregabalin and gabapentin were investigated in 12 healthy subjects following concomitant single-dose administration of 100-mg pregabalin and 300-mg gabapentin and in 18 healthy subjects following concomitant multiple-dose administration of 200-mg pregabalin every 8 hours and 400-mg gabapentin every 8 hours. Gabapentin pharmacokinetics following single- and multiple-dose administration were unaltered by pregabalin coadministration. The extent of pregabalin absorption was unaffected by gabapentin coadministration, although there was a small reduction in rate of absorption. Oral Contraceptive Pregabalin coadministration (200 mg three times a day) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol (1 mg/35 µg, respectively) in healthy subjects. Lorazepam Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of lorazepam single-dose pharmacokinetics and single-dose administration of lorazepam (1 mg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Oxycodone Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of oxycodone single-dose pharmacokinetics. Single-dose administration of oxycodone (10 mg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Ethanol Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of ethanol single-dose pharmacokinetics and single-dose administration of ethanol (0.7 g/kg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Phenytoin, carbamazepine, valproic acid, and lamotrigine Steady-state trough plasma concentrations of phenytoin, carbamazepine and carbamazepine 10,11 epoxide, valproic acid, and lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg three times a day) administration. Population pharmacokinetic analyses in patients treated with pregabalin and various concomitant medications suggest the following: Therapeutic class Specific concomitant drug studied Concomitant drug has no effect on the pharmacokinetics of pregabalin Hypoglycemics Diuretics Glyburide, insulin, metformin Furosemide Antiepileptic Drugs Tiagabine Concomitant drug has no effect on the pharmacokinetics of pregabalin and pregabalin has no effect on the pharmacokinetics of concomitant drug Antiepileptic Drugs Carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, topiramate, valproic acid

Pregabalin is well absorbed after oral administration, is eliminated largely by renal excretion, and has an elimination half-life of about 6 hours. Absorption and Distribution Following oral administration of pregabalin capsules under fasting conditions, peak plasma concentrations occur within 1.5 hours. Pregabalin oral bioavailability is greater than or equal to 90% and is independent of dose. Following single- (25 to 300 mg) and multiple-dose (75 to 900 mg/day) administration, maximum plasma concentrations (C max ) and area under the plasma concentration-time curve (AUC) values increase linearly. Following repeated administration, steady state is achieved within 24 to 48 hours. Multiple-dose pharmacokinetics can be predicted from single-dose data. The rate of pregabalin absorption is decreased when given with food, resulting in a decrease in C max of approximately 25% to 30% and an increase in T max to approximately 3 hours. However, administration of pregabalin with food has no clinically relevant effect on the total absorption of pregabalin. Therefore, pregabalin can be taken with or without food. Pregabalin does not bind to plasma proteins. The apparent volume of distribution of pregabalin following oral administration is approximately 0.5 L/kg. Pregabalin is a substrate for system L transporter which is responsible for the transport of large amino acids across the blood brain barrier. Although there are no data in humans, pregabalin has been shown to cross the blood brain barrier in mice, rats, and monkeys. In addition, pregabalin has been shown to cross the placenta in rats and is present in the milk of lactating rats. Metabolism and Elimination Pregabalin undergoes negligible metabolism in humans. Following a dose of radiolabeled pregabalin, approximately 90% of the administered dose was recovered in the urine as unchanged pregabalin. The N-methylated derivative of pregabalin, the major metabolite of pregabalin found in urine, accounted for 0.9% of the dose. In preclinical studies, pregabalin (S­enantiomer) did not undergo racemization to the R-enantiomer in mice, rats, rabbits, or monkeys. Pregabalin is eliminated from the systemic circulation primarily by renal excretion as unchanged drug with a mean elimination half-life of 6.3 hours in subjects with normal renal function. Mean renal clearance was estimated to be 67.0 to 80.9 mL/min in young healthy subjects. Because pregabalin is not bound to plasma proteins this clearance rate indicates that renal tubular reabsorption is involved. Pregabalin elimination is nearly proportional to creatinine clearance (CLcr) [see Dosage and Administration ( 2.7 )] . Pharmacokinetics in Specific Populations Race In population pharmacokinetic analyses of the clinical studies in various populations, the pharmacokinetics of pregabalin were not significantly affected by race (Caucasians, Blacks, and Hispanics). Gender Population pharmacokinetic analyses of the clinical studies showed that the relationship between daily dose and pregabalin drug exposure is similar between genders. Renal Impairment and Hemodialysis Pregabalin clearance is nearly proportional to creatinine clearance (CLcr). Dosage reduction in patients with renal dysfunction is necessary. Pregabalin is effectively removed from plasma by hemodialysis. Following a 4-hour hemodialysis treatment, plasma pregabalin concentrations are reduced by approximately 50%. For patients on hemodialysis, dosing must be modified [ see Dosage and Administration ( 2.7 ) ]. Elderly Pregabalin oral clearance tended to decrease with increasing age. This decrease in pregabalin oral clearance is consistent with age-related decreases in CLcr. Reduction of pregabalin dose may be required in patients who have age-related compromised renal function [ see Dosage and Administration ( 2.7 ) ]. Pediatric Pharmacokinetics Pediatric Patients (3 months to less than 17 years of age) Pregabalin pharmacokinetics were evaluated in 358 pediatric patients 3 months to less than 17 years of age with partial-onset seizures at dose levels of 2.5, 5, 10, and 15 mg/kg/day after single and multiple oral administration of pregabalin. Following oral administration, pregabalin reaches peak plasma concentration at 0.5 hours to 2 hours in the fasted state. Both apparent clearance (CL/F) and apparent volume of distribution increase as body weight increases. A weight-based dosing regimen is necessary to achieve pregabalin exposures in pediatric patients 1 month to less than 17 years of age similar to those observed in adults treated for partial-onset seizures at effective doses [see Dosage and Administration ( 2.4 )]. The mean t½ is 3 to 4 hours in pediatric subjects up to 6 years of age, and 4 to 6 hours in those 7 years of age and older. Pregabalin CL/F is nearly proportional to CLcr (mL/min). The relationship is similar in pediatric and adult subjects. When normalized per body weight, CL/F (mL/min/kg) in pediatric subjects weighing less than 30 kg is approximately 40% higher in comparison to subjects weighing greater than or equal to 30 kg [see Dosage and Administration ( 2.4 )]. Drug Interactions In Vitro Studies Pregabalin, at concentrations that were, in general, 10-times those attained in clinical trials, does not inhibit human CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 enzyme systems. In vitro drug interaction studies demonstrate that pregabalin does not induce CYP1A2 or CYP3A4 activity. Therefore, an increase in the metabolism of coadministered CYP1A2 substrates (e.g. theophylline, caffeine) or CYP 3A4 substrates (e.g., midazolam, testosterone) is not anticipated. In Vivo Studies The drug interaction studies described in this section were conducted in healthy adults, and across various patient populations. Gabapentin The pharmacokinetic interactions of pregabalin and gabapentin were investigated in 12 healthy subjects following concomitant single-dose administration of 100-mg pregabalin and 300-mg gabapentin and in 18 healthy subjects following concomitant multiple-dose administration of 200-mg pregabalin every 8 hours and 400-mg gabapentin every 8 hours. Gabapentin pharmacokinetics following single- and multiple-dose administration were unaltered by pregabalin coadministration. The extent of pregabalin absorption was unaffected by gabapentin coadministration, although there was a small reduction in rate of absorption. Oral Contraceptive Pregabalin coadministration (200 mg three times a day) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of norethindrone and ethinyl estradiol (1 mg/35 µg, respectively) in healthy subjects. Lorazepam Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of lorazepam single-dose pharmacokinetics and single-dose administration of lorazepam (1 mg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Oxycodone Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of oxycodone single-dose pharmacokinetics. Single-dose administration of oxycodone (10 mg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Ethanol Multiple-dose administration of pregabalin (300 mg twice a day) in healthy subjects had no effect on the rate and extent of ethanol single-dose pharmacokinetics and single-dose administration of ethanol (0.7 g/kg) had no effect on the steady-state pharmacokinetics of pregabalin. Phenytoin, carbamazepine, valproic acid, and lamotrigine Steady-state trough plasma concentrations of phenytoin, carbamazepine and carbamazepine 10,11 epoxide, valproic acid, and lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg three times a day) administration. Population pharmacokinetic analyses in patients treated with pregabalin and various concomitant medications suggest the following: Therapeutic class Specific concomitant drug studied Concomitant drug has no effect on the pharmacokinetics of pregabalin Hypoglycemics Diuretics Glyburide, insulin, metformin Furosemide Antiepileptic Drugs Tiagabine Concomitant drug has no effect on the pharmacokinetics of pregabalin and pregabalin has no effect on the pharmacokinetics of concomitant drug Antiepileptic Drugs Carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, phenytoin, topiramate, valproic acid

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Angioedema Advise patients that pregabalin may cause angioedema, with swelling of the face, mouth (lip, gum, tongue) and neck (larynx and pharynx) that can lead to life-threatening respiratory compromise. Instruct patients to discontinue pregabalin and immediately seek medical care if they experience these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Hypersensitivity Advise patients that pregabalin has been associated with hypersensitivity reactions such as wheezing, dyspnea, rash, hives, and blisters. Instruct patients to discontinue pregabalin and immediately seek medical care if they experience these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Suicidal Thinking and Behavior Counsel patients, their caregivers, and families that AEDs, including pregabalin, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and should be advised of the need to be alert for the emergence or worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thoughts about self-harm. Instruct patients, caregivers, and families to report behaviors of concern immediately to healthcare providers. Also inform patients who plan to or have discontinued pregabalin that suicidal thoughts and behavior can appear even after the drug is stopped [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Respiratory Depression Inform patients about the risk of respiratory depression. Include information that the risk is greatest for those using concomitant central nervous system (CNS) depressants (such as opioid analgesics) or in those with underlying respiratory impairment. Teach patients how to recognize respiratory depression and advise them to seek medical attention immediately if it occurs [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Dizziness and Somnolence Counsel patients that pregabalin may cause dizziness, somnolence, blurred vision and other CNS signs and symptoms. Accordingly, advise patients not to drive, operate complex machinery, or engage in other hazardous activities until they have gained sufficient experience on pregabalin to gauge whether or not it affects their mental, visual, and/or motor performance adversely [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . CNS Depressants Inform patients who require concomitant treatment with central nervous system depressants such as opiates or benzodiazepines that they may experience additive CNS side effects, such as respiratory depression, somnolence, and dizziness [see Warnings and Precautions (5.5, 5.6) and Drug Interactions (7)] . Advise patients to avoid consuming alcohol while taking pregabalin, as pregabalin may potentiate the impairment of motor skills and sedating effects of alcohol. Adverse Reactions with Abrupt or Rapid Discontinuation Advise patients to take pregabalin as prescribed. Abrupt or rapid discontinuation may result in increased seizure frequency in patients with seizure disorders, and insomnia, nausea, headache, anxiety, hyperhidrosis, or diarrhea [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Missed Dose Counsel patients if they miss a dose, they should take it as soon as they remember. If it is almost time for the next dose, they should skip the missed dose and take the next dose at their regularly scheduled time. Instruct patients not to take two doses at the same time. Weight Gain and Edema Counsel patients that pregabalin may cause edema and weight gain. Advise patients that concomitant treatment with pregabalin and a thiazolidinedione antidiabetic agent may lead to an additive effect on edema and weight gain. For patients with preexisting cardiac conditions, this may increase the risk of heart failure [see Warnings and Precautions ( 5.7 , 5.8 )] . Ophthalmological Effects Counsel patients that pregabalin may cause visual disturbances. Inform patients that if changes in vision occur, they should notify their physician [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Creatine Kinase Elevations Instruct patients to promptly report unexplained muscle pain, tenderness, or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] . Use in Pregnancy Instruct patients to inform their healthcare provider if they are pregnant or intend to become pregnant during therapy, and to notify their physician if they are breast feeding or intend to breast feed during therapy [see Use in Specific Populations ( 8.1 ) and ( 8.2 )]. Encourage patients to enroll in the North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of antiepileptic drugs during pregnancy. To enroll, patients can call the toll-free number 1-888-233- 2334 [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation Advise nursing mothers that breastfeeding is not recommended during treatment with pregabalin [ see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Male Fertility Inform men being treated with pregabalin who plan to father a child of the potential risk of male-mediated teratogenicity. In preclinical studies in rats, pregabalin was associated with an increased risk of male-mediated teratogenicity. The clinical significance of this finding is uncertain [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Dermatopathy Instruct diabetic patients to pay particular attention to skin integrity while being treated with pregabalin and to inform their healthcare provider about any sores or skin problems. Some animals treated with pregabalin developed skin ulcerations, although no increased incidence of skin lesions associated with pregabalin was observed in clinical trials [see Nonclinical Toxicology ( 13.2 )] . Manufactured by: Cipla Ltd., Kurkumbh-413802, Maharashtra, India Manufactured for: Cipla USA, Inc. 10 Independence Boulevard, Suite 300, Warren, NJ 07059 Revised: 5/2025