پرتومانید

دستورالعمل های اجرایی مهم: (2.1)

• قرص پرتومانید فقط باید همراه با بداکیلین و لینزولید به عنوان بخشی از رژیم دوز توصیه شده تجویز شود.
• رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را با درمان با مشاهده مستقیم (DOT) تجویز کنید.
• قرص پرتومانید باید همراه با بداکیلین و لینزولید همراه با غذا تجویز شود.
• دوزهای رژیم ترکیبی که به دلایل ایمنی از دست رفته است را می توان در پایان درمان جبران کرد. دوزهای از دست رفته لینزولید به تنهایی به دلیل عوارض جانبی لینزولید نباید جبران شود.
• قرص پرتومانید را در ترکیب با بداکیلین و لینزولید به شرح زیر تجویز کنید: (2.2)
• قرص پرتومانید:
• قرص پرتومانید 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 26 هفته. قرص پرتومانید را به طور کامل با آب مصرف کنید.
• برای بیمارانی که مشکلات بلع دارند، اطلاعات کامل تجویز را برای خرد کردن یا خیساندن به دنبال دستورالعمل خرد کردن قرص پرتومانید ببینید.
• بداکیلین:
• Bedaquiline 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 2 هفته و سپس 200 میلی گرم 3 بار در هفته، با حداقل 48 ساعت فاصله بین دوزها، به مدت 24 هفته و در مجموع 26 هفته.
• Bedaquiline 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 8 هفته و سپس 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 18 هفته، در مجموع به مدت 26 هفته.
• لینزولید:
• لینزولید ترجیح داده شده: 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 26 هفته. جایگزین: 1200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 26 هفته.
• اگر سرکوب میلوسکوپی، نوروپاتی محیطی یا نوروپاتی بینایی رخ داد، در صورت لزوم دوز لینزولید را کاهش داده یا قطع کنید.

2.1 دستورالعمل های اجرایی مهم

• قرص های پرتومانید فقط باید همراه با بداکیلین و لینزولید به عنوان بخشی از رژیم دوز توصیه شده تجویز شوند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].
• رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را با درمان با مشاهده مستقیم (DOT) تجویز کنید.
• قرص پرتومانید باید همراه با بداکیلین و لینزولید با غذا تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• بر نیاز به رعایت دوره کامل درمان برای بیماران تأکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ].
• اگر رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی به دلایل ایمنی قطع شود، دوزهای فراموش شده را می توان در پایان درمان جبران کرد. دوزهای از لینزولید به تنهایی از دست رفته به دلیل عوارض جانبی لینزولید نباید جبران شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].
• در صورت لزوم، دوز رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را می توان بیش از 26 هفته افزایش داد [مطالعات بالینی (14) را ببینید].

2.2 دوز توصیه شده قرص های پرتومانید باید همراه با بداکیلین و لینزولید همراه با غذا تجویز شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز و مدت زمان توصیه شده برای قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید در صورت تجویز در رژیم ترکیبی به شرح زیر است: قرص پرتومانید:

• قرص پرتومانید 200 میلی گرم خوراکی (1 قرص 200 میلی گرمی)، یک بار در روز، به مدت 26 هفته همراه با غذا تجویز شود.
• قرص پرتومانید را به طور کامل با آب مصرف کنید.
• برای بیماران بزرگسالی که مشکل بلع دارند، از یکی از دو روش زیر استفاده کنید: الف) قرص پرتومانید را خرد و معلق کنید.
• قرص پرتومانید را در یک قاشق چایخوری (تقریباً 5 میلی لیتر) آب با دمای اتاق در یک فنجان آشامیدنی له کرده و معلق کنید و با هم زدن شدید خوب مخلوط کنید.
• بلافاصله محتویات فنجان را به صورت خوراکی مصرف کنید.
• برای اطمینان از اینکه هیچ قرصی در فنجان باقی نمی ماند، با یک قاشق چایخوری (تقریباً 5 میلی لیتر) آب اضافی بشویید و بلافاصله محتویات فنجان را به صورت خوراکی مصرف کنید.
• مخلوط را برای استفاده بعدی نگهداری نکنید. ب) قرص پرتومانید را خیس کنید و سپس له کنید
• قرص پرتومانید را به مدت 4 تا 5 دقیقه در یک قاشق چای خوری (تقریباً 5 میلی لیتر) آب با دمای اتاق در یک فنجان آبخوری خیس کنید و سپس باقیمانده جامد باید له شود. محتویات فنجان را با هم زدن شدید خوب مخلوط کنید.
• بلافاصله محتویات فنجان را به صورت خوراکی مصرف کنید.
• برای اطمینان از اینکه هیچ قرصی در فنجان باقی نمی ماند، با یک قاشق چایخوری (تقریباً 5 میلی لیتر) آب اضافی بشویید و بلافاصله محتویات فنجان را به صورت خوراکی مصرف کنید.
• مخلوط را برای استفاده بعدی نگهداری نکنید. Bedaquiline: از یکی از دو رژیم دارویی زیر استفاده کنید:
• Bedaquiline 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 2 هفته و سپس 200 میلی گرم 3 بار در هفته، با حداقل 48 ساعت بین دوزها، به مدت 24 هفته، در مجموع 26 هفته.
• Bedaquiline 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 8 هفته و سپس 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 18 هفته، در مجموع به مدت 26 هفته. لینزولید:
• رژیم دوز ترجیحی لینزولید: 600 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 26 هفته. اگر سرکوب میلوسکوپی، نوروپاتی محیطی یا نوروپاتی بینایی رخ داد، دوز لینزولید را به 300 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید یا دوز لینزولید را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) و عوارض جانبی مراجعه کنید] (6).
• رژیم دوز جایگزین لینزولید: 1200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 26 هفته. اگر سرکوب میلوزولید، نوروپاتی محیطی یا نوروپاتی بینایی رخ داد، دوز لینزولید را به 600 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید، دوز لینزولید را به 300 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید، یا دوز لینزولید را قطع کنید [به دوز و تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی، 5، و 5 مراجعه کنید. (6.1) ] .

2.3 ارزیابی‌ها قبل از شروع رژیم ترکیبی قرص‌های پرتومانید، بداکیلین و لینزولید

• علائم و نشانه های بیماری کبدی (مانند خستگی، بی اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، ادرار تیره، حساسیت کبد و هپاتومگالی) را ارزیابی کنید. آزمایشات آزمایشگاهی (آلانین آمینوترانسفراز [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) را دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• شمارش کامل خون را دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پتاسیم، کلسیم و منیزیم سرم را دریافت کنید و در صورت غیرطبیعی اصلاح کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان ECG دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.4 قطع دوز در صورت قطع مصرف قرص بداکیلین یا پرتومانید، کل رژیم ترکیبی نیز باید قطع شود. در صورت قطع دائمی لینزولید در طی چهار هفته اولیه متوالی درمان، قرص بداکیلین و پرتومانید نیز باید قطع شود. اگر لینزولید پس از چهار هفته اولیه درمان متوالی قطع شد، به تجویز بداکیلین و قرص پرتومانید ادامه دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عوارض جانبی کبدی با استفاده از رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شد. علائم و نشانه ها و تست های آزمایشگاهی مرتبط با کبد را کنترل کنید. در صورت مشاهده شواهدی از آسیب کبدی، درمان را با کل رژیم قطع کنید. (5.2)
• سرکوب میلو با استفاده از رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شد. شمارش کامل خون را کنترل کنید. در صورت بروز یا بدتر شدن سرکوب میلوسکوپی قابل توجه، دوز لینزولید را کاهش یا قطع کنید. (5.3)
• نوروپاتی محیطی و بینایی با استفاده از رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شد. نظارت بر عملکرد بصری در صورت وجود علائم اختلال بینایی، یک ارزیابی چشم پزشکی انجام دهید. در صورت بروز یا بدتر شدن نوروپاتی، دوز لینزولید را کاهش دهید یا قطع کنید. (5.4)
• طولانی شدن QT با استفاده از رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شد. استفاده با داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند ممکن است باعث طولانی شدن QT افزایشی شود. ECG ها را پایش کنید. در صورت بروز آریتمی بطنی قابل توجه یا طولانی شدن فاصله QTcF بیش از 500 میلی ثانیه، رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را قطع کنید. (5.5)
• اثرات تولید مثلی: پرتومانید باعث آتروفی بیضه و اختلال در باروری در موش های صحرایی نر شد. به بیماران در مورد سمیت های تولید مثلی که در مطالعات حیوانی دیده می شود و اینکه اثرات بالقوه بر باروری مردانه به اندازه کافی ارزیابی نشده است، توصیه کنید. ( 5.7 , 13.1 )
• اسیدوز لاکتیک با استفاده از رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شد. در صورت بروز اسیدوز لاکتیک قابل توجه، مصرف لینزولید یا کل رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را قطع کنید. (5.8)

5.1 خطرات مرتبط با رژیم درمان ترکیبی قرص پرتومانید برای استفاده به عنوان بخشی از یک رژیم در ترکیب با بداکیلین و لینزولید نشان داده شده است. برای اطلاعات بیشتر در مورد خطرات، به اطلاعات تجویز بداکیلین و لینزولید مراجعه کنید. هشدارها و اقدامات احتیاطی مربوط به بداکیلین و لینزولید در مورد استفاده از آنها در رژیم ترکیبی با قرص پرتومانید نیز اعمال می شود.

5.2 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی با رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در حین مصرف قرص پرتومانید، از مصرف الکل و عوامل کبدی، از جمله مکمل های گیاهی و داروهایی غیر از بداکیلین و لینزولید [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید]، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی خودداری کنید. علائم و نشانه‌ها (مانند خستگی، بی‌اشتهایی، حالت تهوع، یرقان، ادرار تیره، حساسیت کبد و هپاتومگالی) و آزمایش‌های آزمایشگاهی (ALT، AST، آلکالین فسفاتاز و بیلی‌روبین) را حداقل در ابتدا، در دو هفته و سپس هر ماه در حین درمان و در صورت نیاز کنترل کنید. اگر شواهدی از جدید یا بدتر شدن اختلال عملکرد کبد رخ داد، هپاتیت های ویروسی را آزمایش کنید و سایر داروهای هپاتوتوکسیک را قطع کنید. درمان را با کل رژیم قطع کنید اگر:

• افزایش آمینوترانسفرازها با افزایش بیلی روبین کل بیش از 2 برابر حد بالای طبیعی همراه است.
• افزایش آمینوترانسفرازها بیش از 8 برابر حد بالای نرمال است.
• افزایش آمینوترانسفرازها بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی است و بیش از 2 هفته باقی می ماند.

5.3 سرکوب میلوسرکوب میلوسکوپری (شامل کم خونی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و پان سیتوپنی) با رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شد. Myelosuppression یک واکنش نامطلوب شناخته شده لینزولید است. کم خونی می تواند تهدید کننده زندگی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هنگامی که دوز لینزولید، به عنوان بخشی از رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید، کاهش یافت، قطع شد، یا قطع شد، ناهنجاری های خونی مشاهده شده برگشت پذیر بودند. شمارش کامل خون باید حداقل در ابتدا، در دو هفته و سپس ماهانه در بیمارانی که لینزولید را به عنوان بخشی از رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید دریافت می‌کنند، کنترل شود. کاهش لینزولید به نصف دوز اولیه یا قطع کردن دوز لینزولید باید در بیمارانی که دچار سرکوب میلوسکوپی هستند یا بدتر شده‌اند در نظر گرفته شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 نوروپاتی محیطی و نوروپاتی نوروپاتی محیطی و نوروپاتی بینایی با رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نوروپاتی یک واکنش نامطلوب شناخته شده مصرف طولانی مدت لینزولید است. نوروپاتی مرتبط با لینزولید عموماً برگشت پذیر است یا با نظارت مناسب و قطع، کاهش دوز یا قطع دوز مصرفی لینزولید بهبود می یابد. هنگامی که بهبودی در نوروپاتی محیطی مشاهده شد، از سرگیری لینزولید با نصف دوز اولیه در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. نظارت بر عملکرد بینایی در تمام بیمارانی که رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید دریافت می کنند. اگر بیمار علائم اختلال بینایی را تجربه کرد، دوز لینزولید را قطع کنید و ارزیابی سریع چشم پزشکی را انجام دهید.

5.5 طولانی شدن QT طولانی شدن QT با رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. طولانی شدن QT یک واکنش نامطلوب شناخته شده بداکیلین است. قبل از شروع درمان و حداقل 2، 12 و 24 هفته پس از شروع درمان با رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید ECG دریافت کنید. پتاسیم، کلسیم و منیزیم سرم را در ابتدا دریافت کنید و در صورت غیر طبیعی اصلاح کنید. اگر طولانی شدن QT تشخیص داده شد، این الکترولیت ها را کنترل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. موارد زیر ممکن است خطر طولانی شدن QT را هنگامی که بیماران بداکیلین را به عنوان بخشی از رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید دریافت می کنند، افزایش دهد: سابقه Torsade de Pointes، سندرم مادرزادی QT طولانی، کم کاری تیروئید مداوم، برادی آریتمی مداوم، نارسایی قلبی جبران نشده، یا سطوح سرمی کلسیم، منیزیم یا پتاسیم زیر حد پایین نرمال. در صورت لزوم، شروع درمان بداکیلین را می توان در این بیماران پس از ارزیابی سود-خطر مطلوب و با نظارت مکرر ECG در نظر گرفت. اگر بیمار دچار آریتمی بطنی قابل توجه بالینی یا فاصله QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه (با تکرار ECG تأیید می‌شود)، رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را قطع کنید. اگر سنکوپ رخ داد، نوار قلب را برای تشخیص طولانی شدن QT دریافت کنید.

5.6 تداخلات دارویی القاء کننده های CYP3A4 پرتومانید ممکن است تا حدی توسط CYP3A4 متابولیزه شود [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در طول درمان با پرتومانید از مصرف همزمان محرک‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 مانند ریفامپین یا افاویرنز خودداری کنید.

5.7 اثرات باروری پرتومانید باعث آتروفی بیضه و اختلال در باروری در موش های صحرایی نر شد. به بیماران در مورد سمیت های تولید مثلی که در مطالعات حیوانی دیده می شود و اینکه اثرات بالقوه بر باروری مردانه انسان به اندازه کافی ارزیابی نشده است، توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

5.8 اسیدوز لاکتیک اسیدوز لاکتیک با رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اسیدوز لاکتیک یک واکنش نامطلوب شناخته شده لینزولید است. بیمارانی که دچار حالت تهوع یا استفراغ مکرر می شوند باید ارزیابی فوری پزشکی از جمله ارزیابی سطوح بی کربنات و اسید لاکتیک و قطع مصرف لینزولید یا کل رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را در نظر بگیرند.

عوارض جانبی جدی زیر در اینجا و در جاهای دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• نوروپاتی محیطی و بینایی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• اثرات باروری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (≥ 10%) عبارتند از: نوروپاتی محیطی، کم خونی، تهوع، آکنه، استفراغ، افزایش ترانس آمینازها، سردرد، درد عضلانی اسکلتی، سوء هاضمه، بثورات پوستی، خارش، کاهش اشتهای معده، افزایش درد شکمی، گاما گلوتامیل ترانسفراز، هموپتیزی و هیپرآمیلازمی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. هنگامی که قرص پرتومانید در ترکیب با بداکیلین و لینزولید تجویز می شود، برای شرح عوارض جانبی مرتبط با استفاده از آنها، به اطلاعات تجویز داروهای مربوطه مراجعه کنید. تقریباً 3100 نفر به تنهایی یا به عنوان بخشی از درمان ترکیبی در آزمایشات بالینی در معرض قرص های پرتومانید قرار گرفته اند. کارآزمایی ثبتی، کارآزمایی 1 (NCT02333799)، یک کارآزمایی برچسب باز تک بازویی بود که در سه مکان در آفریقای جنوبی انجام شد که در آن بیماران بزرگسال مبتلا به سل ریوی مقاوم به ایزونیازید، ریفامایسین، فلوروکینولون و یک خط دوم آنتی باکتریال تزریقی، داروی ضدباکتریایی ریمپ یا ریمونیزیتستان بودند. عدم تحمل یا عدم پاسخ به درمان استاندارد دریافت شده رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید به مدت 6 ماه (قابل افزایش تا 9 ماه) با 24 ماه پیگیری. صد و نه بیمار تحت درمان قرار گرفتند. 76 درصد سیاه پوست و 23 درصد از نژادهای مختلط بودند. سن آنها بین 17 سال تا 60 سال (میانگین 36 سال) بود و همه بیماران اهل آفریقای جنوبی بودند. 56 نفر (51%) HIV مثبت بودند. 8 نفر کشته شدند. شش بیمار در حین درمان جان باختند. همه بیماران زنده مانده، به استثنای یک بیمار که رضایت خود را پس گرفته بود، درمان را تکمیل کردند. دو بیمار در طول پیگیری به ترتیب در روز 369 و روز 486 جان باختند. کارآزمایی 2 (NCT03086486) یک کارآزمایی نیمه کور و تصادفی فاز 3 بود که ایمنی و اثربخشی دوزهای مختلف و مدت زمان درمان لینزولید را در ترکیب با قرص پرتومانید به همراه بداکیلین در بیماران مبتلا به سل ریوی مقاوم به ایزونیازید، ریفامایسین و آنتی‌باکئولین ثانویه آنتی‌بیوتیکال، ارزیابی می‌کرد. دارو، یا سل ریوی مقاوم به ریفامایسین و هر دو یک فلوروکینولون یا یک داروی آنتی باکتریال تزریقی خط دوم، یا سل ریوی مقاوم به ایزونیازید و ریفامپین که به درمان غیر تحمل یا پاسخگوی درمان استاندارد نبودند. در مجموع 181 بیمار به صورت تصادفی در یکی از 4 گروه درمانی، قرص پرتومانید به همراه بداکیلین به همراه 1200 میلی گرم یا 600 میلی گرم لینزولید به مدت 26 هفته یا به مدت 9 هفته (رژیم دوز تایید نشده) و پس از آن دارونما لینزولید به مدت 17 هفته قرار گرفتند. 67 درصد از بیماران در کارآزمایی را مردان تشکیل می دادند و میانگین سنی همه بیماران 36 سال بود. 64 درصد بیماران سفید پوست و بقیه بیماران سیاه پوست (36 درصد) بودند. گروه های درمانی از نظر ویژگی های دموگرافیک قابل مقایسه بودند. اکثر بیماران (93%) درمان را تکمیل کردند. یک بیمار در بازوی لینزولید 1200 میلی گرم به مدت 9 هفته (رژیم دوز تایید نشده) درگذشت. عوارض جانبی رایج گزارش‌شده در کارآزمایی‌های 1 و 2 جدول 1 بروز واکنش‌های جانبی منتخب را که در ≥ 5 درصد از بیمارانی که به مدت 26 هفته در کارآزمایی‌های 1 و 2 تحت درمان قرار گرفته‌اند، خلاصه می‌کند. جدول 1: انتخاب واکنش های نامطلوب (همه درجات) گزارش شده در ≥ 5% از بیمارانی که رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین، و لینزولید را در کارآزمایی های 1 و 2 قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید (1200 میلی گرم) (1200 میلی گرم) قرص پرتومانید، 4 قرص Retomanid دریافت کردند. Bedaquiline و Linezolid (600 mg) رژیم ترکیبی (N = 45) عوارض جانبی همه درجات n (%) همه درجات n (%) نوروپاتی محیطی عبارات انتخابی به شرح زیر جمع می شوند: نوروپاتی محیطی (احساس سوزش، هیپواستزی، هیپورفلکسی، نوروپاتی محیطی، پارستزی، نوروپاتی حرکتی محیطی، نوروپاتی حسی-حرکتی محیطی، نوروپاتی حسی محیطی، پلی نوروپاتی، اختلال حسی). کم خونی (کم خونی)؛ آکنه (آکنه، درماتیت آکنه فرم)؛ ترانس آمینازها افزایش یافت (آلانین آمینوترانسفراز [ALT]) افزایش یافت، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] افزایش یافت، آسیب کبدی ناشی از دارو، افزایش آنزیم کبدی، عملکرد کبدی غیر طبیعی، تست عملکرد کبد افزایش یافت، ترانس آمینازها افزایش یافت. درد اسکلتی عضلانی (آرترالژی، کمر درد، کوتوکندریت، میالژی، درد در اندام ها)؛ بثورات (بثورات، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولو پاپولار، بثورات پاپولار، بثورات تاولی)؛ خارش (خارش، خارش عمومی، خارش راش)؛ درد شکم (درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم بالا، حساسیت شکمی)؛ هیپرآمیلازمی (افزایش آمیلاز، هیپرآمیلازمی)؛ فشار خون (افزایش فشار خون، فشار خون بالا)؛ سرفه (سرفه، سرفه مولد)؛ اختلال بینایی (تاری دید، کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی)؛ نوتروپنی (نوتروپنی)؛ هیپرلیپازمی (هیپرلیپازمی، افزایش لیپاز). 105 (68) 10 (22) کم خونی 48 (31) تهوع 46 (30) آکنه 44 (29) 6 (13) استفراغ 40 (26) ترانس آمینازها افزایش یافته 39 (25) 11 (24) سردرد 34 (22) دردهای اسکلتی عضلانی (34) اسکلتی 34 (22) 29 (19) خارش 25 (16) 3 (7) کاهش اشتها 24 (16) درد شکم 22 (14) درد پلورتیک 22 (14) 4 (9) گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافته 20 (13) هموپتیزی 17 (10 دی هیپرآمیار) 14 (9) فشار خون بالا 14 (9) سرفه 13 (8) اختلال بینایی 13 (8) هیپوگلیسمی 12 (8) نوتروپنی 12 (8) 3 (7) کاهش وزن غیرطبیعی 11 (7) یبوست 9 (6) گاستریت 9 (6) هیپرلیپاسمی پوستی 9 (6) (6) هیپرلیپاسمی پوستی 9 (6) (5) عوارض جانبی منتخب زیر در بیمارانی که رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید (1200 میلی‌گرم) را دریافت می‌کردند گزارش شد. کمتر از 5% در کارآزمایی‌های 1 و 2: اختلالات گوارشی: پانکراتیت، دیسگوزی بررسی‌ها: افزایش کراتین فسفوکیناز خون، افزایش کراتینین خون، افزایش آلکالین فسفاتاز خون اختلالات خون و سیستم لنفاوی: لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و متابولیسم متابولیسمی: هیپومنیزیمی، هیپرگلیسمی، هیپوکالمی، هیپرکالمی، هیپوناترمی اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، تشنج در بیمارانی که رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید (600 میلی گرم) را با نرخ کمتر از 5 درصد در Trial 2 و Lyders Dihatic System دریافت می کردند، عوارض جانبی منتخب زیر گزارش شد: کم خونی، ترومبوسیتوپنی اختلالات متابولیسم و تغذیه: کاهش اشتها، چربی خون، هیپوگلیسمی، هیپوفسفاتمی، هیپومنیزیمی، هیپرکالمی اختلالات روانی: بی خوابی اختلالات سیستم عصبی: سردرد اختلالات عروقی: فشار خون بالا، اختلالات قفسه سینه، تنفسی، قفسه سینه و تست مدیاستینال. اختلالات: درد شکمی، یبوست، اسهال، سوء هاضمه، تهوع، استفراغ اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پوست خشک، بثورات پوستی، اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: درد اسکلتی- عضلانی ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در کارآزمایی های 1 و 2 جدول 2 بیماران در سه هفته درمان در موارد غیر عادی خلاصه شده است. 1 و 2. جدول 2: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی در کارآزمایی های بالینی ULN = حد بالایی پارامتر نرمال چندگانه حد بالای نرمال (x ULN) رژیم ترکیبی قرص های پرتومانید، بداکیلین و لینزولید (1200 میلی گرم) (N = 154) n (%) رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، Bedaquiline و Linezolid (600 میلی گرم) (N = 45) n (%) ترانس آمینازها و بیلی روبین آلانین آمینوترانسفراز (ALT) > 3 و ≤ 5 X ULN 13 (8) 3 (7) > 5 و ≤ 8 X ULN 6 (4) 0 (0) > 8 X ULN 1 (1) 1 (2) آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) > 3 و ≤ 5 X ULN 7 (5) 0 (0) > 5 و ≤ 0 ULN (8) ULN 1 (1) 1 (2) بیلی روبین کل > 1 X ULN و ≤ 2 X ULN 8 (5) 1 (2) > 2 X ULN 2 (1) 1 (2) هماتولوژی هموگلوبین ≤ 7.9 گرم در دسی لیتر 6 (4) 0 (0) نوتروپونت 39 (4) 1 (2) پلاکت ≤ 49999/mm 3 2 (1) 0 (0) سرم لیپاز شیمی > 2 X ULN 7 (5) 2 (4) در کارآزمایی 1، 28 درصد از بیماران افزایش ترانس آمینازها را تجربه کردند. به جز یک بیمار که به دلیل ذات الریه و سپسیس فوت کرد، همه بیمارانی که افزایش ترانس آمینازها را تجربه کردند توانستند درمان را ادامه دهند و دوره کامل درمان را تکمیل کنند. در کارآزمایی 2، 47 نفر از 181 بیمار (26%) دارای یک یا چند واکنش جانبی مرتبط با کبد بودند که تعداد آنها در هر گروه یکسان بود. Myelosuppression یک واکنش نامطلوب شناخته شده لینزولید است. در کارآزمایی 1، شایعترین سیتوپنی خونساز کم خونی (37%) بود. اکثر سیتوپنی ها پس از 2 هفته درمان شروع شد. سه بیمار سیتوپنی را تجربه کردند که جدی در نظر گرفته شد: نوتروپنی در 1 بیمار و کم خونی در 2 بیمار. هر 3 عارضه جانبی جدی منجر به قطع لینزولید یا تمام اجزای رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید شد و همه برطرف شدند. در کارآزمایی 2، بروز سرکوب میلوسکوپی 29 درصد در مقابل 13 درصد برای 1200 میلی گرم در مقایسه با گروه 26 هفته ای 600 میلی گرم لینزولید وجود داشت. بیشتر عوارض جانبی مربوط به سرکوب میلوسکوپی از نظر شدت یا درجه 1 یا درجه 2 بود. در داده‌های مطالعه ترکیبی برای کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2، 2 بیمار واکنش‌های جانبی جدی کم خونی را با لینزولید 1200 میلی‌گرم گزارش کردند و هیچ‌یک در گروه 600 میلی‌گرم گزارش نشد. نوروپاتی محیطی و نوروپاتی نوروپاتی محیطی یک واکنش نامطلوب شناخته شده لینزولید است. در کارآزمایی 1، نوروپاتی محیطی در 81 درصد بیماران گزارش شد. بیشتر این عوارض جانبی (64٪) پس از 8 هفته درمان رخ داد و منجر به قطع دوز، کاهش دوز یا قطع لینزولید شد. نوروپاتی محیطی شدید، متوسط ​​و خفیف به ترتیب در 22%، 32% و 26% بیماران مشاهده شد. هیچ واکنش جانبی مرتبط با نوروپاتی محیطی منجر به قطع کل رژیم مطالعه نشد. در کارآزمایی 2، 17 بیمار (38%) واکنش نامطلوب نوروپاتی محیطی را در گروه درمان 26 هفته ای 1200 میلی گرم گزارش کردند. یکی از این واکنش ها منجر به قطع درمان شد. در گروه درمان 26 هفته ای 600 میلی گرم، 10 بیمار (22%) نوروپاتی محیطی را گزارش کردند و هیچکدام نیازی به قطع درمان با لینزولید یا قطع درمان نداشتند. نوروپاتی بینایی یک واکنش نامطلوب شناخته شده لینزولید است. دو بیمار (2%) در کارآزمایی 1 پس از 16 هفته درمان دچار نوروپاتی بینایی شدند. هر دو جدی بودند، در معاینه شبکیه به عنوان نوروپاتی/نوریت بینایی تایید شد و منجر به قطع لینزولید شد. هر دو واکنش نامطلوب برطرف شد. به طور کلی، بیمارانی که دوز 600 میلی گرم لینزولید را دو بار در روز تجویز کردند، پروفایل ایمنی مشابهی با بیمارانی که دوز 1200 میلی گرم یک بار در روز تجویز کردند، داشتند. در کارآزمایی 2 به طور کلی، 4 بیمار (2%) واکنش نامطلوب نوروپاتی بینایی را گزارش کردند. هر 4 بیمار در گروه درمان 26 هفته ای 1200 میلی گرم لینزولید (9%) بودند. حداکثر شدت برای 1 بیمار درجه 1 (خفیف)، برای 2 بیمار درجه 2 (متوسط) و برای 1 بیمار درجه 3 (شدید) بود. همه بیماران مصرف لینزولید را برای همیشه قطع کرده بودند به جز 1 بیمار که قبلاً درمان را در زمان بروز واکنش نامطلوب تکمیل کرده بود. شروع نوروپاتی بینایی پس از 3 ماه درمان رخ داد و برطرف شد.

• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه یا داده ای در دسترس در مورد مصرف پرتومانید در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. خطرات مرتبط با سل فعال در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هنگامی که قرص پرتومانید همراه با بداکیلین و لینزولید تجویز می شود، اطلاعات بارداری برای بداکیلین و لینزولید نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد خطرات مصرف بداکیلین و لینزولید در دوران بارداری به اطلاعات تجویز بداکیلین و لینزولید مراجعه کنید. در مطالعات تولید مثل حیوانی، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در حضور سمیت مادر (کاهش وزن بدن و مصرف خوراک) با تجویز خوراکی پرتومانید در طول ارگانوژنز در موش‌ها در دوزهایی حدود 4 برابر مواجهه با دوز توصیه شده در انسان مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوب جنینی روی جنین در موش‌ها یا خرگوش‌هایی که با پرتومانید خوراکی در طول اندام‌زایی با دوزهای تقریباً 2 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان دوز شده بودند، وجود نداشت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و/یا جنین/جنین سل فعال در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری و نوزادی از جمله کم خونی مادر، زایمان سزارین، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، خفگی هنگام تولد و مرگ نوزاد در دوران بارداری همراه است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی، موش های باردار به صورت خوراکی با پرتومانید با دوزهای 10، 30 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام زایی (روزهای 7 تا 17 حاملگی) تجویز شدند. موش‌ها در حضور سمیت مادری (شامل کاهش وزن بدن و مصرف خوراک) با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان برای دوز 200 میلی‌گرم بر اساس AUC، کاهش پس از لانه‌گزینی را نشان دادند. هیچ اثر نامطلوب جنینی در موش‌هایی که با پرتومانید خوراکی در طول اندام‌زایی با دوزهایی تا حدود 2 برابر مواجهه در انسان دوز شده بودند، وجود نداشت. خرگوش های باردار در طول اندام زایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) با دوزهای 10، 30 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی با پرتومانید تجویز شدند. هنگامی که دوزهای خوراکی پرتومانید در طول اندام زایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) در دوزهای تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان برای دوز 200 میلی گرم بر اساس AUC) به دام ها داده شد، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، هیچ اثر نامطلوب رشدی در نوزادان موش‌های باردار با دوز خوراکی تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز بیستم شیردهی مشاهده نشد. رفلکس صاف کننده قطره هوا ایجاد شد. این اثرات در یک دوز سمی برای مادر (بر اساس کاهش وزن مادر و کاهش مصرف غذا) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پرتومانید در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر یا شیرخوار شیرخوار وجود ندارد. پرتومانید در شیر موش تشخیص داده شد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در نوزادان شیرده، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص پرتومانید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص پرتومانید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. هنگامی که قرص پرتومانید همراه با بداکیلین و لینزولید تجویز می شود، اطلاعات مربوط به شیردهی برای بداکیلین و لینزولید نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد استفاده از آنها در دوران شیردهی به اطلاعات تجویز بداکیلین و لینزولید مراجعه کنید. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش های تحت درمان با پرتومانید در دوزهای 0.5 و 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان برای دوز 200 میلی گرم (AUC) از روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی، غلظت در شیر در روز 14 شیردهی 1.4 و 1.6 برابر بیشتر از غلظت مادر مشاهده شد. غلظت پرتومانید در شیر موش لزوماً غلظت پرتومانید در شیر انسان را پیش‌بینی نمی‌کند.

8.3 ماده و نر ناباروری بالقوه باروری مردان کاهش باروری و/یا سمیت بیضه در موش های صحرایی نر و موش های تحت درمان با پرتومانید خوراکی مشاهده شد. این اثرات با تغییرات هورمونی از جمله کاهش اینهیبین B سرم و افزایش هورمون محرک فولیکول سرم و هورمون جسم زرد در جوندگان مرتبط بود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. کاهش باروری و مسمومیت بیضه را نمی توان به طور قطعی در افراد مرد در حال حاضر رد کرد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص پرتومانید در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک پرتومانید مشخص نیست.

8.7 نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک پرتومانید مشخص نیست.

12.1 مکانیسم اثر پرتومانید یک داروی ضد قارچ نیترویمیدازوکسازین است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، با دارونما و کنترل مثبت (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم)، متقاطع، QT کامل مطالعه پرتومانید در 74 فرد بالغ سالم انجام شد. در دوزهای منفرد 400 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده) و 1000 میلی گرم (5 برابر دوز توصیه شده) پرتومانید، هیچ اثر قابل توجهی افزایش QT مشاهده نشد. در کارآزمایی 1، بیماران رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را به مدت 26 هفته دریافت کردند. هیچ بیمار فواصل QTcF بیش از 480 میلی‌ثانیه نداشت و 1 مورد افزایش QTcF بعد از شروع مطالعه بیش از 60 میلی‌ثانیه به دنبال رژیم ترکیبی 200 میلی‌گرم پرتومانید یک‌بار در روز، 400 میلی‌گرم بداکیلین یک‌بار در روز به‌مدت 2 هفته و پس از آن 200 میلی‌گرم بیداکوئیلین، 20 میلی‌گرم در هفته، 3 بار در هفته و 20 میلی‌گرم بیداکویلین در هفته، 3 بار در روز داشت. در کارآزمایی 2، در بیمارانی که رژیم ترکیبی قرص پرتومانید، بداکیلین و لینزولید را به مدت 26 هفته دریافت کردند، هیچ بیمار فواصل QTcF بیش از 480 میلی‌ثانیه یا افزایش QTcF پس از خط پایه بیش از 60 میلی‌ثانیه پس از رژیم ترکیبی 200 میلی‌گرم یک بار در روز برای پرتومانید، 200 میلی‌گرم یک‌بار در روز به‌دنبال پرتومانید نداشت. 100 میلی گرم بداکیلین یک بار در روز پس از آن، و روزانه 600 میلی گرم یا 1200 میلی گرم لینزولید.

12.3 فارماکوکینتیک پرتومانید AUC و Cmax تقریباً متناسب با دوز در طیفی از دوزهای خوراکی منفرد از 50 میلی گرم (0.25 برابر دوز توصیه شده تأیید شده) تا 200 میلی گرم (دوز توصیه شده تأیید شده) بود. در دوزهای منفرد بیشتر از 200 میلی گرم و تا 1000 میلی گرم (5 برابر دوز توصیه شده) AUC و C max به روشی کمتر از دوز متناسب افزایش می یابد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پرتومانید تقریباً 4 تا 6 روز پس از تجویز دوزهای متعدد 200 میلی گرم به دست آمد و نسبت تجمع آن تقریباً 2 بود. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای منفرد و چندگانه 200 میلی گرم پرتومانید در افراد بالغ سالم در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک پرتومانید در افراد بالغ سالم تحت شرایط ناشتا و تغذیه شده ND - تعیین نشده است. PK پارامتر تک دوز 200 میلی گرم; یک دوز ناشتا 200 میلی گرم; Fed Stady State 200 mg QD; C max ناشتا (µg/mL) 1.1 (0.2) 2.0 (0.3) 1.7 (0.3) AUC t (µg

• hr/mL) - AUC 96hr 28.1 (8.0) 51.6 (10.1) - AUC 24hr 30.2 (3.7) AUC inf (µg
• ساعت/میلی‌لیتر) 28.8 (8.3) 53.0 (10.6) ND - میانه (حداقل، حداکثر) T max (ساعت) 4.0 (2.0، 6.0) 5.0 (3.0، 8.1) 4.5 (2.0، 8.0) Vd/F (7.2) ND/F (5.1) (5.1) ND CL/F (L/hr) 7.6 (2.5) 3.9 (0.8) ND t ½ (ساعت) 16.9 (3.1) 17.4 (2.8) 16.0 (1.6) اثر جذب داروی خوراکی دوز قرص خوراکی پرتومانید با یک قرص خوراکی پرتومانید با مقدار بالای 5-کال پرچرب (1-1-proximate) 250 و 500 تا 600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی به ترتیب) میانگین Cmax را 76٪ و میانگین AUC inf را 88٪ در مقایسه با حالت ناشتا افزایش دادند (همچنین به جدول 3 بالا مراجعه کنید). توزیع اتصال پرتومانید به پروتئین پلاسما تقریباً 86.4 درصد است. دفع برای تخمین کلیرانس دهانی ظاهری و نیمه عمر پرتومانید به جدول 3 بالا مراجعه کنید. متابولیسم پرتومانید توسط مسیرهای کاهشی و اکسیداتیو متعدد متابولیزه می شود، بدون اینکه هیچ مسیری به عنوان اصلی در نظر گرفته شود. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از CYP3A4 نوترکیب نشان داد که این آنزیم مسئول تقریباً 20 درصد متابولیسم پرتومانید است. دفع در مردان بالغ سالم دریافت کننده 1100 میلی گرم خوراکی پرتومانید 14 C نشاندار شده با رادیواکتیو، میانگین (SD) 53٪ (3.4٪) از دوز رادیواکتیو در ادرار و 38٪ (2.7٪) در مدفوع، عمدتا به عنوان متابولیت ها دفع شد. تقریباً 1٪ از دوز رادیواکتیو به صورت پرتومانید بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پرتومانید بر اساس جنس، وزن بدن، نژاد (سیاه، سفید یا سایرین)، وضعیت سل ریوی (مقاوم در برابر ایزونیازید، ریفامایسین، فلوروکینولون و یک داروی ضد باکتری تزریقی خط دوم یا داروی ضدباکتریایی تزریقی ریمپ و مقاوم به داروی ریفازی و مقاومت به داروی ریوی و غیره مشاهده نشد. عدم پاسخ به درمان استاندارد)، یا وضعیت HIV اثر نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک پرتومانید ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی Efavirenz: تجویز همزمان 200 میلی گرم QD پرتومانید با افاویرنز 600 میلی گرم QD به مدت 7 روز منجر به کاهش میانگین AUC پرتومانید تا 35% و Cmax تا 28% شد. میانگین AUC و C max افاویرنز هنگام تجویز با پرتومانید تحت تأثیر قرار نگرفت. لوپیناویر/ریتوناویر: تجویز همزمان 200 میلی گرم QD پرتومانید با لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی گرم در روز به مدت 7 روز منجر به کاهش میانگین AUC پرتومانید تا 17% و Cmax تا 13% شد. میانگین AUC و C max لوپیناویر به ترتیب 14% و 17% در هنگام تجویز با پرتومانید کاهش یافت. ریفامپین: تجویز همزمان 200 میلی گرم QD پرتومانید با ریفامپین 600 میلی گرم QD به مدت 7 روز منجر به کاهش میانگین AUC پرتومانید تا 66٪ و Cmax تا 53٪ شد. میدازولام: تجویز همزمان 400 میلی گرم (دوبرابر دوز توصیه شده) QD پرتومانید به مدت 14 روز و یک دوز خوراکی 2 میلی گرمی میدازولام در روز 14 منجر به کاهش میانگین AUC میدازولام به میزان 15% و Cmax تا 16% و افزایش 1-هیدروکسی میدازولام به میزان 4% و AUC5% به میزان 1% شد. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر مورد ارزیابی قرار نگرفت. پرتومانید سوبسترای CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. پرتومانید در غلظت‌های مرتبط بالینی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، مهارکننده CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. پرتومانید القاکننده CYP3A4 نیست. سیستم های انتقال دهنده: پرتومانید یک مهارکننده انتقال دهنده OAT3 در شرایط آزمایشگاهی است که می تواند منجر به افزایش غلظت محصولات دارویی بستر OAT3 از نظر بالینی شود و ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این داروها را افزایش دهد. هیچ مطالعه بالینی تداخل دارو و دارو با سوبستراهای OAT3 انجام نشده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی نمی‌توانند این احتمال را که پرتومانید مهارکننده‌های BCRP، OATP1B3 و P-gp است را رد کند. اثر تجویز همزمان پرتومانید بر فارماکوکینتیک سوبستراهای BCRP، OATP1B3 و P-gp در انسان ناشناخته است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که پرتومانید OAT1، OCT1، OCT2، OAT1B1، BSEP، MATE1 و/یا MATE2-K را در غلظت‌های مرتبط بالینی پرتومانید مهار نمی‌کند. پرتومانید زیرلایه ای از ناقل های OAT1، OAT3، OCT2، OAT1B1، OATP1B3، MATE1، MATE2-K، BCRP و/یا P-gp نیست.

12.4 مکانیسم اثر میکروبیولوژی قرص پرتومانید یک داروی ضد قارچ نیترویمیدازوکسازین است. پرتومانید با مهار بیوسنتز اسید مایکولیک به طور فعال M. tuberculosis را می کشد و در نتیجه تولید دیواره سلولی را مسدود می کند. در شرایط بی هوازی، در برابر باکتری های غیر تکثیر شونده، پرتومانید به دنبال انتشار اکسید نیتریک به عنوان یک سم تنفسی عمل می کند. همه این فعالیت ها نیاز به کاهش نیترو پرتومانید در سلول مایکوباکتریایی توسط نیترودکتاز وابسته به دازافلاوین، Ddn دارند که به شکل کاهش یافته کوفاکتور F 420 وابسته است. کاهش F 420 توسط F 420 وابسته به گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز، Fgd1 انجام می شود. جهش مقاومتی در پنج M. ژن های سل (ddn، fgd1، fbiA، fbiB و fbiC) با مقاومت پرتومانید مرتبط هستند. محصولات این ژن ها در فعال سازی زیستی کاهش دهنده پرتومانید در داخل سلول باکتری نقش دارند. همه جدایه‌های با حداقل غلظت‌های مهاری افزایش یافته (MICs) دارای جهش در این ژن‌ها نیستند، که نشان‌دهنده وجود حداقل یک مکانیسم مقاومت دیگر است. فراوانی در شرایط آزمایشگاهی توسعه مقاومت به پرتومانید از 10-7 تا 10-5 در 2 تا 6 برابر MIC های پرتومانید متغیر بود. مقاومت متقاطع پرتومانید با سایر ترکیبات هم کلاس مشاهده شده است. فعالیت ضد میکروبی Pretomanid فعالیت in vitro را علیه کمپلکس M. tuberculosis نشان داده است. پرتومانید همچنین ضد M را نشان داده است. فعالیت سل در مدل های حیوانی سل [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. در مدل‌های سل موش، ترکیب 3 دارویی پرتومانید، بداکیلین و لینزولید تعداد باکتری‌ها را در ریه‌ها به میزان بیشتری کاهش داد و در 2 و 3 ماه پس از درمان در مقایسه با ترکیبات دو دارویی پرتومانید، بداکیلین و لینزولید منجر به عود کمتری شد. در کارآزمایی 1، MIC پرتومانید با استفاده از لوله نشانگر رشد مایکوباکتریایی (MGIT) تعیین شد. MIC پایه پرتومانید برای جدایه های M. tuberculosis در کارآزمایی از 0.06 تا 1 میکروگرم در میلی لیتر بود. در کارآزمایی 2، MIC پرتومانید از 1 میکروگرم بر میلی‌لیتر به 16 میکروگرم در میلی‌لیتر در هفت بیمار با جدایه‌های پایه جفت و پس از 16 هفته افزایش یافت. پنج بیمار (دو نفر در بازوی لینزولید 1200 میلی‌گرم برای 9 هفته، سه نفر در بازوی لینزولید 600 میلی‌گرم برای 9 هفته) عود کردند یا درمان ناموفق بودند و یک مورد نتیجه مطلوبی داشت. رژیم دوز 9 هفته ای یک رژیم دوز تایید شده نیست. شش نفر از هفت بیمار در ابتدا افزایش در MICهای بداکیلین داشتند. تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

AUC و C max پرتومانید تقریباً متناسب با دوز در طیفی از دوزهای خوراکی منفرد از 50 میلی گرم (0.25 برابر دوز توصیه شده تأیید شده) تا 200 میلی گرم (دوز توصیه شده تأیید شده) بودند. در دوزهای منفرد بیشتر از 200 میلی گرم و تا 1000 میلی گرم (5 برابر دوز توصیه شده) AUC و C max به روشی کمتر از دوز متناسب افزایش می یابد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پرتومانید تقریباً 4 تا 6 روز پس از تجویز دوزهای متعدد 200 میلی گرم به دست آمد و نسبت تجمع آن تقریباً 2 بود. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای منفرد و چندگانه 200 میلی گرم پرتومانید در افراد بالغ سالم در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک پرتومانید در افراد بالغ سالم تحت شرایط ناشتا و تغذیه شده ND - تعیین نشده است. PK پارامتر تک دوز 200 میلی گرم; یک دوز ناشتا 200 میلی گرم; Fed Stady State 200 mg QD; C max ناشتا (µg/mL) 1.1 (0.2) 2.0 (0.3) 1.7 (0.3) AUC t (µg

• hr/mL) - AUC 96hr 28.1 (8.0) 51.6 (10.1) - AUC 24hr 30.2 (3.7) AUC inf (µg
• ساعت/میلی‌لیتر) 28.8 (8.3) 53.0 (10.6) ND - میانه (حداقل، حداکثر) T max (ساعت) 4.0 (2.0، 6.0) 5.0 (3.0، 8.1) 4.5 (2.0، 8.0) Vd/F (7.2) ND/F (5.1) (5.1) ND CL/F (L/hr) 7.6 (2.5) 3.9 (0.8) ND t ½ (ساعت) 16.9 (3.1) 17.4 (2.8) 16.0 (1.6) اثر جذب داروی خوراکی دوز قرص خوراکی پرتومانید با یک قرص خوراکی پرتومانید با مقدار بالای 5-کال پرچرب (1-1-proximate) 250 و 500 تا 600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی به ترتیب) میانگین Cmax را 76٪ و میانگین AUC inf را 88٪ در مقایسه با حالت ناشتا افزایش دادند (همچنین به جدول 3 بالا مراجعه کنید). توزیع اتصال پرتومانید به پروتئین پلاسما تقریباً 86.4 درصد است. دفع برای تخمین کلیرانس دهانی ظاهری و نیمه عمر پرتومانید به جدول 3 بالا مراجعه کنید. متابولیسم پرتومانید توسط مسیرهای کاهشی و اکسیداتیو متعدد متابولیزه می شود، بدون اینکه هیچ مسیری به عنوان اصلی در نظر گرفته شود. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از CYP3A4 نوترکیب نشان داد که این آنزیم مسئول تقریباً 20 درصد متابولیسم پرتومانید است. دفع در مردان بالغ سالم دریافت کننده 1100 میلی گرم خوراکی پرتومانید 14 C نشاندار شده با رادیواکتیو، میانگین (SD) 53٪ (3.4٪) از دوز رادیواکتیو در ادرار و 38٪ (2.7٪) در مدفوع، عمدتا به عنوان متابولیت ها دفع شد. تقریباً 1٪ از دوز رادیواکتیو به صورت پرتومانید بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک پرتومانید بر اساس جنس، وزن بدن، نژاد (سیاه، سفید یا سایرین)، وضعیت سل ریوی (مقاوم در برابر ایزونیازید، ریفامایسین، فلوروکینولون و یک داروی ضد باکتری تزریقی خط دوم یا داروی ضدباکتریایی تزریقی ریمپ و مقاوم به داروی ریفازی و مقاومت به داروی ریوی و غیره مشاهده نشد. عدم پاسخ به درمان استاندارد)، یا وضعیت HIV اثر نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک پرتومانید ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی Efavirenz: تجویز همزمان 200 میلی گرم QD پرتومانید با افاویرنز 600 میلی گرم QD به مدت 7 روز منجر به کاهش میانگین AUC پرتومانید تا 35% و Cmax تا 28% شد. میانگین AUC و C max افاویرنز هنگام تجویز با پرتومانید تحت تأثیر قرار نگرفت. لوپیناویر/ریتوناویر: تجویز همزمان 200 میلی گرم QD پرتومانید با لوپیناویر/ریتوناویر 400/100 میلی گرم در روز به مدت 7 روز منجر به کاهش میانگین AUC پرتومانید تا 17% و Cmax تا 13% شد. میانگین AUC و C max لوپیناویر به ترتیب 14% و 17% در هنگام تجویز با پرتومانید کاهش یافت. ریفامپین: تجویز همزمان 200 میلی گرم QD پرتومانید با ریفامپین 600 میلی گرم QD به مدت 7 روز منجر به کاهش میانگین AUC پرتومانید تا 66٪ و Cmax تا 53٪ شد. میدازولام: تجویز همزمان 400 میلی گرم (دوبرابر دوز توصیه شده) QD پرتومانید به مدت 14 روز و یک دوز خوراکی 2 میلی گرمی میدازولام در روز 14 منجر به کاهش میانگین AUC میدازولام به میزان 15% و Cmax تا 16% و افزایش 1-هیدروکسی میدازولام به میزان 4% و AUC5% به میزان 1% شد. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر مورد ارزیابی قرار نگرفت. پرتومانید سوبسترای CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. پرتومانید در غلظت‌های مرتبط بالینی بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، مهارکننده CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2D6 نیست. پرتومانید القاکننده CYP3A4 نیست. سیستم های انتقال دهنده: پرتومانید یک مهارکننده انتقال دهنده OAT3 در شرایط آزمایشگاهی است که می تواند منجر به افزایش غلظت محصولات دارویی بستر OAT3 از نظر بالینی شود و ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این داروها را افزایش دهد. هیچ مطالعه بالینی تداخل دارو و دارو با سوبستراهای OAT3 انجام نشده است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی نمی‌توانند این احتمال را که پرتومانید مهارکننده‌های BCRP، OATP1B3 و P-gp است را رد کند. اثر تجویز همزمان پرتومانید بر فارماکوکینتیک سوبستراهای BCRP، OATP1B3 و P-gp در انسان ناشناخته است [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که پرتومانید OAT1، OCT1، OCT2، OAT1B1، BSEP، MATE1 و/یا MATE2-K را در غلظت‌های مرتبط بالینی پرتومانید مهار نمی‌کند. پرتومانید زیرلایه ای از ناقل های OAT1، OAT3، OCT2، OAT1B1، OATP1B3، MATE1، MATE2-K، BCRP و/یا P-gp نیست.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Important Information on Co-administration of Pretomanid Tablets in Combination with Bedaquiline and Linezolid [see Dosage and Administration (2.1) ]

• Inform the patient or caregiver that Pretomanid Tablets administered as a combination regimen with bedaquiline and linezolid would be useful only in adult patients with TB resistant to isoniazid, rifamycins, a fluoroquinolone and a second line injectable antibacterial drug or TB resistant to isoniazid and rifampin, who are treatment-intolerant or nonresponsive to standard therapy. This regimen is not indicated for treatment in patients with latent infection or extra-pulmonary infection due to M. tuberculosis , drug-sensitive TB, TB resistant to isoniazid and rifampin who are responsive to standard therapy and not treatment-intolerant, or who have TB with known resistance to any component of the regimen (Pretomanid Tablets, bedaquiline, or linezolid).
• Instruct the patient or caregiver that the combination regimen of Pretomanid Tablets, bedaquiline, and linezolid must be administered by directly observed therapy (DOT).
• Inform patients of safety concerns associated with linezolid and bedaquiline and advise the patient or their caregiver to read the Medication Guide for bedaquiline. Serious Adverse Reactions Advise patients that the following serious adverse reactions can occur with the combination regimen of Pretomanid Tablets, bedaquiline, and linezolid: liver enzyme abnormalities, myelosuppression including anemia, peripheral and optic neuropathy, and cardiac rhythm abnormalities [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.4) ] . Additional serious adverse reactions can occur with the use of linezolid, including serotonin syndrome, lactic acidosis, and convulsions. Refer to the prescribing information for linezolid for additional counseling information for these serious adverse reactions. Peripheral and Optic Neuropathy Advise patients to promptly inform their physician if they experience changes in vision during linezolid therapy. Monitor visual function in all patients receiving linezolid. Counsel patients to obtain prompt ophthalmological evaluation if the patient experiences symptoms of visual impairment [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Interruption of Linezolid Dosing to Manage Linezolid Adverse Reactions Counsel patients that linezolid dosing may be modified or interrupted during the therapy to manage the known linezolid adverse reactions of myelosuppression, peripheral neuropathy, and optic neuropathy [see Dosage and Administration section (2.2) and Adverse Reactions (6) ] . Compliance with Treatment Inform patients that Pretomanid Tablets must be taken as part of a combination regimen with bedaquiline and linezolid. Compliance with the full course of therapy must be emphasized. Advise patients that although it is common to feel better early in the course of therapy, the medication should be taken exactly as directed for the full prescribed duration of dosing. Skipping doses other than as directed by a physician or not completing the full course of therapy may (1) decrease the effectiveness of the immediate treatment and (2) increase the likelihood that their Mycobacterium may develop resistance and the disease will not be treatable by the regimen or other antibacterial drugs in the future. Important Administration Instructions
• Inform patients to take the regimen with food. Doses of the combination regimen of Pretomanid Tablets, bedaquiline, and linezolid missed for safety reasons can be made up at the end of treatment; doses of linezolid alone missed due to linezolid adverse reactions should not be made up. If bedaquiline and/or Pretomanid Tablets are permanently discontinued, the entire combination regimen of Pretomanid Tablets, bedaquiline, and linezolid should be discontinued.
• Advise patients who have difficulty swallowing tablets that Pretomanid Tablets can be crushed and suspended in water at room temperature. Alternately, the tablet can be soaked for 4 to 5 minutes in room temperature water and then the remaining solid crushed [see Dosage and Administration (2.2) ] . Use in Patients with Hepatic or Renal Impairment Advise patients to inform their physician if they have a history of liver or kidney problems. The safety and effectiveness of the combination regimen of Pretomanid Tablets, bedaquiline, and linezolid in populations with hepatic or renal impairment have not been established. Use with Alcohol and Other Medications Advise patients to discuss with their physician the other medications they are taking and other medical conditions before starting treatment with Pretomanid Tablets. Advise patients to abstain from alcohol, hepatotoxic medications, and herbal products [see Drug Interactions (7) ] . Manufactured by: Mylan Laboratories Limited Hyderabad, 500 096, India Manufactured for: Mylan Specialty L.P. Morgantown, WV 26505 U.S.A. Under license from TB Alliance. MS:MXA:PRET:R4