پروبنسید و کلشی سین

برای درمان آرتریت مزمن نقرسی که با حملات مکرر و مکرر نقرس پیچیده می شود.

درمان با پروبنسید و کلشی سین نباید تا زمانی که حمله حاد نقرس فروکش کرده است شروع شود. با این حال، اگر یک حمله حاد در طول درمان تسریع شود، پروبنسید و کلشی سین ممکن است بدون تغییر دوز ادامه یابد، و کلشی سین اضافی یا سایر درمان های مناسب باید برای کنترل حمله حاد تجویز شود. دوز توصیه شده برای بزرگسالان 1 قرص پروبنسید و کلشی سین در روز به مدت یک هفته و سپس 1 قرص دو بار در روز پس از آن است. درجاتی از نارسایی کلیه ممکن است در بیماران مبتلا به نقرس وجود داشته باشد. دوز روزانه 2 قرص ممکن است کافی باشد. با این حال، در صورت لزوم، اگر علائم آرتریت نقرسی کنترل نشود یا دفع 24 ساعته اسید اوریک بالاتر از 700 میلی گرم نباشد، ممکن است دوز روزانه را 1 قرص هر چهار هفته یکبار در محدوده تحمل (و معمولاً نه بیشتر از 4 قرص در روز) افزایش دهید. همانطور که اشاره شد، پروبنسید ممکن است در نارسایی مزمن کلیوی موثر نباشد، به ویژه زمانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی 30 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر باشد. عدم تحمل معده ممکن است نشان دهنده مصرف بیش از حد باشد و ممکن است با کاهش دوز اصلاح شود. از آنجایی که اسید اوریک از ادرار اسیدی متبلور می شود، مصرف آزادانه مایعات و همچنین بی کربنات سدیم کافی (3 تا 7.5 گرم در روز) یا سیترات پتاسیم (7.5 گرم در روز) برای حفظ ادرار قلیایی توصیه می شود (به نکات احتیاطی مراجعه کنید). قلیایی کردن ادرار تا زمانی که سطح اورات سرم به حد طبیعی بازگردد و رسوبات توفاس ناپدید شوند، یعنی در دوره ای که دفع ادراری اسید اوریک در سطح بالایی است، توصیه می شود. پس از آن، قلیایی شدن ادرار و محدودیت معمول غذاهای تولید کننده پورین ممکن است تا حدودی آرام شود. پروبنسید و کلشی سین (یا پروبنسید) باید با دوز مصرف شوند که سطح اورات سرم طبیعی را حفظ کند. هنگامی که حملات حاد برای شش ماه یا بیشتر وجود نداشته باشد و سطح اورات سرم در محدوده طبیعی باقی بماند، دوز روزانه پروبنسید و کلشی سین ممکن است 1 قرص هر شش ماه کاهش یابد. دوز نگهدارنده نباید تا حدی کاهش یابد که سطح اورات سرم تمایل به افزایش داشته باشد.

حساسیت به این فرآورده یا پروبنسید یا کلشی سین. قرص پروبنسید و کلشی سین در کودکان زیر 2 سال منع مصرف دارد. در افراد مبتلا به دیسکرازی خون شناخته شده یا سنگ کلیه اسید اوریک توصیه نمی شود. درمان با پروبنسید و کلشی سین نباید تا زمانی که حمله حاد نقرس فروکش کرده است شروع شود. بارداری: پروبنسید از سد جفت عبور می کند و در خون بند ناف ظاهر می شود. کلشی سین می تواند تقسیم سلولی را در حیوانات و گیاهان متوقف کند. در گونه های خاصی از حیوانات تحت شرایط خاص، کلشی سین دارای اثرات تراتوژنیک است. احتمال چنین اثراتی در انسان نیز گزارش شده است. به دلیل ترکیب کلشی سین، پروبنسید و کلشی سین در بیماران باردار منع مصرف دارد. استفاده از هر دارویی در زنان در سنین باروری مستلزم آن است که منافع پیش بینی شده در مقابل خطرات احتمالی سنجیده شود.

تشدید نقرس به دنبال درمان با پروبنسید و کلشی سین ممکن است رخ دهد. در چنین مواردی کلشیسین اضافی یا درمان مناسب دیگر توصیه می شود. پروبنسید غلظت پلاسمایی متوترکسات را هم در حیوانات و هم در انسان افزایش می دهد. در مطالعات حیوانی، افزایش سمیت متوترکسات گزارش شده است. اگر پروبنسید و کلشی سین با متوترکسات تجویز شود، دوز متوترکسات باید کاهش یابد و ممکن است نیاز به نظارت بر سطوح سرمی داشته باشد. در بیمارانی که پروبنسید و کلشی سین مصرف می کنند، استفاده از سالیسیلات ها در دوزهای کوچک یا زیاد منع مصرف دارد، زیرا با عملکرد اوریکوزوریک پروبنسید مخالفت می کند. عمل دوفازی سالیسیلات ها در لوله های کلیوی باعث به اصطلاح "اثر متناقض" عوامل اوریکوزوریک می شود. در بیمارانی که پروبنسید و کلشی سین مصرف می کنند و به داروی مسکن خفیف نیاز دارند، استفاده از استامینوفن به جای دوزهای کوچک سالیسیلات ترجیح داده می شود. به ندرت، واکنش های آلرژیک شدید و آنافیلاکسی با استفاده از پروبنسید و کلشی سین گزارش شده است. گزارش شده است که بیشتر این موارد در طی چند ساعت پس از مصرف مجدد پس از مصرف قبلی دارو رخ می دهد. ظهور واکنش های حساسیت بیش از حد نیاز به قطع درمان با پروبنسید و کلشی سین دارد. گزارش شده است که کلشی سین تأثیر نامطلوبی بر اسپرم زایی در حیوانات دارد. آزواسپرمی برگشت پذیر در یک بیمار گزارش شده است.

هماچوری عمومی، قولنج کلیوی، درد پشت مهره‌ای، و تشکیل سنگ‌های اسید اوریک مرتبط با استفاده از پروبنسید و کلشی سین در بیماران نقرس ممکن است با قلیایی شدن ادرار و مصرف آزادانه مایعات جلوگیری شود (دوز و نحوه مصرف را ببینید). در این موارد زمانی که قلیایی تجویز می شود، باید تعادل اسید و باز بیمار را رعایت کرد. در بیماران با سابقه زخم معده با احتیاط مصرف شود. پروبنسید و کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی استفاده شده است، اما ممکن است دوز مورد نیاز افزایش یابد. پروبنسید و کلشی سین ممکن است در نارسایی مزمن کلیوی موثر نباشند، به ویژه زمانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی 30 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر باشد. ممکن است یک ماده کاهنده در ادرار بیمارانی که پروبنسید دریافت می کنند ظاهر شود. این با قطع درمان ناپدید می شود. مشکوک به گلیکوزوری باید با استفاده از آزمایش مخصوص گلوکز تایید شود. مطالعات حیوانی کافی برای تعیین پتانسیل سرطان زایی پروبنسید یا این ترکیب دارویی انجام نشده است. از آنجایی که کلشی سین یک موتاژن شناخته شده است، باید به توانایی آن برای عمل به عنوان یک سرطان زا مشکوک بود و تجویز پروبنسید و کلشی سین باید در صورت مصرف طولانی مدت، فایده و خطر را در نظر بگیرد. تداخلات دارویی هنگامی که از پروبنسید برای افزایش غلظت پنی سیلین یا سایر بتالاکتام ها در پلاسما استفاده می شود، یا هنگامی که چنین داروهایی به بیمارانی که به صورت درمانی پروبنسید مصرف می کنند داده می شود، غلظت بالای پلاسمایی داروی دیگر ممکن است بروز عوارض جانبی مرتبط با آن دارو را افزایش دهد. در مورد پنی سیلین یا سایر بتالاکتام ها، اختلالات روانی گزارش شده است. استفاده از سالیسیلات ها با عملکرد اوریکوزوریک پروبنسید مخالفت می کند (به هشدارها مراجعه کنید). عمل اوریکوزوریک پروبنسید نیز با پیرازینامید مخالف است. پروبنسید افزایش غیر قابل توجهی در غلظت سولفونامید آزاد پلاسما ایجاد می کند اما افزایش قابل توجهی در سطح کل سولفونامید پلاسما ایجاد می کند. از آنجایی که پروبنسید دفع کلیوی سولفونامیدهای کونژوگه را کاهش می دهد، غلظت پلاسمایی دومی باید هر از چندگاهی زمانی که سولفونامید و پروبنسید و کلشی سین همزمان برای دوره های طولانی تجویز می شوند تعیین شود. پروبنسید ممکن است اثر سولفونیل اوره خوراکی را طولانی یا افزایش دهد و در نتیجه خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهد. گزارش شده است که بیماران دریافت کننده پروبنسید به میزان قابل توجهی کمتر به تیوپنتال برای القای بیهوشی نیاز دارند. علاوه بر این، بیهوشی کتامین و تیوپنتال در موش های دریافت کننده پروبنسید به طور قابل توجهی طولانی شد. مصرف همزمان پروبنسید باعث افزایش میانگین نیمه عمر تعدادی از داروها می شود که می تواند منجر به افزایش غلظت پلاسمایی شود. اینها شامل عواملی مانند ایندومتاسین، استامینوفن، ناپروکسن، کتوپروفن، مکلوفنامات، لورازپام و ریفامپین است. اگرچه اهمیت بالینی این مشاهدات ثابت نشده است، ممکن است دوز کمتری از دارو برای ایجاد اثر درمانی مورد نیاز باشد و افزایش دوز داروی مورد نظر باید با احتیاط و در مواردی که پروبنسید همزمان تجویز می شود، انجام شود. اگرچه موارد خاصی از سمیت ناشی از این تعامل بالقوه تا به امروز مشاهده نشده است، پزشکان باید نسبت به این احتمال هوشیار باشند. پروبنسید که همزمان با سولینداک تجویز می‌شد، تنها اثر جزئی بر سطح سولفید پلاسما داشت، در حالی که سطوح پلاسمایی سولینداک و سولفون افزایش یافت. نشان داده شد که سولینداک کاهش متوسطی در اثر اوریکوزوری پروبنسید ایجاد می‌کند که احتمالاً در اکثر شرایط قابل توجه نیست. در حیوانات و در انسان، پروبنسید برای افزایش غلظت متوترکسات پلاسما گزارش شده است (به هشدارها مراجعه کنید). مقادیر بالای کاذب تئوفیلین در یک مطالعه آزمایشگاهی با استفاده از تکنیک Schack و Waxler گزارش شده است، زمانی که غلظت های درمانی تئوفیلین و پروبنسید به پلاسمای انسان اضافه شد.

هماچوری عمومی، قولنج کلیوی، درد پشت مهره‌ای، و تشکیل سنگ‌های اسید اوریک مرتبط با استفاده از پروبنسید و کلشی سین در بیماران نقرس ممکن است با قلیایی شدن ادرار و مصرف آزادانه مایعات جلوگیری شود (دوز و نحوه مصرف را ببینید). در این موارد زمانی که قلیایی تجویز می شود، باید تعادل اسید و باز بیمار را رعایت کرد. در بیماران با سابقه زخم معده با احتیاط مصرف شود. پروبنسید و کلشی سین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی استفاده شده است، اما ممکن است دوز مورد نیاز افزایش یابد. پروبنسید و کلشی سین ممکن است در نارسایی مزمن کلیوی موثر نباشند، به ویژه زمانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی 30 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر باشد. ممکن است یک ماده کاهنده در ادرار بیمارانی که پروبنسید دریافت می کنند ظاهر شود. این با قطع درمان ناپدید می شود. مشکوک به گلیکوزوری باید با استفاده از آزمایش مخصوص گلوکز تایید شود. مطالعات حیوانی کافی برای تعیین پتانسیل سرطان زایی پروبنسید یا این ترکیب دارویی انجام نشده است. از آنجایی که کلشی سین یک موتاژن شناخته شده است، باید به توانایی آن برای عمل به عنوان یک سرطان زا مشکوک بود و تجویز پروبنسید و کلشی سین باید در صورت مصرف طولانی مدت، فایده و خطر را در نظر بگیرد.

هنگامی که پروبنسید برای افزایش غلظت پلاسمایی پنی سیلین یا سایر بتالاکتام ها استفاده می شود، یا هنگامی که چنین داروهایی به بیمارانی که به صورت درمانی پروبنسید مصرف می کنند داده می شود، غلظت بالای پلاسمایی داروی دیگر ممکن است بروز عوارض جانبی مرتبط با آن دارو را افزایش دهد. در مورد پنی سیلین یا سایر بتالاکتام ها، اختلالات روانی گزارش شده است. استفاده از سالیسیلات ها با عملکرد اوریکوزوریک پروبنسید مخالفت می کند (به هشدارها مراجعه کنید). عمل اوریکوزوریک پروبنسید نیز با پیرازینامید مخالف است. پروبنسید افزایش غیر قابل توجهی در غلظت سولفونامید آزاد پلاسما ایجاد می کند اما افزایش قابل توجهی در سطح کل سولفونامید پلاسما ایجاد می کند. از آنجایی که پروبنسید دفع کلیوی سولفونامیدهای کونژوگه را کاهش می دهد، غلظت پلاسمایی دومی باید هر از چندگاهی زمانی که سولفونامید و پروبنسید و کلشی سین همزمان برای دوره های طولانی تجویز می شوند تعیین شود. پروبنسید ممکن است اثر سولفونیل اوره خوراکی را طولانی یا افزایش دهد و در نتیجه خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهد. گزارش شده است که بیماران دریافت کننده پروبنسید به میزان قابل توجهی کمتر به تیوپنتال برای القای بیهوشی نیاز دارند. علاوه بر این، بیهوشی کتامین و تیوپنتال در موش های دریافت کننده پروبنسید به طور قابل توجهی طولانی شد. مصرف همزمان پروبنسید باعث افزایش میانگین نیمه عمر تعدادی از داروها می شود که می تواند منجر به افزایش غلظت پلاسمایی شود. اینها شامل عواملی مانند ایندومتاسین، استامینوفن، ناپروکسن، کتوپروفن، مکلوفنامات، لورازپام و ریفامپین است. اگرچه اهمیت بالینی این مشاهدات ثابت نشده است، ممکن است دوز کمتری از دارو برای ایجاد اثر درمانی مورد نیاز باشد و افزایش دوز داروی مورد نظر باید با احتیاط و در مواردی که پروبنسید همزمان تجویز می شود، انجام شود. اگرچه موارد خاصی از سمیت ناشی از این تعامل بالقوه تا به امروز مشاهده نشده است، پزشکان باید نسبت به این احتمال هوشیار باشند. پروبنسید که همزمان با سولینداک تجویز می‌شد، تنها اثر جزئی بر سطح سولفید پلاسما داشت، در حالی که سطوح پلاسمایی سولینداک و سولفون افزایش یافت. نشان داده شد که سولینداک کاهش متوسطی در اثر اوریکوزوری پروبنسید ایجاد می‌کند که احتمالاً در اکثر شرایط قابل توجه نیست. در حیوانات و در انسان، پروبنسید برای افزایش غلظت متوترکسات پلاسما گزارش شده است (به هشدارها مراجعه کنید). مقادیر بالای کاذب تئوفیلین در یک مطالعه آزمایشگاهی با استفاده از تکنیک Schack و Waxler گزارش شده است، زمانی که غلظت های درمانی تئوفیلین و پروبنسید به پلاسمای انسان اضافه شد.

برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ingenus Pharmaceuticals NJ، LLC به شماره 1-877-748-1970 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. عوارض جانبی زیر مشاهده شده است و در هر دسته به ترتیب کاهش شدت فهرست شده است. سیستم عصبی مرکزی پروبنسید: سردرد، سرگیجه. متابولیک: رسوب آرتریت حاد نقرسی. دستگاه گوارش: نکروز کبدی، استفراغ، حالت تهوع، بی اشتهایی، درد لثه. دستگاه تناسلی: سندرم نفروتیک، سنگ های اسید اوریک با یا بدون هماچوری، قولنج کلیوی، درد پشت ستون فقرات، تکرر ادرار. حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، تب، کهیر، خارش. هماتولوژیک: کم خونی آپلاستیک، لکوپنی، کم خونی همولیتیک که در برخی بیماران می تواند به کمبود ژنتیکی گلوکز 6- فسفات دهیدروژناز در گلبول های قرمز خون، کم خونی مربوط باشد. پوششی: درماتیت، آلوپسی، گرگرفتگی. کلشی سین عوارض جانبی ناشی از کلشی سین به نظر می رسد تابعی از دوز باشد. احتمال افزایش سمیت کلشیسین در حضور اختلال عملکرد کبدی باید در نظر گرفته شود. بروز هر یک از علائم زیر ممکن است نیاز به کاهش دوز یا قطع دارو داشته باشد. سیستم عصبی مرکزی: نوریت محیطی. عضلانی اسکلتی: ضعف عضلانی. دستگاه گوارش: تهوع، استفراغ، درد شکم، یا اسهال ممکن است به خصوص در حضور زخم معده یا کولون اسپاستیک دردسرساز باشد. حساسیت مفرط: کهیر. هماتولوژیک: کم خونی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز. پوششی: درماتیت، پورپورا، آلوپسی. در دوزهای سمی، کلشی سین ممکن است باعث اسهال شدید، آسیب عروقی عمومی و آسیب کلیوی همراه با هماچوری و اولیگوری شود.

پروبنسید از سد جفت عبور می کند و در خون بند ناف ظاهر می شود. کلشی سین می تواند تقسیم سلولی را در حیوانات و گیاهان متوقف کند. در گونه های خاصی از حیوانات تحت شرایط خاص، کلشی سین دارای اثرات تراتوژنیک است. احتمال چنین اثراتی در انسان نیز گزارش شده است. به دلیل ترکیب کلشی سین، پروبنسید و کلشی سین در بیماران باردار منع مصرف دارد. استفاده از هر دارویی در زنان در سنین باروری مستلزم آن است که منافع پیش بینی شده در مقابل خطرات احتمالی سنجیده شود.

پروبنسید و کلشی سین حاوی پروبنسید است که یک عامل اوریکوزوریک است و کلشی سین که دارای فعالیت ضد نقرس است که مکانیسم آن ناشناخته است. پروبنسید نام عمومی اسید 4-[(دی پروپیلامین) سولفونیل] بنزوئیک است. فرمول ساختاری در زیر نشان داده شده است: پروبنسید یک پودر کریستالی ریز سفید یا تقریباً سفید است. C 13 H 19 NO 4 S M.W. 285.36 در قلیایی رقیق، در الکل، در کلروفرم و در استون محلول است. عملاً در آب و اسیدهای رقیق نامحلول است. کلشی سین یک آلکالوئید است که از گونه های مختلف کلشیکوم به دست می آید. نام شیمیایی کلشی سین (S)-N- (5،6،7،9-تتراهیدرو-1،2،3،10-تترامتوکسی-9-اکسوبنزو[α]هپتالن-7-ایل) استامید است. فرمول ساختاری در زیر نشان داده شده است: C 22 H 25 NO 6 M.W 399.44 کلشی سین از فلس یا پودر زرد کم رنگ تشکیل شده است. با قرار گرفتن در معرض نور تاریک می شود. کلشی سین محلول در آب، آزادانه در الکل و کلروفرم و کمی محلول در اتر است. هر قرص برای تجویز خوراکی حاوی 500 میلی گرم پروبنسید و 0.5 میلی گرم کلشی سین است. هر قرص همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، سدیم لوریل سولفات و سدیم نشاسته گلیکولات. Probenecid-Structure Colchicine-StructureA

پروبنسید یک عامل مسدود کننده لوله های ادراری و کلیوی است. این دارو بازجذب لوله‌ای اورات را مهار می‌کند، بنابراین دفع اسید اوریک از طریق ادرار را افزایش می‌دهد و سطح اورات سرم را کاهش می‌دهد. اوریکوزوری موثر، مخزن اورات قابل امتزاج را کاهش می دهد، رسوب اورات را به تاخیر می اندازد، و باعث جذب رسوبات اورات می شود. پروبنسید ترشح لوله ای پنی سیلین را مهار می کند و معمولا سطح پنی سیلین پلاسما را از هر راهی که آنتی بیوتیک داده می شود افزایش می دهد. افزایش 2 تا 4 برابری برای پنی سیلین های مختلف نشان داده شده است. همچنین گزارش شده است که پروبنسید انتقال کلیوی بسیاری از ترکیبات دیگر از جمله اسید آمینه هیپوریک (PAH)، اسید آمینه سالیسیلیک (PAS)، ایندومتاسین، یدومتامات سدیم و اسیدهای آلی یددار مربوطه، 17-کتوستروئیدها، اسید پانتوتنیک، فنل سولفون فتالین‌ها، و سولفونامیدها (PS) را مهار می‌کند. همچنین به تداخلات دارویی مراجعه کنید. پروبنسید دفع سولفوبروموفتالئین (BSP) از طریق کبد و کلیه را کاهش می دهد. بازجذب لوله ای فسفر در هیپوپاراتیروئید مهار می شود اما در افراد اوپاراتیروئید مهار نمی شود. پروبنسید بر غلظت پلاسمایی سالیسیلات ها و همچنین بر دفع استرپتومایسین، کلرامفنیکل، کلرتتراسایکلین، اکسی تتراسایکلین یا نئومایسین تأثیر نمی گذارد. نحوه عملکرد کلشی سین در نقرس ناشناخته است. این دارو مسکن نیست، اگرچه درد در حملات حاد نقرس را تسکین می دهد. این یک عامل اوریکوزوریک نیست و از پیشرفت نقرس به آرتریت نقرسی مزمن جلوگیری نمی کند. این یک اثر پیشگیرانه و سرکوب کننده دارد که به کاهش بروز حملات حاد و تسکین درد باقی مانده و ناراحتی خفیفی که بیماران مبتلا به نقرس گهگاه احساس می کنند کمک می کند. در انسان و برخی حیوانات دیگر، کلشی سین می تواند یک لکوپنی موقت ایجاد کند که به دنبال آن لکوسیتوز ایجاد می شود. کلشی سین اثرات فارماکولوژیک دیگری در حیوانات دارد: عملکرد عصبی عضلانی را تغییر می دهد، فعالیت دستگاه گوارش را با تحریک عصبی تشدید می کند، حساسیت به داروهای مضعف مرکزی را افزایش می دهد، پاسخ به ترکیبات سمپاتومیمتیک را افزایش می دهد، مرکز تنفسی را منقبض می کند، عروق خونی را منقبض می کند، با تحریک وازوموتور مرکزی باعث فشار خون بالا می شود و دمای بدن را کاهش می دهد.