پروژسترون

درج واژینال پروژسترون برای حمایت از لانه گزینی جنین و اوایل بارداری با تکمیل عملکرد جسم زرد به عنوان بخشی از برنامه درمانی فناوری کمک باروری (ART) برای زنان نابارور نشان داده شده است. درج واژینال پروژسترون یک پروژسترون است که برای حمایت از لانه گزینی جنین و بارداری اولیه با مکمل عملکرد جسم لوتئال به عنوان بخشی از برنامه درمانی فناوری کمک باروری (ART) برای زنان نابارور نشان داده شده است. (1)

دوز واژینال پروژسترون 100 میلی گرم است که به صورت واژینال دو یا سه بار در روز تجویز می شود که از روز بعد از بازیابی تخمک شروع می شود و تا 10 هفته در مجموع ادامه می یابد. اثربخشی در زنان 35 سال و بالاتر به وضوح ثابت نشده است. دوز مناسب واژینال پروژسترون در این گروه سنی مشخص نشده است. (2.1)

2.1 اطلاعات دوز عمومی دوز تزریقی واژینال پروژسترون 100 میلی گرم است که به صورت واژینال دو یا سه بار در روز تجویز می شود که از روز بعد از بازیابی تخمک شروع می شود و تا 10 هفته در کل مدت ادامه می یابد. اثربخشی در زنان 35 سال و بالاتر به وضوح ثابت نشده است. دوز مناسب واژینال پروژسترون در این گروه سنی مشخص نشده است.

100 میلی گرم واژینال یک قرص مستطیلی سفید تا مایل به سفید است که در یک طرف آن "FPI" و در طرف دیگر "100" نقش بسته است.

• 100 میلی گرم واژینال ( 3 )

تزریق واژینال پروژسترون در افراد با هر یک از شرایط زیر منع مصرف دارد:

• واکنش های آلرژیک قبلی به پروژسترون یا هر یک از مواد تشکیل دهنده واژینال پروژسترون [به توضیحات (11) مراجعه کنید]
• خونریزی واژینال تشخیص داده نشده
• سقط از دست رفته شناخته شده یا حاملگی خارج از رحم
• بیماری کبد
• بدخیمی شناخته شده یا مشکوک پستان یا اندام تناسلی
• ترومبوآمبولی شریانی یا وریدی فعال یا ترومبوفلبیت شدید یا سابقه این حوادث
• واکنش های آلرژیک قبلی به پروژسترون یا هر یک از مواد تشکیل دهنده واژینال پروژسترون (4)
• خونریزی واژینال تشخیص داده نشده (4)
• سقط جنین فراموش شده یا حاملگی خارج از رحم (4)
• بیماری کبد (4)
• بدخیمی شناخته شده یا مشکوک پستان یا اندام تناسلی (4)
• ترومبوآمبولی شریانی یا وریدی فعال یا ترومبوفلبیت شدید یا سابقه این حوادث (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اختلالات ترومبوآمبولیک شریانی یا وریدی تهدید کننده حیات ممکن است در طول درمان هورمونی، از جمله درمان با تزریق واژینال پروژسترون رخ دهد. در صورت مشکوک بودن به هر یک از اینها، تزریق واژینال پروژسترون را قطع کنید. (5.1)
• بیماران با سابقه افسردگی را از نزدیک مشاهده کنید. در صورت تشدید علائم، قطع مصرف را در نظر بگیرید. (5.2)
• تزریق واژینال پروژسترون برای استفاده با سایر محصولات واژینال (مانند محصولات ضد قارچ) توصیه نمی شود زیرا ممکن است ترشح و جذب پروژسترون از داخل واژن را تغییر دهد. (5.3)

5.1 اختلالات قلبی عروقی یا عروق مغزی پزشک باید نسبت به علائم اولیه انفارکتوس میوکارد، اختلالات عروق مغزی، ترومبوآمبولی شریانی یا وریدی (ترومبوآمبولی وریدی یا آمبولی ریوی)، ترومبوفلبیت یا ترومبوز شبکیه هوشیار باشد. در صورت مشکوک شدن به هر یک از اینها، تزریق واژینال پروژسترون باید قطع شود.

5.2 افسردگی بیماران با سابقه افسردگی نیاز به مشاهده دقیق دارند. در صورت تشدید علائم، قطع مصرف را در نظر بگیرید.

5.3 استفاده از سایر محصولات واژینال درج واژینال پروژسترون نباید برای استفاده با سایر محصولات واژینال (مانند محصولات ضد قارچ) توصیه شود زیرا ممکن است ترشح و جذب پروژسترون از داخل واژن را تغییر دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

هیچ مطالعه رسمی تداخل دارو و دارو برای تزریق واژینال پروژسترون انجام نشده است. داروهای شناخته شده برای القای سیستم سیتوکروم-P450-3A4 کبدی (مانند ریفامپین، کاربامازپین) ممکن است باعث افزایش دفع پروژسترون شوند. تاثیر محصولات واژینال همزمان بر مواجهه با پروژسترون از داخل واژن پروژسترون ارزیابی نشده است. تزریق واژینال پروژسترون برای استفاده با سایر محصولات واژینال (مانند محصولات ضد قارچ) توصیه نمی شود زیرا ممکن است ترشح و جذب پروژسترون از داخل واژن را تغییر دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده (بیشتر از 2%) درد پس از بازیابی تخمک، درد شکم، تهوع و سندرم تحریک بیش از حد تخمدان بود. ( 6 ) این جزوه مهمترین اطلاعات در مورد تزریق واژینال پروژسترون را خلاصه می کند. برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc تماس بگیرید. در 1-800-818-4555 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض واژینال پروژسترون در 808 زن نابارور (74.9% سفیدپوست، 10.3% اسپانیایی تبار، 5.4% سیاه پوست، 5% آسیایی و 4.6% سایرین) در یک مطالعه بالینی 10 هفته ای با فناوری کمک باروری در ایالات متحده انجام شد و پروژسترون دو بار در روز 10 mg دو بار در واژین مورد مطالعه قرار گرفت. میلی گرم سه بار در روز. عوارض جانبی که با نرخی بیشتر از یا مساوی 2% در هر دو گروه واژینال پروژسترون رخ داده اند در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1: تعداد و فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در زنان تحت درمان با درج واژینال پروژسترون در یک مطالعه فناوری کمک باروری سیستم بدن پروژسترون واژینال اینسرت 100 میلی گرم دو بار در روز (N=404) تزریق واژینال پروژسترون 100 میلی گرم سه بار در روز (N=404) (N=404) 50 (12%) تهوع 32 (8%) 29 (7%) اتساع شکم 18 (4%) 17 (4%) یبوست 9 (2%) 14 (3%) استفراغ 13 (3%) 9 (2%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 7 (2%) 12 (3%) عفونت و هجوم عفونت دستگاه ادراری 9 (2%) 4 (1%) صدمات، مسمومیت 1-1 درد پس از درمان (28%) 102 (25%) اختلالات سیستم عصبی سردرد 15 (4%) 13 (3%) اختلالات سیستم تناسلی و پستان تخمدان سندرم تحریک بیش از حد 30 (7%) 27 (7%) اسپاسم رحم 15 (4%) 11 (3%) خونریزی واژینال 13 (3%) 14 (3%) سایر عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده شامل تحریک واژن، خارش، سوزش، ناراحتی، کهیر، و قرمزی محیطی است.

6.2 نمایه واکنش نامطلوب مورد انتظار مشاهده شده با پروژسترون واژینال پروژسترون نیز انتظار می رود که واکنش های جانبی مشابه سایر داروهای حاوی پروژسترون داشته باشد که ممکن است شامل حساسیت سینه، نفخ، نوسانات خلقی، تحریک پذیری و خواب آلودگی باشد.

درمان مصرف بیش از حد شامل قطع تزریق واژینال پروژسترون همراه با انجام مراقبت های حمایتی و علامتی مناسب است.

8.1 حاملگی درج واژینال پروژسترون برای حمایت از لانه گزینی جنین و حفظ بارداری بالینی در یک مطالعه بالینی استفاده شده است. نتایج تولد زنده این حاملگی ها به شرح زیر بود:

• از بین 404 نفری که دو بار در روز با تزریق واژینال پروژسترون تحت درمان قرار گرفتند، 143 نفر شامل 85 تک قلو، 56 دوقلو و 2 سه قلو متولد شدند. در این گروه درمانی، 13 نفر سقط خود به خود، 1 نفر حاملگی خارج رحمی داشتند و 7 نفر نقص جنینی را گزارش کردند (4/3 درصد بر اساس 203 تولد زنده).
• از بین 404 فرد تحت درمان با تزریق واژینال پروژسترون سه بار در روز، 155 نفر شامل 91 تک قلو، 60 دوقلو و 4 سه قلو متولد شدند. در این گروه درمانی، 22 نفر سقط خود به خودی داشتند، 4 نفر حاملگی خارج از رحم داشتند و 7 نفر نقص مادرزادی جنین را گزارش کردند (1/3 درصد بر اساس 223 تولد زنده). نقایص مادرزادی گزارش شده در گروه تزریقی واژینال پروژسترون دو بار در روز شامل: یک جنین با شکاف کام و تاخیر در رشد داخل رحمی، یک جنین مبتلا به اسپینا بیفیدا، سه جنین با نقص مادرزادی قلب، یک جنین با فتق ناف و یک جنین با ناهنجاری روده. نقایص مادرزادی گزارش شده در تزریق واژینال پروژسترون سه بار در روز شامل: یک جنین با فیستول مری، یک جنین با هیپوسپادیاس و گوش راست رشد نکرده، یک جنین با سندرم داون و نقص تیغه دهلیزی، یک جنین با ناهنجاری های مادرزادی قلب، یک جنین با سندرم دی جورج، یک جنین با ناهنجاری دست و یک جنین با ناهنجاری دست و یک جنین با ناهنجاری های سپتوم دهلیزی. برای اطلاعات بیشتر در مورد فارماکولوژی درج واژینال پروژسترون و اطلاعات نتیجه بارداری [به بخش فارماکولوژی بالینی (12) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.3 مادران شیرده مقادیر قابل تشخیص پروژسترون در شیر مادران شیرده شناسایی شده است. تأثیر این بر روی شیرخوار شیرخوار مشخص نشده است.

8.4 استفاده در کودکان این دارو برای استفاده در کودکان در نظر گرفته نشده است و هیچ اطلاعات بالینی در کودکان جمع آوری نشده است. بنابراین، ایمنی و اثربخشی واژینال پروژسترون در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ اطلاعات بالینی در بیماران بالای 65 سال جمع آوری نشده است.

در یک مطالعه بالینی از درج واژینال پروژسترون برای حمایت از لانه گزینی جنین و حفظ بارداری بالینی استفاده شده است. نتایج تولد زنده این حاملگی ها به شرح زیر بود:

• از بین 404 نفری که دو بار در روز با تزریق واژینال پروژسترون تحت درمان قرار گرفتند، 143 نفر شامل 85 تک قلو، 56 دوقلو و 2 سه قلو متولد شدند. در این گروه درمانی، 13 نفر سقط خود به خود، 1 نفر حاملگی خارج رحمی داشتند و 7 نفر نقص جنینی را گزارش کردند (4/3 درصد بر اساس 203 تولد زنده).
• از بین 404 فرد تحت درمان با تزریق واژینال پروژسترون سه بار در روز، 155 نفر شامل 91 تک قلو، 60 دوقلو و 4 سه قلو متولد شدند. در این گروه درمانی، 22 نفر سقط خود به خودی داشتند، 4 نفر حاملگی خارج از رحم داشتند و 7 نفر نقص مادرزادی جنین را گزارش کردند (1/3 درصد بر اساس 223 تولد زنده). نقایص مادرزادی گزارش شده در گروه تزریقی واژینال پروژسترون دو بار در روز شامل: یک جنین با شکاف کام و تاخیر در رشد داخل رحمی، یک جنین مبتلا به اسپینا بیفیدا، سه جنین با نقص مادرزادی قلب، یک جنین با فتق ناف و یک جنین با ناهنجاری روده. نقایص مادرزادی گزارش شده در تزریق واژینال پروژسترون سه بار در روز شامل: یک جنین با فیستول مری، یک جنین با هیپوسپادیاس و گوش راست رشد نکرده، یک جنین با سندرم داون و نقص تیغه دهلیزی، یک جنین با ناهنجاری های مادرزادی قلب، یک جنین با سندرم دی جورج، یک جنین با ناهنجاری دست و یک جنین با ناهنجاری دست و یک جنین با ناهنجاری های سپتوم دهلیزی. برای اطلاعات بیشتر در مورد فارماکولوژی درج واژینال پروژسترون و اطلاعات نتیجه بارداری [به بخش فارماکولوژی بالینی (12) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

مقادیر قابل تشخیص پروژسترون در شیر مادران شیرده شناسایی شده است. تأثیر این بر روی شیرخوار شیرخوار مشخص نشده است.

این دارو برای استفاده در کودکان در نظر گرفته نشده است و هیچ اطلاعات بالینی در کودکان جمع آوری نشده است. بنابراین، ایمنی و اثربخشی واژینال پروژسترون در بیماران اطفال ثابت نشده است.

هیچ اطلاعات بالینی در بیماران بالای 65 سال جمع آوری نشده است.

درج واژینال پروژسترون حاوی پروژسترون میکرونیزه USP است. اینسرت واژینال پروژسترون با اپلیکاتور واژینال پلی اتیلن عرضه می شود. ماده فعال پروژسترون USP به مقدار 100 میلی گرم همراه با سایر مواد کمکی موجود است. نام شیمیایی پروژسترون pregn-4-ene-3,20-dione است. دارای فرمول مولکولی C 21 H 30 O 2 و وزن مولکولی 314.5 است. پروژسترون به دو شکل چند شکلی وجود دارد. فرم مورد استفاده در واژینال پروژسترون، فرم آلفا، دارای نقطه ذوب 127 درجه سانتیگراد تا 131 درجه سانتیگراد است. فرمول ساختاری این است: هر درج واژینال پروژسترون 100 میلی گرم پروژسترون، USP را در یک پایه حاوی لاکتوز مونوهیدرات، پلی وینیل پیرولیدون، اسید آدیپیک، بی کربنات سدیم، سدیم لوریل سولفات، استئارات منیزیم، نشاسته پیش ژلاتینه شده و دی اکسید سیلیکون کلوئیدی تحویل می دهد. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر پروژسترون یک استروئید طبیعی است که توسط تخمدان، جفت و غده فوق کلیوی ترشح می شود. در حضور استروژن کافی، پروژسترون یک آندومتر پرولیفراتیو را به یک آندومتر ترشحی تبدیل می کند. پروژسترون برای افزایش پذیرش آندومتر برای لانه گزینی جنین ضروری است. هنگامی که یک جنین کاشته می شود، پروژسترون برای حفظ بارداری عمل می کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب غلظت سرمی پروژسترون به دنبال تجویز داروی واژینال پروژسترون در 12 زن سالم قبل از یائسگی افزایش یافت. در یک دوز، میانگین Cmax در گروه تزریق واژینال پروژسترون دو بار در روز 17.0 نانوگرم در میلی لیتر و در گروه تزریق واژینال پروژسترون سه بار در روز 19.8 نانوگرم بر میلی لیتر بود. در دوزهای متعدد، غلظت حالت پایدار در حدود 1 روز پس از شروع درمان با درج واژینال پروژسترون به دست آمد. هر دو رژیم درج واژینال پروژسترون، میانگین غلظت سرمی پروژسترون را بیش از 10 نانوگرم در میلی لیتر در روز 5 ارائه کردند. نتایج فارماکوکینتیک در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: میانگین (±انحراف استاندارد) پارامترهای فارماکوکینتیک پروژسترون سرم پارامتر فارماکوکینتیک (واحد) درج واژینال پروژسترون 100 میلی گرم دو بار در روز (N=6) تزریق واژینال پروژسترون 100 میلی گرم سه بار در روز (N=6) تک دوز C max (ng/mL ± 0.7 ± 98.17.) 17. حداکثر (ساعت) 0.0 ± 24.0 7.4 ± 17.3 AUC 0-24 (ng

• ساعت در میلی لیتر) 113 ± 217 284 ± 143 روز 5 از دوزهای چندگانه C max (ng/mL) 5.5 ± 18.5 24.1 ± 5.6 T max (ساعت) 18.0 ± 9.4 18.0 ± 9.4 L 9. ± 4 C minng ± 6.7 C میانگین (ng/ml) 4.8 ± 14.0 4.3 ± 15.9 AUC 0-24 (ng
• hr/ml) 127 ± 327 436 ± 106 C max حداکثر غلظت سرمی پروژسترون. T max زمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی پروژسترون. میانگین C میانگین غلظت سرمی پروژسترون. AUC 0-24 ناحیه زیر منحنی غلظت دارو در مقابل زمان از 0 تا 24 ساعت پس از دوز. C min حداقل غلظت سرمی پروژسترون. توزیع پروژسترون تقریباً 96 تا 99 درصد به پروتئین های سرم، عمدتاً به آلبومین سرم و گلوبولین اتصال کورتیکواستروئیدی متصل می شود. متابولیسم پروژسترون عمدتاً توسط کبد متابولیزه می شود و عمدتاً به پرگناندیول ها و پرگنانولون ها تبدیل می شود. پرگناندیول ها و پرگنانولون ها در کبد به متابولیت های گلوکورونید و سولفات کونژوگه می شوند. متابولیت های پروژسترون که در صفرا دفع می شوند ممکن است دکونژوگه شوند و ممکن است از طریق احیا، دهیدروکسیلاسیون و اپیمریزاسیون بیشتر در روده متابولیزه شوند. دفع پروژسترون از طریق کلیه و صفراوی دفع می شود. پس از تزریق پروژسترون نشاندار، 50 تا 60 درصد از دفع متابولیت ها از طریق کلیه انجام می شود. تقریباً 10٪ از طریق صفرا و مدفوع رخ می دهد. بازیابی کلی مواد برچسب دار 70 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. فقط بخش کوچکی از پروژسترون بدون تغییر در صفرا دفع می شود.

پروژسترون یک استروئید طبیعی است که توسط تخمدان، جفت و غده فوق کلیوی ترشح می شود. در حضور استروژن کافی، پروژسترون یک آندومتر پرولیفراتیو را به یک آندومتر ترشحی تبدیل می کند. پروژسترون برای افزایش پذیرش آندومتر برای لانه گزینی جنین ضروری است. هنگامی که یک جنین کاشته می شود، پروژسترون برای حفظ بارداری عمل می کند.

جذب غلظت سرمی پروژسترون به دنبال تجویز پروژسترون درج واژینال در 12 زن سالم قبل از یائسگی افزایش یافت. در یک دوز، میانگین Cmax در گروه تزریق واژینال پروژسترون دو بار در روز 17.0 نانوگرم در میلی لیتر و در گروه تزریق واژینال پروژسترون سه بار در روز 19.8 نانوگرم بر میلی لیتر بود. در دوزهای متعدد، غلظت حالت پایدار در حدود 1 روز پس از شروع درمان با درج واژینال پروژسترون به دست آمد. هر دو رژیم درج واژینال پروژسترون، میانگین غلظت سرمی پروژسترون را بیش از 10 نانوگرم در میلی لیتر در روز 5 ارائه کردند. نتایج فارماکوکینتیک در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2: میانگین (±انحراف استاندارد) پارامترهای فارماکوکینتیک پروژسترون سرم پارامتر فارماکوکینتیک (واحد) درج واژینال پروژسترون 100 میلی گرم دو بار در روز (N=6) تزریق واژینال پروژسترون 100 میلی گرم سه بار در روز (N=6) تک دوز C max (ng/mL ± 0.7 ± 98.17.) 17. حداکثر (ساعت) 0.0 ± 24.0 7.4 ± 17.3 AUC 0-24 (ng

• ساعت در میلی لیتر) 113 ± 217 284 ± 143 روز 5 از دوزهای چندگانه C max (ng/mL) 5.5 ± 18.5 24.1 ± 5.6 T max (ساعت) 18.0 ± 9.4 18.0 ± 9.4 L 9. ± 4 C minng ± 6.7 C میانگین (ng/ml) 4.8 ± 14.0 4.3 ± 15.9 AUC 0-24 (ng
• hr/ml) 127 ± 327 436 ± 106 C max حداکثر غلظت سرمی پروژسترون. T max زمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی پروژسترون. میانگین C میانگین غلظت سرمی پروژسترون. AUC 0-24 ناحیه زیر منحنی غلظت دارو در مقابل زمان از 0 تا 24 ساعت پس از دوز. C min حداقل غلظت سرمی پروژسترون.

توزیع پروژسترون تقریباً 96 تا 99 درصد به پروتئین های سرم، عمدتاً به آلبومین سرم و گلوبولین اتصال کورتیکواستروئیدی متصل می شود.

متابولیسم پروژسترون عمدتاً توسط کبد متابولیزه می شود و عمدتاً به پرگناندیول ها و پرگنانولون ها تبدیل می شود. پرگناندیول ها و پرگنانولون ها در کبد به متابولیت های گلوکورونید و سولفات کونژوگه می شوند. متابولیت های پروژسترون که در صفرا دفع می شوند ممکن است دکونژوگه شوند و ممکن است از طریق احیا، دهیدروکسیلاسیون و اپیمریزاسیون بیشتر در روده متابولیزه شوند.

دفع پروژسترون از طریق کلیه و صفراوی دفع می شود. پس از تزریق پروژسترون نشاندار، 50 تا 60 درصد از دفع متابولیت ها از طریق کلیه انجام می شود. تقریباً 10٪ از طریق صفرا و مدفوع رخ می دهد. بازیابی کلی مواد برچسب دار 70 درصد از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. فقط بخش کوچکی از پروژسترون بدون تغییر در صفرا دفع می شود.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سمیت غیر بالینی برای تعیین پتانسیل پروژسترون واژینال در ایجاد سرطان زایی یا جهش زایی انجام نشده است. اثر تزریق واژینال پروژسترون بر باروری در حیوانات بررسی نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA مراجعه کنید.

17.1 خونریزی واژینال بیماران را از اهمیت گزارش خونریزی نامنظم واژینال در اسرع وقت به پزشک اطلاع دهید.

17.2 عوارض جانبی رایج با پروژسترون بیماران را از عوارض جانبی احتمالی پروژسترون درمانی مانند سردرد، حساس شدن سینه ها، نفخ، نوسانات خلقی، تحریک پذیری و خواب آلودگی آگاه کنید.

17.3 مصرف همزمان سایر محصولات واژینال به بیماران اطلاع دهید که تزریق واژینال پروژسترون برای استفاده با سایر محصولات واژینال توصیه نمی شود.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].