پرومتازین هیدروکلراید و کدئین فسفات

بزرگسالان 18 سال و بالاتر: 5 میلی لیتر هر 4 تا 6 ساعت در صورت نیاز، حداکثر از 6 دوز (30 میلی لیتر) در 24 ساعت. ( 2.2 ) محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را با یک دستگاه اندازه گیری دقیق میلی لیتری اندازه گیری کنید. (2.1، 5.7) دوز یا دفعات دوز را افزایش ندهید. (2.1) برای کوتاه ترین مدت مطابق با اهداف درمان تجویز کنید. (2.3) بیماران مبتلا به سرفه های بی پاسخ را در 5 روز یا زودتر از نظر آسیب شناسی زمینه ای احتمالی دوباره ارزیابی کنید. (2.3) بیمار را قبل از پر کردن مجدد ارزیابی کنید. (2.3)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را فقط از راه خوراکی تجویز کنید. همیشه هنگام تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات از یک دستگاه اندازه گیری دقیق میلی لیتری استفاده کنید تا مطمئن شوید که دوز اندازه گیری و تجویز شده است. قاشق چای خوری خانگی یک وسیله اندازه گیری دقیق نیست و می تواند منجر به مصرف بیش از حد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. برای نسخه هایی که دستگاه اندازه گیری ارائه نمی شود، یک داروساز می تواند دستگاه اندازه گیری مناسب را تهیه کند و دستورالعمل هایی را برای اندازه گیری دوز صحیح ارائه دهد. بیش از حد پر نکنید. بعد از هر بار استفاده دستگاه اندازه گیری را با آب بشویید. به بیماران توصیه کنید که دوز یا فرکانس دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات را افزایش ندهند زیرا ممکن است عوارض جانبی جدی مانند افسردگی تنفسی با مصرف بیش از حد رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. در صورت عدم پاسخ به سرفه، دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات نباید افزایش یابد. یک سرفه بی پاسخ باید برای آسیب شناسی زمینه ای احتمالی مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای بزرگسالان 18 سال و بالاتر: 5 میلی لیتر هر 4 تا 6 ساعت در صورت نیاز، نباید از 6 دوز (30 میلی لیتر) در 24 ساعت تجاوز کند.

2.3 نظارت، نگهداری و قطع درمان، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را برای کوتاه ترین مدت تجویز کنید که با اهداف درمانی فردی بیمار مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر افسردگی تنفسی، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان، از نزدیک تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به سرفه بی پاسخ را در مدت 5 روز یا زودتر از نظر پاتولوژی زمینه ای احتمالی، مانند جسم خارجی یا بیماری دستگاه تنفسی تحتانی، ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. اگر بیمار نیاز به پر کردن مجدد دارد، علت سرفه را دوباره ارزیابی کنید و نیاز به ادامه درمان با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، بروز نسبی عوارض جانبی و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که از نظر جسمی وابسته هستند، به طور ناگهانی داروی پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات را قطع نکنید [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید. هنگامی که بیماری که به طور منظم محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات مصرف کرده است و ممکن است از نظر جسمی وابسته باشد دیگر نیازی به درمان با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ندارد، دوز را به تدریج کاهش دهید، 25٪ تا 50٪ هر 2 تا 4 روز، در حالی که علائم و نشانه ها را با دقت زیر نظر بگیرید. اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز را به سطح قبلی افزایش دهید و به آرامی کاهش دهید، یا با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش مقدار تغییر در دوز، یا هر دو.

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را فقط از راه خوراکی تجویز کنید. همیشه هنگام تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات از یک دستگاه اندازه گیری دقیق میلی لیتری استفاده کنید تا مطمئن شوید که دوز اندازه گیری و تجویز شده است. قاشق چای خوری خانگی یک وسیله اندازه گیری دقیق نیست و می تواند منجر به مصرف بیش از حد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. برای نسخه هایی که دستگاه اندازه گیری ارائه نمی شود، یک داروساز می تواند دستگاه اندازه گیری مناسب را تهیه کند و دستورالعمل هایی را برای اندازه گیری دوز صحیح ارائه دهد. بیش از حد پر نکنید. بعد از هر بار استفاده دستگاه اندازه گیری را با آب بشویید. به بیماران توصیه کنید که دوز یا فرکانس دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات را افزایش ندهند زیرا ممکن است عوارض جانبی جدی مانند افسردگی تنفسی با مصرف بیش از حد رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. در صورت عدم پاسخ به سرفه، دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات نباید افزایش یابد. یک سرفه بی پاسخ باید برای آسیب شناسی زمینه ای احتمالی مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده برای بزرگسالان 18 سال و بالاتر: 5 میلی لیتر هر 4 تا 6 ساعت در صورت نیاز، نباید از 6 دوز (30 میلی لیتر) در 24 ساعت تجاوز کند.

2.3 نظارت، نگهداری و قطع درمان، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را برای کوتاه ترین مدت تجویز کنید که با اهداف درمانی فردی بیمار مطابقت دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر افسردگی تنفسی، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان، از نزدیک تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به سرفه بی پاسخ را در مدت 5 روز یا زودتر از نظر پاتولوژی زمینه ای احتمالی، مانند جسم خارجی یا بیماری دستگاه تنفسی تحتانی، ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. اگر بیمار نیاز به پر کردن مجدد دارد، علت سرفه را دوباره ارزیابی کنید و نیاز به ادامه درمان با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، بروز نسبی عوارض جانبی و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که از نظر جسمی وابسته هستند، به طور ناگهانی داروی پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات را قطع نکنید [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید. هنگامی که بیماری که به طور منظم محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات مصرف کرده است و ممکن است از نظر جسمی وابسته باشد دیگر نیازی به درمان با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ندارد، دوز را به تدریج کاهش دهید، 25٪ تا 50٪ هر 2 تا 4 روز، در حالی که علائم و نشانه ها را با دقت زیر نظر بگیرید. اگر بیمار این علائم یا علائم را داشت، دوز را به سطح قبلی افزایش دهید و به آرامی کاهش دهید، یا با افزایش فاصله بین کاهش، کاهش مقدار تغییر در دوز، یا هر دو.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی به هشدارهای جعبه‌ای مراجعه کنید: افسردگی تنفسی تهدید کننده حیات در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان: به‌ویژه در طول شروع درمان، به دقت تحت نظر باشید. (5.6) فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند: از درگیر شدن در کارهای خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنید. (5.8) خطرات استفاده در بیماران مبتلا به آسیب سر، اختلال هوشیاری، افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی: از مصرف خودداری کنید. ممکن است فشار داخل جمجمه را افزایش دهد و سیر بالینی آسیب های سر را مبهم کند. (5.12) سندرم بدخیم نورولپتیک: در طول درمان نظارت کنید. (5.13) واکنش های متناقض: در طول درمان نظارت کنید. (5.14) تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی: در طول درمان نظارت کنید. (5.15) افسردگی مغز استخوان: در بیماران مبتلا به افسردگی مغز استخوان با احتیاط مصرف شود. (5.17) افت فشار خون شدید: در طول شروع درمان کنترل شود. از مصرف در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری شود. (5.18) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.20)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات حاوی کدئین است، یک ماده کنترل شده در جدول V. به عنوان یک ماده افیونی، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، کاربران را در معرض خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]، که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]. محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را برای استفاده در بیماران بزرگسالی که انتظار می رود مزایای سرکوب سرفه برای آنها بیشتر از خطرات باشد و در آنها ارزیابی کافی از علت سرفه انجام شده است، استفاده کنید. خطر هر بیمار را قبل از تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ارزیابی کنید، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را برای کوتاه ترین مدت تجویز کنید که با اهداف درمانی فردی بیمار مطابقت دارد، همه بیماران را به طور منظم از نظر ابتلا به اعتیاد یا سوء استفاده کنترل کنید، و فقط پس از نیاز به ارزیابی مجدد درمان مجدداً پر کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. مواد افیونی توسط مصرف کنندگان مواد مخدر و افراد مبتلا به اختلالات اعتیاد به دنبال مواد مخدر هستند و در معرض انحراف جنایی قرار می گیرند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد کنترل شده دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، دپرسيون تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده با استفاده از مواد افيوني، از جمله كدئين، يكي از مواد موثره در محلول خوراكي پرومتازين HCl و كدئين فسفات گزارش شده است. کدئین با اثر مستقیم بر مرکز تنفسی ساقه مغز که ریتم تنفسی را کنترل می کند و ممکن است تنفس نامنظم و دوره ای ایجاد کند، باعث ایجاد افسردگی تنفسی وابسته به دوز می شود. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پرومتازین یک اثر تضعیف کننده بر مرکز تنفسی اعمال می کند که مستقل از سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی از جمله کدئین است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی شامل قطع مصرف پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های اپیوئیدی (مانند نالوکسان)، بسته به وضعیت بالینی بیمار است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات رخ دهد، خطر در طول شروع درمان، زمانی که محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات همزمان با سایر داروهایی که ممکن است باعث ایجاد احتقان شود، بیشتر است. ]، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا کاهش ذخیره تنفسی، و در بیماران با تغییر فارماکوکینتیک یا کلیرانس تغییر یافته (به عنوان مثال، بیماران مسن، کشکتیک، یا ناتوان) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. بیماران را به دقت تحت نظر داشته باشید، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان یا در صورت استفاده در بیماران در معرض خطر. مصرف بیش از حد کدئین در بزرگسالان با افسردگی تنفسی کشنده همراه بوده است، و استفاده از کدئین در کودکان کمتر از 12 سال با افسردگی تنفسی کشنده در صورت استفاده مطابق توصیه شده مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مصرف تصادفی حتی یک دوز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ شود.

5.3 متابولیسم بسیار سریع کدئین و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود. بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی، به نظر می‌رسد که کودکان کمتر از 12 سال بیشتر مستعد اثرات مضعف تنفسی کدئین هستند، به‌ویژه اگر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی وجود داشته باشد. به عنوان مثال، بسیاری از موارد مرگ گزارش شده در دوره پس از عمل پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی رخ داده است، و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم بسیار سریع کدئین داشتند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی با کدئین درمان می‌شوند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی آن حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید. عوامل خطر شامل شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و استفاده همزمان از سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)). ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید کمترین دوز موثر را برای کوتاه ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و علائم مصرف بیش از حد مورفین آگاه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. شیردهی حداقل یک مورد مرگ در شیرخواری گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. شیردهی در طول درمان با پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولایزرهای فوق سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (به عنوان مثال، تکرار ژن با علامت *1/*1xN یا *1/*2xN). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 بسیار متفاوت است و 1 تا 10 درصد برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی)، 3 تا 4 درصد برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار)، 1 تا 2 درصد برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) و ممکن است بیشتر از 10 درصد (در گروه های شرقی، آفریقایی، شرقی، آفریقایی، شرقی) باشد. یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد کدئین را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن یعنی مورفین تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح مورفین سرم می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های بسیار سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی کشنده یا تهدیدکننده زندگی شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بنابراین افرادی که متابولیزورهای فوق سریع هستند نباید از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات استفاده کنند.

5.4 پرومتازین و کودکان افسردگی تنفسی موارد افسردگی تنفسی پس از بازاریابی، از جمله مرگ و میر، با استفاده از پرومتازین در بیماران اطفال گزارش شده است. مصرف همزمان با سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی ممکن است خطر افسردگی تنفسی را افزایش دهد. هنگامی که پرومتازین با سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی، از جمله کدئین ترکیب می شود، کودکان ممکن است به ویژه به اثرات افزایشی کاهش دهنده تنفسی حساس باشند [به هشدارها و احتیاط ها (5.3، 5.5، 5.10) مراجعه کنید. دوزهای بسیار زیاد آنتی هیستامین ها، از جمله پرومتازین هیدروکلراید، در بیماران اطفال ممکن است باعث مرگ ناگهانی شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. شرایط همزمان و سایر عوامل خطر از مصرف پرومتازین در بیماران در معرض خطر افسردگی تنفسی خودداری کنید. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و استفاده همزمان از سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید].

5.5 خطرات ناشی از مصرف در جمعیت های اطفال کودکان به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید] و پرومتازین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] حساس هستند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در کودکان کمتر از 12 سال و در کودکان زیر 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در کودکان همچنین آنها را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]، که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. از آنجایی که فواید درمان علامتی سرفه همراه با آلرژی یا سرماخوردگی بر خطرات استفاده از کدئین در بیماران اطفال برتری ندارد، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود [به موارد مصرف (1)، استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید.

5.6 خطرات ناشی از استفاده در سایر جمعیت های در معرض خطر سرفه های بی پاسخ در صورت عدم پاسخ به سرفه، دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات نباید افزایش یابد. یک سرفه بی پاسخ باید در عرض 5 روز یا زودتر از نظر پاتولوژی زمینه ای احتمالی، مانند جسم خارجی یا بیماری دستگاه تنفسی تحتانی، مجدداً ارزیابی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آسم و سایر بیماری های ریوی استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به آسم برونش حاد یا شدید در شرایط کنترل نشده یا در غیاب تجهیزات احیا منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد درد و ضد سرفه شبه افیونی، از جمله کدئین، یکی از مواد فعال موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، نباید در بیماران مبتلا به بیماری تب دار حاد همراه با سرفه مولد یا در بیماران مبتلا به بیماری مزمن تنفسی که تداخل با توانایی پاکسازی درخت نای برونشیال از ترشحات اثر می گذارد، استفاده نشود. عملکرد تنفسی بیمار بیماران تحت درمان با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه یا کور ریوی و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش محرک تنفسی از جمله آپنه و دوزهای توصیه شده با پروتزین هستند. محلول خوراکی فسفات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوان تر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، از مصرف داروهای ضد سرفه اپیوئیدی، از جمله محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها به خطر افتاده، بیماران در معرض خطر نارسایی تنفسی، و در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان، اجتناب کنید. اگر محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات تجویز می شود، چنین بیمارانی را به دقت تحت نظر بگیرید، به ویژه هنگام شروع محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات و زمانی که محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات همزمان با سایر داروهایی که باعث کاهش تنفس می شوند، تجویز می شود (5.10).

5.7 خطر مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ ناشی از اشتباهات دارویی اشتباهات دوز می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود. برای کاهش خطر مصرف بیش از حد و دپرسیون تنفسی، اطمینان حاصل کنید که دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات به طور واضح اعلام شده و به طور دقیق توزیع شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید هنگام اندازه گیری و تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات همیشه از یک دستگاه اندازه گیری دقیق میلی لیتری استفاده کنند. به بیماران اطلاع دهید که یک قاشق چای خوری خانگی وسیله اندازه گیری دقیقی نیست و چنین استفاده ای می تواند منجر به مصرف بیش از حد و عوارض جانبی جدی شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]. برای نسخه هایی که دستگاه اندازه گیری ارائه نمی شود، یک داروساز می تواند یک دستگاه اندازه گیری کالیبره شده مناسب تهیه کند و می تواند دستورالعمل هایی برای اندازه گیری دوز صحیح ارائه دهد.

5.8 فعالیت‌هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند: خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات کدئین و پرومتازین، دو ماده فعال موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، ممکن است باعث ایجاد خواب‌آلودگی شدید شوند و توانایی‌های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای خطرناک رانندگی با ماشین را مختل کنند. به بیماران توصیه کنید پس از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات از انجام کارهای خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی و هماهنگی حرکتی دارند اجتناب کنند. از مصرف همزمان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با الکل یا سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی خودداری کنید زیرا ممکن است اختلال بیشتری در عملکرد سیستم عصبی مرکزی ایجاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

5.9 خطرات تداخلات با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهارکننده های 3A4 یا مهار کننده های 2D6 با کدئین پیچیده است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4 یا مهارکننده های 2D6 با پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات مستلزم بررسی دقیق اثرات روی داروی اصلی، کدئین، و متابولیت فعال مورفین است. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4 مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (به عنوان مثال، اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچی، کتون آز و کونتوئه. (به عنوان مثال، ریتوناویر) یا قطع یک القا کننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین، و فنی توئین، ممکن است منجر شود. در افزایش غلظت کدئین پلاسما با متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم P450 2D6، که منجر به افزایش سطح مورفین می شود، که می تواند عوارض جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام القا کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهارکننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به کاهش سطح کدئین، سطوح نورکودئین بیشتر و متابولیسم کمتر با کاهش مورف 2D شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP3A4 یا القاء کننده CYP3A4 استفاده می کنند، خودداری کنید. اگر مصرف همزمان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 ضروری است، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد مخدر باشند، تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند آمیودارون، آمیودارون، افزایش غلظت متابولیت‌های پلاسمایی، کینیدین و کینیدین فعال می‌شود) غلظت پلاسمایی مورفین که می تواند منجر به اثر ضد درد شود کاهش یا علائم ترک مواد افیونی. قطع مصرف همزمان مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش غلظت کدئین در پلاسما و افزایش غلظت متابولیت فعال مورفین در پلاسما شود که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی بالقوه کشنده شود. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP2D6 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر مصرف همزمان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با مهارکننده‌های CYP2D6 ضروری است، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد مخدر باشند، تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید.

5.10 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان مواد افیونی، از جمله پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، با بنزودیازپین ها، یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی و مرگ شود. به دلیل این خطرات، در بیمارانی که بنزودیازپین ها، سایر داروهای مضعف CNS یا الکل مصرف می کنند، از مصرف داروهای ضد سرفه اپیوئیدی خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با مصرف داروهای مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که با مصرف همزمان داروهای سرفه افیونی و بنزودیازپین ها، سایر داروهای مضعف CNS یا الکل، خطر مشابهی را انتظار داشت. در صورت استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات همراه با بنزودیازپین ها، الکل یا سایر داروهای مضعف CNS، به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی توصیه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.11 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری‌های گوارشی پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلجی، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. استفاده از کدئین در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مبهم کند. استفاده همزمان از آنتی کولینرژیک ها با پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است باعث ایجاد ایلئوس فلج کننده شود [به تداخلات دارویی (7.9) مراجعه کنید]. کدئین موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است منجر به یبوست یا بیماری انسدادی روده شود، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلالات حرکتی روده زمینه ای. در بیماران مبتلا به اختلالات حرکتی زمینه ای روده با احتیاط مصرف شود. کدئین موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود و در نتیجه فشار مجاری صفراوی افزایش یابد. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم تحت نظر بگیرید. تجویز پرومتازین با زردی کلستاتیک گزارش شده مرتبط است.

5.12 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به آسیب سر، اختلال هوشیاری، افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی از استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه یا افزایش فشار قبلی خودداری کنید. در بیمارانی که ممکن است به اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 حساس باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی دارند)، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث کاهش حرکت تنفسی شود و احتباس CO 2 حاصل می تواند فشار داخل جمجمه را بیشتر افزایش دهد. علاوه بر این، اپیوئیدها واکنش‌های نامطلوبی ایجاد می‌کنند که ممکن است سیر بالینی بیماران مبتلا به آسیب‌دیدگی سر را پنهان کند.

5.13 خطر سندرم بدخیم نورولپتیک یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود، در ارتباط با پرومتازین HCl به تنهایی یا در ترکیب با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از پرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز و دیس ریتمی قلبی). ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری های پزشکی جدی (مانند ذات الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه های خارج هرمی درمان نشده یا درمان ناکافی (EPS) باشد، شناسایی کنیم. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. مدیریت NMS باید شامل 1) قطع فوری پرومتازین HCl، داروهای ضد روان پریشی، در صورت وجود، و سایر داروهای غیر ضروری برای درمان همزمان، 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی، و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همزمان که درمان های خاصی برای آنها وجود دارد، باشد. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS بدون عارضه وجود ندارد. از آنجایی که عود NMS با فنوتیازین ها گزارش شده است، از مصرف پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که سابقه منطبق با NMS دارند، خودداری کنید.

5.14 خطر واکنش های متناقض، از جمله دیستونیاس پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات حاوی پرومتازین، یک فنوتیازین است. فنوتیازین ها با واکنش های دیستونیک، به ویژه در کودکانی که بیماری حاد همراه با کم آبی دارند، مرتبط هستند. واکنش های متناقض، از جمله دیستونی، تورتیکولی، بیرون زدگی زبان، تحریک پذیری بیش از حد، و حرکات غیر طبیعی در بیماران به دنبال یک بار مصرف پرومتازین گزارش شده است. در صورت بروز واکنش متناقض، مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را قطع کنید.

5.15 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج کدئین و پرومتازین موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. در طول درمان با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج تحت نظر بگیرید.

5.16 مصرف همزمان با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) دریافت می‌کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع این درمان منع مصرف دارد (4). MAOIs ممکن است اثرات مرفین، متابولیت فعال کدئین، از جمله افسردگی تنفسی، کما، و MAOIهای سردرگمی را تقویت کند [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید.

5.17 افسردگی مغز استخوان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات باید در بیماران مبتلا به افسردگی مغز استخوان با احتیاط استفاده شود. لکوپنی و آگرانولوسیتوز گزارش شده است، معمولاً زمانی که پرومتازین همراه با سایر عوامل سمی شناخته شده مغز مغز استفاده می شود.

5.18 هیپوتانسیون شدید محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا داروهای بیهوشی عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. پس از شروع محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.19 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود. استفاده طولانی مدت از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در دوران بارداری می تواند منجر به قطع مصرف در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار توصیه کنید که از مواد افیونی برای مدت طولانی در معرض خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی استفاده کنند و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.20 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.21 تداخلات دارو/آزمایشگاه از آنجایی که آگونیست های مواد افیونی ممکن است فشار مجرای صفراوی را افزایش دهند و در نتیجه سطح آمیلاز یا لیپاز پلاسما افزایش یابد، تعیین این سطوح آنزیم ممکن است تا 24 ساعت پس از تجویز دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات غیرقابل اعتماد باشد. آزمایش‌های آزمایشگاهی زیر ممکن است در بیمارانی که پرومتازین دریافت می‌کنند تحت تأثیر قرار گیرد: آزمایش‌های بارداری: آزمایش‌های تشخیصی بارداری بر اساس واکنش‌های ایمونولوژیک بین HCG و ضد HCG ممکن است به تفسیرهای منفی یا مثبت کاذب منجر شود. تست تحمل گلوکز: افزایش قند خون در بیماران دریافت کننده پرومتازین گزارش شده است.

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات حاوی کدئین است، یک ماده کنترل شده در جدول V. به عنوان یک ماده افیونی، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، کاربران را در معرض خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]، که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]. محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را برای استفاده در بیماران بزرگسالی که انتظار می رود مزایای سرکوب سرفه برای آنها بیشتر از خطرات باشد و در آنها ارزیابی کافی از علت سرفه انجام شده است، استفاده کنید. خطر هر بیمار را قبل از تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ارزیابی کنید، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را برای کوتاه ترین مدت تجویز کنید که با اهداف درمانی فردی بیمار مطابقت دارد، همه بیماران را به طور منظم از نظر ابتلا به اعتیاد یا سوء استفاده کنترل کنید، و فقط پس از نیاز به ارزیابی مجدد درمان مجدداً پر کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. مواد افیونی توسط مصرف کنندگان مواد مخدر و افراد مبتلا به اختلالات اعتیاد به دنبال مواد مخدر هستند و در معرض انحراف جنایی قرار می گیرند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد کنترل شده دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، دپرسيون تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده با استفاده از مواد افيوني، از جمله كدئين، يكي از مواد موثره در محلول خوراكي پرومتازين HCl و كدئين فسفات گزارش شده است. کدئین با اثر مستقیم بر مرکز تنفسی ساقه مغز که ریتم تنفسی را کنترل می کند و ممکن است تنفس نامنظم و دوره ای ایجاد کند، باعث ایجاد افسردگی تنفسی وابسته به دوز می شود. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پرومتازین یک اثر تضعیف کننده بر مرکز تنفسی اعمال می کند که مستقل از سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی از جمله کدئین است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی شامل قطع مصرف پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های اپیوئیدی (مانند نالوکسان)، بسته به وضعیت بالینی بیمار است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات رخ دهد، خطر در طول شروع درمان، زمانی که محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات همزمان با سایر داروهایی که ممکن است باعث ایجاد احتقان شود، بیشتر است. ]، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا کاهش ذخیره تنفسی، و در بیماران با تغییر فارماکوکینتیک یا کلیرانس تغییر یافته (به عنوان مثال، بیماران مسن، کشکتیک، یا ناتوان) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. بیماران را به دقت تحت نظر داشته باشید، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان یا در صورت استفاده در بیماران در معرض خطر. مصرف بیش از حد کدئین در بزرگسالان با افسردگی تنفسی کشنده همراه بوده است، و استفاده از کدئین در کودکان کمتر از 12 سال با افسردگی تنفسی کشنده در صورت استفاده مطابق توصیه شده مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مصرف تصادفی حتی یک دوز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ شود.

5.3 متابولیسم بسیار سریع کدئین و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود. بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی، به نظر می‌رسد که کودکان کمتر از 12 سال بیشتر مستعد اثرات مضعف تنفسی کدئین هستند، به‌ویژه اگر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی وجود داشته باشد. به عنوان مثال، بسیاری از موارد مرگ گزارش شده در دوره پس از عمل پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی رخ داده است، و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم بسیار سریع کدئین داشتند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی با کدئین درمان می‌شوند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی آن حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید. عوامل خطر شامل شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و استفاده همزمان از سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)). ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید کمترین دوز موثر را برای کوتاه ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و علائم مصرف بیش از حد مورفین آگاه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. شیردهی حداقل یک مورد مرگ در شیرخواری گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. شیردهی در طول درمان با پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولایزرهای فوق سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (به عنوان مثال، تکرار ژن با علامت *1/*1xN یا *1/*2xN). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 بسیار متفاوت است و 1 تا 10 درصد برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی)، 3 تا 4 درصد برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار)، 1 تا 2 درصد برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) و ممکن است بیشتر از 10 درصد (در گروه های شرقی، آفریقایی، شرقی، آفریقایی، شرقی) باشد. یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد کدئین را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن یعنی مورفین تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح مورفین سرم می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های بسیار سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی کشنده یا تهدیدکننده زندگی شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بنابراین افرادی که متابولیزورهای فوق سریع هستند نباید از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات استفاده کنند.

5.4 پرومتازین و کودکان افسردگی تنفسی موارد افسردگی تنفسی پس از بازاریابی، از جمله مرگ و میر، با استفاده از پرومتازین در بیماران اطفال گزارش شده است. مصرف همزمان با سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی ممکن است خطر افسردگی تنفسی را افزایش دهد. هنگامی که پرومتازین با سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی، از جمله کدئین ترکیب می شود، کودکان ممکن است به ویژه به اثرات افزایشی کاهش دهنده تنفسی حساس باشند [به هشدارها و احتیاط ها (5.3، 5.5، 5.10) مراجعه کنید. دوزهای بسیار زیاد آنتی هیستامین ها، از جمله پرومتازین هیدروکلراید، در بیماران اطفال ممکن است باعث مرگ ناگهانی شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. شرایط همزمان و سایر عوامل خطر از مصرف پرومتازین در بیماران در معرض خطر افسردگی تنفسی خودداری کنید. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و استفاده همزمان از سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید].

5.5 خطرات ناشی از مصرف در جمعیت های اطفال کودکان به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید] و پرومتازین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] حساس هستند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در کودکان کمتر از 12 سال و در کودکان زیر 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در کودکان همچنین آنها را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید]، که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. از آنجایی که فواید درمان علامتی سرفه همراه با آلرژی یا سرماخوردگی بر خطرات استفاده از کدئین در بیماران اطفال برتری ندارد، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود [به موارد مصرف (1)، استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید.

5.6 خطرات ناشی از استفاده در سایر جمعیت های در معرض خطر سرفه های بی پاسخ در صورت عدم پاسخ به سرفه، دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات نباید افزایش یابد. یک سرفه بی پاسخ باید در عرض 5 روز یا زودتر از نظر پاتولوژی زمینه ای احتمالی، مانند جسم خارجی یا بیماری دستگاه تنفسی تحتانی، مجدداً ارزیابی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. آسم و سایر بیماری های ریوی استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به آسم برونش حاد یا شدید در شرایط کنترل نشده یا در غیاب تجهیزات احیا منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد درد و ضد سرفه شبه افیونی، از جمله کدئین، یکی از مواد فعال موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، نباید در بیماران مبتلا به بیماری تب دار حاد همراه با سرفه مولد یا در بیماران مبتلا به بیماری مزمن تنفسی که تداخل با توانایی پاکسازی درخت نای برونشیال از ترشحات اثر می گذارد، استفاده نشود. عملکرد تنفسی بیمار بیماران تحت درمان با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه یا کور ریوی و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش محرک تنفسی از جمله آپنه و دوزهای توصیه شده با پروتزین هستند. محلول خوراکی فسفات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوان تر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، از مصرف داروهای ضد سرفه اپیوئیدی، از جمله محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها به خطر افتاده، بیماران در معرض خطر نارسایی تنفسی، و در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان، اجتناب کنید. اگر محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات تجویز می شود، چنین بیمارانی را به دقت تحت نظر بگیرید، به ویژه هنگام شروع محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات و زمانی که محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات همزمان با سایر داروهایی که باعث کاهش تنفس می شوند، تجویز می شود (5.10).

5.7 خطر مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ ناشی از اشتباهات دارویی اشتباهات دوز می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود. برای کاهش خطر مصرف بیش از حد و دپرسیون تنفسی، اطمینان حاصل کنید که دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات به طور واضح اعلام شده و به طور دقیق توزیع شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید هنگام اندازه گیری و تجویز محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات همیشه از یک دستگاه اندازه گیری دقیق میلی لیتری استفاده کنند. به بیماران اطلاع دهید که یک قاشق چای خوری خانگی وسیله اندازه گیری دقیقی نیست و چنین استفاده ای می تواند منجر به مصرف بیش از حد و عوارض جانبی جدی شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]. برای نسخه هایی که دستگاه اندازه گیری ارائه نمی شود، یک داروساز می تواند یک دستگاه اندازه گیری کالیبره شده مناسب تهیه کند و می تواند دستورالعمل هایی برای اندازه گیری دوز صحیح ارائه دهد.

5.8 فعالیت‌هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند: خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات کدئین و پرومتازین، دو ماده فعال موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، ممکن است باعث ایجاد خواب‌آلودگی شدید شوند و توانایی‌های ذهنی و/یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای خطرناک رانندگی با ماشین را مختل کنند. به بیماران توصیه کنید پس از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات از انجام کارهای خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی و هماهنگی حرکتی دارند اجتناب کنند. از مصرف همزمان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با الکل یا سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی خودداری کنید زیرا ممکن است اختلال بیشتری در عملکرد سیستم عصبی مرکزی ایجاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

5.9 خطرات تداخلات با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهارکننده های 3A4 یا مهار کننده های 2D6 با کدئین پیچیده است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4 یا مهارکننده های 2D6 با پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات مستلزم بررسی دقیق اثرات روی داروی اصلی، کدئین، و متابولیت فعال مورفین است. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4 مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (به عنوان مثال، اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچی، کتون آز و کونتوئه. (به عنوان مثال، ریتوناویر) یا قطع یک القا کننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین، و فنی توئین، ممکن است منجر شود. در افزایش غلظت کدئین پلاسما با متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم P450 2D6، که منجر به افزایش سطح مورفین می شود، که می تواند عوارض جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام القا کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهارکننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به کاهش سطح کدئین، سطوح نورکودئین بیشتر و متابولیسم کمتر با کاهش مورف 2D شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP3A4 یا القاء کننده CYP3A4 استفاده می کنند، خودداری کنید. اگر مصرف همزمان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 ضروری است، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد مخدر باشند، تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند آمیودارون، آمیودارون، افزایش غلظت متابولیت‌های پلاسمایی، کینیدین و کینیدین فعال می‌شود) غلظت پلاسمایی مورفین که می تواند منجر به اثر ضد درد شود کاهش یا علائم ترک مواد افیونی. قطع مصرف همزمان مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش غلظت کدئین در پلاسما و افزایش غلظت متابولیت فعال مورفین در پلاسما شود که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی بالقوه کشنده شود. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP2D6 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر مصرف همزمان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با مهارکننده‌های CYP2D6 ضروری است، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد مخدر باشند، تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید.

5.10 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان مواد افیونی، از جمله پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، با بنزودیازپین ها، یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، ممکن است منجر به آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی و مرگ شود. به دلیل این خطرات، در بیمارانی که بنزودیازپین ها، سایر داروهای مضعف CNS یا الکل مصرف می کنند، از مصرف داروهای ضد سرفه اپیوئیدی خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با مصرف داروهای مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که با مصرف همزمان داروهای سرفه افیونی و بنزودیازپین ها، سایر داروهای مضعف CNS یا الکل، خطر مشابهی را انتظار داشت. در صورت استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات همراه با بنزودیازپین ها، الکل یا سایر داروهای مضعف CNS، به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی توصیه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.11 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری‌های گوارشی پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلجی، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. استفاده از کدئین در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مبهم کند. استفاده همزمان از آنتی کولینرژیک ها با پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است باعث ایجاد ایلئوس فلج کننده شود [به تداخلات دارویی (7.9) مراجعه کنید]. کدئین موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است منجر به یبوست یا بیماری انسدادی روده شود، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلالات حرکتی روده زمینه ای. در بیماران مبتلا به اختلالات حرکتی زمینه ای روده با احتیاط مصرف شود. کدئین موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود و در نتیجه فشار مجاری صفراوی افزایش یابد. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم تحت نظر بگیرید. تجویز پرومتازین با زردی کلستاتیک گزارش شده مرتبط است.

5.12 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به آسیب سر، اختلال هوشیاری، افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی از استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه یا افزایش فشار قبلی خودداری کنید. در بیمارانی که ممکن است به اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 حساس باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی دارند)، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث کاهش حرکت تنفسی شود و احتباس CO 2 حاصل می تواند فشار داخل جمجمه را بیشتر افزایش دهد. علاوه بر این، اپیوئیدها واکنش‌های نامطلوبی ایجاد می‌کنند که ممکن است سیر بالینی بیماران مبتلا به آسیب‌دیدگی سر را پنهان کند.

5.13 خطر سندرم بدخیم نورولپتیک یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود، در ارتباط با پرومتازین HCl به تنهایی یا در ترکیب با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از پرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز و دیس ریتمی قلبی). ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری های پزشکی جدی (مانند ذات الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه های خارج هرمی درمان نشده یا درمان ناکافی (EPS) باشد، شناسایی کنیم. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. مدیریت NMS باید شامل 1) قطع فوری پرومتازین HCl، داروهای ضد روان پریشی، در صورت وجود، و سایر داروهای غیر ضروری برای درمان همزمان، 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی، و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همزمان که درمان های خاصی برای آنها وجود دارد، باشد. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS بدون عارضه وجود ندارد. از آنجایی که عود NMS با فنوتیازین ها گزارش شده است، از مصرف پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که سابقه منطبق با NMS دارند، خودداری کنید.

5.14 خطر واکنش های متناقض، از جمله دیستونیاس پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات حاوی پرومتازین، یک فنوتیازین است. فنوتیازین ها با واکنش های دیستونیک، به ویژه در کودکانی که بیماری حاد همراه با کم آبی دارند، مرتبط هستند. واکنش های متناقض، از جمله دیستونی، تورتیکولی، بیرون زدگی زبان، تحریک پذیری بیش از حد، و حرکات غیر طبیعی در بیماران به دنبال یک بار مصرف پرومتازین گزارش شده است. در صورت بروز واکنش متناقض، مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را قطع کنید.

5.15 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج کدئین و پرومتازین موجود در محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. در طول درمان با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج تحت نظر بگیرید.

5.16 مصرف همزمان با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) دریافت می‌کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع این درمان منع مصرف دارد (4). MAOIs ممکن است اثرات مرفین، متابولیت فعال کدئین، از جمله افسردگی تنفسی، کما، و MAOIهای سردرگمی را تقویت کند [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید.

5.17 افسردگی مغز استخوان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات باید در بیماران مبتلا به افسردگی مغز استخوان با احتیاط استفاده شود. لکوپنی و آگرانولوسیتوز گزارش شده است، معمولاً زمانی که پرومتازین همراه با سایر عوامل سمی شناخته شده مغز مغز استفاده می شود.

5.18 هیپوتانسیون شدید محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا داروهای بیهوشی عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. پس از شروع محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.19 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات برای استفاده در زنان باردار توصیه نمی شود. استفاده طولانی مدت از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در دوران بارداری می تواند منجر به قطع مصرف در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار توصیه کنید که از مواد افیونی برای مدت طولانی در معرض خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی استفاده کنند و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.20 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک تریاک متفاوت را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.21 تداخلات دارو/آزمایشگاه از آنجایی که آگونیست های مواد افیونی ممکن است فشار مجرای صفراوی را افزایش دهند و در نتیجه سطح آمیلاز یا لیپاز پلاسما افزایش یابد، تعیین این سطوح آنزیم ممکن است تا 24 ساعت پس از تجویز دوز پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات غیرقابل اعتماد باشد. آزمایش‌های آزمایشگاهی زیر ممکن است در بیمارانی که پرومتازین دریافت می‌کنند تحت تأثیر قرار گیرد: آزمایش‌های بارداری: آزمایش‌های تشخیصی بارداری بر اساس واکنش‌های ایمونولوژیک بین HCG و ضد HCG ممکن است به تفسیرهای منفی یا مثبت کاذب منجر شود. تست تحمل گلوکز: افزایش قند خون در بیماران دریافت کننده پرومتازین گزارش شده است.

هیچ مطالعه تداخل دارویی خاصی با محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات انجام نشده است. داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین مصرف را قطع کنید. (7.5) شل کننده های عضلانی: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.7) دیورتیک ها: کدئین ممکن است اثربخشی دیورتیک ها را کاهش دهد. برای کاهش اثر نظارت کنید. (7.8) داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان ممکن است باعث ایجاد ایلئوس فلج شود. ( 5.11 , 7.9 )

7.1 مهارکننده‌های CYP3A4 استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با مهارکننده‌های CYP3A4، مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند. کتوکونازول)، یا مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر)، ممکن است منجر به افزایش غلظت کدئین در پلاسمای کدئین و متعاقباً متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 شود که منجر به سطوح بالاتر مورفین می‌شود، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های نامطلوب شود و ممکن است منجر به افزایش بالقوه کشنده پس از افسردگی تنفسی شود. HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات به دست آمده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پس از قطع مهارکننده CYP3A4، از آنجایی که اثرات مهارکننده کاهش می‌یابد، ممکن است منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر و متابولیسم کمتر از طریق CYP2D6 با سطوح پایین‌تر مورفین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی فیزیکی مواد افیونی در بیماران مبتلا به سندروم غیرفعال شده از مواد افیونی می‌شود. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در حین مصرف یک مهارکننده CYP3A4 خودداری کنید. در صورت لزوم مصرف همزمان، بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید.

7.2 القاء کننده های CYP3A4 استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات و القاء کننده های CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، یا فنی توئین، می تواند منجر به کاهش سطح کدئین، سطوح نورکودئین بیشتر، و متابولیسم کمتر با نتیجه 2D Pharmac شود. (12.3)]، که منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی که وابستگی فیزیکی ایجاد کرده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت کدئین در پلاسما ممکن است با متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 افزایش یابد و در نتیجه سطوح مورفین بیشتر شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های درمانی شدید و اثرات درمانی مجدد شود. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از القا کننده های CYP3A4 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از القاء کننده CYP3A4 ضروری است، برای کاهش اثربخشی بیمار را دنبال کنید.

7.3 مهارکننده های کدئین CYP2D6 توسط CYP2D6 متابولیزه می شود و مورفین را تشکیل می دهد. مصرف همزمان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات و مهارکننده‌های CYP2D6، مانند پاروکستین، فلوکستین، بوپروپیون، یا کینیدین، می‌تواند غلظت پلاسمایی کدئین را افزایش دهد، اما می‌تواند غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین را کاهش دهد، که می‌تواند منجر به کاهش eff. پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت کدئین در پلاسما کاهش می‌یابد، اما غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین افزایش می‌یابد که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP2D6 استفاده می کنند خودداری کنید.

7.4 بنزودیازپین‌ها و سایر مضعف‌کننده‌های CNS به دلیل اثر افزودنی دارویی، مصرف همزمان بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، سایر آرام‌بخش‌ها/ خواب‌آورها، ضداضطراب‌ها، آرام‌کننده‌ها، شل‌کننده‌های عضلانی، بیهوش‌کننده‌های عمومی، داروهای ضد روان‌پریشی، افسردگی‌های مکرر، و سایر داروهای مضعف CNS را افزایش می‌دهد. آرامبخشی عمیق، کما و مرگ. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف می کنند خودداری کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.5 داروهای سروتونرژیک مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک اثر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را قطع کنید.

7.6 مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که MAOIs مصرف می‌کنند (یعنی داروهای خاصی که برای افسردگی، بیماری‌های روانپزشکی یا عاطفی یا بیماری پارکینسون استفاده می‌شوند) یا در 14 روز منع مصرف MAOI مصرف کرده‌اند، منع مصرف دارد. تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی، از جمله افزایش بروز اثرات اکستراپیرامیدال، در صورت مصرف همزمان برخی از MAOI و فنوتیازین ها گزارش شده است.

7.7 شل کننده های عضلانی کدئین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. در بیمارانی که شل کننده های عضلانی مصرف می کنند از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات خودداری کنید. در صورت لزوم استفاده همزمان، بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، تحت نظر بگیرید.

7.8 دیورتیک ها اپیوئیدها می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با القای ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز داروی ادرارآور را افزایش دهید.

7.9 داروهای آنتی کولینرژیک مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک با پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. هنگام استفاده همزمان از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. عوارض جانبی اضافی ناشی از محاصره کولینرژیک (مانند خشکی دهان، تاری دید یا یبوست) ممکن است هنگام تجویز داروهای آنتی کولینرژیک همراه با پرومتازین رخ دهد.

7.1 مهارکننده‌های CYP3A4 استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با مهارکننده‌های CYP3A4، مانند آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند. کتوکونازول)، یا مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر)، ممکن است منجر به افزایش غلظت کدئین در پلاسمای کدئین و متعاقباً متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 شود که منجر به سطوح بالاتر مورفین می‌شود، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های نامطلوب شود و ممکن است منجر به افزایش بالقوه کشنده پس از افسردگی تنفسی شود. HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات به دست آمده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پس از قطع مهارکننده CYP3A4، از آنجایی که اثرات مهارکننده کاهش می‌یابد، ممکن است منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر و متابولیسم کمتر از طریق CYP2D6 با سطوح پایین‌تر مورفین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی فیزیکی مواد افیونی در بیماران مبتلا به سندروم غیرفعال شده از مواد افیونی می‌شود. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در حین مصرف یک مهارکننده CYP3A4 خودداری کنید. در صورت لزوم مصرف همزمان، بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید.

7.2 القاء کننده های CYP3A4 استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات و القاء کننده های CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، یا فنی توئین، می تواند منجر به کاهش سطح کدئین، سطوح نورکودئین بیشتر، و متابولیسم کمتر با نتیجه 2D Pharmac شود. (12.3)]، که منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی که وابستگی فیزیکی ایجاد کرده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت کدئین در پلاسما ممکن است با متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 افزایش یابد و در نتیجه سطوح مورفین بیشتر شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های درمانی شدید و اثرات درمانی مجدد شود. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از القا کننده های CYP3A4 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از القاء کننده CYP3A4 ضروری است، برای کاهش اثربخشی بیمار را دنبال کنید.

7.3 مهارکننده های کدئین CYP2D6 توسط CYP2D6 متابولیزه می شود و مورفین را تشکیل می دهد. مصرف همزمان پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات و مهارکننده‌های CYP2D6، مانند پاروکستین، فلوکستین، بوپروپیون، یا کینیدین، می‌تواند غلظت پلاسمایی کدئین را افزایش دهد، اما می‌تواند غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین را کاهش دهد، که می‌تواند منجر به کاهش eff. پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت کدئین در پلاسما کاهش می‌یابد، اما غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین افزایش می‌یابد که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP2D6 استفاده می کنند خودداری کنید.

7.4 بنزودیازپین‌ها و سایر مضعف‌کننده‌های CNS به دلیل اثر افزودنی دارویی، مصرف همزمان بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، سایر آرام‌بخش‌ها/ خواب‌آورها، ضداضطراب‌ها، آرام‌کننده‌ها، شل‌کننده‌های عضلانی، بیهوش‌کننده‌های عمومی، داروهای ضد روان‌پریشی، افسردگی‌های مکرر، و سایر داروهای مضعف CNS را افزایش می‌دهد. آرامبخشی عمیق، کما و مرگ. از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف می کنند خودداری کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.5 داروهای سروتونرژیک مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک اثر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات را قطع کنید.

7.6 مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که MAOIs مصرف می‌کنند (یعنی داروهای خاصی که برای افسردگی، بیماری‌های روانپزشکی یا عاطفی یا بیماری پارکینسون استفاده می‌شوند) یا در 14 روز منع مصرف MAOI مصرف کرده‌اند، منع مصرف دارد. تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی، از جمله افزایش بروز اثرات اکستراپیرامیدال، در صورت مصرف همزمان برخی از MAOI و فنوتیازین ها گزارش شده است.

7.7 شل کننده های عضلانی کدئین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. در بیمارانی که شل کننده های عضلانی مصرف می کنند از مصرف محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات خودداری کنید. در صورت لزوم استفاده همزمان، بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، تحت نظر بگیرید.

7.8 دیورتیک ها اپیوئیدها می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با القای ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز داروی ادرارآور را افزایش دهید.

7.9 داروهای آنتی کولینرژیک مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک با پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. هنگام استفاده همزمان از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. عوارض جانبی اضافی ناشی از محاصره کولینرژیک (مانند خشکی دهان، تاری دید یا یبوست) ممکن است هنگام تجویز داروهای آنتی کولینرژیک همراه با پرومتازین رخ دهد.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3)] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.4، 5.5، 5.6، 5.6)، متابولیسم بیش از حد برای کدهای اولتراپی و سایر عوامل خطر (10) مراجعه کنید. افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ به دلیل اشتباهات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] کاهش هوشیاری ذهنی با اختلالات ذهنی و/یا فیزیکی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] در تست های ضد گاز (5.10). [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] افزایش داخل جمجمه ای فشار [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] دوره بالینی مبهم در بیماران مبتلا به صدمات سر [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] سندرم بدخیم نورولپتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] واکنش های متناقض، از جمله دیستونی ها [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط ها] اقدامات احتیاطی (5.15) ] تعامل با MAOI [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) ] سرکوب مغز استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] افت فشار خون شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18)] سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19)] (5.19) ] عوارض جانبی زیر در طول مطالعات بالینی، در ادبیات، یا در طول شناسایی شده است استفاده پس از تایید کدئین و/یا پرومتازین. از آنجایی که این واکنش ها ممکن است به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شایع ترین عوارض جانبی به محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات عبارتند از: آرام بخش (خواب آلودگی، تیرگی ذهنی، بی حالی)، اختلال در عملکرد ذهنی و جسمی، سبکی سر، سرگیجه، سردرد، خشکی دهان، حالت تهوع، استفراغ، یبوست، تنگی نفس، تعریق. سایر واکنش ها عبارتند از: آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با کدئین، یکی از مواد تشکیل دهنده محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات گزارش شده است. بدن به طور کلی: کما، مرگ، خستگی، صدمات ناشی از سقوط، بی حالی. قلبی عروقی: ادم محیطی، افزایش فشار خون، کاهش فشار خون، تاکی کاردی، درد قفسه سینه، تپش قلب، سنکوپ، افت فشار خون ارتواستاتیک، طولانی شدن فاصله QT، گرگرفتگی. سیستم عصبی مرکزی: آتاکسی، دوبینی، دیسکینزی صورت، بی خوابی، میگرن، افزایش فشار داخل جمجمه ای، تشنج، وزوز گوش، لرزش، سرگیجه. درماتولوژیک: برافروختگی، هیپرهیدروزیس، حساسیت به نور، خارش، بثورات، کهیر. غدد درون ریز / متابولیک: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. موارد کمبود آندروژن با مصرف مزمن مواد افیونی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. دستگاه گوارش: درد شکم، انسداد روده، کاهش اشتها، اسهال، اشکال در بلع، خشکی دهان، GERD، سوء هاضمه، یرقان، پانکراتیت، ایلئوس فلجی، اسپاسم مجاری صفراوی (اسپاسم اسفنکتر Oddi). دستگاه تناسلی: عفونت ادراری، اسپاسم حالب، اسپاسم اسفنکترهای وزیکول، احتباس ادرار. هماتولوژیک: سرکوب مغز استخوان، آگرانولوسیتوز، کم خونی آپلاستیک و ترومبوسیتوپنی گزارش شده است. آزمایشگاهی: آمیلاز سرم را افزایش می دهد. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، کمردرد، اسپاسم عضلانی. چشمی: تاری دید، میوز (منقبض شدن مردمک ها)، اختلالات بینایی. واکنش های متناقض: دیستونی، تورتیکولی، بیرون زدگی زبان، تحریک پذیری بیش از حد و حرکات غیر طبیعی به دنبال یک بار مصرف پرومتازین گزارش شده است. روانپزشکی: بیقراری، اضطراب، سردرگمی، ترس، نارسایی، افسردگی، توهم. تولید مثل: هیپوگنادیسم، ناباروری. تنفسی: آپنه، برونشیت، سرفه، خشکی بینی، خشکی گلو، تنگی نفس، احتقان بینی، نازوفارنژیت، دپرسیون تنفسی، سینوزیت، غلیظ شدن ترشحات برونش، سفتی قفسه سینه و خس خس سینه، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. سایر موارد: سوء مصرف مواد مخدر، وابستگی به مواد مخدر، سندرم بدخیم نورولپتیک، سندرم محرومیت از مواد افیونی. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. عوارض جانبی رایج عبارتند از: آرام بخش (خواب آلودگی، تیرگی ذهنی، بی حالی)، اختلال در عملکرد ذهنی و جسمی، سبکی سر، سرگیجه، سردرد، خشکی دهان، تهوع، استفراغ، یبوست، تنگی نفس و تعریق. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Cosette Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-922-1038 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات حاوی کدئین است، یک ماده کنترل شده در جدول V.

9.2 سوء مصرف محلول خوراکی کدئین پرومتازین HCl و کدئین فسفات حاوی کدئین است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء مصرف مشابه سایر مواد افیونی از جمله مورفین و کدئین. محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات می تواند مورد سوء استفاده قرار گیرد و در معرض سوء استفاده، اعتیاد و انحراف مجرمانه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به نظارت دقیق برای علائم سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از داروهای ضددرد و ضدسرفه مواد افیونی خطر اعتیاد را حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب دارد. سوء مصرف داروی تجویزی عبارت است از استفاده عمدی غیر درمانی از یک داروی تجویزی، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مفید آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که پس از مصرف مکرر مواد ایجاد می شود و شامل: میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف آن، تداوم مصرف آن علیرغم پیامدهای مضر، اولویت بالاتر مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات، افزایش تحمل و گاهی ترک فیزیکی است. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. «خرید با پزشک» (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه‌های اضافی) در میان مصرف‌کنندگان مواد مخدر و افرادی که از اعتیاد درمان‌نشده رنج می‌برند، رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ضعیف درد باشد. سوء استفاده و اعتیاد از وابستگی و تحمل جسمانی جدا و متمایز است. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید توجه داشته باشند که اعتیاد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی در همه معتادان همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد واقعی رخ دهد. محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات، مانند سایر مواد افیونی، می‌تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال‌های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات فقط برای استفاده خوراکی است. سوء استفاده از محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با استفاده همزمان از پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با الکل و سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی وابستگی روانی، وابستگی جسمی و تحمل ممکن است با تجویز مکرر مواد افیونی ایجاد شود. بنابراین، محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات باید برای کوتاه ترین مدتی که با اهداف درمانی فردی بیمار مطابقت دارد، تجویز و تجویز شود و بیماران باید قبل از پر کردن مجدد مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. وابستگی فیزیکی، وضعیتی که در آن تجویز مداوم دارو برای جلوگیری از بروز سندرم ترک مورد نیاز است، از نظر بالینی تنها پس از چند هفته ادامه مصرف مواد افیونی خوراکی، نسبت‌های قابل توجهی به خود می‌گیرد، اگرچه ممکن است درجات خفیفی از وابستگی فیزیکی پس از چند روز درمان با مواد افیونی ایجاد شود. اگر داروی پرومتازین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات به طور ناگهانی در یک بیمار وابسته به فیزیکی قطع شود، ممکن است سندرم ترک ایجاد شود. ترک همچنین ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. برخی یا همه موارد زیر می توانند این سندرم را مشخص کنند: بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

9.1 ماده کنترل شده محلول خوراکی پرومتازین HCl و کدئین فسفات حاوی کدئین است، یک ماده کنترل شده در جدول V.

9.2 Abuse Codeine Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution contains codeine, a substance with a high potential for abuse similar to other opioids including morphine and codeine. Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [ see Warnings and Precautions (5.1) ] . All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction, since use of opioid analgesic and antitussive products carries the risk of addiction even under appropriate medical use. Prescription drug abuse is the intentional non-therapeutic use of a prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects. Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and includes: a strong desire to take the drug, difficulties in controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes a physical withdrawal. “Drug-seeking” behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated “loss” of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating health care provider(s). “Doctor shopping” (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with poor pain control. Abuse and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Health care providers should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of true addiction. Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised. Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic re-evaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs. Risks Specific to Abuse of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is for oral use only. Abuse of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent use of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution with alcohol and other central nervous system depressants [ see Warnings and Precautions (5.10) ]. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

9.3 Dependence Psychological dependence, physical dependence, and tolerance may develop upon repeated administration of opioids; therefore, Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution should be prescribed and administered for the shortest duration that is consistent with individual patient treatment goals and patients should be reevaluated prior to refills [ see Dosage and Administration (2.3) , Warnings and Precautions (5.1) ]. Physical dependence, the condition in which continued administration of the drug is required to prevent the appearance of a withdrawal syndrome, assumes clinically significant proportions only after several weeks of continued oral opioid use, although some mild degree of physical dependence may develop after a few days of opioid therapy. If Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is abruptly discontinued in a physically-dependent patient, a withdrawal syndrome may occur. Withdrawal also may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (e.g., naloxone, nalmefene), mixed agonist/antagonist analgesics (e.g., pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (e.g., buprenorphine). Some or all of the following can characterize this syndrome: restlessness, lacrimation, rhinorrhea, yawning, perspiration, chills, myalgia, and mydriasis. Other signs and symptoms also may develop, including irritability, anxiety, backache, joint pain, weakness, abdominal cramps, insomnia, nausea, anorexia, vomiting, diarrhea, or increased blood pressure, respiratory rate, or heart rate. Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [ see Use in Specific Populations (8.1) ].

Pregnancy : Avoid use in pregnant women. May cause fetal harm. ( 8.1 ) Lactation : Breastfeeding not recommended. ( 8.2 ) Renal Impairment : Use with caution in patients with severe renal impairment. ( 8.6 ) Hepatic Impairment : Use with caution in patients with severe hepatic impairment. ( 8.7 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is not recommended for use in pregnant women, including during or immediately prior to labor. Prolonged use of opioids during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [ see Warnings and Precautions (5.19) , Clinical Considerations ]. There are no available data with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution use in pregnant women to inform a drug-associated risk for adverse developmental outcomes. Published studies with codeine have reported inconsistent findings and have important methodological limitations ( see Data ). There are reports of respiratory depression when codeine is used during labor and delivery ( see Clinical Considerations ). Reproductive toxicity studies have not been conducted with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution; however, studies are available with individual active ingredients ( see Data ). In animal reproduction studies, codeine administered by the oral route to pregnant rats during the period of organogenesis increased resorptions and decreased fetal weights at a dose approximately 25 times the maximum recommended human dose (MRHD) in the presence of maternal toxicity ( see Data ). For pregnant mice and rats that received promethazine at doses 0.2 and 3-6 times the MRHD, during various periods of gestation, there were findings of increased fetal resorptions and skeletal fragility, decreased pup weight, and developmental delays of pups ( see Data ). Based on the animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [ see Warnings and Precautions (5.19) ]. Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Opioids, including Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioids during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data Published data from case-control and observational studies on codeine use during pregnancy are inconsistent in their findings. Some studies of codeine exposure showed an increased risk of overall congenital malformations while others did not. An increased risk of specific malformations with codeine exposure such as respiratory malformations, spina bifida and congenital heart defects were reported in some studies. The majority of studies examining the use of promethazine in pregnancy did not find an association with an increased risk of congenital anomalies. In the few studies reporting an association, no consistent pattern of malformations was noted. Most of the studies, both positive and negative, were limited by small sample size, recall bias and lack of information regarding dose and timing of exposure. Animal Data Reproductive toxicity studies have not been conducted with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution; however, studies are available with individual active ingredients. Codeine In an embryofetal development study in pregnant rats dosed throughout the period of organogenesis, codeine increased resorptions and decreased fetal weights at a dose approximately 25 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with a maternal oral dose of 120 mg/kg/day); however, these effects occurred in the presence of maternal toxicity. In embryofetal development studies with pregnant rabbits and mice dosed throughout the period of organogenesis, codeine produced no adverse developmental effects at doses approximately 15 and 65 times, respectively, the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses of 30 mg/kg/day in rabbits and 600 mg/kg/day in mice). Promethazine In pregnant mice dosed during the period of implantation from gestation days 1 to 5, promethazine increased resorption at doses approximately 0.2 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal intraperitoneal and subcutaneous doses up to 1 mg/kg/day). In pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 5 to 16, promethazine hydrochloride induced complete resorption at doses approximately 6 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses up to 20 mg/kg/day). In pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 7 to 13, promethazine resulted in skeletal fragility of pups at doses approximately 3 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses up to 10 mg/kg/day). In pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 10 to 12, promethazine resulted in decreased weight and delays in initial occurrence of behavioral/reflex of pups at doses approximately 3 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses up to 10 mg/kg/day). The relevance of these findings to humans is unclear.

8.2 Lactation Risk Summary Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation, respiratory depression, and death in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [ see Warnings and Precautions (5.3) ]. There are no data on the presence of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution in human milk, the effects of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution on the breastfed infant, or the effects of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution on milk production; however, data are available with codeine and promethazine. Codeine Codeine and its active metabolite, morphine, are present in human milk. There are published studies and cases that have reported excessive sedation, respiratory depression and death (in one infant) in infants exposed to codeine via breast milk. Women who are ultra-rapid metabolizers of codeine achieve higher than expected serum levels of morphine, potentially leading to higher levels of morphine in breast milk that can be dangerous in their breastfed infants. In women with normal codeine metabolism (normal CYP2D6 activity), the amount of codeine secreted into human milk is low and dose-dependent. There is no information on the effects of the codeine on milk production. Promethazine There are no data on the presence of promethazine in human milk. However, direct oral administration of promethazine has been associated with respiratory depression, including fatalities, in pediatric patients [ see Warnings and Precautions (5.4) ]. Promethazine has been shown to decrease basal prolactin levels in non-nursing women, and therefore may affect milk production. Clinical Considerations Infants exposed to Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution through breast milk should be monitored for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of an opioid is stopped, or when breastfeeding is stopped.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Chronic use of opioids, such as codeine, a component of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution, may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [ see Adverse Reactions (6) , Clinical Pharmacology (12.2) ] .

8.4 Pediatric Use Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is not indicated for use in patients younger than 18 years of age because the benefits of symptomatic treatment of cough associated with allergies or the common cold do not outweigh the risks for use of codeine in these patients [ see Indications (1) , Warnings and Precautions (5.5) ]. Life-threatening respiratory depression and death have occurred in children who received codeine [ see Warnings and Precautions (5.2) ]. In most of the reported cases, these events followed tonsillectomy and/or adenoidectomy, and many of the children had evidence of being ultra-rapid metabolizers of codeine (i.e., multiple copies of the gene for cytochrome P450 isoenzyme 2D6 or high morphine concentrations). Children with sleep apnea may be particularly sensitive to the respiratory depressant effects of codeine. Life-threatening respiratory depression and death have also occurred in children who received promethazine [ see Warnings and Precautions (5.4) ]. Because of the risk of life-threatening respiratory depression and death: Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is contraindicated for all children younger than 12 years of age [ see Contraindications (4) ]. Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is contraindicated for post-operative management in pediatric patients younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy [ see Contraindications (4) ]. Avoid the use of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution in adolescents 12 to 18 years of age who have other risk factors that may increase their sensitivity to the respiratory depressant effects of codeine unless the benefits outweigh the risks. Risk factors include conditions associated with hypoventilation, such as postoperative status, obstructive sleep apnea, obesity, severe pulmonary disease, neuromuscular disease, and concomitant use of other medications that cause respiratory depression [ see Warnings and Precautions (5.3 , 5.6) ] .

8.5 Geriatric Use Clinical studies have not been conducted with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution in geriatric populations. Use caution when considering the use of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution in patients 65 years of age or older. Elderly patients may have increased sensitivity to codeine; greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function; or concomitant disease or other drug therapy [ see Warnings and Precautions (5.6) ]. Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, including Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution. Respiratory depression has occurred after large initial doses of opioids were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration [ see Warnings and Precautions (5.6 , 5.10) ]. Codeine is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, monitor these patients closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

8.6 Renal Impairment The pharmacokinetics of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution has not been characterized in patients with renal impairment. Codeine pharmacokinetics may be altered in patients with renal failure. Clearance may be decreased and the metabolites may accumulate to much higher plasma levels in patients with renal failure as compared to patients with normal renal function. Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution should be used with caution in patients with severe impairment of renal function, and patients should be monitored closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

8.7 Hepatic Impairment No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment so the pharmacokinetics of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution in this patient population are unknown. Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution should be used with caution in patients with impairment of hepatic function, and patients should be monitored closely for respiratory depression, sedation, and hypotension.

Risk Summary Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is not recommended for use in pregnant women, including during or immediately prior to labor. Prolonged use of opioids during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [ see Warnings and Precautions (5.19) , Clinical Considerations ]. There are no available data with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution use in pregnant women to inform a drug-associated risk for adverse developmental outcomes. Published studies with codeine have reported inconsistent findings and have important methodological limitations ( see Data ). There are reports of respiratory depression when codeine is used during labor and delivery ( see Clinical Considerations ). Reproductive toxicity studies have not been conducted with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution; however, studies are available with individual active ingredients ( see Data ). In animal reproduction studies, codeine administered by the oral route to pregnant rats during the period of organogenesis increased resorptions and decreased fetal weights at a dose approximately 25 times the maximum recommended human dose (MRHD) in the presence of maternal toxicity ( see Data ). For pregnant mice and rats that received promethazine at doses 0.2 and 3-6 times the MRHD, during various periods of gestation, there were findings of increased fetal resorptions and skeletal fragility, decreased pup weight, and developmental delays of pups ( see Data ). Based on the animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [ see Warnings and Precautions (5.19) ]. Labor or Delivery Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Opioids, including Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioids during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Data Human Data Published data from case-control and observational studies on codeine use during pregnancy are inconsistent in their findings. Some studies of codeine exposure showed an increased risk of overall congenital malformations while others did not. An increased risk of specific malformations with codeine exposure such as respiratory malformations, spina bifida and congenital heart defects were reported in some studies. The majority of studies examining the use of promethazine in pregnancy did not find an association with an increased risk of congenital anomalies. In the few studies reporting an association, no consistent pattern of malformations was noted. Most of the studies, both positive and negative, were limited by small sample size, recall bias and lack of information regarding dose and timing of exposure. Animal Data Reproductive toxicity studies have not been conducted with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution; however, studies are available with individual active ingredients. Codeine In an embryofetal development study in pregnant rats dosed throughout the period of organogenesis, codeine increased resorptions and decreased fetal weights at a dose approximately 25 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with a maternal oral dose of 120 mg/kg/day); however, these effects occurred in the presence of maternal toxicity. In embryofetal development studies with pregnant rabbits and mice dosed throughout the period of organogenesis, codeine produced no adverse developmental effects at doses approximately 15 and 65 times, respectively, the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses of 30 mg/kg/day in rabbits and 600 mg/kg/day in mice). Promethazine In pregnant mice dosed during the period of implantation from gestation days 1 to 5, promethazine increased resorption at doses approximately 0.2 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal intraperitoneal and subcutaneous doses up to 1 mg/kg/day). In pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 5 to 16, promethazine hydrochloride induced complete resorption at doses approximately 6 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses up to 20 mg/kg/day). In pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 7 to 13, promethazine resulted in skeletal fragility of pups at doses approximately 3 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses up to 10 mg/kg/day). In pregnant rats dosed during the period of organogenesis from gestation days 10 to 12, promethazine resulted in decreased weight and delays in initial occurrence of behavioral/reflex of pups at doses approximately 3 times the MRHD (on a mg/m 2 basis with maternal oral doses up to 10 mg/kg/day). The relevance of these findings to humans is unclear.

12.1 Mechanism of Action Codeine Codeine is an opioid agonist relatively selective for the mu-opioid receptor, but with a much weaker affinity than morphine. The analgesic and antitussive properties of codeine have been speculated to come from its conversion to morphine. The precise mechanism of action of codeine and other opiates is not known; however, codeine is believed to act centrally on the cough center. In excessive doses, codeine will depress respiration. Promethazine Promethazine is a phenothiazine derivative, which differs structurally from the antipsychotic phenothiazines by the presence of a branched side chain and no ring substitution. Promethazine possesses antihistamine (H 1 receptor antagonist), antiemetic, sedative, and anticholinergic effects. It prevents released histamine from dilating capillaries and causing edema of the respiratory mucosa.

12.2 Pharmacodynamics Codeine Effects on the Central Nervous System Codeine produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and to electrical stimulation. Codeine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Codeine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase. Effects on the Cardiovascular System Codeine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes and sweating and/or orthostatic hypotension. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [ see Adverse Reactions (6) ]. They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Chronic use of opioids may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [ see Adverse Reactions (6) ]. Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing codeine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions. Promethazine Promethazine competitively antagonize H 1 receptors located in most of the smooth muscle including the gastrointestinal tract, uterus, large blood vessels and bronchial muscle. Actions of histamine on H 1 receptors increases capillary permeability and edema formation, flare and pruritus.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Codeine is absorbed from the gastrointestinal tract with maximum plasma concentration occurring 60 minutes post administration. The presence of a high-fat, high-calorie meal did not significantly impact the PK of codeine. Promethazine is well absorbed from the gastrointestinal tract. Clinical effects are apparent within 20 minutes after oral administration and generally last four to six hours, although they may persist as long as 12 hours. Distribution Codeine has been reported to have an apparent volume of distribution of approximately 3 to 6 L/kg, indicating extensive distribution of the drug into tissues. Codeine has low plasma protein binding with about 7 to 25% of codeine bound to plasma proteins. Codeine passes the blood brain barrier and the placental barrier. Small amounts of codeine and its metabolite, morphine, are transferred to human breast milk. Promethazine is widely distributed in body tissues. Promethazine has high protein binding with about 80 to 93% of promethazine bound to plasma proteins. Promethazine passes the blood brain barrier and the placental barrier. Elimination Metabolism Codeine is metabolized by conjugation with glucuronic acid to codeine-6-glucuronide (about 70 to 80%), by O-demethylation to morphine (about 5 to 10%), and by N-demethylation to norcodeine (about 10%). UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 and 2B4 are the major enzymes mediating glucuronidation of codeine to C6G. Cytochrome P450 2D6 is the major enzyme responsible for conversion of codeine to morphine and P450 3A4 is the major enzyme mediating conversion of codeine to norcodeine. Morphine and norcodeine are further metabolized by conjugation with glucuronic acid. The glucuronide metabolites of morphine are morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G). Morphine and its M6 glucuronide conjugate are pharmacologically active. Whether C6G has pharmacological activity is unknown. Norcodeine and M3 glucuronide conjugate of morphine are generally not considered to be pharmacologically active. Promethazine is metabolized by the liver to a variety of inactive metabolites such as sulfoxides of promethazine, N-demethylpromethazine and other glucuronides. Excretion Approximately 90% of the total dose of codeine is excreted through the kidneys, of which approximately 10% is unchanged codeine. Plasma half-lives of codeine and its metabolites have been reported to be approximately 3 hours. Promethazine has an elimination half-life of 10-14 hours, with excretion of metabolites appearing in the urine and feces. The sulfoxides of promethazine and N-demethylpromethazine are the predominant metabolites appearing in the urine.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [ see Warnings and Precautions (5.1) ]. Instruct patients not to share Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution with others and to take steps to protect Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution from theft or misuse. Important Dosing and Administration Instructions Instruct patients how to measure and take the correct dose of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution. Advise patients to measure Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution with an accurate milliliter measuring device. Patients should be informed that a household teaspoon is not an accurate measuring device and could lead to overdosage. Advise patients to ask their pharmacist to recommend an appropriate measuring device and for instructions for measuring the correct dose [ see Dosage and Administration (2.1) , Warnings and Precautions (5.7) ]. Advise patients not to increase the dose or dosing frequency of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution because serious adverse events such as respiratory depression may occur with overdosage [ see Warnings and Precautions (5.2) , Overdosage (10) ]. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution and that it can occur even at recommended dosages [ see Warnings and Precautions (5.2) ]. Advise patients how to recognize respiratory depression and to seek medical attention if breathing difficulties develop. Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death [ see Warnings and Precautions (5.2) ]. Instruct patients to take steps to store Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution securely and to properly dispose of unused Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution in accordance with the local state guidelines and/or regulations. Ultra-Rapid Metabolism of Codeine and Other Risk Factors for Life-Threatening Respiratory Depression in Children Advise caregivers that Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is not indicated for pediatric patients under 18 years of age, and is contraindicated in all children younger than 12 years of age and in children younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy. Activities Requiring Mental Alertness Advise patients to avoid engaging in hazardous tasks that require mental alertness and motor coordination such as operating machinery or driving a motor vehicle as Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution may produce marked drowsiness [ see Warnings and Precautions (5.8) ]. Interactions with Benzodiazepines and Other Central Nervous System Depressants, Including Alcohol Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol. Advise patients to avoid concomitant use of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution with benzodiazepines or other CNS depressants and to not use alcohol while taking Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [ see Warnings and Precautions (5.10) , Drug Interactions (7.4) ]. Constipation Advise patients of the potential for severe constipation [ see Warnings and Precautions (5.11), Adverse Reactions (6) ]. Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [ see Contraindications (4), Adverse Reactions (6) ]. MAOI Interaction Inform patients not to take Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution while using or within 14 days of stopping any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [ see Warnings and Precautions (5.16), Drug Interactions (7.6) ]. Hypotension Inform patients that Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [ see Warnings and Precautions (5.18) ]. Pregnancy Advise patients that use of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is not recommended during pregnancy [ see Use in Specific Populations (8.1) ]. Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that use of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [ see Warnings and Precautions (5.19), Use in Specific Populations (8.1) ] . Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [ see Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation Advise women that breastfeeding is not recommended during treatment with Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [ see Use in Specific Populations (8.2) ]. Infertility Inform patients that chronic use of opioids, such as codeine, a component of Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution, may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [ see Use in Specific Populations (8.3) ] . Adrenal Insufficiency Inform patients that Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [ see Warnings and Precautions (5.20) ]. Serotonin Syndrome Inform patients that Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their physicians if they are taking, or plan to take serotonergic medications. [ see Adverse Reactions (6), Drug Interactions (7.5) ]. Disposal of Unused Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution Advise patients to properly dispose of unused Promethazine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution. Advise patients to throw the drug in the household trash following these steps. 1) Remove them from their original containers and mix them with an undesirable substance, such as used coffee grounds or kitty litter (this makes the drug less appealing to children and pets, and unrecognizable to people who may intentionally go through the trash seeking drugs). 2) Place the mixture in a sealable bag, empty can, or other container to prevent the drug from leaking or breaking out of a garbage bag, or to dispose of in accordance with local state guidelines and/or regulations. Distributed by: Cosette Pharmaceuticals NC Laboratories, LLC Lincolnton, NC 28092 8-0779CP2 LB8860 Rev. 01 08/2025