پرومتازین، فنیل افرین، کدئین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا در بیماران مسن، کاککتیک یا ناتوان: به ویژه در طول شروع درمان، به دقت تحت نظر باشید. (5.6) فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند: از درگیر شدن در کارهای خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات خودداری کنید. (5.8) خطرات استفاده در بیماران مبتلا به آسیب سر، اختلال هوشیاری، افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی: از مصرف خودداری کنید. ممکن است فشار داخل جمجمه را افزایش دهد و سیر بالینی آسیب های سر را مبهم کند. (5.12) اثرات قلبی عروقی و سیستم عصبی مرکزی: در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی با احتیاط مصرف شود. (5.13) سندرم بدخیم نورولپتیک: در طول درمان نظارت کنید. (5.14) واکنش های متناقض: در طول درمان نظارت کنید. (5.15) تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی: در طول درمان نظارت شود. (5.16) افسردگی مغز استخوان: در بیماران مبتلا به افسردگی مغز استخوان با احتیاط مصرف شود. (5.18) افت فشار خون شدید: در طول شروع درمان نظارت شود. از مصرف در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری شود. (5.19) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از اوپیوئید جدا کنید. (5.21)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات حاوی کدئین است که یک ماده کنترل شده در جدول V است. به عنوان یک ماده مخدر، محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9) ] که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10) ]. محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات را برای استفاده در بیماران بزرگسالی که انتظار می رود مزایای سرکوب سرفه برای آنها بیشتر از خطرات باشد و در آنها ارزیابی کافی از علت سرفه انجام شده است، استفاده کنید. خطر هر بیمار را قبل از تجویز محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات ارزیابی کنید، محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات را برای کوتاه ترین مدت تجویز کنید که با اهداف درمانی فردی بیمار مطابقت داشته باشد، همه بیماران را به طور منظم برای بررسی، پر کردن مجدد و افزایش مجدد آن کنترل کنید. نیاز به ادامه درمان اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات تجویز می کنند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء مصرف، استفاده نادرست و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. مواد افیونی توسط مصرف کنندگان مواد مخدر و افراد مبتلا به اختلالات اعتیاد به دنبال مواد مخدر هستند و در معرض انحراف جنایی قرار می گیرند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در مورد دفع صحیح داروی استفاده نشده است [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد کنترل شده دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، دپرسيون تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده با استفاده از مواد افيوني، از جمله كدئين، يكي از مواد موثره در محلول خوراكي پرومتازين و فنيل افرين HCl و كدئين فسفات گزارش شده است. کدئین با اثر مستقیم بر مرکز تنفسی ساقه مغز که ریتم تنفسی را کنترل می کند و ممکن است تنفس نامنظم و دوره ای ایجاد کند، باعث ایجاد افسردگی تنفسی وابسته به دوز می شود. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پرومتازین اثر تضعیف کننده ای بر مرکز تنفسی دارد که مستقل از سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی از جمله کدئین است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی شامل قطع مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان یا نالمفن)، بسته به وضعیت بالینی بیمار است (10 را ببینید). احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که دپرسیون تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات رخ دهد، خطر در طول شروع درمان بیشتر است، زمانی که پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث افسردگی های خوراکی دیگر شود. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ]، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی یا کاهش ذخیره تنفسی، و در بیماران با تغییر فارماکوکینتیک یا کلیرانس تغییر یافته (مانند بیماران مسن، کاکتیک، یا ناتوان) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید. بیماران را به دقت تحت نظر داشته باشید، به ویژه در 24 تا 72 ساعت اول پس از شروع درمان یا در صورت استفاده در بیماران در معرض خطر. مصرف بیش از حد کدئین در بزرگسالان با افسردگی تنفسی کشنده همراه بوده است، و استفاده از کدئین در کودکان کمتر از 12 سال با افسردگی تنفسی کشنده در صورت استفاده طبق توصیه ها همراه بوده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مصرف تصادفی حتی یک دوز از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ شود.

5.3 متابولیسم بسیار سریع کدئین و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود. بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی، به نظر می‌رسد که کودکان کمتر از 12 سال بیشتر مستعد اثرات مضعف تنفسی کدئین هستند، به‌ویژه اگر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی وجود داشته باشد. به عنوان مثال، بسیاری از موارد مرگ گزارش شده در دوره پس از عمل پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی رخ داده است، و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم بسیار سریع کدئین داشتند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی با کدئین درمان می‌شوند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی آن حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات برای درمان پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید کمترین دوز موثر را برای کوتاه ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و علائم مصرف بیش از حد مورفین آگاه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. شیردهی حداقل یک مورد مرگ در شیرخواری گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. شیردهی در طول درمان با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولایزرهای فوق سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (به عنوان مثال، تکرار ژن با علامت *1/*1xN یا *1/*2xN). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 بسیار متفاوت است و 1 تا 10 درصد برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی)، 3 تا 4 درصد برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار)، 1 تا 2 درصد برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) و ممکن است بیشتر از 10 درصد (در گروه های شرقی، آفریقایی، شرقی، آفریقایی، شرقی) باشد. یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد کدئین را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن یعنی مورفین تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح مورفین سرم می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های فوق‌العاده سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی تهدیدکننده یا کشنده شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بنابراین افرادی که متابولیزورهای فوق سریع هستند نباید از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات استفاده کنند.

5.4 پرومتازین و کودکان افسردگی تنفسی موارد افسردگی تنفسی پس از بازاریابی، از جمله مرگ و میر، با استفاده از پرومتازین در بیماران اطفال گزارش شده است. مصرف همزمان با سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی ممکن است خطر افسردگی تنفسی را افزایش دهد. هنگامی که پرومتازین با سایر داروهای تضعیف کننده تنفسی، از جمله کدئین ترکیب می شود، کودکان ممکن است به ویژه به اثرات افزایشی کاهش دهنده تنفسی حساس باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.5، 5.10) مراجعه کنید]. دوزهای بسیار زیاد آنتی هیستامین ها، از جمله پرومتازین هیدروکلراید، در بیماران اطفال ممکن است باعث مرگ ناگهانی شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. شرایط همزمان و سایر عوامل خطر از مصرف پرومتازین در بیماران در معرض خطر افسردگی تنفسی خودداری کنید. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و استفاده همزمان از سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید].

5.5 خطرات ناشی از مصرف در جمعیت های اطفال کودکان به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)] و پرومتازین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] حساس هستند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده حیات، محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در کودکان کمتر از 12 سال و در کودکان زیر 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد. استفاده از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در کودکان همچنین آنها را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9) ]، که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) (10)، مصرف بیش از حد مراجعه کنید]. از آنجایی که فواید درمان علامتی سرفه همراه با آلرژی یا سرماخوردگی بر خطرات استفاده از کدئین در بیماران اطفال برتری ندارد، محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود.

5.6 خطرات ناشی از استفاده در سایر جمعیت های در معرض خطر سرفه های بی پاسخ در صورت عدم پاسخ به سرفه، دوز پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات نباید افزایش یابد. یک سرفه بی پاسخ باید در عرض 5 روز یا زودتر از نظر پاتولوژی زمینه ای احتمالی، مانند جسم خارجی یا بیماری دستگاه تنفسی تحتانی، مجدداً ارزیابی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. آسم و سایر بیماری های ریوی استفاده از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به آسم حاد یا شدید برونش در شرایط کنترل نشده یا در غیاب تجهیزات احیا منع مصرف دارد [s ee Contraindications (4)]. مسکن‌ها و ضدسرفه‌های اپیوئیدی، از جمله کدئین، یکی از مواد موثره در پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، نباید در بیماران مبتلا به بیماری تب‌دار حاد همراه با سرفه‌های مولد یا در بیماران مبتلا به بیماری مزمن تنفسی که تداخل با توانایی پاکسازی ترشحات تراکئوبرونشی درختی باشد، استفاده نشود. اثر مخرب بر عملکرد تنفسی بیمار بیمارانی که تحت درمان با محلول خوراکی با پرومتازین و فنیل افرین و محلول خوراکی فسفات کدئین هستند، مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و افرادی که دارای ذخیره تنفسی قابل ملاحظه‌ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، در معرض افزایش خطر کاهش فعالیت‌های تنفسی توصیه‌شده، حتی در حین تنفس توصیه‌شده هستند. و محلول خوراکی فنیل افرین HCl و کدئین فسفات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی تنفسی، از مصرف داروهای ضد سرفه اپیوئیدی، از جمله پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیماران با عملکرد تنفسی مختل، بیماران در معرض خطر نارسایی تنفسی، و در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان، اجتناب کنید. اگر محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات تجویز می شود، این بیماران را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در هنگام شروع داروی خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات و زمانی که پرومتازین و فنیل افرین هیدروکلراید و کدئین فسفات با داروهای دیگر تجویز می شود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.10) ] .

5.7 خطرات ناشی از مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ ناشی از اشتباهات دارویی اشتباهات دوز می تواند منجر به مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ شود. هنگام تجویز، توزیع و تجویز محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات، از اشتباهات دوزی که ممکن است ناشی از سردرگمی بین میلی گرم و میلی لیتر و اشتباه با محلول های کدئین و پرومتازین با غلظت های مختلف باشد، اجتناب کنید. اطمینان حاصل کنید که دوز به وضوح اعلام شده و به طور دقیق توزیع شده است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه اندازه گیری و مصرف یا تجویز دوز صحیح پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات آموزش دهید و در هنگام اندازه گیری دوز بسیار احتیاط کنند. اکیداً به بیماران توصیه کنید که دستگاه مدرجی تهیه کرده و همیشه از آن استفاده کنند که بتواند دوز تجویز شده را با دقت اندازه گیری و تحویل دهد و هرگز از قاشق چای خوری یا قاشق غذاخوری خانگی برای اندازه گیری دوز استفاده نکنند زیرا این دستگاه های اندازه گیری دقیق نیستند. برای نسخه هایی که دستگاه اندازه گیری ارائه نمی شود، یک داروساز می تواند یک دستگاه اندازه گیری کالیبره شده مناسب تهیه کند و می تواند دستورالعمل هایی برای اندازه گیری دوز صحیح ارائه دهد.

5.8 فعالیت‌هایی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارند: خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات کدئین و پرومتازین، دو ماده فعال موجود در پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، ممکن است باعث ایجاد خواب‌آلودگی شدید شوند و توانایی‌های ذهنی و/یا فیزیکی را که به‌عنوان یک کار خطرناک رانندگی یا عملکرد ماشینی مورد نیاز است، مختل کنند. به بیماران توصیه کنید پس از مصرف محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات از انجام کارهای خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی و هماهنگی حرکتی دارند، خودداری کنند. از مصرف همزمان پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با الکل یا سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی خودداری کنید زیرا ممکن است اختلال بیشتری در عملکرد سیستم عصبی مرکزی ایجاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

5.9 خطرات تداخلات با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهارکننده های 3A4 یا مهار کننده های 2D6 با کدئین پیچیده است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4، یا مهارکننده های 2D6 با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات مستلزم بررسی دقیق اثرات روی داروی اصلی، کدئین، و متابولیت فعال مورفین است. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید)، آزولکون، آزولکون، آنتیفونگ، آزول آزول، آنتیفونگس مهارکننده های پروتئاز (به عنوان مثال، ریتوناویر) یا قطع یک القاء کننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی توئین ممکن است منجر به افزایش غلظت کدئین در پلاسما و متعاقباً متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم P450 2D6 شود که منجر به سطوح بالاتر مورفین می شود که می تواند عوارض جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. مصرف همزمان پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام القاء کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهارکننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح متابولیسم بیشتر نورکدئین با کاهش سطح مرکب viD و منجر به کاهش سطح 2D شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP3A4 یا القاء کننده CYP3A4 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر مصرف همزمان پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 ضروری است، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد افیونی باشد، تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 استفاده همزمان از پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند، افزایش غلظت آنیدین در کدهای آمیودارون و کوئین‌آین، ممکن است منجر به افزایش غلظت آنیدین در کدهای آمیودارون شود). کاهش غلظت متابولیت فعال مورفین در پلاسما که می تواند منجر به یک کاهش اثر ضد درد یا علائم ترک مواد افیونی. قطع مصرف همزمان مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش غلظت کدئین در پلاسما و افزایش غلظت متابولیت فعال مورفین در پلاسما شود که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی بالقوه کشنده شود. از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP2D6 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر مصرف همزمان پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با مهارکننده‌های CYP2D6 ضروری است، بیماران را از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد مخدر باشند، تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.10 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS استفاده همزمان از مواد افیونی، از جمله پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، با بنزودیازپین ها، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین ممکن است منجر به CNS شود) افسردگی تنفسی، کما و مرگ. به دلیل این خطرات، در بیمارانی که بنزودیازپین ها، سایر داروهای مضعف CNS یا الکل مصرف می کنند، از مصرف داروهای ضد سرفه اپیوئیدی خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با مصرف داروهای مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، انتظار خطر مشابه با مصرف همزمان داروهای سرفه مخدر و بنزودیازپین ها، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر داروهای مضعف CNS یا الکل منطقی است. در صورت استفاده از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات همراه با بنزودیازپین ها، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، الکل، یا سایر داروهای مضعف CNS، به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی و آرامبخشی تنفسی توصیه کنید.

5.11 خطرات عوارض گوارشی محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلجی [s ee Contraindications (4)] منع مصرف دارد. استفاده از کدئین در محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مبهم کند. استفاده همزمان از آنتی کولینرژیک ها با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است باعث ایجاد ایلئوس فلج شود [به تداخلات دارویی (7.9) مراجعه کنید]. کدئین موجود در پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است منجر به یبوست یا بیماری انسدادی روده شود، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلالات حرکتی روده زمینه ای. در بیماران مبتلا به اختلالات حرکتی زمینه ای روده با احتیاط مصرف شود. کدئین موجود در پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود و در نتیجه فشار مجاری صفراوی افزایش یابد. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.22) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم تحت نظر بگیرید. تجویز پرومتازین با زردی کلستاتیک گزارش شده مرتبط است. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.12 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به آسیب سر، اختلال هوشیاری، افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی از استفاده از پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه ای یا افزایش فشار داخل جمجمه اجتناب کنید. در بیمارانی که ممکن است به اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 حساس باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی دارند)، محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث کاهش حرکت تنفسی شود و احتباس CO 2 حاصل می تواند فشار داخل جمجمه را بیشتر افزایش دهد. علاوه بر این، اپیوئیدها واکنش‌های نامطلوبی ایجاد می‌کنند که ممکن است سیر بالینی بیماران مبتلا به آسیب‌دیدگی سر را پنهان کند.

5.13 اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی فنیل افرین موجود در محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات می تواند در برخی از بیماران اثرات قلبی عروقی و سیستم عصبی مرکزی مانند بی خوابی، سرگیجه، ضعف، لرزش، افزایش فشار خون و افزایش گذرا ایجاد کند. تحریک سیستم عصبی مرکزی همراه با تشنج یا فروپاشی قلبی عروقی همراه با افت فشار خون نیز گزارش شده است. فنیل افرین می تواند باعث کاهش برون ده قلبی شود. در بیماران مبتلا به فشار خون بالا یا با نارسایی عروق محیطی، فنیل افرین ممکن است باعث ایسکمی شود و خطر قانقاریا یا ترومبوز بسترهای عروقی آسیب دیده را افزایش دهد. بنابراین، محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به فشار خون شدید، بیماری عروق کرونر، یا نارسایی عروق محیطی منع مصرف دارد و باید در بیماران مبتلا به سایر بیماری های قلبی عروقی، بیماری های قلبی عروقی، بیماری های عروقی، اختلالات عروقی، اختلالات عروقی، با احتیاط مصرف شود. فقیر گردش خون مغزی

5.14 خطر سندرم بدخیم نورولپتیک یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود، در ارتباط با پرومتازین HCl به تنهایی یا در ترکیب با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از پرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز و دیس ریتمی قلبی). ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری های پزشکی جدی (مانند ذات الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه های خارج هرمی درمان نشده یا درمان ناکافی (EPS) باشد، شناسایی کنیم. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. مدیریت NMS باید شامل 1) قطع فوری پرومتازین HCl، داروهای ضد روان پریشی، در صورت وجود، و سایر داروهای غیر ضروری برای درمان همزمان، 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی، و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همزمان که درمان های خاصی برای آنها وجود دارد، باشد. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS بدون عارضه وجود ندارد. از آنجایی که عود NMS با فنوتیازین ها گزارش شده است، از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیماران با سابقه منطبق با NMS خودداری کنید.

5.15 خطر واکنش های متناقض، از جمله دیستونیا پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات حاوی پرومتازین، یک فنوتیازین است. فنوتیازین ها با واکنش های دیستونیک، به ویژه در کودکانی که بیماری حاد همراه با کم آبی دارند، مرتبط هستند. واکنش های متناقض، از جمله دیستونی، تورتیکولی، بیرون زدگی زبان، تحریک پذیری بیش از حد، و حرکات غیر طبیعی در بیماران به دنبال یک بار مصرف پرومتازین گزارش شده است. در صورت بروز واکنش متناقض، مصرف محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات را قطع کنید.

5.16 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج کدئین و پرومتازین موجود در پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر تشنج مرتبط با تشنج را در سایر شرایط بالینی افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را برای تشدید کنترل تشنج در طول درمان با محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات کنترل کنید.

5.17 مصرف همزمان با مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) استفاده همزمان از پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) یا ظرف 14 روز پس از قطع این گونه درمان‌ها دریافت می‌کنند، منع مصرف دارد. MAOIها ممکن است اثرات مورفین، متابولیت فعال کدئین، از جمله افسردگی تنفسی، کما و MAOهای گیجی را تشدید کنند. پاسخ فشار دهنده قلب ممکن است تشدید شود و بحران فشار خون حاد ممکن است زمانی رخ دهد که آماده سازی های حاوی فنیل افرین با تجویز قبلی MAOIها استفاده می شود [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید].

5.18 افسردگی مغز استخوان پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات باید در بیماران مبتلا به افسردگی مغز استخوان با احتیاط استفاده شود. لکوپنی و آگرانولوسیتوز گزارش شده است، معمولاً زمانی که پرومتازین همراه با سایر عوامل سمی شناخته شده مغز مغز استفاده می شود.

5.19 افت فشار خون شدید محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. پس از شروع محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات، این بیماران را از نظر علائم افت فشار خون تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی را کاهش دهد و …

هیچ مطالعه تداخل دارویی خاصی با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات انجام نشده است. داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین مصرف را قطع کنید. (7.5) شل کننده های عضلانی: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.7) دیورتیک ها: کدئین ممکن است اثربخشی دیورتیک ها را کاهش دهد. برای کاهش اثر نظارت کنید. (7.8) داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان ممکن است باعث ایجاد ایلئوس فلج شود. (5.11، 7.9) داروهای ضد فشار خون: مصرف همزمان ممکن است با اثرات ضد فشار خون تداخل داشته باشد. (7.10) آلکالوئیدهای ارگوت، آتروپین سولفات، استروئیدها، آنژیوتانسین، آلدوسترون، مهارکننده های ناقل نوراپی نفرین و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای: مصرف همزمان ممکن است پاسخ پرسور را افزایش داده و خطر ابتلا به فشار خون را افزایش دهد. (7.11) عوامل سمپاتومیمتیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به تاکی کاردی، آریتمی، پاسخ شدید فشار خون بالا و سکته مغزی شود. (7.12)

7.1 مهارکننده های CYP3A4 استفاده همزمان از پرومتازین و محلول خوراکی فنیل افرین HCl و کدئین فسفات با مهارکننده های CYP3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مانند. کتوکونازول)، یا مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر)، ممکن است منجر به افزایش غلظت کدئین در پلاسمای کدئین و متعاقباً متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 شود که منجر به سطوح بالاتر مورفین می‌شود، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های نامطلوب شود و ممکن است منجر به افزایش بالقوه کشنده پس از افسردگی تنفسی شود. و محلول خوراکی فنیل افرین HCl و کدئین فسفات به دست آمده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پس از قطع مهارکننده CYP3A4، از آنجایی که اثرات مهارکننده کاهش می‌یابد، ممکن است منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر، و متابولیسم کمتر از طریق CYP2D6 با سطوح پایین‌تر مورفین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش سندروم وابسته به مواد افیونی در بیماران مبتلا به سندروم سندروم یا سندروم اپیوئیدی شده است. از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در حین مصرف یک مهارکننده CYP3A4 خودداری کنید. در صورت لزوم مصرف همزمان، بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید.

7.2 القاء کننده های CYP3A4 استفاده همزمان از پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی فسفات کدئین و القاء کننده های CYP3A4، مانند ریفامپین، کاربامازپین، یا فنی توئین، می تواند منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح بیشتر نورکدئین همراه با متابولیسم پایین تر مورفین 2D شود. فارماکولوژی بالینی (12.3)]، که منجر به کاهش اثربخشی یا شروع یک سندرم محرومیت در بیمارانی که وابستگی فیزیکی ایجاد کرده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت کدئین در پلاسمای پلاسمایی ممکن است با متابولیسم مجدد بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 افزایش یابد و در نتیجه سطوح مورفین بیشتر شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که از القا کننده های CYP3A4 استفاده می کنند خودداری کنید. اگر استفاده همزمان از القاء کننده CYP3A4 ضروری است، برای کاهش اثربخشی بیمار را دنبال کنید.

7.3 مهارکننده های کدئین CYP2D6 توسط CYP2D6 متابولیزه می شود و مورفین را تشکیل می دهد. مصرف همزمان پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات و مهارکننده‌های CYP2D6، مانند پاروکستین، فلوکستین، بوپروپیون یا کینیدین، می‌تواند غلظت کدئین در پلاسما را افزایش دهد، اما می‌تواند غلظت پلاسمایی متابولیت فعال را کاهش دهد که می‌تواند منجر به کاهش مرفین شود. (12.3) ] . پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت کدئین در پلاسما کاهش می‌یابد اما غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین افزایش می‌یابد که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که از مهارکننده های CYP2D6 استفاده می کنند خودداری کنید.

7.4 بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS به دلیل اثر دارویی افزایشی، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی گاتینگا و سایر داروهای ضد روانپریشی گاباتینگا، مواد افیونی، می تواند خطر افت فشار خون، تنفسی را افزایش دهد افسردگی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ. از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیمارانی که بنزودیازپین ها، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین) یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف می کنند، خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.5 داروهای سروتونرژیک مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک اثر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات را قطع کنید.

7.6 مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که MAOI مصرف می‌کنند (یعنی داروهای خاصی که برای افسردگی، بیماری‌های روانپزشکی یا عاطفی یا پارکینسون استفاده می‌شوند) یا در 14 روز [معمولاً منع مصرف MAO] مصرف کرده‌اند، ممنوع است. . تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]. پاسخ فشار دهنده قلبی ممکن است تشدید شود و بحران فشار خون حاد ممکن است زمانی رخ دهد که از داروهای حاوی فنیل افرین با تجویز قبلی MAOI استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی، از جمله افزایش بروز اثرات اکستراپیرامیدال، در صورت مصرف همزمان برخی از MAOI و فنوتیازین ها گزارش شده است.

7.7 شل کننده های عضلانی کدئین ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی (مانند سیکلوبنزاپرین، متاکسالون) را افزایش داده و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. در بیمارانی که شل کننده های عضلانی مصرف می کنند از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات خودداری کنید. در صورت لزوم استفاده همزمان، بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، تحت نظر بگیرید.

7.8 دیورتیک ها اپیوئیدها می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با القای ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز داروی ادرارآور را افزایش دهید.

7.9 داروهای آنتی کولینرژیک استفاده همزمان از داروهای آنتی کولینرژیک با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1). در صورت مصرف همزمان پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. اثرات جانبی اضافی ناشی از محاصره کولینرژیک (مانند خشکی دهان، تاری دید، یا یبوست) ممکن است زمانی رخ دهد که داروهای آنتی کولینرژیک همراه با پرومتازین تجویز شوند.

7.10 داروهای ضد فشار خون به دلیل اثرات متضاد فارماکولوژیک فنیل افرین، یکی از مواد فعال موجود در پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، استفاده همزمان از پرومتازین و فنیل افرین هیدروکلراید و داروهای ضد کدئین فسفات، از جمله داروهای ضد کدئین فسفات آنتاگونیست های آلفا آدرنرژیک (به عنوان مثال، فنتولامین)؛ آنتاگونیست های مخلوط آلفا و بتا آدرنرژیک؛ مسدود کننده های کانال کلسیم (به عنوان مثال، نیفدیپین)؛ مهارکننده های ACE؛ و عوامل سمپاتولیتیک با اثر مرکزی (مانند گوانفاسین، رزرپین) ممکن است اثرات ضد فشار خون آنها را کاهش دهند. در بیمارانی که از داروهای کاهنده فشار خون استفاده می کنند، از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات با احتیاط استفاده کنید.

7.11 فعل و انفعالاتی که اثر فشاری فنیل افرین را افزایش می دهد استفاده همزمان از پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با آلکالوئیدهای ارگوت (مثلاً متیل ارگونوین مالئات)؛ آتروپین سولفات؛ استروئیدها (به عنوان مثال، هیدروکورتیزون)؛ آنژیوتانسین؛ آلدوسترون؛ مهارکننده های ناقل نوراپی نفرین (به عنوان مثال، اتوموکستین)؛ و داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای ممکن است پاسخ پرسور را افزایش داده و خطر ابتلا به فشار خون را افزایش دهند. از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در بیمارانی که از این گونه داروها استفاده می کنند با احتیاط استفاده کنید.

7.12 عوامل سمپاتومیمتیک به دلیل اثرات سینرژیک آدرنرژیک فنیل افرین، یکی از مواد فعال موجود در پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، استفاده همزمان از پرومتازین و فنیل افرین هیدروکلراید هیدروکلراید و کدئین فسفاتومین با سمپات اورژانس اپی نفرین، آمفتامین، فنیل پروپانول آمین و گشادکننده برونش بتا 2 آگونیست های گیرنده آدرنرژیک ممکن است منجر به تاکی کاردی، آریتمی، پاسخ شدید فشار خون بالا و سکته مغزی شوند. در بیمارانی که از داروهای سمپاتومیمتیک استفاده می کنند، از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات با احتیاط استفاده کنید.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3)] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.4، 5.5، 5.5، 5.6) متابولیسم خطر بیش از حد (1) مراجعه کنید] عواملی برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] مصرف بیش از حد تصادفی و مرگ به دلیل اشتباهات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] کاهش هوشیاری ذهنی با اختلالات ذهنی و/یا فیزیکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی در آزمایشات پارائیل] (5. عوارض جانبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] افزایش داخل جمجمه ای فشار [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] دوره بالینی مبهم در بیماران مبتلا به صدمات سر [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] اثرات قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] سندرم بدخیم نورولپتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی از جمله 5.34. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.16) ] تداخلات با MAOI [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) ] سرکوب مغز استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید] افت فشار خون شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19)]. ] نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید] عوارض جانبی زیر در طی بالینی شناسایی شده است. مطالعات، در ادبیات، یا در طول استفاده پس از تایید کدئین، پرومتازین، و/یا فنیل افرین. از آنجایی که این واکنش ها ممکن است به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شایع ترین عوارض جانبی به پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات عبارتند از: آرام‌بخشی (خواب‌آلودگی، تیرگی ذهنی، بی‌حالی)، اختلال در عملکرد ذهنی و فیزیکی، سبکی سر، سرگیجه، سردرد، خشکی دهان، حالت تهوع، استفراغ، یبوست، تنگی نفس، تعریق، تاکی کاردی، آریتمی‌هایی از جمله انقباضات بطنی زودرس، انقباضات عصبی زودرس بطنی، تحریک عصبی CNS، بی‌قراری و بی‌قراری عصبی سایر واکنش ها عبارتند از: آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با کدئین، یکی از مواد تشکیل دهنده پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات گزارش شده است. بدن به طور کلی: کما، مرگ، خستگی، صدمات ناشی از سقوط، بیش فعالی، گرمازدگی، بی حالی، ضعف. قلبی عروقی: ادم محیطی، فیبریلاسیون دهلیزی، انفارکتوس میوکارد، افزایش فشار خون، کاهش فشار خون، تاکی کاردی، درد قفسه سینه، تپش قلب، سنکوپ، افت فشار خون ارتواستاتیک، طولانی شدن فاصله QT، گرگرفتگی. سیستم عصبی مرکزی: آتاکسی، گیجی، دوبینی، دیسکینزی صورت، بی خوابی، میگرن، افزایش فشار داخل جمجمه، تشنج، وزوز گوش، لرزش، سرگیجه. درماتولوژیک: گرگرفتگی، هیپرهیدروزیس، حساسیت به نور، خارش، بثورات پوستی، کهیر. غدد درون ریز / متابولیک: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. موارد کمبود آندروژن با مصرف مزمن مواد افیونی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. دستگاه گوارش: درد شکم، انسداد روده، کاهش اشتها، اسهال، اشکال در بلع، خشکی دهان، رفلاکس معده، سوء هاضمه، سوء هاضمه، کولیت ایسکمیک، زردی، پانکراتیت، ایلئوس فلجی، اسپاسم مجاری صفراوی (اسپاسم اُسپاسدی). دستگاه تناسلی: عفونت ادراری، اسپاسم حالب، اسپاسم اسفنکترهای وزیکول، احتباس ادرار. هماتولوژیک: سرکوب مغز استخوان، آگرانولوسیتوز، کم خونی آپلاستیک و ترومبوسیتوپنی گزارش شده است. آزمایشگاهی: آمیلاز سرم را افزایش می دهد. عضلانی اسکلتی: آرترالژی، کمردرد، اسپاسم عضلانی. چشم پزشکی: تاری دید، میوز (فشرده شدن مردمک ها)، میدریاز (گشاد شدن مردمک ها)، اختلالات بینایی. واکنش های متناقض: دیستونی، تورتیکولی، بیرون زدگی زبان، تحریک پذیری بیش از حد، و حرکات غیر طبیعی به دنبال یک بار مصرف پرومتازین گزارش شده است. روانپزشکی: بیقراری، اضطراب، سردرگمی، ترس، نارسایی، افسردگی، توهم. تولید مثلی: هیپوگنادیسم، ناباروری. تنفسی: آپنه، برونشیت، سرفه، خشکی بینی، خشکی گلو، تنگی نفس، احتقان بینی، نازوفارنژیت، افسردگی تنفسی، سینوزیت، غلیظ شدن ترشحات برونش، سفتی قفسه سینه و خس خس سینه، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. سایر موارد: سوء مصرف مواد مخدر، وابستگی به مواد مخدر، سندرم بدخیم نورولپتیک، سندرم محرومیت از مواد افیونی. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتر از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از مواد افیونی مصرف می کنند، بیشتر رخ دهد. عوارض جانبی رایج عبارتند از: آرام بخش (خواب آلودگی، تیرگی ذهنی، بی حالی)، اختلال در عملکرد ذهنی و فیزیکی، سبکی سر، سرگیجه، سردرد، خشکی دهان، حالت تهوع، استفراغ، یبوست، تنگی نفس، تعریق، تاکی کاردی، آریتمی ها، بی اعصاب، انقباضات زودرس بطنی، بی اضطرابی، انقباضات بطنی. لرزش و تحریک پذیری ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات حاوی کدئین است که یک ماده کنترل شده در جدول V است.

9.2 سوء مصرف کدئین پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات حاوی کدئین است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء مصرف مشابه سایر مواد افیونی از جمله مورفین و کدئین. محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات می تواند مورد سوء استفاده قرار گیرد و در معرض سوء استفاده، اعتیاد و انحراف جنایی قرار گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به نظارت دقیق برای علائم سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از داروهای ضددرد و ضدسرفه مواد افیونی خطر اعتیاد را حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب دارد. سوء مصرف داروی تجویزی عبارت است از استفاده عمدی غیر درمانی از یک داروی تجویزی، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مفید آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که پس از مصرف مکرر مواد ایجاد می شود و شامل: میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف آن، تداوم مصرف آن علیرغم پیامدهای مضر، اولویت بالاتر مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات، افزایش تحمل و گاهی ترک فیزیکی است. رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. «خرید با پزشک» (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه‌های اضافی) در میان مصرف‌کنندگان مواد مخدر و افرادی که از اعتیاد درمان‌نشده رنج می‌برند، رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ضعیف درد باشد. سوء استفاده و اعتیاد از وابستگی و تحمل جسمانی جدا و متمایز است. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید توجه داشته باشند که اعتیاد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی در همه معتادان همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد واقعی رخ دهد. محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات فقط برای استفاده خوراکی است. سوء استفاده از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات با الکل و سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی وابستگی روانی، وابستگی جسمی و تحمل ممکن است با تجویز مکرر مواد افیونی ایجاد شود. بنابراین، محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات باید برای کوتاه‌ترین مدتی که با اهداف درمانی فردی بیمار مطابقت دارد، تجویز و تجویز شود و بیماران باید قبل از پر کردن مجدد مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. وابستگی فیزیکی، وضعیتی که در آن تجویز مداوم دارو برای جلوگیری از بروز سندرم ترک مورد نیاز است، از نظر بالینی تنها پس از چند هفته ادامه مصرف مواد افیونی خوراکی، نسبت‌های قابل توجهی به خود می‌گیرد، اگرچه ممکن است درجات خفیفی از وابستگی فیزیکی پس از چند روز درمان با مواد افیونی ایجاد شود. در بیماران وابسته به جسم، داروی پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات را به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. اگر محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات به سرعت در یک بیمار وابسته به فیزیکی قطع شود یا به طور ناگهانی مصرف آن قطع شود، ممکن است سندرم ترک ایجاد شود. ترک همچنین ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. برخی یا همه موارد زیر می توانند این سندرم را مشخص کنند: بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

بارداری: از مصرف در زنان باردار خودداری شود. ممکن است باعث آسیب جنین شود. (8.1) شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) نارسایی کلیوی: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی با احتیاط مصرف شود. (8.6) نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی با احتیاط مصرف شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات برای استفاده در زنان باردار، از جمله در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود. استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت نوزادان از مواد افیونی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20)، ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب وجود ندارد. مطالعات منتشر شده با کدئین، یافته‌های متناقضی را گزارش کرده‌اند و محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی دارند (به داده‌ها مراجعه کنید). گزارش هایی از افسردگی تنفسی در هنگام استفاده از کدئین در حین زایمان و زایمان وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات سمیت باروری با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات انجام نشده است. با این حال، مطالعات با مواد فعال منفرد در دسترس هستند (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، کدئین تجویز شده از راه خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث افزایش جذب و کاهش وزن جنین در دوز تقریباً 25 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) در حضور سمیت مادری شد (به داده ها مراجعه کنید). برای موش‌های باردار و موش‌هایی که پرومتازین را در دوزهای 0.2 و 3-6 برابر MRHD دریافت کردند، در دوره‌های مختلف بارداری، یافته‌هایی از افزایش جذب جنین و شکنندگی اسکلتی، کاهش وزن توله‌سوز و تاخیر در رشد نوزادان وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات روی خرگوش‌های باردار با فشار خون نرمال که فنیل افرین در طول دوره ارگانوژنز یا بعد از آن دریافت کردند، یافته‌هایی از افزایش کشندگی جنین، اثرات نامطلوب جفتی و اثرات تراتوژنیک احتمالی در دوزهای زیر جلدی تقریباً 0.8 برابر MRHD بر اساس mg/m2 مشاهده شد. زمانی که درمان در سه ماهه دوم یا بعد از آن شروع شد، زایمان زودرس نیز مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده طولانی مدت از مسکن های اپیوئیدی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید]. استفاده مادر از فنیل افرین می تواند باعث تاکی کاردی جنین شود. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. مواد افیونی، از جمله پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در طول زایمان در معرض مواد افیونی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مورد شاهدی و مشاهده ای در مورد مصرف کدئین در دوران بارداری در یافته های آنها متناقض است. برخی از مطالعات درمورد قرار گرفتن در معرض کدئین افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی کلی را نشان دادند در حالی که برخی دیگر چنین نبودند. افزایش خطر ناهنجاری های خاص با قرار گرفتن در معرض کدئین مانند ناهنجاری های تنفسی، اسپینا بیفیدا و نقایص مادرزادی قلب در برخی از مطالعات گزارش شده است. اکثر مطالعاتی که استفاده از فنیل افرین و پرومتازین را در بارداری بررسی کردند، ارتباطی با افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی پیدا نکردند. در مطالعات معدودی که یک ارتباط را گزارش می‌کنند، هیچ الگوی ثابتی از ناهنجاری‌ها مشاهده نشد. اکثر مطالعات، چه مثبت و چه منفی، به دلیل حجم نمونه کوچک، سوگیری یادآوری و کمبود اطلاعات در مورد دوز و زمان قرار گرفتن در معرض محدود بودند. داده های حیوانی مطالعات سمیت باروری با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات انجام نشده است. با این حال، مطالعات با مواد فعال فردی در دسترس هستند. کدئین در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، کدئین با دوز تقریباً 25 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث افزایش جذب و کاهش وزن جنین شد. با این حال، این اثرات در حضور سمیت مادر رخ داده است. در مطالعات رشد جنینی با خرگوش‌های باردار و موش‌هایی که در طول دوره اندام‌زایی مصرف می‌شوند، کدئین در دوزهای تقریباً 15 و 65 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای خوراکی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در خرگوش و 600 میلی‌گرم در روز در خرگوش، هیچ اثر منفی رشدی ایجاد نکرد). پرومتازین در موش های باردار که در طول دوره لانه گزینی از روزهای 1 تا 5 حاملگی دوز دریافت کردند، پرومتازین در دوزهایی تقریباً 0.2 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 با دوزهای داخل صفاقی و زیر جلدی مادر تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) جذب را افزایش داد. در موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز از روزهای 5 تا 16 حاملگی دوز دریافت کردند، پرومتازین هیدروکلراید با دوزهای تقریباً 6 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای خوراکی مادر تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث جذب کامل شد. در موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز از روزهای 7 تا 13 حاملگی دوز دریافت کردند، پرومتازین منجر به شکنندگی اسکلتی نوزادان در دوزهای تقریباً 3 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 با دوزهای خوراکی مادر تا 10 mg/kg/day) شد. در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 10 تا 12 حاملگی دوز دریافت کردند، پرومتازین منجر به کاهش وزن و تاخیر در بروز اولیه رفتار/رفلکس نوزادان در دوزهای تقریباً 3 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای خوراکی مادر تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) شد. ارتباط این یافته ها برای انسان نامشخص است. فنیل افرین در مطالعات روی خرگوش‌های باردار با فشار خون طبیعی که فنیل افرین را در طول دوره ارگانوژنز یا بعد از آن دریافت کردند، یافته‌هایی از مرگ جنین، یافته‌های هیستوپاتولوژی نامطلوب در جفت (نکروز، کلسیفیکاسیون و ضخیم شدن دیواره‌های عروقی با مجرای باریک) و اثرات تراتوژنیک احتمالی در تکوین جنین وجود داشت. در دوزهای تقریباً 0.8 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 1 mg/kg/day). هنگامی که درمان در سه ماهه دوم یا بعد از آن شروع شد، زایمان زودرس نیز مشاهده شد. میانگین درصد کاشت در خرگوش با تزریق فنیل افرین کاهش یافت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله آرامبخشی بیش از حد، افسردگی تنفسی، و مرگ در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه می شود که شیردهی در طول درمان با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات توصیه نمی شود. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پرومتازین و محلول خوراکی فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در شیر انسان، اثرات پرومتازین و محلول خوراکی فنیل افرین HCl و کدئین فسفات بر روی شیرخوار شیرخوار، یا اثرات پرومتازین و فنیل افرین بر تولید HCl شیر و کدئین وجود ندارد. با این حال، داده ها با کدئین و پرومتازین در دسترس هستند. کدئین کدئین و متابولیت فعال آن، مورفین، در شیر انسان وجود دارد. مطالعات و موارد منتشر شده ای وجود دارد که آرامبخشی بیش از حد، افسردگی تنفسی و مرگ (در یک نوزاد) را در نوزادانی که در معرض کدئین از طریق شیر مادر قرار گرفته اند، گزارش کرده اند. زنانی که متابولیزکننده‌های سریع کدئین هستند، به سطوح سرمی مورفین بالاتر از حد انتظار می‌رسند، که به طور بالقوه منجر به سطوح بالاتر مورفین در شیر مادر می‌شود که می‌تواند در نوزادان شیرخوارشان خطرناک باشد. در زنان با متابولیسم کدئین نرمال (فعالیت طبیعی CYP2D6)، مقدار کدئین ترشح شده در شیر انسان کم و وابسته به دوز است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کدئین بر تولید شیر وجود ندارد. پرومتازین هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پرومتازین در شیر انسان وجود ندارد. با این حال، تجویز مستقیم خوراکی پرومتازین با افسردگی تنفسی، از جمله مرگ و میر، در بیماران اطفال مرتبط است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. نشان داده شده است که پرومتازین سطح پرولاکتین پایه را در زنان غیر شیرده کاهش می دهد و بنابراین ممکن است بر تولید شیر تأثیر بگذارد. فنیل افرین هیچ اطلاعاتی در مورد وجود فنیل افرین در شیر انسان و یا در مورد اثرات آن بر روی نوزاد شیرخوار وجود ندارد. شناخته شده است که فنیل افرین به صورت خوراکی جذب ضعیفی دارد. داده های حیوانی نشان می دهد که فنیل افرین می تواند تولید شیر را کاهش دهد و منقبض کننده های عروقی مشابه دارویی مانند سودوافدرین تولید شیر را در زنان شیرده پس از مصرف خوراکی کاهش می دهد. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی فسفات کدئین قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی تحت نظر باشند. علائم ترک می تواند در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، زمانی که تجویز یک ماده افیونی توسط مادر متوقف می شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می شود، رخ می دهد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مصرف مزمن مواد افیونی، مانند کدئین، جزء پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به واکنش های نامطلوب (6)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود زیرا مزایای درمان علامتی سرفه همراه با آلرژی یا سرماخوردگی بر خطرات استفاده از کدئین در این بیماران برتری ندارد. . افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد گزارش‌شده، این رویدادها به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی انجام می‌شد و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم‌کننده فوق‌العاده سریع کدئین داشتند (یعنی کپی‌های متعدد از ژن سیتوکروم P450 ایزوآنزیم 2D6 یا غلظت‌های بالای مورفین). کودکان مبتلا به آپنه خواب ممکن است به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین حساس باشند. افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده حیات نیز در کودکانی که پرومتازین دریافت کرده اند رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات برای همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات برای درمان پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.6) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در جمعیت های سالمندان انجام نشده است. در مورد استفاده از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در بیماران 65 سال یا بیشتر احتیاط کنید. بیماران مسن ممکن است حساسیت بیشتری به کدئین داشته باشند. دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی. یا بیماری همزمان یا سایر درمان های دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی از جمله پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات است. دپرسیون تنفسی پس از تجویز دوزهای اولیه زیاد مواد افیونی به بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که اپیوئیدها با سایر عواملی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.10) مراجعه کنید]. شناخته شده است که کدئین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه دارند، این بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون به دقت تحت نظر بگیرید.

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشخص نشده است. فارماکوکینتیک کدئین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر کند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، ممکن است پاکسازی کاهش یابد و متابولیت ها ممکن است به سطوح پلاسمایی بسیار بالاتری انباشته شوند. محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید عملکرد کلیوی باید با احتیاط مصرف شود و بیماران باید از نظر دپرسیون تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون تحت نظارت دقیق قرار گیرند.

8.7 اختلال کبدی هیچ مطالعه رسمی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است، بنابراین فارماکوکینتیک پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات در این جمعیت بیمار ناشناخته است. محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی باید با احتیاط مصرف شود و بیماران باید از نظر دپرسیون تنفسی، آرامبخشی و افت فشار خون تحت نظارت دقیق قرار گیرند.

خلاصه خطر محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات برای استفاده در زنان باردار، از جمله در حین یا بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود. استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت نوزادان از مواد افیونی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20)، ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از محلول خوراکی پرومتازین و فنیل افرین HCl و کدئین فسفات در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب وجود ندارد. مطالعات منتشر شده با کدئین، یافته‌های متناقضی را گزارش کرده‌اند و محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی دارند (به داده‌ها مراجعه کنید). گزارش هایی از افسردگی تنفسی در هنگام استفاده از کدئین در حین زایمان و زایمان وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات سمیت باروری با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات انجام نشده است. با این حال، مطالعات با مواد فعال منفرد در دسترس هستند (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، کدئین تجویز شده از راه خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی باعث افزایش جذب و کاهش وزن جنین در دوز تقریباً 25 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) در حضور سمیت مادری شد (به داده ها مراجعه کنید). برای موش‌های باردار و موش‌هایی که پرومتازین را در دوزهای 0.2 و 3-6 برابر MRHD دریافت کردند، در دوره‌های مختلف بارداری، یافته‌هایی از افزایش جذب جنین و شکنندگی اسکلتی، کاهش وزن توله‌سوز و تاخیر در رشد نوزادان وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات روی خرگوش‌های باردار با فشار خون نرمال که فنیل افرین در طول دوره ارگانوژنز یا بعد از آن دریافت کردند، یافته‌هایی از افزایش کشندگی جنین، اثرات نامطلوب جفتی و اثرات تراتوژنیک احتمالی در دوزهای زیر جلدی تقریباً 0.8 برابر MRHD بر اساس mg/m2 مشاهده شد. زمانی که درمان در سه ماهه دوم یا بعد از آن شروع شد، زایمان زودرس نیز مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده طولانی مدت از مسکن های اپیوئیدی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) مراجعه کنید]. استفاده مادر از فنیل افرین می تواند باعث تاکی کاردی جنین شود. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. مواد افیونی، از جمله پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات، می توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می دهند، طولانی کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در طول زایمان در معرض مواد افیونی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مورد شاهدی و مشاهده ای در مورد مصرف کدئین در دوران بارداری در یافته های آنها متناقض است. برخی از مطالعات درمورد قرار گرفتن در معرض کدئین افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی کلی را نشان دادند در حالی که برخی دیگر چنین نبودند. افزایش خطر ناهنجاری های خاص با قرار گرفتن در معرض کدئین مانند ناهنجاری های تنفسی، اسپینا بیفیدا و نقایص مادرزادی قلب در برخی از مطالعات گزارش شده است. اکثر مطالعاتی که استفاده از فنیل افرین و پرومتازین را در بارداری بررسی کردند، ارتباطی با افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی پیدا نکردند. در مطالعات معدودی که یک ارتباط را گزارش می‌کنند، هیچ الگوی ثابتی از ناهنجاری‌ها مشاهده نشد. اکثر مطالعات، چه مثبت و چه منفی، به دلیل حجم نمونه کوچک، سوگیری یادآوری و کمبود اطلاعات در مورد دوز و زمان قرار گرفتن در معرض محدود بودند. داده های حیوانی مطالعات سمیت باروری با پرومتازین و فنیل افرین HCl و محلول خوراکی کدئین فسفات انجام نشده است. با این حال، مطالعات با مواد فعال فردی در دسترس هستند. کدئین در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی مصرف شد، کدئین با دوز تقریباً 25 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز خوراکی 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث افزایش جذب و کاهش وزن جنین شد. با این حال، این اثرات در حضور سمیت مادر رخ داده است. در مطالعات رشد جنینی با خرگوش‌های باردار و موش‌هایی که در طول دوره اندام‌زایی مصرف می‌شوند، کدئین در دوزهای تقریباً 15 و 65 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای خوراکی 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در خرگوش و 600 میلی‌گرم در روز در خرگوش، هیچ اثر منفی رشدی ایجاد نکرد). پرومتازین در موش های باردار که در طول دوره لانه گزینی از روزهای 1 تا 5 حاملگی دوز دریافت کردند، پرومتازین در دوزهایی تقریباً 0.2 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 با دوزهای داخل صفاقی و زیر جلدی مادر تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) جذب را افزایش داد. در موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز از روزهای 5 تا 16 حاملگی دوز دریافت کردند، پرومتازین هیدروکلراید با دوزهای تقریباً 6 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای خوراکی مادر تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) باعث جذب کامل شد. در موش‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز از روزهای 7 تا 13 حاملگی دوز دریافت کردند، پرومتازین منجر به شکنندگی اسکلتی نوزادان در دوزهای تقریباً 3 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 با دوزهای خوراکی مادر تا 10 mg/kg/day) شد. در موش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 10 تا 12 حاملگی دوز دریافت کردند، پرومتازین منجر به کاهش وزن و تاخیر در بروز اولیه رفتار/رفلکس نوزادان در دوزهای تقریباً 3 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوزهای خوراکی مادر تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) شد. ارتباط این یافته ها برای انسان نامشخص است. فنیل افرین در مطالعات روی خرگوش‌های باردار با فشار خون طبیعی که فنیل افرین را در طول دوره ارگانوژنز یا بعد از آن دریافت کردند، یافته‌هایی از مرگ جنین، یافته‌های هیستوپاتولوژی نامطلوب در جفت (نکروز، کلسیفیکاسیون و ضخیم شدن دیواره‌های عروقی با مجرای باریک) و اثرات تراتوژنیک احتمالی در تکوین جنین وجود داشت. در دوزهای تقریباً 0.8 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز زیر جلدی مادر 1 mg/kg/day). هنگامی که درمان در سه ماهه دوم یا بعد از آن شروع شد، زایمان زودرس نیز مشاهده شد. میانگین درصد کاشت در خرگوش با تزریق فنیل افرین کاهش یافت.

12.1 مکانیسم اثر کدئین کدئین یک آگونیست اپیوئیدی نسبتاً انتخابی برای گیرنده مو-افیونی است، اما با میل ترکیبی بسیار ضعیف تر از مورفین. خواص ضد درد و ضد سرفه کدئین از تبدیل آن به مورفین ناشی می شود. مکانیسم دقیق اثر کدئین و سایر مواد افیونی شناخته شده نیست. با این حال، اعتقاد بر این است که کدئین به طور مرکزی در مرکز سرفه عمل می کند. در دوزهای بیش از حد، کدئین باعث کاهش تنفس می شود. پرومتازین پرومتازین یک مشتق فنوتیازین است که از نظر ساختاری با فنوتیازین های ضد روان پریشی با وجود یک زنجیره جانبی منشعب و بدون جایگزینی حلقه متفاوت است. پرومتازین دارای اثرات آنتی هیستامین (آنتاگونیست گیرنده H 1)، ضد استفراغ، آرام بخش و آنتی کولینرژیک است. از گشاد شدن مویرگ ها توسط هیستامین آزاد شده و ایجاد ادم مخاط تنفسی جلوگیری می کند. فنیل افرین فنیل افرین یک آمین سمپاتومیمتیک است که از طریق فعالیت گیرنده آلفا آدرنرژیک بر روی مخاط بینی اثر ضد احتقان دارد. این پتانسیل عوارض جانبی تحریکی را دارد.

12.2 فارماکودینامیک اثرات کدئین بر سیستم عصبی مرکزی کدئین با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شود. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. کدئین حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شود. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است به دلیل هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود. اثرات روی دستگاه گوارش و سایر عضلات صاف کدئین باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون عضلات صاف در آنتروم معده و اثنی عشر می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشران در روده بزرگ کاهش می‌یابد، در حالی که تون ممکن است تا حد اسپاسم افزایش یابد که منجر به یبوست شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi، افزایش گذرا در آمیلاز سرم، و اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی کدئین باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم و تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثرات بر سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید. اثرات بر سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. ارتباط غلظت – واکنش نامطلوب بین افزایش غلظت کدئین در پلاسما و افزایش دفعات عوارض جانبی مواد افیونی مرتبط با دوز مانند تهوع، استفراغ، اثرات CNS و افسردگی تنفسی رابطه وجود دارد. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل نسبت به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند. پرومتازین پرومتازین به طور رقابتی با گیرنده های H 1 واقع در بیشتر عضلات صاف از جمله دستگاه گوارش، رحم، عروق خونی بزرگ و عضله برونش مخالفت می کند. اعمال هیستامین بر روی گیرنده های H 1 باعث افزایش نفوذپذیری مویرگی و تشکیل ادم، شعله ور شدن و خارش می شود. فنیل افرین تعامل فنیل افرین با گیرنده های آدرنرژیک آلفا-1 بر روی سلول های ماهیچه صاف عروق باعث فعال شدن سلول ها و در نتیجه انقباض عروق می شود. پس از مصرف خوراکی یا استفاده موضعی فنیل افرین در مخاط، انقباض رگ های خونی در مخاط بینی، احتقان بینی مرتبط با آلرژی یا سرماخوردگی را برطرف می کند. پس از مصرف خوراکی، گرفتگی بینی ممکن است در عرض 15 یا 20 دقیقه رخ دهد و ممکن است تا 4 ساعت باقی بماند. فنیل افرین مقاومت را افزایش می دهد و به میزان کمتری ظرفیت رگ های خونی را کاهش می دهد. مقاومت کلی محیطی افزایش می یابد و در نتیجه فشار خون سیستولیک و دیاستولیک افزایش می یابد. فشار شریان ریوی معمولاً افزایش می یابد و جریان خون کلیوی معمولاً کاهش می یابد. انقباض موضعی عروق و هموستاز به دنبال استفاده موضعی یا نفوذ فنیل افرین به بافت ها رخ می دهد. اثر اصلی فنیل افرین بر قلب برادی کاردی است. اثر اینوتروپیک مثبت بر روی میوکارد در دوزهای بیشتر از مواردی که معمولاً برای درمان استفاده می شود، ایجاد می کند. به ندرت، دارو ممکن است تحریک پذیری قلب را افزایش داده و باعث آریتمی شود. برون ده قلبی اندکی کاهش می یابد. فنیل افرین با افزایش مقاومت شریان های محیطی کار قلب را افزایش می دهد. فنیل افرین یک اثر محرک مرکزی خفیف دارد [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب کدئین با حداکثر غلظت پلاسمایی 60 دقیقه پس از مصرف از دستگاه گوارش جذب می شود. وجود یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری تأثیر قابل توجهی بر PK کدئین نداشت. پرومتازین به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود. اثرات بالینی در عرض 20 دقیقه پس از مصرف خوراکی آشکار می شود و معمولاً 4 تا 6 ساعت طول می کشد، اگرچه ممکن است تا 12 ساعت نیز باقی بماند. فنیل افرین به طور نامنظم از دستگاه گوارش جذب شده و به راحتی در آن متابولیزه می شود. توزیع گزارش شده است که کدئین دارای حجم توزیع ظاهری تقریباً 3 تا 6 لیتر بر کیلوگرم است که نشان دهنده توزیع گسترده دارو در بافت ها است. کدئین دارای اتصال کم پروتئین پلاسما است و حدود 7 تا 25 درصد کدئین به پروتئین های پلاسما متصل می شود. کدئین از سد خونی مغزی و سد جفتی عبور می کند. مقادیر کمی کدئین و متابولیت آن، مورفین، به شیر مادر منتقل می شود. پرومتازین به طور گسترده در بافت های بدن توزیع می شود. پرومتازین دارای اتصال پروتئینی بالایی است و حدود 80 تا 93 درصد پرومتازین به پروتئین های پلاسما متصل می شود. پرومتازین از سد خونی مغزی و سد جفتی عبور می کند. فنیل افرین در بافت‌ها و اندام‌های محیطی با حجم توزیع در حالت ثابت تقریباً 340 لیتر پس از تزریق داخل وریدی توزیع می‌شود. نفوذ به سد خونی مغز حداقل است. متابولیسم حذف کدئین از طریق کونژوگاسیون با اسید گلوکورونیک به کدئین-6-گلوکورونید (حدود 70 تا 80 درصد)، با دمتیلاسیون O به مورفین (حدود 5 تا 10 درصد) و با دمتیلاسیون N به نورکدئین (حدود 10 درصد) متابولیزه می شود. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 و 2B4 آنزیم های اصلی واسطه گلوکورونیداسیون کدئین به C6G هستند. سیتوکروم P450 2D6 آنزیم اصلی مسئول تبدیل کدئین به مورفین و P450 3A4 آنزیم اصلی تبدیل کدئین به نورکدئین است. مرفین و نورکدئین بیشتر توسط کونژوگه با اسید گلوکورونیک متابولیزه می شوند. متابولیت های گلوکورونید مرفین عبارتند از مورفین-3-گلوکورونید (M3G) و مرفین-6-گلوکورونید (M6G). مورفین و مزدوج گلوکورونید M6 آن از نظر فارماکولوژیک فعال هستند. اینکه آیا C6G دارای فعالیت دارویی است ناشناخته است. نورکدئین و کنژوگه گلوکورونید M3 مرفین معمولاً از نظر دارویی فعال نیستند. پرومتازین توسط کبد به انواع متابولیت های غیرفعال مانند سولفوکسیدهای پرومتازین، N-demethylpromethazine و سایر گلوکورونیدها متابولیزه می شود. فنیل افرین عمدتاً توسط مونوآمین اکسیداز و سولفوترانسفراز در دیواره روده و کبد متابولیزه می شود. دو متابولیت اصلی وجود دارد، m-hydroxymandelic acid و conjugates سولفات که از نظر دارویی فعال نیستند. دفع تقریباً 90٪ از کل دوز کدئین از طریق کلیه ها دفع می شود که تقریباً 10٪ آن کدئین بدون تغییر است. نیمه عمر پلاسمایی کدئین و متابولیت های آن تقریباً 3 ساعت گزارش شده است. نیمه عمر پرومتازین 14-10 ساعت است و متابولیت ها در ادرار و مدفوع ظاهر می شوند. سولفوکسیدهای پرومتازین و N-دمتیل پرومتازین متابولیت های غالبی هستند که در ادرار ظاهر می شوند. فنیل افرین و متابولیت ها عمدتاً در عرض 48 ساعت از طریق ادرار دفع می شوند. میانگین نیمه عمر حذف فنیل افرین حدود 2.5 ساعت است.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Instruct patients not to share Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution with others and to take steps to protect Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution from theft or misuse. Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution. Advise patients to measure Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution with an accurate milliliter measuring device. Patients should be informed that a household teaspoon is not an accurate measuring device and could lead to overdosage. Advise patients to ask their pharmacist to recommend an appropriate measuring device and for instructions for measuring the correct dose [see Dosage and Administration (2) , Warnings and Precautions (5.7) ] . Instruct patients and caregivers on how to accurately measure and take or administer the correct dose of Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution. Strongly advise patients and caregivers to always use a graduated oral dosing syringe/measuring cup with metric units of measurements (i.e., mL) to correctly measure the prescribed amount of medication. Inform patients and caregivers that oral dosing devices may be obtained from their pharmacy and to never use household teaspoons or tablespoons to measure Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [see Dosage and Administration (2) ] . Advise patients and caregivers not to adjust the dose of Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution without consulting with a physician or other healthcare professional. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution and that it can occur even at recommended dosages [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Advise patients how to recognize respiratory depression and to seek medical attention if breathing difficulties develop. Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Instruct patients to take steps to store Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution securely and to properly dispose of unused Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution in accordance with the local state guidelines and/or regulations. Ultra-Rapid Metabolism of Codeine and Other Risk Factors for Life-Threatening Respiratory Depression in Children Advise caregivers that Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is not indicated for pediatric patients under 18 years of age, and is contraindicated in all children younger than 12 years of age and in children younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy. Medication Errors Strongly advise patients and caregivers to always use a graduated oral syringe or measuring cup, with metric units of measurements (i.e., mL), to correctly measure the prescribed amount of medication. Inform patients and caregivers that oral dosing devices may be obtained from their pharmacy and to never use household teaspoons or tablespoons to measure Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Activities Requiring Mental Alertness Advise patients to avoid engaging in hazardous tasks that require mental alertness and motor coordination such as operating machinery or driving a motor vehicle as Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution may produce marked drowsiness [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Interactions with Benzodiazepines and Other Central Nervous System Depressants, Including Alcohol Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol (e.g., non-benzodiazepine, sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids [gabapentin or pregabalin], and other opioids). Advise patients to avoid concomitant use of Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution with benzodiazepines or other CNS depressants and to not use alcohol while taking Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [see Warnings and Precautions (5.10) , Drug Interactions (7.4) ] . Constipation Advise patients of the potential for severe constipation [see Warnings and Precautions (5.11) , Adverse Reactions (6) ] . Cardiovascular and CNS Effects Inform patients that the phenylephrine contained in Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution can produce cardiovascular and central nervous system effects in some patients such as, insomnia, dizziness, weakness, tremor, transient elevations in blood pressure, or arrhythmias. Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications ( 4) , Adverse Reactions (6) ] . MAOI Interaction Inform patients not to take Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution while using or within 14 days of stopping any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.17) , Drug Interactions (7.6) ] . Hypotension Inform patients that Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions (5.19) ] . Pregnancy Advise patients that use of Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution is not recommended during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that use of Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions (5.20) , Use in Specific Populations (8.1) ]. Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Lactation Advise women that breastfeeding is not recommended during treatment with Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Infertility Inform patients that chronic use of opioids, such as codeine, a component of Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution, may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations (8.3) ]. Adrenal Insufficiency Inform patients that Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.21) ] . Serotonin Syndrome Inform patients that Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their physicians if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Adverse Reactions (6) , Drug Interactions (7.5) ] . Disposal of Unused Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution Advise patients to properly dispose of unused Promethazine and Phenylephrine HCl and Codeine Phosphate Oral Solution. Advise patients to throw the drug in the household trash following these steps. 1) Remove them from their original containers and mix them with an undesirable substance, such as used coffee grounds or kitty litter (this makes the drug less appealing to children and pets, and unrecognizable to people who may intentionally go through the trash seeking drugs). 2) Place the mixture in a sealable bag, empty can, or other container to prevent the drug from leaking or breaking out of a garbage bag, or to dispose of in accordance with local state guidelines and/or regulations. Manufactured by: Amneal Pharmaceuticals LLC Branchburg, NJ 08876 Distributed by: Amneal Pharmaceuticals LLC Glasgow, KY 42141 Rev. 01-2026-10