پروپافنون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ممکن است باعث آریتمی های جدید یا بدتر شود. ارزیابی بیماران از طریق ECG قبل و در طول درمان. (5.1) کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است نقاب بروگادا یا سندرم شبه بروگادا را از بین ببرد. ارزیابی بیماران از طریق ECG پس از شروع درمان. (4، 5.2) از مصرف با سایر عوامل ضد آریتمی یا داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند خودداری کنید. (5.3) از مصرف همزمان پروپافنون با هر دو مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 (CYP2D6) و مهارکننده 3A4 (CYP3A4) خودداری کنید. (5.4) ممکن است نارسایی قلبی آشکار را تحریک کند. (5.5) ممکن است باعث بلوک AV درجه یک وابسته به دوز یا سایر اختلالات هدایت شود. در غیاب پیس میکر نباید به بیمارانی که دارای نقص هدایت هستند داده شود. (5.6) ممکن است بر ضربان سازهای مصنوعی تأثیر بگذارد. ضربان سازها باید در طول درمان تحت نظر باشند. (5.7) آگرانولوسیتوز: بیماران باید علائم عفونت را گزارش کنند. (5.8) در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی و کلیوی با احتیاط تجویز شود. (5.9، 5.10) تشدید میاستنی گراویس گزارش شده است. (5.11) کپسول پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش 225 میلی گرم و 325 میلی گرم حاوی FD&C Yellow No. 5 (تارترازین) که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک (از جمله آسم برونش) در برخی افراد مستعد شود. اگرچه بروز کلی حساسیت FD&C زرد شماره 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اما اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

5.1 اثرات پیش آریتمی پروپافنون باعث ایجاد آریتمی های جدید یا بدتر شده است. چنین اثرات پیش آریتمی شامل مرگ ناگهانی و آریتمی های بطنی تهدید کننده زندگی مانند فیبریلاسیون بطنی، تاکی کاردی بطنی، آسیستول و تورساد د پوینتس می باشد. همچنین ممکن است انقباضات زودرس بطنی یا آریتمی های فوق بطنی را بدتر کند و ممکن است فاصله QT را طولانی کند. بنابراین ضروری است که هر بیمار که کپسول رهش طولانی پروپافنون هیدروکلراید دریافت می کند، قبل و در طول درمان از نظر الکتروکاردیوگرافی ارزیابی شود تا مشخص شود آیا پاسخ به کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش از ادامه درمان پشتیبانی می کند یا خیر. از آنجایی که پروپافنون فاصله QRS را در نوار قلب طولانی می کند، تفسیر تغییرات در فاصله QT دشوار است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی RYTHMOL SR فیبریلاسیون دهلیزی (RAFT) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، مرگ و میر بسیار کمی برای ارزیابی خطر طولانی مدت برای بیماران وجود داشت. 5 مورد مرگ وجود داشت، 3 مورد در گروه تلفیقی برای کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش (0.8٪)، و 2 در گروه دارونما (1.6٪). در پایگاه داده کلی 8 کارآزمایی کپسول های پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی و پروپافنون هیدروکلراید با رهش فوری، میزان مرگ و میر در پروپافنون 2.5 درصد در سال و در دارونما 4.0 درصد در سال بود. مصرف همزمان پروپافنون با سایر داروهای ضد آریتمی به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در یک کارآزمایی کنترل نشده، برچسب باز و چند مرکزی در ایالات متحده با استفاده از فرمول رهش فوری در بیماران مبتلا به تاکی کاردی فوق بطنی علامت دار (SVT)، 1.9٪ (9/474) از این بیماران تاکی کاردی بطنی (VT) یا فیبریلاسیون بطنی (VF) را در طول تریال تجربه کردند. با این حال، در 4 نفر از 9 بیمار، تاکی کاردی بطنی منشأ دهلیزی داشت. شش نفر از 9 بیمار مبتلا به آریتمی بطنی این کار را در 14 روز پس از شروع درمان انجام دادند. حدود 2.3٪ (11/474) از همه بیماران عود SVT در طول کارآزمایی داشتند که می‌توانست تغییری در رفتار آریتمی بیماران باشد یا می‌تواند نشان دهنده یک رویداد پیش آریتمی باشد. گزارش‌های موردی در بیماران تحت درمان با پروپافنون برای فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی شامل افزایش انقباضات بطنی زودرس (PVCs)، VT، VF، تورساد د پوینت، آسیستول و مرگ است. به طور کلی در کارآزمایی‌های بالینی با پروپافنون هیدروکلراید با رهش فوری (که شامل بیماران تحت درمان برای آریتمی بطنی، فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی و PSVT بود)، 4.7٪ از همه بیماران آریتمی بطنی جدید یا بدتر داشتند. بدتر شدن یا ظاهر جدید VT یا VF). از بیمارانی که بدتر شدن VT داشتند (4%)، 92٪ سابقه VT و/یا VT/VF، 71٪ بیماری عروق کرونر و 68٪ انفارکتوس میوکارد قبلی داشتند. بروز پروآریتمی در بیماران مبتلا به آریتمی های کمتر جدی یا خوش خیم، که شامل بیماران با افزایش فراوانی PVC ها می شود، 1.6٪ بود. اگرچه بیشتر رویدادهای پروآریتمی در هفته اول درمان اتفاق افتاد، رویدادهای دیرهنگام نیز مشاهده شد و کارآزمایی CAST [به هشدار جعبه‌ای: مرگ و میر مراجعه کنید] نشان می‌دهد که خطر افزایش پروآریتمی در طول درمان وجود دارد.

5.2 رفع نقاب سندرم بروگادا سندرم بروگادا ممکن است پس از قرار گرفتن در معرض کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش نقاب شود. پس از شروع کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، نوار قلب را انجام دهید و اگر تغییرات نشان دهنده سندرم بروگادا باشد، دارو را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 استفاده با داروهایی که فاصله QT را طولانی می‌کنند و داروهای ضد آریتمی استفاده از کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش همراه با سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، به طور گسترده مورد مطالعه قرار نگرفته است. چنین داروهایی ممکن است شامل بسیاری از داروهای ضد آریتمی، برخی از فنوتیازین ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای و ماکرولیدهای خوراکی باشد. داروهای ضد آریتمی کلاس IA و III را برای حداقل 5 نیمه عمر قبل از دوز با کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش خودداری کنید. از مصرف پروپافنون با داروهای ضد آریتمی کلاس IA و III (از جمله کینیدین و آمیودارون) خودداری کنید. تنها تجربه محدودی در مورد استفاده همزمان از داروهای ضد آریتمی کلاس IB یا IC وجود دارد.

5.4 تداخلات دارویی: استفاده همزمان با مهارکننده های سیتوکروم P450 ایزوآنزیم های 2D6 و 3A4 پروپافنون توسط ایزوآنزیم های CYP2D6، CYP3A4 و CYP1A2 متابولیزه می شود. تقریباً 6٪ از قفقازی ها در جمعیت ایالات متحده به طور طبیعی در فعالیت CYP2D6 کمبود دارند و سایر گروه های جمعیتی تا حدودی کمتر دچار کمبود هستند. داروهایی که این مسیرهای CYP را مهار می کنند (مانند دزیپرامین، پاروکستین، ریتوناویر، سرترالین برای CYP2D6؛ کتوکونازول، اریترومایسین، ساکویناویر و آب گریپ فروت برای CYP3A4؛ و آمیودارون و دود تنباکو برای CYP1A2 باعث افزایش سطح CYP1A2 می شود). افزایش قرار گرفتن در معرض پروپافنون ممکن است منجر به آریتمی قلبی و فعالیت مسدودکننده بتا آدرنرژیک شود. به دلیل متابولیسم آن، ترکیبی از مهار CYP3A4 و کمبود CYP2D6 یا مهار CYP2D6 در مصرف کنندگان پروپافنون به طور بالقوه خطرناک است. بنابراین، از مصرف همزمان کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش با هر دو مهارکننده CYP2D6 و مهارکننده CYP3A4 خودداری کنید.

5.5 مصرف در بیماران با سابقه نارسایی قلبی پروپافنون یک فعالیت اینوتروپیک منفی روی میوکارد و همچنین اثرات مسدودکننده بتا دارد و ممکن است نارسایی قلبی آشکار را تحریک کند. در ایالات متحده کارآزمایی (RAFT) در بیماران مبتلا به AF ​​علامت دار، نارسایی قلبی در 4 (1%) بیمار دریافت کننده کپسول پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش (همه دوزها) در مقایسه با 1 (0.8%) بیمار دریافت کننده دارونما گزارش شد. هنگامی که پروپافنون در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی (NYHA III و IV) یا ایسکمی شدید میوکارد تجویز می شود، اثرات پروآریتمیک بیشتر رخ می دهد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در تجربه کارآزمایی بالینی با پروپافنون هیدروکلراید آزادسازی فوری، نارسایی احتقانی قلب جدید یا بدتر شده در 3.7٪ از بیماران مبتلا به آریتمی بطنی گزارش شده است. این حوادث در افراد مبتلا به نارسایی قلبی و بیماری عروق کرونر از قبل وجود داشت. شروع جدید نارسایی قلبی ناشی از پروپافنون در کمتر از 0.2٪ از بیماران مبتلا به آریتمی بطنی و در 1.9٪ از بیماران مبتلا به AF ​​حمله ای یا PSVT ایجاد شد.

5.6 اختلالات هدایت پروپافنون هدایت دهلیزی بطنی را کند می کند و همچنین ممکن است باعث بلوک AV درجه یک وابسته به دوز شود. متوسط ​​طولانی شدن فاصله PR و افزایش مدت QRS نیز وابسته به دوز است. در غیاب ضربان ساز به بیماران دارای نقص هدایت دهلیزی و داخل بطنی پروپافنون ندهید [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در ایالات متحده کارآزمایی (RAFT) روی 523 بیمار با سابقه AF علامت دار تحت درمان با کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، برادی کاردی سینوسی (نرخ کمتر از 50 ضربه در دقیقه) با همان فرکانس با کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش و دارونما گزارش شد.

5.7 تأثیرات بر آستانه پیس میکر پروپافنون ممکن است هم آستانه ضربان ساز و هم آستانه حسی ضربان سازها و دفیبریلاتورهای کاشته شده را تغییر دهد. در حین و بعد از درمان، این دستگاه ها را بر اساس آن نظارت و برنامه ریزی مجدد کنید.

5.8 آگرانولوسیتوز آگرانولوسیتوز در بیماران دریافت کننده پروپافنون گزارش شده است. به طور کلی، آگرانولوسیتوز در 2 ماه اول درمان با پروپافنون رخ می دهد، و پس از قطع درمان، تعداد سفید معمولاً تا 14 روز عادی می شود. تب غیرقابل توضیح یا کاهش تعداد گلبول های سفید، به ویژه در طول 3 ماه اولیه درمان، نیاز به بررسی آگرانولوسیتوز یا گرانولوسیتوپنی احتمالی دارد. به بیماران آموزش دهید که هر گونه علائم عفونت مانند تب، گلودرد یا لرز را به سرعت گزارش کنند.

5.9 استفاده در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی پروپافنون به شدت توسط کبد متابولیزه می شود. اختلال شدید عملکرد کبد، فراهمی زیستی پروپافنون را تا حدود 70 درصد در مقایسه با 3 تا 40 درصد در بیماران با عملکرد طبیعی کبد در صورت مصرف قرص های پروپافنون هیدروکلراید افزایش می دهد. در 8 بیمار مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید که قرص های پروپافنون هیدروکلراید آنی را رهش کردند، میانگین نیمه عمر تقریباً 9 ساعت بود. هیچ کارآزمایی دسترسی زیستی پروپافنون را از کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با عملکرد طبیعی و اختلال کبدی مقایسه نکرده است. افزایش فراهمی زیستی پروپافنون در این بیماران ممکن است منجر به تجمع بیش از حد شود. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی را از نظر اثرات دارویی بیش از حد به دقت تحت نظر بگیرید [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

5.10 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تقریباً 50 درصد از متابولیت های پروپافنون پس از تجویز قرص های رهش فوری پروپافنون هیدروکلراید از طریق ادرار دفع می شود. هیچ کارآزمایی برای ارزیابی درصد متابولیت های دفع شده در ادرار پس از تجویز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش انجام نشده است. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، علائم مصرف بیش از حد را کنترل کنید [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.11 استفاده در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس تشدید میاستنی گراویس در طول درمان با پروپافنون گزارش شده است.

5.12 افزایش تیتر ANA تیتر ANA مثبت در بیماران دریافت کننده پروپافنون گزارش شده است. آنها با قطع درمان برگشت پذیر بوده اند و ممکن است حتی در صورت ادامه درمان با پروپافنون ناپدید شوند. این یافته های آزمایشگاهی معمولاً با علائم بالینی مرتبط نبودند، اما یک مورد منتشر شده از لوپوس اریتماتوز ناشی از دارو (چالش مجدد مثبت) وجود دارد. با قطع درمان کاملا برطرف شد. بیمارانی را که آزمایش ANA غیرطبیعی دارند به دقت ارزیابی کنید و اگر افزایش مداوم یا بدتر شدن تیتر ANA تشخیص داده شد، درمان را قطع کنید.

5.13 خطر واکنش های آلرژیک ناشی از کپسول تارترازین پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، 225 میلی گرم و 325 میلی گرم حاوی FD&C زرد شماره 5 (tartrazine) است که ممکن است باعث واکنش های نوع آلرژیک (از جمله آسم برونش) در افراد خاص شود. اگرچه شیوع کلی FD&C Yellow No. حساسیت 5 (تارترازین) در جمعیت عمومی کم است، اغلب در بیمارانی که حساسیت به آسپرین نیز دارند دیده می شود.

مهارکننده های CYP2D6، 1A2 و 3A4 ممکن است سطح پروپافنون را افزایش دهند که ممکن است منجر به آریتمی قلبی شود. از مصرف همزمان با هر دو مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 (یا در بیماران مبتلا به کمبود CYP2D6) باید اجتناب شود. (7.1) پروپافنون ممکن است سطح دیگوکسین یا وارفارین را افزایش دهد. (7.2، 7.3) اورلیستات ممکن است غلظت پروپافنون را کاهش دهد. قطع ناگهانی اورلیستات در بیمارانی که با کپسول های پروپافنون هیدروکلراید پایدار هستند، منجر به تشنج، بلوک دهلیزی و نارسایی گردش خون شده است. (7.4) مصرف همزمان لیدوکائین ممکن است عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی را افزایش دهد. (7.6)

7.1 مهارکننده‌های CYP2D6 و CYP3A4 داروهایی که CYP2D6 را مهار می‌کنند (مانند دزیپرامین، پاروکستین، ریتوناویر، سرترالین) و CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ریتوناویر، ساکویناویر، اریترومایسین، اریترومایسین، گریپ فروت) باعث افزایش سطح کاناپلاسمای جوی می‌شوند. ترکیبی از مهار CYP3A4 و کمبود CYP2D6 یا مهار CYP2D6 با تجویز پروپافنون ممکن است خطر عوارض جانبی، از جمله پروآریتمی را افزایش دهد. بنابراین، باید از مصرف همزمان کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش با هر دو مهارکننده CYP2D6 و مهارکننده CYP3A4 اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. آمیودارون تجویز همزمان پروپافنون و آمیودارون می تواند بر هدایت و رپلاریزاسیون تأثیر بگذارد و توصیه نمی شود. سایمتیدین مصرف همزمان قرص های پروپافنون و سایمتیدین در 12 فرد سالم منجر به افزایش 20 درصدی غلظت پروپافنون در پلاسمای حالت پایدار شد. فلوکستین مصرف همزمان پروپافنون و فلوکستین در متابولیزورهای گسترده Cmax و AUC S-propafenone را به ترتیب 39% و 50% و R-propafenone Cmax و AUC را به ترتیب 71% و 50% افزایش داد. کینیدین دوزهای کوچک کینیدین به طور کامل مسیر متابولیک هیدروکسیلاسیون CYP2D6 را مهار می کند و در واقع همه بیماران را متابولیسم کندی می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تجویز همزمان کینیدین (50 میلی گرم 3 بار در روز) با 150 میلی گرم پروپافنون رهش فوری 3 بار در روز باعث کاهش 60 درصدی کلیرانس پروپافنون در متابولیزورهای گسترده شد و آنها را متابولیزه کننده ضعیفی ساخت. غلظت پلاسمایی حالت پایدار برای پروپافنون بیش از 2 برابر افزایش یافت و برای 5-OH-پروپافنون 50٪ کاهش یافت. دوز 100 میلی گرم کینیدین غلظت پروپافنون در حالت پایدار را 3 برابر افزایش داد. از مصرف همزمان پروپافنون و کینیدین خودداری کنید. ریفامپین تجویز همزمان ریفامپین و پروپافنون در متابولیزورهای گسترده باعث کاهش غلظت پروپافنون در پلاسما تا 67 درصد و کاهش متناظر 5-OH-پروپافنون به میزان 65 درصد شد. غلظت نورپروپافنون 30 درصد افزایش یافت. در متابولیزه کننده های ضعیف، 50 درصد کاهش غلظت پروپافنون پلاسما و افزایش AUC و Cmax نورپروپافنون به ترتیب 74 و 20 درصد مشاهده شد. دفع ادراری پروپافنون و متابولیت های آن به طور قابل توجهی کاهش یافت. نتایج مشابهی در بیماران مسن مشاهده شد: هر دو AUC و Cmax پروپافنون 84٪ کاهش یافتند، با کاهش متناظر در AUC و Cmax 5-OH-propafenone به ترتیب 69٪ و 57٪.

7.2 دیگوکسین مصرف همزمان پروپافنون و دیگوکسین باعث افزایش مواجهه با دیگوکسین سرم در حالت پایدار (AUC) در بیماران به میزان 60 تا 270 درصد و کاهش کلیرانس دیگوکسین به میزان 31 تا 67 درصد شد. سطوح پلاسمایی دیگوکسین بیمارانی که پروپافنون دریافت می کنند را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز دیگوکسین را تنظیم کنید.

7.3 وارفارین تجویز همزمان پروپافنون و وارفارین باعث افزایش غلظت وارفارین پلاسما در حالت پایدار به میزان 39% در داوطلبان سالم و طولانی شدن زمان پروترومبین (PT) در بیمارانی که وارفارین مصرف می کردند. دوز وارفارین را در صورت نیاز با نظارت بر INR (نسبت نرمال شده بین المللی) تنظیم کنید.

7.4 اورلیستات اورلیستات ممکن است کسر پروپافنون موجود برای جذب را محدود کند. در گزارش‌های پس از بازاریابی، قطع ناگهانی اورلیستات در بیمارانی که با پروپافنون تثبیت شده‌اند، منجر به عوارض جانبی شدید از جمله تشنج، بلوک دهلیزی و نارسایی حاد گردش خون شده است.

7.5 آنتاگونیست های بتا مصرف همزمان پروپافنون و پروپرانولول در افراد سالم باعث افزایش غلظت پروپرانولول پلاسما در حالت پایدار به میزان 113 درصد شد. در 4 بیمار، تجویز متوپرولول با پروپافنون غلظت پلاسمایی متوپرولول را در حالت پایدار 100% تا 400% افزایش داد. فارماکوکینتیک پروپافنون تحت تأثیر تجویز همزمان پروپرانولول یا متوپرولول قرار نگرفت. در کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از قرص‌های رهش فوری پروپافنون، بیمارانی که به طور همزمان بتابلوکرها را دریافت می‌کردند، افزایش بروز عوارض جانبی را تجربه نکردند.

7.6 لیدوکائین هیچ اثر قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک پروپافنون یا لیدوکائین به دنبال مصرف همزمان آنها در بیماران مشاهده نشده است. با این حال، گزارش شده است که مصرف همزمان پروپافنون و لیدوکائین خطر عوارض جانبی لیدوکائین در سیستم عصبی مرکزی را افزایش می دهد.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با پروپافنون (بیشتر از 5٪ و بیشتر از دارونما) به استثنای مواردی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نبودند شامل موارد زیر بود: سرگیجه، تپش قلب، درد قفسه سینه، تنگی نفس، اختلال چشایی، تهوع، خستگی، اضطراب، یبوست، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ورم تنفسی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vitruvias Therapeutics به شماره 1-844-451-5944 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی 225 میلی‌گرم دو بار در روز در 126 بیمار، کپسول پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی مدت 325 میلی‌گرم دو بار در روز در 135 بیمار، پروپافنون هیدروکلراید هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، و 2 تا 413 میلی‌گرم کپسول دو بار در روز در بیماران 1 تا 425 میلی‌گرم برای بیماران 6 تا 2 بار در روز است. 39 هفته (میانگین: 20 هفته) در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما (RAFT) که در ایالات متحده انجام شد. شایعترین عوارض جانبی گزارش شده با پروپافنون (بیشتر از 5٪ و بیشتر از دارونما) به استثنای مواردی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نبودند یا به دلیل اینکه با بیماری تحت درمان مرتبط بودند، سرگیجه، تپش قلب، درد قفسه سینه، تنگی نفس، اختلال چشایی، تهوع، خستگی، اضطراب، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تپش قلب، تپش قلب آنفولانزا فراوانی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی 17 درصد بود و این میزان در 14 روز اول درمان بالاترین میزان بود. عوارض جانبی مرتبط با قلبی که در بیش از 2 درصد از بیماران در هر یک از گروه‌های درمان طولانی‌مدت پروپافنون RAFT و بیشتر با پروپافنون نسبت به دارونما رخ می‌دهد، به استثنای مواردی که در جمعیت رایج است و آن‌هایی که به طور منطقی به درمان دارویی مرتبط نیستند، شامل موارد زیر می‌شود: آنژین صدری، فلوتر دهلیزی، بلوک AV درجه یک، برادی کاردی، نارسایی احتقانی قلب، سوفل قلبی، ادم، تنگی نفس، رایل، خس خس سینه، و سطح داروی قلبی فعال بالاتر از حد درمانی. پروپافنون فواصل PR و QRS را در بیماران مبتلا به آریتمی دهلیزی و بطنی طولانی می کند. طولانی شدن فاصله QRS تفسیر اثر پروپافنون بر فاصله QT را دشوار می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی غیرمرتبط قلبی که در بیش از 2 درصد از بیماران در هر یک از گروه‌های درمان با پروپافنون طولانی‌رهش RAFT و بیشتر با پروپافنون نسبت به دارونما رخ می‌دهد، به استثنای مواردی که در جمعیت شایع هستند و به طور قابل قبولی با درمان دارویی مرتبط نیستند، شامل موارد زیر می‌شود: تاری دید، یبوست، اسهال، خشکی دهان، نفخ، حالت تهوع، استفراغ، خستگی، ضعف، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، هماچوری، ضعف عضلانی، سرگیجه (به استثنای سرگیجه)، سردرد، اختلال چشایی، لرزش، اضطراب، اضطراب هیچ تفاوت بالینی مهمی در بروز عوارض جانبی بر اساس سن یا جنسیت مشاهده نشد. تعداد بسیار کمی از بیماران غیر قفقازی برای ارزیابی عوارض جانبی بر اساس نژاد ثبت نام شدند. عوارض جانبی که در 2٪ یا بیشتر از بیماران در هر یک از گروه‌های درمانی ERAFT [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] رخ می‌دهد و در بالا ذکر نشده است، شامل موارد زیر است: بلوک شاخه باندل به سمت چپ، بلوک باندل شاخه سمت راست، اختلالات هدایت، برادی کاردی سینوسی و افت فشار خون. سایر عوارض جانبی گزارش شده با کارآزمایی های بالینی پروپافنون که قبلاً در جای دیگری در اطلاعات تجویز ذکر نشده اند شامل عوارض جانبی زیر بر اساس سیستم بدن و اصطلاح ترجیحی است. کم خونی خون و سیستم لنفاوی، لنفادنوپاتی، اختلال طحال، ترومبوسیتوپنی. قلبی آنژین ناپایدار، هیپرتروفی دهلیزی، ایست قلبی، بیماری عروق کرونر، اکستراسیستول، انفارکتوس میوکارد، آریتمی گرهی، تپش قلب، پریکاردیت، بلوک سینوسی دهلیزی، ایست سینوسی، آریتمی سینوسی، اکستراسیستول فوق بطنی، اکستراسیستول های فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی. گوش و لابیرنت اختلال شنوایی، وزوز گوش، سرگیجه. خونریزی چشم، التهاب چشم، پتوز پلک، میوز، اختلال شبکیه، کاهش حدت بینایی. اتساع شکم گوارشی، درد شکم، اثنی عشر، سوء هاضمه، دیسفاژی، نعوظ، ورم معده، بیماری ریفلاکس معده به مری، خونریزی لثه، گلوسیت، گلوسوداینیا، درد لثه، هالیتوز، انسداد روده، ملناتیسولسرولیت، التهاب لثه خونریزی مقعدی، گلودرد. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد قفسه سینه، احساس گرما، خونریزی، کسالت، درد، تب. هپاتومگالی کبدی صفراوی. بررسی ها صداهای غیر طبیعی قلب، نبض غیرطبیعی، بروت کاروتید، کاهش کلرید خون، کاهش فشار خون، کاهش سدیم خون، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد نوتروفیل ها، کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش سطح پروترومبین، کاهش تعداد گلبول های قرمز، کاهش وزن، گلیکوزوری موجود، آمینو ترانسفراتاز، افزایش آلفالانین، افزایش یافته است. افزایش بیلی روبین خون، افزایش کلسترول خون، افزایش کراتینین خون، افزایش گلوکز خون، افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، افزایش فشار خون، افزایش پرولاکتین خون، افزایش تری گلیسیرید خون، افزایش اوره خون، افزایش اسید اوریک خون، افزایش تعداد ائوزینوفیل، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش شمارش مونوسیت آنتی ژن اختصاصی، افزایش سطح پروترومبین، افزایش وزن، افزایش تعداد گلبول های سفید خون، وجود کتونوری، وجود پروتئینوری. متابولیسم و ​​تغذیه بی اشتهایی، کم آبی، دیابت شیرین، نقرس، کلسترول بالا، قند خون، چربی خون، هیپوکالمی. آرتریت اسکلتی- عضلانی، بافت همبند و استخوان، بورسیت، بیماری کلاژن- عروقی، کوستوکندریت، اختلال مفصلی، گرفتگی عضلات، اسپاسم عضلانی، میالژی، درد گردن، درد فک، سیاتیک، تاندونیت. فراموشی سیستم عصبی، آتاکسی، اختلال تعادل، آسیب مغزی، تصادف عروق مغزی، زوال عقل، راه رفتن غیرطبیعی، هیپرتونی، فرضیه، بی خوابی، فلج، پارستزی، نوروپاتی محیطی، اختلال گفتار، سنکوپ، کم هوشی زبان. روانپزشکی کاهش میل جنسی، اختلال عاطفی، اختلال روانی، روان رنجوری، کابوس، اختلال خواب. دیسوری کلیه و ادرار، شب ادراری، اولیگوری، پیوری، نارسایی کلیه، گچ گیری ادرار، تکرر ادرار، بی اختیاری ادرار، احتباس ادرار، ادرار غیر طبیعی. سیستم تولید مثل و سینه درد سینه، ناتوانی جنسی، پروستاتیسم. آتلکتازی تنفسی، توراسیک و مدیاستن، صداهای تنفسی کاهش یافته، بیماری مزمن انسدادی راه های هوایی، سرفه، اپیستاکسی، هموپتیزی، اختلال ریوی، پلورال افیوژن، احتقان ریوی، رایل، نارسایی تنفسی، رینیت، گرفتگی گلو. پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی، درماتیت، خشکی پوست، اریتم، ناهنجاری ناخن، پتشی، خارش، افزایش تعریق، کهیر. اندام آمبولی شریانی عروقی، ترومبوز وریدی عمقی اندام، گرگرفتگی، هماتوم، فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا، افت فشار خون، فشار خون ناپایدار، رنگ پریدگی، سردی محیطی، بیماری عروق محیطی، ترومبوز.

8.1 خلاصه خطر بارداری در غیاب مطالعات بر روی زنان باردار، داده های موجود از گزارش های موردی منتشر شده و چندین دهه تجربه پس از بازاریابی در مورد استفاده از پروپافنون در بارداری هیچ گونه خطر مرتبط با دارو در مورد سقط جنین، نقایص مادرزادی یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. آریتمی های درمان نشده در دوران بارداری ممکن است خطری برای زن باردار و جنین ایجاد کند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). پروپافنون و متابولیت آن، 5-OH-پروپافنون، از جفت در انسان عبور می کند. در مطالعات حیوانی، پروپافنون تراتوژن نبود. در دوزهای سمی برای مادر (از 2 تا 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD])، شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب هنگام تجویز به خرگوش ها و موش های صحرایی باردار در طول اندام زایی یا زمانی که در موش های باردار در اواسط بارداری از طریق از شیر گرفتن فرزندان آنها تجویز شد، وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). خطرات پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت‌های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: بروز VT افزایش یافته و ممکن است در دوران بارداری علامت دارتر باشد. آریتمی های بطنی اغلب در زنان باردار مبتلا به کاردیومیوپاتی زمینه ای، بیماری مادرزادی قلب، بیماری دریچه ای قلب، یا افتادگی دریچه میترال رخ می دهد. آریتمی های ناگهانی ممکن است در دوران بارداری نیز رخ دهد، زیرا ممکن است حفظ سطوح درمان درمانی به دلیل افزایش حجم توزیع و افزایش متابولیسم دارو در حالت باردار دشوار باشد. عوارض جانبی جنین/نوزاد: نشان داده شده است که پروپافنون و متابولیت آن از جفت عبور می کنند. عوارض جانبی مانند آریتمی جنین/نوزادی با استفاده از سایر داروهای ضد آریتمی توسط زنان باردار همراه بوده است. نظارت بر جنین/نوزاد برای علائم و نشانه های آریتمی در طول و بعد از درمان زنان باردار با پروپافنون توصیه می شود. زایمان یا زایمان: خطر آریتمی ممکن است در طول زایمان و زایمان افزایش یابد. بیماران تحت درمان با پروپافنون باید به طور مداوم از نظر آریتمی در طول زایمان و زایمان تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده ها نشان داده شده است که پروپافنون باعث مرگ و میر جنینی در خرگوش ها و موش های صحرایی می شود که به صورت خوراکی در طول اندام زایی با دوزهای سمی مادرانه 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شود (خرگوش: مرگ و میر مادر، کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و 600 mg/kg/day (موش: کاهش وزن بدن مادر و مصرف غذا تقریباً 6 برابر MRHD بر اساس mg/m2). علاوه بر این، دوز سمی 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 6 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) نیز باعث کاهش وزن جنین در موش ها شد. افزایش وزن جفت و استخوان سازی تاخیری در خرگوش ها با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) در غیاب سمیت مادری رخ داد. هیچ پیامد نامطلوب رشدی در غیاب سمیت مادری به دنبال دوزهای خوراکی mg/kg/day 15 برای خرگوش یا تا 270 mg/kg/day برای موش‌ها مشاهده نشد (به ترتیب معادل 0.3 برابر یا تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2). در یک مطالعه خوراکی، موش‌های ماده از اواسط بارداری تا از شیر گرفتن، پروپافنون را تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. در 90 mg/kg/day (معادل MRHD بر اساس mg/m2)، در غیاب سمیت مادری هیچ پیامد رشدی نامطلوبی مشاهده نشد. با این حال، دوزهای ≥180 mg/kg/day (2 یا بیشتر از MRHD بر اساس mg/m2) باعث افزایش مرگ و میر مادران و کاهش بقای نوزاد، افزایش وزن بدن و تاخیر در رشد در حضور سمیت مادری شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی پروپافنون و متابولیت فعال آن، 5-OH-پروپافنون، در شیر انسان وجود دارد، اما سطح آن احتمالاً پایین است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پروپافنون بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پروپافنون و هرگونه عوارض جانبی احتمالی ناشی از پروپافنون یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرخوار در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مردان: بر اساس مطالعات انسانی و حیوانی، پروپافنون ممکن است به طور موقت اسپرم زایی در مردان را مختل کند. ارزیابی اثرات بر اسپرم‌زایی در 11 مرد سالم که پروپافنون خوراکی 300 میلی‌گرم روزانه دریافت کرده بودند، انجام شد. به مدت 4 روز که سپس به 300 میلی گرم در روز افزایش یافت. برای 4 روز دیگر یافته های مطالعه شامل کاهش 28 درصدی حجم نمونه مایع منی در روز 8 درمان و کاهش 27 درصدی در تعداد اسپرم 64 روز پس از درمان بود (هر دو مقدار در محدوده مرجع طبیعی آزمایشگاه باقی ماندند). این اثرات در بازدیدهای بعدی تا 120 روز پس از درمان مشاهده نشد. کاهش برگشت‌پذیر در اسپرم‌زایی در میمون‌ها، سگ‌ها و خرگوش‌ها پس از دوزهای کشنده یا نزدیک به کشنده داخل وریدی پروپافنون نشان داده شده است [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پروپافنون در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در فاز 3 کارآزمایی بالینی کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، 46٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 16٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن در دوزهای بالاتر را نمی توان رد کرد. تأثیر سن بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک پروپافنون مطالعه نشده است.

12.1 Mechanism of Action Propafenone is a Class 1C antiarrhythmic drug with local anesthetic effects and a direct stabilizing action on myocardial membranes. The electrophysiological effect of propafenone manifests itself in a reduction of upstroke velocity (Phase 0) of the monophasic action potential. In Purkinje fibers, and, to a lesser extent, myocardial fibers, propafenone reduces the fast inward current carried by sodium ions. Diastolic excitability threshold is increased and effective refractory period prolonged. Propafenone reduces spontaneous automaticity and depresses triggered activity. Studies in anesthetized dogs and isolated organ preparations show that propafenone has beta-sympatholytic activity at about 1/50 the potency of propranolol. Clinical studies employing isoproterenol challenge and exercise testing after single doses of propafenone indicate a beta-adrenergic blocking potency (per mg) about 1/40 that of propranolol in man. In clinical trials with the immediate-release formulation, resting heart rate decreases of about 8% were noted at the higher end of the therapeutic plasma concentration range. At very high concentrations in vitro , propafenone can inhibit the slow inward current carried by calcium, but this calcium antagonist effect probably does not contribute to antiarrhythmic efficacy. Moreover, propafenone inhibits a variety of cardiac potassium currents in in vitro studies (i.e., the transient outward, the delayed rectifier, and the inward rectifier current). Propafenone has local anesthetic activity approximately equal to procaine. Compared with propafenone, the main metabolite, 5-hydroxypropafenone, has similar sodium and calcium channel activity, but about 10 times less beta-blocking activity. (N-depropylpropafenone has weaker sodium channel activity but equivalent affinity for beta-receptors.)

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology Electrophysiology trials in patients with ventricular tachycardia have shown that propafenone prolongs atrioventricular conduction while having little or no effect on sinus node function. Both atrioventricular nodal conduction time (AH interval) and His-Purkinje conduction time (HV interval) are prolonged. Propafenone has little or no effect on the atrial functional refractory period, but AV nodal functional and effective refractory periods are prolonged. In patients with Wolff-Parkinson-White syndrome, propafenone hydrochloride immediate-release tablets reduce conduction and increase the effective refractory period of the accessory pathway in both directions. Electrocardiograms:Propafenone prolongs the PR and QRS intervals. Prolongation of the QRS interval makes it difficult to interpret the effect of propafenone on the QT interval. Table 1. Mean Change ± SD in 12-Lead Electrocardiogram Results (RAFT) Propafenone Hydrochloride Extended-Release Capsules Twice-Daily Dosing Placebo 225 mg N = 126 325 mg N = 135 425 mg N = 136 N = 126 PR (ms) 9 ± 22 12 ± 23 21 ± 24 1 ± 16 QRS (ms) 4 ± 14 6 ± 15 6 ± 15 -2 ± 12 Heart rate 5 ± 24 7 ± 23 2 ± 22 8 ± 27 QTc a (ms) 2 ± 30 5 ± 36 6 ± 37 5 ± 35 a Calculated using Bazett's correction factor. In RAFT [see Clinical Studies (14)] , the distribution of the maximum changes in QTc compared with baseline over the trial in each patient was similar in the groups receiving propafenone hydrochloride extended-release capsules 225 mg twice daily, 325 mg twice daily, and 425 mg twice daily, and placebo. Similar results were seen in the ERAFT trial. Table 2. Number of Patients According to the Range of Maximum QTc Change Compared with Baseline over the Trial in Each Dose Group (RAFT Trial) Propafenone Hydrochloride Extended-Release Capsules Placebo Range Maximum QTc Change 225 mg Twice Daily N = 119 n (%) 325 mg Twice Daily N = 129 n (%) 425 mg Twice Daily N = 123 n (%) N = 100 n (%) > 20% 1 (1) 6 (5) 3 (2) 5 (4) 10 to 20% 19 (16) 28 (22) 32 (26) 24 (20) 0 ≤ 10% 99 (83) 95 (74) 88 (72) 91 (76) Hemodynamics: Trials in humans have shown that propafenone exerts a negative inotropic effect on the myocardium. Cardiac catheterization trials in patients with moderately impaired ventricular function (mean CI:

2.61 L/min/m 2 ) utilizing intravenous propafenone infusions (loading dose of 2 mg/kg over 10 min+ followed by 2 mg/min for 30 min) that gave mean plasma concentrations of 3.0 mcg/mL (a dose that produces plasma levels of propafenone greater than recommended oral dosing) showed significant increases in pulmonary capillary wedge pressure, systemic and pulmonary vascular resistances, and depression of cardiac output and cardiac index.

12.3 Pharmacokinetics Absorption/Bioavailability Maximal plasma levels of propafenone are reached between 3 to 8 hours following the administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules. Propafenone is known to undergo extensive and saturable presystemic biotransformation which results in a dose-dependent and dosage -form -dependent absolute bioavailability; e.g., a 150-mg immediate-release tablet had an absolute bioavailability of 3.4%, while a 300-mg immediate-release tablet had an absolute bioavailability of 10.6%. Absorption from a 300-mg solution dose was rapid, with an absolute bioavailability of 21.4%. At still larger doses, above those recommended, bioavailability of propafenone from immediate-release tablets increased still further. Relative bioavailability assessments have been performed between propafenone Relative bioavailability assessments have been performed between propafenone hydrochloride extended-release capsules and propafenone hydrochloride immediate-release tablets. In extensive metabolizers, the bioavailability of propafenone from the extended-release formulation was less than that of the immediate­release formulation as the more gradual release of propafenone from the prolonged-release preparations resulted in an increase of overall first-pass metabolism (see Metabolism) . As a result of the increased first-pass effect, higher daily doses of propafenone were required from the extended-release formulation relative to the immediate-release formulation to obtain similar exposure to propafenone. The relative bioavailability of propafenone from the 325-mg twice-daily regimens of propafenone hydrochloride extended-release capsules approximates that of propafenone hydrochloride immediate-release 150-mg 3-times-daily regimen. Mean exposure to 5-hydroxypropafenone was about 20% to 25% higher after extended-release capsule administration than after immediate-release tablet administration. Food increased the exposure to propafenone 4-fold after single-dose administration of 425 mg of propafenone hydrochloride extended-release capsules. However, in the multiple-dose trial (425-mg dose twice daily), the difference between the fed and fasted state was not significant. Distribution Following intravenous administration of propafenone, plasma levels decline in a bi-phasic manner consistent with a 2-compartment pharmacokinetic model. The average distribution half-life corresponding to the first phase was about 5 minutes. The volume of the central compartment was about 88 liters (1.1 L/kg) and the total volume of distribution about 252 liters. In serum, propafenone is greater than 95% bound to proteins within the concentration range of 0.5 to 2 mcg/mL. Metabolism There are 2 genetically determined patterns of propafenone metabolism. In over 90% of patients, the drug is rapidly and extensively metabolized with an elimination half­life from 2 to 10 hours. These patients metabolize propafenone into 2 active metabolites: 5­hydroxypropafenone, which is formed by CYP2D6, and N-depropylpropafenone (norpropafenone), which is formed by both CYP3A4 and CYP1A2. In less than 10% of patients, metabolism of propafenone is slower because the 5-hydroxy metabolite is not formed or is minimally formed. In these patients, the estimated propafenone elimination half-life ranges from 10 to 32 hours. Decreased ability to form the 5-hydroxy metabolite of propafenone is associated with a diminished ability to metabolize debrisoquine and a variety of other drugs, such as encainide, metoprolol, and dextromethorphan, whose metabolism is mediated by the CYP2D6 isozyme. In these patients, the N-depropylpropafenone metabolite occurs in quantities comparable to the levels occurring in extensive metabolizers. As a consequence of the observed differences in metabolism, administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules to slow and extensive metabolizers results in significant differences in plasma concentrations of propafenone, with slow metabolizers achieving concentrations about twice those of the extensive metabolizers at daily doses of 850 mg/day. At low doses the differences are greater, with slow metabolizers attaining concentrations about 3 to 4 times higher than extensive metabolizers. In extensive metabolizers, saturation of the hydroxylation pathway (CYP2D6) results in greater-than-linear increases in plasma levels following administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules. In slow metabolizers, propafenone pharmacokinetics is linear. Because the difference decreases at high doses and is mitigated by the lack of the active 5­hydroxymetabolite in the slow metabolizers, and because steady-state conditions are achieved after 4 to 5 days of dosing in all patients, the recommended dosing regimen of propafenone hydrochloride extended-release capsules is the same for all patients. The larger inter-subject variability in blood levels requires that the dose of the drug be titrated carefully in patients with close attention paid to clinical and ECG evidence of toxicity [ see Dosage and Administration (2) ]. The 5-hydroxypropafenone and norpropafenone metabolites have electrophysiologic properties similar to propafenone in vitro. In man after administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules, the 5­hydroxypropafenone metabolite is usually present in concentrations less than 40% of propafenone. The norpropafenone metabolite is usually present in concentrations less than 10% of propafenone. Inter-Subject Variability: With propafenone, there is a considerable degree of inter­subject variability in pharmacokinetics which is due in large part to the first-pass hepatic effect and non-linear pharmacokinetics in extensive metabolizers. A higher degree of inter-subject variability in pharmacokinetic parameters of propafenone was observed following both single- and multiple-dose administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules. Inter-subject variability appears to be substantially less in the poor-metabolizer group than in the extensive-metabolizer group, suggesting that a large portion of the variability is intrinsic to CYP2D6 polymorphism rather than to the formulation. Stereochemistry: Propafenone hydrochloride is a racemic mixture. The R- and S-enantiomers of propafenone display stereoselective disposition characteristics. In vitro and in vivo studies have shown that the R-isomer of propafenone is cleared faster than the S-isomer via the 5­hydroxylation pathway (CYP2D6). This results in a higher ratio of S-propafenone to R­propafenone at steady state. Both enantiomers have equivalent potency to block sodium channels; however, the S-enantiomer is a more potent beta-antagonist than the R-enantiomer. Following administration of propafenone hydrochloride immediate-release tablets or propafenone hydrochloride extended-release capsules, the S/R ratio for the area under the plasma concentration-time curve was about 1.7. The S/R ratios of propafenone obtained after administration of 225-mg, 325-mg, and 425-mg propafenone hydrochloride extended-release capsules are independent of dose. In addition, no difference in the average values of the S/R ratios is evident between genotypes or over time. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment: Decreased liver function increases the bioavailability of propafenone. Absolute bioavailability assessments have not been determined for the capsule formulation of propafenone hydrochloride extended-release. Absolute bioavailability of propafenone hydrochloride immediate­release tablets is inversely related to indocyanine green clearance, reaching 60% to 70% at clearances of 7 mL/min and below. Protein binding decreases to about 88% in patients with severe hepatic dysfunction. The clearance of propafenone is reduced and the elimination half-life increased in patients with significant hepatic dysfunction [ see Warnings and Precautions (5.9) ].

Absorption/Bioavailability Maximal plasma levels of propafenone are reached between 3 to 8 hours following the administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules. Propafenone is known to undergo extensive and saturable presystemic biotransformation which results in a dose-dependent and dosage -form -dependent absolute bioavailability; e.g., a 150-mg immediate-release tablet had an absolute bioavailability of 3.4%, while a 300-mg immediate-release tablet had an absolute bioavailability of 10.6%. Absorption from a 300-mg solution dose was rapid, with an absolute bioavailability of 21.4%. At still larger doses, above those recommended, bioavailability of propafenone from immediate-release tablets increased still further. Relative bioavailability assessments have been performed between propafenone Relative bioavailability assessments have been performed between propafenone hydrochloride extended-release capsules and propafenone hydrochloride immediate-release tablets. In extensive metabolizers, the bioavailability of propafenone from the extended-release formulation was less than that of the immediate­release formulation as the more gradual release of propafenone from the prolonged-release preparations resulted in an increase of overall first-pass metabolism (see Metabolism) . As a result of the increased first-pass effect, higher daily doses of propafenone were required from the extended-release formulation relative to the immediate-release formulation to obtain similar exposure to propafenone. The relative bioavailability of propafenone from the 325-mg twice-daily regimens of propafenone hydrochloride extended-release capsules approximates that of propafenone hydrochloride immediate-release 150-mg 3-times-daily regimen. Mean exposure to 5-hydroxypropafenone was about 20% to 25% higher after extended-release capsule administration than after immediate-release tablet administration. Food increased the exposure to propafenone 4-fold after single-dose administration of 425 mg of propafenone hydrochloride extended-release capsules. However, in the multiple-dose trial (425-mg dose twice daily), the difference between the fed and fasted state was not significant. Distribution Following intravenous administration of propafenone, plasma levels decline in a bi-phasic manner consistent with a 2-compartment pharmacokinetic model. The average distribution half-life corresponding to the first phase was about 5 minutes. The volume of the central compartment was about 88 liters (1.1 L/kg) and the total volume of distribution about 252 liters. In serum, propafenone is greater than 95% bound to proteins within the concentration range of 0.5 to 2 mcg/mL. Metabolism There are 2 genetically determined patterns of propafenone metabolism. In over 90% of patients, the drug is rapidly and extensively metabolized with an elimination half­life from 2 to 10 hours. These patients metabolize propafenone into 2 active metabolites: 5­hydroxypropafenone, which is formed by CYP2D6, and N-depropylpropafenone (norpropafenone), which is formed by both CYP3A4 and CYP1A2. In less than 10% of patients, metabolism of propafenone is slower because the 5-hydroxy metabolite is not formed or is minimally formed. In these patients, the estimated propafenone elimination half-life ranges from 10 to 32 hours. Decreased ability to form the 5-hydroxy metabolite of propafenone is associated with a diminished ability to metabolize debrisoquine and a variety of other drugs, such as encainide, metoprolol, and dextromethorphan, whose metabolism is mediated by the CYP2D6 isozyme. In these patients, the N-depropylpropafenone metabolite occurs in quantities comparable to the levels occurring in extensive metabolizers. As a consequence of the observed differences in metabolism, administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules to slow and extensive metabolizers results in significant differences in plasma concentrations of propafenone, with slow metabolizers achieving concentrations about twice those of the extensive metabolizers at daily doses of 850 mg/day. At low doses the differences are greater, with slow metabolizers attaining concentrations about 3 to 4 times higher than extensive metabolizers. In extensive metabolizers, saturation of the hydroxylation pathway (CYP2D6) results in greater-than-linear increases in plasma levels following administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules. In slow metabolizers, propafenone pharmacokinetics is linear. Because the difference decreases at high doses and is mitigated by the lack of the active 5­hydroxymetabolite in the slow metabolizers, and because steady-state conditions are achieved after 4 to 5 days of dosing in all patients, the recommended dosing regimen of propafenone hydrochloride extended-release capsules is the same for all patients. The larger inter-subject variability in blood levels requires that the dose of the drug be titrated carefully in patients with close attention paid to clinical and ECG evidence of toxicity [ see Dosage and Administration (2) ]. The 5-hydroxypropafenone and norpropafenone metabolites have electrophysiologic properties similar to propafenone in vitro. In man after administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules, the 5­hydroxypropafenone metabolite is usually present in concentrations less than 40% of propafenone. The norpropafenone metabolite is usually present in concentrations less than 10% of propafenone. Inter-Subject Variability: With propafenone, there is a considerable degree of inter­subject variability in pharmacokinetics which is due in large part to the first-pass hepatic effect and non-linear pharmacokinetics in extensive metabolizers. A higher degree of inter-subject variability in pharmacokinetic parameters of propafenone was observed following both single- and multiple-dose administration of propafenone hydrochloride extended-release capsules. Inter-subject variability appears to be substantially less in the poor-metabolizer group than in the extensive-metabolizer group, suggesting that a large portion of the variability is intrinsic to CYP2D6 polymorphism rather than to the formulation. Stereochemistry: Propafenone hydrochloride is a racemic mixture. The R- and S-enantiomers of propafenone display stereoselective disposition characteristics. In vitro and in vivo studies have shown that the R-isomer of propafenone is cleared faster than the S-isomer via the 5­hydroxylation pathway (CYP2D6). This results in a higher ratio of S-propafenone to R­propafenone at steady state. Both enantiomers have equivalent potency to block sodium channels; however, the S-enantiomer is a more potent beta-antagonist than the R-enantiomer. Following administration of propafenone hydrochloride immediate-release tablets or propafenone hydrochloride extended-release capsules, the S/R ratio for the area under the plasma concentration-time curve was about 1.7. The S/R ratios of propafenone obtained after administration of 225-mg, 325-mg, and 425-mg propafenone hydrochloride extended-release capsules are independent of dose. In addition, no difference in the average values of the S/R ratios is evident between genotypes or over time. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment: Decreased liver function increases the bioavailability of propafenone. Absolute bioavailability assessments have not been determined for the capsule formulation of propafenone hydrochloride extended-release. Absolute bioavailability of propafenone hydrochloride immediate­release tablets is inversely related to indocyanine green clearance, reaching 60% to 70% at clearances of 7 mL/min and below. Protein binding decreases to about 88% in patients with severe hepatic dysfunction. The clearance of propafenone is reduced and the elimination half-life increased in patients with significant hepatic dysfunction [ see Warnings and Precautions (5.9) ].