پروپافنون هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ممکن است باعث آریتمی های جدید یا بدتر شود. ارزیابی بیماران از طریق ECG قبل و در طول درمان. ( 5.1 ) کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است نقاب بروگادا یا سندرم شبه بروگادا را از بین ببرد. ارزیابی بیماران از طریق ECG پس از شروع درمان. (4، 5.2) از مصرف با سایر عوامل ضد آریتمی یا داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند خودداری کنید. (5.3) از مصرف همزمان پروپافنون با هر دو مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 (CYP2D6) و مهارکننده 3A4 (CYP3A4) خودداری کنید. (5.4) ممکن است نارسایی قلبی آشکار را تحریک کند. (5.5) ممکن است باعث بلوک AV درجه یک وابسته به دوز یا سایر اختلالات هدایت شود. در غیاب پیس میکر نباید به بیمارانی که دارای نقص هدایت هستند داده شود. (5.6) ممکن است بر ضربان سازهای مصنوعی تأثیر بگذارد. ضربان سازها باید در طول درمان تحت نظر باشند. (5.7) آگرانولوسیتوز: بیماران باید علائم عفونت را گزارش کنند. (5.8) در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی و کلیوی با احتیاط تجویز شود. (5.9، 5.10) تشدید میاستنی گراویس گزارش شده است. (5.11)

5.1 اثرات پیش آریتمی پروپافنون باعث ایجاد آریتمی های جدید یا بدتر شده است. چنین اثرات پیش آریتمی شامل مرگ ناگهانی و آریتمی های بطنی تهدید کننده زندگی مانند فیبریلاسیون بطنی، تاکی کاردی بطنی، آسیستول و تورساد د پوینت می باشد. همچنین ممکن است انقباضات زودرس بطنی یا آریتمی های فوق بطنی را بدتر کند و ممکن است فاصله QT را طولانی کند. بنابراین ضروری است که هر بیمار که کپسول رهش طولانی پروپافنون هیدروکلراید دریافت می کند، قبل و در طول درمان از نظر الکتروکاردیوگرافی ارزیابی شود تا مشخص شود آیا پاسخ به کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش از ادامه درمان پشتیبانی می کند یا خیر. از آنجایی که پروپافنون فاصله QRS را در نوار قلب طولانی می کند، تفسیر تغییرات در فاصله QT دشوار است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی کارآزمایی فیبریلاسیون دهلیزی (RAFT) کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی‌مدت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، مرگ و میر بسیار کمی برای ارزیابی خطر طولانی‌مدت برای بیماران وجود داشت. 5 مورد مرگ وجود داشت، 3 مورد در گروه تلفیقی برای کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش (0.8٪)، و 2 در گروه دارونما (1.6٪). در پایگاه داده کلی 8 کارآزمایی کپسول های پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی و پروپافنون هیدروکلراید با رهش فوری، میزان مرگ و میر در پروپافنون 2.5 درصد در سال و در دارونما 4.0 درصد در سال بود. مصرف همزمان پروپافنون با سایر داروهای ضد آریتمی به خوبی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در یک کارآزمایی کنترل نشده، برچسب باز و چند مرکزی در ایالات متحده با استفاده از فرمول رهش فوری در بیماران مبتلا به تاکی کاردی فوق بطنی علامت دار (SVT)، 1.9٪ (9/474) از این بیماران تاکی کاردی بطنی (VT) یا فیبریلاسیون بطنی (VF) را در طول تریال تجربه کردند. با این حال، در 4 نفر از 9 بیمار، تاکی کاردی بطنی منشأ دهلیزی داشت. شش نفر از 9 بیمار مبتلا به آریتمی بطنی این کار را در 14 روز پس از شروع درمان انجام دادند. حدود 2.3٪ (11/474) از همه بیماران در طول کارآزمایی عود SVT داشتند که می‌توانست تغییری در رفتار آریتمی بیماران باشد یا می‌تواند نشان دهنده یک رویداد پیش آریتمی باشد. گزارش‌های موردی در بیماران تحت درمان با پروپافنون برای فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی شامل افزایش انقباضات بطنی زودرس (PVCs)، VT، VF، تورساد د پوینت، آسیستول و مرگ است. به طور کلی در کارآزمایی‌های بالینی با پروپافنون هیدروکلراید با رهش فوری (که شامل بیماران تحت درمان برای آریتمی بطنی، فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی و PSVT بود)، 4.7٪ از همه بیماران آریتمی بطنی جدید یا بدتر داشتند. بدتر شدن یا ظاهر جدید VT یا VF). از بیمارانی که بدتر شدن VT داشتند (4%)، 92٪ سابقه VT و/یا VT/VF، 71٪ بیماری عروق کرونر و 68٪ انفارکتوس میوکارد قبلی داشتند. بروز پروآریتمی در بیماران مبتلا به آریتمی های کمتر جدی یا خوش خیم، که شامل بیماران با افزایش فراوانی PVC ها می شود، 1.6٪ بود. اگرچه بیشتر رویدادهای پروآریتمی در هفته اول درمان اتفاق افتاد، رویدادهای دیرهنگام نیز مشاهده شد و کارآزمایی CAST [به هشدار جعبه‌ای: مرگ‌ومیر مراجعه کنید] نشان می‌دهد که خطر افزایش پروآریتمی در طول درمان وجود دارد.

5.2 رفع نقاب سندرم بروگادا سندرم بروگادا ممکن است پس از قرار گرفتن در معرض کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش نقاب شود. ECG را پس از شروع کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش انجام دهید و اگر تغییرات نشان دهنده سندرم بروگادا باشد، دارو را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 استفاده با داروهایی که فاصله QT را طولانی می‌کنند و داروهای ضد آریتمی استفاده از کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش همراه با سایر داروهایی که فاصله QT را طولانی‌تر می‌کنند، به طور گسترده مورد مطالعه قرار نگرفته است. چنین داروهایی ممکن است شامل بسیاری از داروهای ضد آریتمی، برخی از فنوتیازین ها، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای و ماکرولیدهای خوراکی باشد. داروهای ضد آریتمی کلاس IA و III را برای حداقل 5 نیمه عمر قبل از دوز با کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش خودداری کنید. از مصرف پروپافنون با داروهای ضد آریتمی کلاس IA و III (از جمله کینیدین و آمیودارون) خودداری کنید. تنها تجربه محدودی در مورد استفاده همزمان از داروهای ضد آریتمی کلاس IB یا IC وجود دارد.

5.4 تداخلات دارویی: استفاده همزمان با مهارکننده های سیتوکروم P450 ایزوآنزیم های 2D6 و 3A4 پروپافنون توسط ایزوآنزیم های CYP2D6، CYP3A4 و CYP1A2 متابولیزه می شود. تقریباً 6٪ از قفقازی ها در جمعیت ایالات متحده به طور طبیعی در فعالیت CYP2D6 کمبود دارند و سایر گروه های جمعیتی تا حدودی کمتر دچار کمبود هستند. داروهایی که این مسیرهای CYP را مهار می کنند (مانند دزیپرامین، پاروکستین، ریتوناویر، سرترالین برای CYP2D6؛ کتوکونازول، اریترومایسین، ساکویناویر و آب گریپ فروت برای CYP3A4؛ و آمیودارون و دود تنباکو برای CYP1A2 باعث افزایش سطح CYP1A2 می شود). افزایش قرار گرفتن در معرض پروپافنون ممکن است منجر به آریتمی قلبی و فعالیت مسدودکننده بتا آدرنرژیک شود. به دلیل متابولیسم آن، ترکیبی از مهار CYP3A4 و کمبود CYP2D6 یا مهار CYP2D6 در مصرف کنندگان پروپافنون به طور بالقوه خطرناک است. بنابراین، از مصرف همزمان کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش با هر دو مهارکننده CYP2D6 و مهارکننده CYP3A4 خودداری کنید.

5.5 مصرف در بیماران با سابقه نارسایی قلبی پروپافنون یک فعالیت اینوتروپیک منفی روی میوکارد و همچنین اثرات مسدودکننده بتا دارد و ممکن است نارسایی قلبی آشکار را تحریک کند. در ایالات متحده کارآزمایی (RAFT) در بیماران مبتلا به AF ​​علامت دار، نارسایی قلبی در 4 بیمار (1.0%) که کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش (همه دوزها) دریافت می کردند در مقایسه با 1 (0.8%) بیمار دریافت کننده دارونما گزارش شد. هنگامی که پروپافنون در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی (NYHA III و IV) یا ایسکمی شدید میوکارد تجویز می شود، اثرات پروآریتمیک بیشتر رخ می دهد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در تجربه کارآزمایی بالینی با پروپافنون هیدروکلراید آزادسازی فوری، نارسایی احتقانی قلب جدید یا بدتر شده در 3.7٪ از بیماران مبتلا به آریتمی بطنی گزارش شده است. این حوادث در افراد مبتلا به نارسایی قلبی و بیماری عروق کرونر از قبل وجود داشت. شروع جدید نارسایی قلبی ناشی از پروپافنون در کمتر از 0.2٪ از بیماران مبتلا به آریتمی بطنی و در 1.9٪ از بیماران مبتلا به AF ​​حمله ای یا PSVT ایجاد شد.

5.6 اختلالات هدایت پروپافنون هدایت دهلیزی بطنی را کند می کند و همچنین ممکن است باعث بلوک AV درجه یک وابسته به دوز شود. متوسط ​​طولانی شدن فاصله PR و افزایش مدت QRS نیز وابسته به دوز است. پروپافنون را در غیاب ضربان ساز به بیماران دارای نقص هدایت دهلیزی و داخل بطنی ندهید [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در ایالات متحده کارآزمایی (RAFT) روی 523 بیمار با سابقه AF علامت دار تحت درمان با کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، برادی کاردی سینوسی (نرخ کمتر از 50 ضربه در دقیقه) با همان فرکانس با کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش و دارونما گزارش شد.

5.7 تأثیرات بر آستانه پیس میکر پروپافنون ممکن است هم آستانه ضربان ساز و هم آستانه حسی ضربان سازها و دفیبریلاتورهای کاشته شده را تغییر دهد. در حین و بعد از درمان، این دستگاه ها را بر اساس آن نظارت و برنامه ریزی مجدد کنید.

5.8 آگرانولوسیتوز آگرانولوسیتوز در بیماران دریافت کننده پروپافنون گزارش شده است. به طور کلی، آگرانولوسیتوز در 2 ماه اول درمان با پروپافنون رخ می دهد، و پس از قطع درمان، تعداد سفید معمولاً تا 14 روز عادی می شود. تب غیرقابل توضیح یا کاهش تعداد گلبول های سفید، به ویژه در طول 3 ماه اولیه درمان، نیاز به بررسی آگرانولوسیتوز یا گرانولوسیتوپنی احتمالی دارد. به بیماران آموزش دهید که هر گونه علائم عفونت مانند تب، گلودرد یا لرز را به سرعت گزارش کنند.

5.9 استفاده در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی پروپافنون به شدت توسط کبد متابولیزه می شود. اختلال شدید عملکرد کبد، فراهمی زیستی پروپافنون را تا حدود 70 درصد در مقایسه با 3 تا 40 درصد در بیماران با عملکرد طبیعی کبد در صورت مصرف قرص های پروپافنون هیدروکلراید افزایش می دهد. در 8 بیمار مبتلا به بیماری کبدی متوسط ​​تا شدید که قرص های پروپافنون هیدروکلراید آنی را رهش کردند، میانگین نیمه عمر تقریباً 9 ساعت بود. هیچ کارآزمایی دسترسی زیستی پروپافنون را از کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با عملکرد طبیعی و اختلال کبدی مقایسه نکرده است. افزایش فراهمی زیستی پروپافنون در این بیماران ممکن است منجر به تجمع بیش از حد شود. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی را از نظر اثرات دارویی بیش از حد به دقت کنترل کنید [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.10 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تقریباً 50 درصد از متابولیت های پروپافنون پس از تجویز قرص های رهش فوری پروپافنون هیدروکلراید از طریق ادرار دفع می شود. هیچ کارآزمایی برای ارزیابی درصد متابولیت های دفع شده در ادرار پس از تجویز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش انجام نشده است. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، علائم مصرف بیش از حد را کنترل کنید [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.11 استفاده در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس تشدید میاستنی گراویس در طول درمان با پروپافنون گزارش شده است.

5.12 افزایش تیتر ANA تیتر ANA مثبت در بیماران دریافت کننده پروپافنون گزارش شده است. آنها با قطع درمان برگشت پذیر بوده اند و ممکن است حتی در صورت ادامه درمان با پروپافنون ناپدید شوند. این یافته های آزمایشگاهی معمولاً با علائم بالینی مرتبط نبودند، اما یک مورد منتشر شده از لوپوس اریتماتوز ناشی از دارو (چالش مجدد مثبت) وجود دارد. با قطع درمان کاملا برطرف شد. بیمارانی را که آزمایش ANA غیرطبیعی دارند به دقت ارزیابی کنید و اگر افزایش مداوم یا بدتر شدن تیتر ANA تشخیص داده شد، درمان را قطع کنید.

مهارکننده های CYP2D6، 1A2 و 3A4 ممکن است سطح پروپافنون را افزایش دهند که ممکن است منجر به آریتمی قلبی شود. از مصرف همزمان با هر دو مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 (یا در بیماران مبتلا به کمبود CYP2D6) باید اجتناب شود. (7.1) پروپافنون ممکن است سطح دیگوکسین یا وارفارین را افزایش دهد. (7.2، 7.3) اورلیستات ممکن است غلظت پروپافنون را کاهش دهد. قطع ناگهانی اورلیستات در بیمارانی که با کپسول های پروپافنون هیدروکلراید پایدار هستند، منجر به تشنج، بلوک دهلیزی و نارسایی گردش خون شده است. (7.4) مصرف همزمان لیدوکائین ممکن است عوارض جانبی سیستم عصبی مرکزی را افزایش دهد. (7.6)

7.1 مهارکننده‌های CYP2D6 و CYP3A4 داروهایی که CYP2D6 را مهار می‌کنند (مانند دزیپرامین، پاروکستین، ریتوناویر، سرترالین) و CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ریتوناویر، ساکویناویر، اریترومایسین، اریترومایسین، گریپ فروت) باعث افزایش سطح کاناپلاسمای جوی می‌شوند. ترکیبی از مهار CYP3A4 و کمبود CYP2D6 یا مهار CYP2D6 با تجویز پروپافنون ممکن است خطر عوارض جانبی، از جمله پروآریتمی را افزایش دهد. بنابراین، باید از مصرف همزمان کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش با هر دو مهارکننده CYP2D6 و مهارکننده CYP3A4 اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. آمیودارون تجویز همزمان پروپافنون و آمیودارون می تواند بر هدایت و رپلاریزاسیون تأثیر بگذارد و توصیه نمی شود. سایمتیدین مصرف همزمان قرص های پروپافنون و سایمتیدین در 12 فرد سالم منجر به افزایش 20 درصدی غلظت پروپافنون در پلاسمای حالت پایدار شد. فلوکستین مصرف همزمان پروپافنون و فلوکستین در متابولیزورهای گسترده S-propafenone C max و AUC را به ترتیب 39% و 50% و R-propafenone C max و AUC را به ترتیب 71% و 50% افزایش داد. کینیدین دوزهای کوچک کینیدین به طور کامل مسیر متابولیک هیدروکسیلاسیون CYP2D6 را مهار می کند و در واقع همه بیماران را متابولیسم کندی می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان کینیدین (50 میلی گرم 3 بار در روز) با 150 میلی گرم پروپافنون رهش فوری 3 بار در روز باعث کاهش 60 درصدی کلیرانس پروپافنون در متابولیزورهای گسترده شد و آنها را متابولیسم ضعیفی ساخت. غلظت پلاسمایی حالت پایدار برای پروپافنون بیش از 2 برابر افزایش یافت و برای 5-OH-پروپافنون 50٪ کاهش یافت. دوز 100 میلی گرم کینیدین غلظت پروپافنون در حالت پایدار را 3 برابر افزایش داد. از مصرف همزمان پروپافنون و کینیدین خودداری کنید. ریفامپین تجویز همزمان ریفامپین و پروپافنون در متابولیزورهای گسترده باعث کاهش غلظت پروپافنون در پلاسما تا 67 درصد و کاهش متناظر 5-OH-پروپافنون به میزان 65 درصد شد. غلظت نورپروپافنون 30 درصد افزایش یافت. در متابولیزه کننده های ضعیف، 50 درصد کاهش غلظت پروپافنون پلاسما و افزایش AUC و Cmax نورپروپافنون به ترتیب 74 درصد و 20 درصد مشاهده شد. دفع ادراری پروپافنون و متابولیت های آن به طور قابل توجهی کاهش یافت. نتایج مشابهی در بیماران مسن مشاهده شد: هر دو AUC و C max پروپافنون 84٪ کاهش یافتند، با کاهش متناظر در AUC و Cmax 5-OH-propafenone به ترتیب 69٪ و 57٪.

7.2 دیگوکسین مصرف همزمان پروپافنون و دیگوکسین باعث افزایش مواجهه با دیگوکسین سرم در حالت پایدار (AUC) در بیماران به میزان 60 تا 270 درصد و کاهش کلیرانس دیگوکسین به میزان 31 تا 67 درصد شد. سطوح پلاسمایی دیگوکسین بیمارانی که پروپافنون دریافت می کنند را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز دیگوکسین را تنظیم کنید.

7.3 وارفارین تجویز همزمان پروپافنون و وارفارین باعث افزایش غلظت وارفارین پلاسما در حالت پایدار به میزان 39% در داوطلبان سالم و طولانی شدن زمان پروترومبین (PT) در بیمارانی که وارفارین مصرف می کردند. دوز وارفارین را در صورت نیاز با نظارت بر INR (نسبت نرمال شده بین المللی) تنظیم کنید.

7.4 اورلیستات اورلیستات ممکن است کسر پروپافنون موجود برای جذب را محدود کند. در گزارش‌های پس از بازاریابی، قطع ناگهانی اورلیستات در بیمارانی که با پروپافنون تثبیت شده‌اند، منجر به عوارض جانبی شدید از جمله تشنج، بلوک دهلیزی و نارسایی حاد گردش خون شده است.

7.5 آنتاگونیست های بتا مصرف همزمان پروپافنون و پروپرانولول در افراد سالم باعث افزایش غلظت پروپرانولول پلاسما در حالت پایدار به میزان 113 درصد شد. در 4 بیمار، تجویز متوپرولول با پروپافنون غلظت پلاسمایی متوپرولول را در حالت پایدار 100% تا 400% افزایش داد. فارماکوکینتیک پروپافنون تحت تأثیر تجویز همزمان پروپرانولول یا متوپرولول قرار نگرفت. در کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از قرص‌های رهش فوری پروپافنون، بیمارانی که به طور همزمان بتابلوکرها را دریافت می‌کردند، افزایش بروز عوارض جانبی را تجربه نکردند.

7.6 لیدوکائین هیچ اثر قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک پروپافنون یا لیدوکائین به دنبال مصرف همزمان آنها در بیماران مشاهده نشده است. با این حال، گزارش شده است که مصرف همزمان پروپافنون و لیدوکائین خطر عوارض جانبی لیدوکائین در سیستم عصبی مرکزی را افزایش می دهد.

شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با پروپافنون (بیشتر از 5٪ و بیشتر از دارونما) به استثنای مواردی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نبودند شامل موارد زیر بود: سرگیجه، تپش قلب، درد قفسه سینه، تنگی نفس، اختلال چشایی، تهوع، خستگی، اضطراب، یبوست، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ورم تنفسی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی 225 میلی‌گرم دو بار در روز در 126 بیمار، کپسول پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی مدت 325 میلی‌گرم دو بار در روز در 135 بیمار، پروپافنون هیدروکلراید هیدروکلراید با رهش طولانی مدت، و 2 تا 413 میلی‌گرم کپسول دو بار در روز در بیماران 1 تا 425 میلی‌گرم برای بیماران 6 تا 2 بار در روز است. 39 هفته (میانگین: 20 هفته) در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما (RAFT) که در ایالات متحده انجام شد. شایعترین عوارض جانبی گزارش شده با پروپافنون (بیشتر از 5٪ و بیشتر از دارونما) به استثنای مواردی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نبودند یا به دلیل اینکه با بیماری تحت درمان مرتبط بودند، سرگیجه، تپش قلب، درد قفسه سینه، تنگی نفس، اختلال چشایی، تهوع، خستگی، اضطراب، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تهوع، تپش قلب، تپش قلب آنفولانزا فراوانی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی 17 درصد بود و این میزان در 14 روز اول درمان بالاترین میزان بود. عوارض جانبی مرتبط با قلبی که در بیش از 2٪ از بیماران در هر یک از گروه‌های درمانی RAFT propafenone SR و با پروپافنون شایع‌تر از دارونما رخ می‌دهد، به استثنای مواردی که در جمعیت شایع هستند و آن‌هایی که به طور قابل قبولی با درمان دارویی مرتبط نیستند، شامل موارد زیر می‌شود: آنژین صدری، فلوتر دهلیزی، بلوک AV درجه یک، برادی کاردی، نارسایی احتقانی قلب، سوفل قلبی، ادم، تنگی نفس، رایل، خس خس سینه، و سطح داروی قلبی فعال بالاتر از حد درمانی. پروپافنون فواصل PR و QRS را در بیماران مبتلا به آریتمی دهلیزی و بطنی طولانی می کند. طولانی شدن فاصله QRS تفسیر اثر پروپافنون بر فاصله QT را دشوار می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. عوارض جانبی غیر مرتبط با قلبی که در بیش از 2 درصد از بیماران در هر یک از گروه‌های درمانی RAFT propafenone SR و با پروپافنون شایع‌تر از دارونما رخ می‌دهد، به استثنای مواردی که در جمعیت شایع هستند و به طور قابل قبولی به درمان دارویی مرتبط نیستند، شامل موارد زیر می‌شود: تاری دید، یبوست، اسهال، خشکی دهان، نفخ، حالت تهوع، استفراغ، خستگی، ضعف، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، هماچوری، ضعف عضلانی، سرگیجه (به استثنای سرگیجه)، سردرد، اختلال چشایی، لرزش، اضطراب، اضطراب هیچ تفاوت بالینی مهمی در بروز عوارض جانبی بر اساس سن یا جنسیت مشاهده نشد. تعداد بسیار کمی از بیماران غیر قفقازی برای ارزیابی عوارض جانبی بر اساس نژاد ثبت نام شدند. عوارض جانبی که در 2٪ یا بیشتر از بیماران در هر یک از گروه های درمانی ERAFT [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] رخ می دهد و در بالا ذکر نشده است، شامل موارد زیر است: بلوک شاخه باندل به سمت چپ، بلوک باندل شاخه سمت راست، اختلالات هدایت، برادی کاردی سینوسی و افت فشار خون. سایر عوارض جانبی گزارش شده با کارآزمایی های بالینی پروپافنون که قبلاً در جای دیگری در اطلاعات تجویز ذکر نشده اند شامل عوارض جانبی زیر بر اساس سیستم بدن و اصطلاح ترجیحی است. کم خونی خون و سیستم لنفاوی، لنفادنوپاتی، اختلال طحال، ترومبوسیتوپنی. قلبی آنژین ناپایدار، هیپرتروفی دهلیزی، ایست قلبی، بیماری عروق کرونر، اکستراسیستول، انفارکتوس میوکارد، آریتمی گرهی، تپش قلب، پریکاردیت، بلوک سینوسی دهلیزی، ایست سینوسی، آریتمی سینوسی، اکستراسیستول فوق بطنی، اکستراسیستول های فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی. گوش و لابیرنت اختلال شنوایی، وزوز گوش، سرگیجه. خونریزی چشم، التهاب چشم، پتوز پلک، میوز، اختلال شبکیه، کاهش حدت بینایی. اتساع شکم گوارشی، درد شکم، اثنی عشر، سوء هاضمه، دیسفاژی، نعوظ، ورم معده، بیماری ریفلاکس معده به مری، خونریزی لثه، گلوسیت، گلوسوداینیا، درد لثه، هالیتوز، انسداد روده، ملناتیسولسرولیت، التهاب لثه خونریزی مقعدی، گلودرد. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز درد قفسه سینه، احساس گرما، خونریزی، کسالت، درد، تب. هپاتومگالی کبدی صفراوی. بررسی ها صداهای غیر طبیعی قلب، نبض غیرطبیعی، بروت کاروتید، کاهش کلرید خون، کاهش فشار خون، کاهش سدیم خون، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد نوتروفیل ها، کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش سطح پروترومبین، کاهش تعداد گلبول های قرمز، کاهش وزن، گلیکوزوری موجود، آمینو ترانسفراتاز، افزایش آلفالانین، افزایش یافته است. افزایش بیلی روبین خون، افزایش کلسترول خون، افزایش کراتینین خون، افزایش گلوکز خون، افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، افزایش فشار خون، افزایش پرولاکتین خون، افزایش تری گلیسیرید خون، افزایش اوره خون، افزایش اسید اوریک خون، افزایش تعداد ائوزینوفیل، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، افزایش شمارش مونوسیت آنتی ژن اختصاصی، افزایش سطح پروترومبین، افزایش وزن، افزایش تعداد گلبول های سفید خون، وجود کتونوری، وجود پروتئینوری. متابولیسم و ​​تغذیه بی اشتهایی، کم آبی، دیابت شیرین، نقرس، کلسترول بالا، قند خون، چربی خون، هیپوکالمی. آرتریت اسکلتی- عضلانی، بافت همبند و استخوان، بورسیت، بیماری کلاژن- عروقی، کوستوکندریت، اختلال مفصلی، گرفتگی عضلات، اسپاسم عضلانی، میالژی، درد گردن، درد فک، سیاتیک، تاندونیت. فراموشی سیستم عصبی، آتاکسی، اختلال تعادل، آسیب مغزی، تصادف عروق مغزی، زوال عقل، راه رفتن غیرطبیعی، هیپرتونی، فرضیه، بی خوابی، فلج، پارستزی، نوروپاتی محیطی، اختلال گفتار، سنکوپ، کم هوشی زبان. روانپزشکی کاهش میل جنسی، اختلال عاطفی، اختلال روانی، روان رنجوری، کابوس، اختلال خواب. دیسوری کلیه و ادرار، شب ادراری، اولیگوری، پیوری، نارسایی کلیه، گچ گیری ادرار، تکرر ادرار، بی اختیاری ادرار، احتباس ادرار، ادرار غیر طبیعی. سیستم تولید مثل و سینه درد سینه، ناتوانی جنسی، پروستاتیسم. آتلکتازی تنفسی، توراسیک و مدیاستن، صداهای تنفسی کاهش یافته، بیماری مزمن انسدادی راه های هوایی، سرفه، اپیستاکسی، هموپتیزی، اختلال ریوی، پلورال افیوژن، احتقان ریوی، رایل، نارسایی تنفسی، رینیت، گرفتگی گلو. پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی، درماتیت، خشکی پوست، اریتم، ناهنجاری ناخن، پتشی، خارش، افزایش تعریق، کهیر. اندام آمبولی شریانی عروقی، ترومبوز وریدی عمقی اندام، گرگرفتگی، هماتوم، فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا، افت فشار خون، فشار خون ناپایدار، رنگ پریدگی، سردی محیطی، بیماری عروق محیطی، ترومبوز.

8.1 خلاصه خطر بارداری در غیاب مطالعات بر روی زنان باردار، داده‌های موجود از گزارش‌های مورد منتشر شده و چندین دهه تجربه پس از بازاریابی با استفاده از پروپافنون هیدروکلراید در بارداری، هیچ گونه خطر مرتبط با دارو در مورد سقط جنین، نقایص مادرزادی، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. آریتمی های درمان نشده در دوران بارداری ممکن است خطری برای زن باردار و جنین ایجاد کند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). پروپافنون و متابولیت آن، 5-OH-پروپافنون، از جفت در انسان عبور می کند. در مطالعات حیوانی، پروپافنون تراتوژن نبود. در دوزهای سمی برای مادر (از 2 تا 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD])، شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب هنگام تجویز به خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی باردار در طول اندام‌زایی یا زمانی که در موش‌های باردار در اواسط بارداری از طریق از شیر گرفتن فرزندانشان تجویز شد، وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطرات پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت‌های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: بروز VT افزایش یافته و ممکن است در دوران بارداری علامت دارتر باشد. آریتمی های بطنی اغلب در زنان باردار مبتلا به کاردیومیوپاتی زمینه ای، بیماری مادرزادی قلب، بیماری دریچه ای قلب، یا افتادگی دریچه میترال رخ می دهد. آریتمی های ناگهانی ممکن است در دوران بارداری نیز رخ دهد، زیرا ممکن است حفظ سطوح درمان درمانی به دلیل افزایش حجم توزیع و افزایش متابولیسم دارو در حالت باردار دشوار باشد. عوارض جانبی جنین/نوزاد: نشان داده شده است که پروپافنون و متابولیت آن از جفت عبور می کنند. عوارض جانبی مانند آریتمی جنین/نوزادی با استفاده از سایر داروهای ضد آریتمی توسط زنان باردار همراه بوده است. نظارت بر جنین/نوزاد برای علائم و نشانه های آریتمی در طول و بعد از درمان زنان باردار با پروپافنون توصیه می شود. زایمان یا زایمان: خطر آریتمی ممکن است در طول زایمان و زایمان افزایش یابد. بیماران تحت درمان با پروپافنون هیدروکلراید باید به طور مداوم از نظر آریتمی در طول زایمان و زایمان تحت نظر باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده ها نشان داده شده است که پروپافنون باعث مرگ و میر جنینی در خرگوش ها و موش های صحرایی می شود که به صورت خوراکی در طول اندام زایی با دوزهای سمی مادرانه 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شود (خرگوش: مرگ و میر مادر، کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و 600 mg/kg/day (موش: کاهش وزن بدن مادر و مصرف غذا تقریباً 6 برابر MRHD بر اساس mg/m2). علاوه بر این، دوز سمی 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 6 برابر MRHD بر اساس mg/m 2) باعث کاهش وزن جنین در موش‌ها شد. افزایش وزن جفت و استخوان سازی تاخیری در خرگوش ها با دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) در غیاب سمیت مادری رخ داد. هیچ پیامد نامطلوب رشدی در غیاب سمیت مادری به دنبال دوزهای خوراکی mg/kg/day 15 برای خرگوش یا تا 270 mg/kg/day در موش‌ها مشاهده نشد که در طول اندام‌زایی (به ترتیب معادل 0.3 برابر یا تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2). در یک مطالعه خوراکی، موش‌های ماده از اواسط بارداری تا از شیر گرفتن، پروپافنون را تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. در 90 mg/kg/day (معادل MRHD بر اساس mg/m 2)، در غیاب سمیت مادری، هیچ پیامد رشدی نامطلوبی وجود نداشت. با این حال، دوزهای ≥180 mg/kg/day (2 یا بیشتر برابر MRHD بر اساس mg/m2) باعث افزایش مرگ و میر مادران و کاهش بقای نوزاد، افزایش وزن بدن و تاخیر در رشد در حضور سمیت مادری شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی پروپافنون و متابولیت فعال آن، 5-OH-پروپافنون، در شیر انسان وجود دارد، اما سطح آن احتمالاً پایین است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پروپافنون بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پروپافنون و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از پروپافنون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان دارای ناباروری بالقوه باروری مردان: بر اساس مطالعات انسانی و حیوانی، پروپافنون هیدروکلراید ممکن است به طور موقت اسپرم زایی در مردان را مختل کند. ارزیابی اثرات بر روی اسپرم‌زایی در 11 مرد سالم که پروپافنون خوراکی 300 میلی‌گرم روزانه دریافت کرده بودند، انجام شد. به مدت 4 روز که سپس به 300 میلی گرم در روز افزایش یافت. برای 4 روز دیگر یافته های مطالعه شامل کاهش 28 درصدی حجم نمونه مایع منی در روز 8 درمان و کاهش 27 درصدی در تعداد اسپرم 64 روز پس از درمان بود (هر دو مقدار در محدوده مرجع طبیعی آزمایشگاه باقی ماندند). این اثرات در بازدیدهای بعدی تا 120 روز پس از درمان مشاهده نشد. کاهش برگشت‌پذیر در اسپرم‌زایی در میمون‌ها، سگ‌ها و خرگوش‌ها پس از دوزهای کشنده یا نزدیک به کشنده داخل وریدی پروپافنون نشان داده شده است [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پروپافنون در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در فاز 3 کارآزمایی بالینی کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، 46٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 16٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن در دوزهای بالاتر را نمی توان رد کرد. تأثیر سن بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک پروپافنون مطالعه نشده است.

12.1 مکانیسم اثر پروپافنون یک داروی ضد آریتمی کلاس 1C با اثرات بی حس کننده موضعی و اثر تثبیت کننده مستقیم بر روی غشاهای میوکارد است. اثر الکتروفیزیولوژیکی پروپافنون خود را در کاهش سرعت حرکت بالا (فاز 0) پتانسیل عمل تک فازی نشان می دهد. پروپافنون در فیبرهای پورکنژ و تا حدی در فیبرهای میوکارد جریان سریع به داخل را که توسط یون‌های سدیم منتقل می‌شود، کاهش می‌دهد. آستانه تحریک پذیری دیاستولیک افزایش یافته و دوره نسوز موثر طولانی می شود. پروپافنون خودبخودی را کاهش می دهد و فعالیت تحریک شده را کاهش می دهد. مطالعات روی سگ های بیهوش و آماده سازی اندام های جدا شده نشان می دهد که پروپافنون دارای فعالیت بتا سمپاتولیتیک در حدود 1/50 قدرت پروپرانولول است. مطالعات بالینی با استفاده از چالش ایزوپروترنول و تست ورزش پس از دوزهای تک پروپافنون، قدرت مسدودکننده بتا آدرنرژیک (در هر میلی گرم) را در حدود 1/40 پروپرانولول در انسان نشان می دهد. در کارآزمایی‌های بالینی با فرمول رهش فوری، کاهش ضربان قلب در حالت استراحت حدود 8 درصد در انتهای بالاتر محدوده غلظت پلاسمایی درمانی مشاهده شد. در غلظت های بسیار بالا در شرایط آزمایشگاهی، پروپافنون می تواند جریان آهسته به داخل کلسیم را مهار کند، اما این اثر آنتاگونیست کلسیم احتمالاً به اثر ضد آریتمی کمک نمی کند. علاوه بر این، پروپافنون انواع جریان‌های پتاسیم قلبی را در مطالعات آزمایشگاهی مهار می‌کند (یعنی جریان گذرا به سمت بیرون، یکسو کننده تاخیری و جریان یکسو کننده به سمت داخل). پروپافنون دارای فعالیت بی حسی موضعی تقریباً برابر با پروکائین است. در مقایسه با پروپافنون، متابولیت اصلی، 5-هیدروکسی پروپافنون، فعالیت کانال سدیم و کلسیم مشابهی دارد، اما حدود 10 برابر فعالیت مسدودکننده بتا کمتر است. (N-depropylpropafenone فعالیت کانال سدیم ضعیف تری دارد اما میل ترکیبی معادلی برای گیرنده های بتا دارد.)

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب کارآزمایی های الکتروفیزیولوژی در بیماران مبتلا به تاکی کاردی بطنی نشان داده است که پروپافنون هدایت دهلیزی-بطنی را طولانی می کند در حالی که تأثیر کمی بر عملکرد گره سینوسی دارد یا هیچ تأثیری ندارد. هر دو زمان هدایت گره ای دهلیزی (فاصله AH) و زمان هدایت His-Purkinje (فاصله HV) طولانی می شوند. پروپافنون تأثیر کمی بر دوره نسوز عملکردی دهلیزی دارد، اما دوره های نسوز عملکردی و موثر گره AV طولانی می شود. در بیماران مبتلا به سندرم ولف پارکینسون وایت، قرص های پروپافنون هیدروکلراید رهش فوری باعث کاهش رسانایی و افزایش دوره نسوز موثر مسیر جانبی در هر دو جهت می شود. الکتروکاردیوگرام: پروپافنون فواصل PR و QRS را طولانی می کند. طولانی شدن فاصله QRS تفسیر اثر پروپافنون بر فاصله QT را دشوار می کند. جدول 1. میانگین تغییر ± SD در نتایج الکتروکاردیوگرام 12 لید (RAFT) a محاسبه شده با استفاده از ضریب تصحیح بازت. کپسول پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش دو بار در روز دارونما 225 میلی گرم 325 میلی گرم 425 میلی گرم n = 126 n = 135 n = 136 n = 126 PR (ms) 9 ± 22 12 ± 22 ± 1 RS (22 ± 1 ± 12 RS) 4 ± 14 15 ± 6 6 ± 15 - 2 ± 12 ضربان قلب 5 ± 24 7 ± 23 2 ± 22 8 ± 27 QTc a (ms) 2 ± 30 5 ± 36 6 ± 37 5 ± 6 ± 37 5 ± 6 ± 37 5 ± 5 حداکثر تغییرات در QTc در مقایسه با پایه بیش از حد کارآزمایی در هر بیمار در گروه‌هایی که کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش 225 میلی‌گرم دو بار در روز، 325 میلی‌گرم دو بار در روز، و 425 میلی‌گرم دو بار در روز و دارونما دریافت کردند مشابه بود. نتایج مشابهی در کارآزمایی ERAFT مشاهده شد. جدول 2. تعداد بیماران بر اساس محدوده حداکثر تغییر QTc در مقایسه با شروع کارآزمایی در هر گروه دوز (کارآزمایی RAFT). محدوده حداکثر QTc تغییر کپسول پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش دارونما N = 100 n (%) 225 میلی گرم دو بار در روز N = 119 n (%) 325 میلی گرم دو بار در روز N = 129 n (%) 425 میلی گرم دو بار در روز N = 123 N = 123 (2) 5 (4) 10 تا 20٪ 19 (16) 28 (22) 32 (26) 24 (20) 0 ≤10٪ 99 (83) 95 (74) 88 (72) 91 (76) همودینامیک کارآزمایی ها در انسان نشان داده اند که پروپافنون منفی است. اثر بر روی میوکارد کارآزمایی‌های کاتتریزاسیون قلبی در بیماران با اختلال عملکرد بطنی متوسط ​​(میانگین CI:

2.61 L/min/m2) با استفاده از انفوزیون پروپافنون داخل وریدی (دوز بارگیری mg/kg 2 در مدت 10 دقیقه + به دنبال آن 2 میلی گرم در دقیقه به مدت 30 دقیقه) که میانگین غلظت پلاسمایی 3.0 میکروگرم در میلی لیتر (دوزی که باعث افزایش قابل توجه سطح پلاسمایی پروپافنون یا دوز توصیه شده پلاسمایی می شود) را نشان می دهد. فشار گوه مویرگی، مقاومت عروق سیستمیک و ریوی، و کاهش برون ده قلبی و شاخص قلبی

12.3 فارماکوکینتیک جذب/دسترسی زیستی حداکثر سطوح پلاسمایی پروپافنون بین 3 تا 8 ساعت پس از تجویز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش به دست می آید. پروپافنون تحت یک تبدیل زیستی پیش سیستمیک گسترده و اشباع‌پذیر است که منجر به فراهمی زیستی مطلق وابسته به دوز و شکل دوز می‌شود. به عنوان مثال، یک قرص رهش فوری 150 میلی گرمی دارای فراهمی زیستی مطلق 3.4٪ بود، در حالی که یک قرص 300 میلی گرمی رهش فوری دارای فراهمی زیستی مطلق 10.6٪ بود. جذب از دوز 300 میلی گرم محلول سریع بود، با فراهمی زیستی مطلق 21.4٪. در دوزهای باز هم بیشتر، بالاتر از مقدار توصیه شده، فراهمی زیستی پروپافنون از قرص‌های آزادسازی فوری بیشتر شد. ارزیابی های فراهمی زیستی نسبی بین کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش و قرص های پروپافنون هیدروکلراید فوری رهش انجام شده است. در متابولیزورهای گسترده، فراهمی زیستی پروپافنون از فرمول SR کمتر از فرمول رهش فوری بود، زیرا آزادسازی تدریجی پروپافنون از آماده‌سازی‌های با رهش طولانی‌مدت منجر به افزایش متابولیسم کلی عبور اول شد (به متابولیسم مراجعه کنید). در نتیجه افزایش اثر عبور اول، دوزهای روزانه بالاتری از پروپافنون از فرمول SR نسبت به فرمول رهش فوری برای به دست آوردن مواجهه مشابه با پروپافنون مورد نیاز بود. فراهمی زیستی نسبی پروپافنون از رژیم‌های 325 میلی‌گرمی دو بار در روز کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت تقریباً به رژیم رهش فوری 150 میلی‌گرم پروپافنون 3 بار در روز می‌رسد. میانگین قرار گرفتن در معرض 5-هیدروکسی پروپافنون پس از تجویز کپسول SR حدود 20 تا 25 درصد بیشتر از پس از تجویز قرص رهش فوری بود. پس از تجویز تک دوز 425 میلی گرم کپسول های طولانی رهش پروپافنون هیدروکلراید، غذا قرار گرفتن در معرض پروپافنون را 4 برابر افزایش داد. با این حال، در کارآزمایی با دوز چندگانه (دوز 425 میلی‌گرم دو بار در روز)، تفاوت بین حالت تغذیه و ناشتا معنی‌دار نبود. توزیع به دنبال تجویز داخل وریدی پروپافنون، سطوح پلاسما به شیوه ای دو فازی مطابق با مدل فارماکوکینتیک 2 محفظه کاهش می یابد. متوسط ​​نیمه عمر توزیع مربوط به فاز اول حدود 5 دقیقه بود. حجم محفظه مرکزی حدود 88 لیتر (1.1 لیتر بر کیلوگرم) و حجم کل توزیع حدود 252 لیتر بود. در سرم، پروپافنون بیش از 95 درصد به پروتئین هایی در محدوده غلظت 0.5 تا 2 میکروگرم در میلی لیتر متصل می شود. متابولیسم 2 الگوی ژنتیکی متابولیسم پروپافنون وجود دارد. در بیش از 90 درصد بیماران، دارو به سرعت و به طور گسترده با نیمه عمر حذف 2 تا 10 ساعت متابولیزه می شود. این بیماران پروپافنون را به 2 متابولیت فعال متابولیزه می کنند: 5-هیدروکسی پروپافنون که توسط CYP2D6 تشکیل می شود و N-depropylpropafenone (norpropafenone) که توسط هر دو CYP3A4 و CYP1A2 تشکیل می شود. در کمتر از 10 درصد از بیماران، متابولیسم پروپافنون کندتر است زیرا متابولیت 5-هیدروکسی تشکیل نشده است یا به حداقل می رسد. در این بیماران، نیمه عمر تخمینی حذف پروپافنون بین 10 تا 32 ساعت است. کاهش توانایی تشکیل متابولیت 5-هیدروکسی پروپافنون با کاهش توانایی متابولیزه کردن دبریزوکین و انواع دیگر داروها مانند انکاینید، متوپرولول و دکسترومتورفان که متابولیسم آنها توسط ایزوآنزیم CYP2D6 انجام می شود، مرتبط است. در این بیماران، متابولیت N-depropylpropafenone در مقادیر قابل مقایسه با سطوح موجود در متابولیزورهای گسترده وجود دارد. در نتیجه تفاوت‌های مشاهده‌شده در متابولیسم، تجویز کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش برای متابولیسم‌های آهسته و گسترده منجر به تفاوت‌های قابل‌توجهی در غلظت‌های پلاسمایی پروپافنون می‌شود، با متابولیسم‌های آهسته غلظتی حدود دو برابر متابولیزورهای گسترده در دوزهای روزانه 850 میلی‌گرم در روز. در دوزهای پایین، تفاوت‌ها بیشتر است، به طوری که متابولیزورهای کند غلظتی در حدود 3 تا 4 برابر بیشتر از متابولیزورهای گسترده دارند. در متابولایزرهای گسترده، اشباع مسیر هیدروکسیلاسیون (CYP2D6) منجر به افزایش بیش از خطی در سطوح پلاسما پس از تجویز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش می شود. در متابولیزورهای کند، فارماکوکینتیک پروپافنون خطی است. از آنجایی که این تفاوت در دوزهای بالا کاهش می‌یابد و با فقدان 5-هیدروکسی متابولیت فعال در متابولیسم‌های آهسته کاهش می‌یابد، و از آنجا که شرایط حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز از دوز در همه بیماران حاصل می‌شود، رژیم دوز توصیه‌شده کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش برای همه بیماران یکسان است. تنوع بیشتر بین آزمودنی ها در سطح خون مستلزم آن است که دوز دارو در بیماران با توجه دقیق به شواهد بالینی و ECG سمیت به دقت تیتر شود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. متابولیت های 5-هیدروکسی پروپافنون و نورپروپافنون دارای خواص الکتروفیزیولوژیکی مشابه پروپافنون در شرایط آزمایشگاهی هستند. در انسان پس از تجویز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، متابولیت 5-هیدروکسی پروپافنون معمولاً در غلظت های کمتر از 40 درصد پروپافنون وجود دارد. متابولیت نورپروپافنون معمولاً در غلظت های کمتر از 10 درصد پروپافنون وجود دارد. تنوع بین موضوعی: با پروپافنون، درجه قابل توجهی از تنوع بین آزمودنی ها در فارماکوکینتیک وجود دارد که تا حد زیادی به دلیل اثر کبدی گذر اول و فارماکوکینتیک غیرخطی در متابولیزورهای گسترده است. درجه بالاتری از تنوع بین آزمودنی ها در پارامترهای فارماکوکینتیک پروپافنون به دنبال تجویز تک دوز و چند دوز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی مشاهده شد. به نظر می رسد تنوع بین آزمودنی ها در گروه متابولیزه کننده ضعیف به طور قابل ملاحظه ای کمتر از گروه متابولیزه کننده گسترده باشد، که نشان می دهد بخش بزرگی از تنوع به جای فرمولاسیون، ذاتی چندشکلی CYP2D6 است. استریوشیمی: پروپافنون هیدروکلراید یک مخلوط راسمیک است. انانتیومرهای R و S پروپافنون ویژگی‌های حالت انتخابی استریو را نشان می‌دهند. مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که ایزومر R پروپافنون سریعتر از ایزومر S از طریق مسیر 5-هیدروکسیلاسیون (CYP2D6) پاک می شود. این منجر به نسبت بالاتری از S-propafenone به R-propafenone در حالت پایدار می شود. هر دو انانتیومر قدرت برابری برای مسدود کردن کانال‌های سدیم دارند. با این حال، S-انانتیومر یک بتا آنتاگونیست قوی تر از R-انانتیومر است. پس از تجویز قرص پروپافنون هیدروکلراید پروپافنون رهش فوری یا کپسول پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، نسبت S/R برای ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما حدود 1.7 بود. نسبت S/R پروپافنون به دست آمده پس از تجویز کپسول های 225 میلی گرم، 325 میلی گرم و 425 میلی گرم پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش مستقل از دوز است. علاوه بر این، هیچ تفاوتی در مقادیر متوسط ​​نسبت های S/R بین ژنوتیپ ها یا در طول زمان مشهود نیست. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: کاهش عملکرد کبد باعث افزایش فراهمی زیستی پروپافنون می شود. ارزیابی های فراهمی زیستی مطلق برای فرمول کپسول کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش تعیین نشده است. فراهمی زیستی مطلق قرص های پروپافنون هیدروکلراید با رهش فوری رابطه معکوس با کلیرانس سبز ایندوسیانین دارد و در کلیرانس های 7 میلی لیتر در دقیقه و کمتر به 60 تا 70 درصد می رسد. اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید کبدی به حدود 88 درصد کاهش می یابد. کلیرانس پروپافنون کاهش می یابد و نیمه عمر حذف در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی قابل توجه افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

جذب/ فراهمی زیستی حداکثر سطوح پلاسمایی پروپافنون بین 3 تا 8 ساعت پس از تجویز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش به دست می آید. پروپافنون تحت یک تبدیل زیستی پیش سیستمیک گسترده و اشباع‌پذیر است که منجر به فراهمی زیستی مطلق وابسته به دوز و شکل دوز می‌شود. به عنوان مثال، یک قرص رهش فوری 150 میلی گرمی دارای فراهمی زیستی مطلق 3.4٪ بود، در حالی که یک قرص 300 میلی گرمی رهش فوری دارای فراهمی زیستی مطلق 10.6٪ بود. جذب از دوز 300 میلی گرم محلول سریع بود، با فراهمی زیستی مطلق 21.4٪. در دوزهای باز هم بیشتر، بالاتر از مقدار توصیه شده، فراهمی زیستی پروپافنون از قرص‌های آزادسازی فوری بیشتر شد. ارزیابی های فراهمی زیستی نسبی بین کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش و قرص های پروپافنون هیدروکلراید فوری رهش انجام شده است. در متابولیزورهای گسترده، فراهمی زیستی پروپافنون از فرمول SR کمتر از فرمول رهش فوری بود، زیرا آزادسازی تدریجی پروپافنون از آماده‌سازی‌های با رهش طولانی‌مدت منجر به افزایش متابولیسم کلی عبور اول شد (به متابولیسم مراجعه کنید). در نتیجه افزایش اثر عبور اول، دوزهای روزانه بالاتری از پروپافنون از فرمول SR نسبت به فرمول رهش فوری برای به دست آوردن مواجهه مشابه با پروپافنون مورد نیاز بود. فراهمی زیستی نسبی پروپافنون از رژیم‌های 325 میلی‌گرمی دو بار در روز کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی‌مدت تقریباً به رژیم رهش فوری 150 میلی‌گرم پروپافنون 3 بار در روز می‌رسد. میانگین قرار گرفتن در معرض 5-هیدروکسی پروپافنون پس از تجویز کپسول SR حدود 20 تا 25 درصد بیشتر از پس از تجویز قرص رهش فوری بود. پس از تجویز تک دوز 425 میلی گرم کپسول های طولانی رهش پروپافنون هیدروکلراید، غذا قرار گرفتن در معرض پروپافنون را 4 برابر افزایش داد. با این حال، در کارآزمایی با دوز چندگانه (دوز 425 میلی‌گرم دو بار در روز)، تفاوت بین حالت تغذیه و ناشتا معنی‌دار نبود. توزیع به دنبال تجویز داخل وریدی پروپافنون، سطوح پلاسما به شیوه ای دو فازی مطابق با مدل فارماکوکینتیک 2 محفظه کاهش می یابد. متوسط ​​نیمه عمر توزیع مربوط به فاز اول حدود 5 دقیقه بود. حجم محفظه مرکزی حدود 88 لیتر (1.1 لیتر بر کیلوگرم) و حجم کل توزیع حدود 252 لیتر بود. در سرم، پروپافنون بیش از 95 درصد به پروتئین هایی در محدوده غلظت 0.5 تا 2 میکروگرم در میلی لیتر متصل می شود. متابولیسم 2 الگوی ژنتیکی متابولیسم پروپافنون وجود دارد. در بیش از 90 درصد بیماران، دارو به سرعت و به طور گسترده با نیمه عمر حذف 2 تا 10 ساعت متابولیزه می شود. این بیماران پروپافنون را به 2 متابولیت فعال متابولیزه می کنند: 5-هیدروکسی پروپافنون که توسط CYP2D6 تشکیل می شود و N-depropylpropafenone (norpropafenone) که توسط هر دو CYP3A4 و CYP1A2 تشکیل می شود. در کمتر از 10 درصد از بیماران، متابولیسم پروپافنون کندتر است زیرا متابولیت 5-هیدروکسی تشکیل نشده است یا به حداقل می رسد. در این بیماران، نیمه عمر تخمینی حذف پروپافنون بین 10 تا 32 ساعت است. کاهش توانایی تشکیل متابولیت 5-هیدروکسی پروپافنون با کاهش توانایی متابولیزه کردن دبریزوکین و انواع دیگر داروها مانند انکاینید، متوپرولول و دکسترومتورفان که متابولیسم آنها توسط ایزوآنزیم CYP2D6 انجام می شود، مرتبط است. در این بیماران، متابولیت N-depropylpropafenone در مقادیر قابل مقایسه با سطوح موجود در متابولیزورهای گسترده وجود دارد. در نتیجه تفاوت‌های مشاهده‌شده در متابولیسم، تجویز کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش برای متابولیسم‌های آهسته و گسترده منجر به تفاوت‌های قابل‌توجهی در غلظت‌های پلاسمایی پروپافنون می‌شود، با متابولیسم‌های آهسته غلظتی حدود دو برابر متابولیزورهای گسترده در دوزهای روزانه 850 میلی‌گرم در روز. در دوزهای پایین، تفاوت‌ها بیشتر است، به طوری که متابولیزورهای کند غلظتی در حدود 3 تا 4 برابر بیشتر از متابولیزورهای گسترده دارند. در متابولایزرهای گسترده، اشباع مسیر هیدروکسیلاسیون (CYP2D6) منجر به افزایش بیش از خطی در سطوح پلاسما پس از تجویز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش می شود. در متابولیزورهای کند، فارماکوکینتیک پروپافنون خطی است. از آنجایی که این تفاوت در دوزهای بالا کاهش می‌یابد و با فقدان 5-هیدروکسی متابولیت فعال در متابولیسم‌های آهسته کاهش می‌یابد، و از آنجا که شرایط حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز از دوز در همه بیماران حاصل می‌شود، رژیم دوز توصیه‌شده کپسول‌های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش برای همه بیماران یکسان است. تنوع بیشتر بین آزمودنی ها در سطح خون مستلزم آن است که دوز دارو در بیماران با توجه دقیق به شواهد بالینی و ECG سمیت به دقت تیتر شود [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. متابولیت های 5-هیدروکسی پروپافنون و نورپروپافنون دارای خواص الکتروفیزیولوژیکی مشابه پروپافنون در شرایط آزمایشگاهی هستند. در انسان پس از تجویز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، متابولیت 5-هیدروکسی پروپافنون معمولاً در غلظت های کمتر از 40 درصد پروپافنون وجود دارد. متابولیت نورپروپافنون معمولاً در غلظت های کمتر از 10 درصد پروپافنون وجود دارد. تنوع بین موضوعی: با پروپافنون، درجه قابل توجهی از تنوع بین آزمودنی ها در فارماکوکینتیک وجود دارد که تا حد زیادی به دلیل اثر کبدی گذر اول و فارماکوکینتیک غیرخطی در متابولیزورهای گسترده است. درجه بالاتری از تنوع بین آزمودنی ها در پارامترهای فارماکوکینتیک پروپافنون به دنبال تجویز تک دوز و چند دوز کپسول های پروپافنون هیدروکلراید با رهش طولانی مشاهده شد. به نظر می رسد تنوع بین آزمودنی ها در گروه متابولیزه کننده ضعیف به طور قابل ملاحظه ای کمتر از گروه متابولیزه کننده گسترده باشد، که نشان می دهد بخش بزرگی از تنوع به جای فرمولاسیون، ذاتی چندشکلی CYP2D6 است. استریوشیمی: پروپافنون هیدروکلراید یک مخلوط راسمیک است. انانتیومرهای R و S پروپافنون ویژگی‌های حالت انتخابی استریو را نشان می‌دهند. مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که ایزومر R پروپافنون سریعتر از ایزومر S از طریق مسیر 5-هیدروکسیلاسیون (CYP2D6) پاک می شود. این منجر به نسبت بالاتری از S-propafenone به R-propafenone در حالت پایدار می شود. هر دو انانتیومر قدرت برابری برای مسدود کردن کانال‌های سدیم دارند. با این حال، S-انانتیومر یک بتا آنتاگونیست قوی تر از R-انانتیومر است. پس از تجویز قرص پروپافنون هیدروکلراید پروپافنون رهش فوری یا کپسول پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش، نسبت S/R برای ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما حدود 1.7 بود. نسبت S/R پروپافنون به دست آمده پس از تجویز کپسول های 225 میلی گرم، 325 میلی گرم و 425 میلی گرم پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش مستقل از دوز است. علاوه بر این، هیچ تفاوتی در مقادیر متوسط ​​نسبت های S/R بین ژنوتیپ ها یا در طول زمان مشهود نیست. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: کاهش عملکرد کبد باعث افزایش فراهمی زیستی پروپافنون می شود. ارزیابی های فراهمی زیستی مطلق برای فرمول کپسول کپسول های پروپافنون هیدروکلراید طولانی رهش تعیین نشده است. فراهمی زیستی مطلق قرص های پروپافنون هیدروکلراید با رهش فوری رابطه معکوس با کلیرانس سبز ایندوسیانین دارد و در کلیرانس های 7 میلی لیتر در دقیقه و کمتر به 60 تا 70 درصد می رسد. اتصال پروتئین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد شدید کبدی به حدود 88 درصد کاهش می یابد. کلیرانس پروپافنون کاهش می یابد و نیمه عمر حذف در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی قابل توجه افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].