پروپوفول

اطلاعات کامل تجویز را برای دستورالعمل های دقیق دوز مشاهده کنید.

2.1 اطلاعات مهم در مورد دوز و تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز به صورت بصری از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بازرسی شوند. قبل از استفاده خوب تکان دهید. اگر شواهدی از کرم شدن یا تجمع بیش از حد وجود دارد، اگر قطرات بزرگ قابل مشاهده است، یا اگر اشکال دیگری از جداسازی فاز وجود دارد که نشان می دهد پایداری محصول به خطر افتاده است، از آن استفاده نکنید. خامه شدن خفیف، که باید پس از تکان دادن از بین برود، ممکن است با ایستادن طولانی مدت قابل مشاهده باشد. در صورت وجود شواهدی مبنی بر جدا شدن فازهای امولسیون از آن استفاده نکنید. امولسیون تزریقی پروپوفول با بنزیل الکل رشد میکروبی را تا 12 ساعت مهار می کند، همانطور که توسط داده های آزمایشی برای میکروارگانیسم های نماینده USP نشان داده شده است. محصول تحت نیتروژن بسته بندی می شود. برای بیهوشی عمومی یا آرام بخش مراقبت از بیهوشی تحت نظارت (MAC)، امولسیون تزریقی پروپوفول باید فقط توسط افرادی که در بیهوشی عمومی آموزش دیده اند و در انجام عمل جراحی/تشخیصی دخیل نیستند، تجویز شود. بیماران آرام بخش باید به طور مداوم تحت نظر باشند و تجهیزات برای حفظ راه هوایی ثبت شده، ارائه تهویه مصنوعی، تجویز اکسیژن تکمیلی و احیای قلبی عروقی باید فوراً در دسترس باشد. بیماران باید به طور مداوم از نظر علائم اولیه افت فشار خون، آپنه، انسداد راه هوایی و/یا اشباع شدن اکسیژن تحت نظر باشند. این اثرات قلبی تنفسی به احتمال زیاد به دنبال تجویز سریع بولوس، به ویژه در افراد مسن، ناتوان یا بیماران ASA-PS III یا IV رخ می دهد. برای آرام‌سازی بیماران بالغ انتوبه‌شده و دارای تهویه مکانیکی در بخش مراقبت‌های ویژه، امولسیون تزریقی پروپوفول باید فقط توسط افرادی که در مدیریت بیماران بدحال مهارت دارند و در زمینه احیای قلبی عروقی و مدیریت راه‌های هوایی آموزش دیده‌اند، تجویز شود. دستورالعمل‌های تکنیک آسپتیک برای بیهوشی عمومی/آرام‌بخشی MAC امولسیون تزریقی پروپوفول باید برای استفاده درست قبل از شروع هر روش بیهوشی/آرام‌بخش جداگانه آماده شود. درپوش لاستیکی ویال باید با استفاده از ایزوپروپیل الکل 70 درصد ضد عفونی شود. امولسیون تزریقی پروپوفول باید بلافاصله پس از باز شدن ویال داخل یک سرنگ استریل کشیده شود. هنگام خروج امولسیون تزریقی پروپوفول از ویال ها، باید از اسپایک دریچه استریل استفاده شود. سرنگ باید دارای برچسب اطلاعات مناسب از جمله تاریخ و ساعت باز شدن ویال باشد. تجویز باید فوراً شروع شود و ظرف 12 ساعت پس از باز شدن ویال تکمیل شود. امولسیون تزریقی پروپوفول باید فقط برای یک دوز تهیه شود. هر محصول دارویی امولسیون تزریقی پروپوفول استفاده نشده، مخازن، لوله اختصاصی تجویز و/یا محلول های حاوی امولسیون تزریقی پروپوفول باید در پایان عمل بیهوشی یا در 12 ساعت دور ریخته شوند، هر کدام زودتر رخ دهد. خط داخل وریدی باید هر 12 ساعت و در پایان عمل بیهوشی شستشو داده شود تا امولسیون تزریقی پروپوفول باقی مانده برداشته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. رهنمودهای تکنیک آسپتیک برای آرامبخشی ICU امولسیون تزریقی پروپوفول باید فقط برای تک دوز تهیه شود. باید از تکنیک های دقیق آسپتیک پیروی کرد. درپوش لاستیکی ویال باید با استفاده از ایزوپروپیل الکل 70 درصد ضد عفونی شود. برای تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول باید از اسپایک دریچه استریل و لوله استریل استفاده شود. مانند سایر امولسیون های لیپیدی، تعداد دستکاری های خط داخل وریدی باید به حداقل برسد. تجویز باید فوراً شروع شود و باید ظرف 12 ساعت پس از اسپیک شدن ویال تکمیل شود. لوله و هر محصول دارویی امولسیونی تزریقی پروپوفول استفاده نشده باید پس از 12 ساعت دور ریخته شود. اگر امولسیون تزریقی پروپوفول قبل از تزریق به سرنگ منتقل شود، باید بلافاصله پس از باز کردن ویال، آن را به داخل سرنگ استریل کشیده شود. هنگام خارج کردن امولسیون تزریقی پروپوفول از ویال، باید از یک سنبله دریچه استریل استفاده شود. سرنگ باید دارای برچسب اطلاعات مناسب از جمله تاریخ و ساعت باز شدن ویال باشد. تجویز باید فوراً شروع شود و ظرف 12 ساعت پس از باز شدن ویال تکمیل شود. امولسیون تزریقی پروپوفول باید دور ریخته شود و خطوط تجویز پس از 12 ساعت تغییر داده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تجویز با لیدوکائین اگر قرار است لیدوکائین برای به حداقل رساندن درد در هنگام تزریق امولسیون تزریقی پروپوفول تجویز شود، توصیه می شود که قبل از تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول تجویز شود یا بلافاصله قبل از تجویز به امولسیون تزریقی پروپوفول اضافه شود و در مقادیری که بیش از 20 میلی گرم لیدوکائین قابل تزریق در 20 نباشد. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) ] . سازگاری و پایداری امولسیون تزریقی پروپوفول نباید قبل از تجویز با سایر عوامل درمانی مخلوط شود. رقیق سازی قبل از تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول به عنوان یک فرمول آماده برای استفاده ارائه می شود. با این حال، در صورت نیاز به رقیق کردن، فقط باید با تزریق دکستروز 5% USP رقیق شود و به دلیل امولسیون بودن آن نباید تا غلظت کمتر از 2 میلی گرم در میلی لیتر رقیق شود. در فرم رقیق نشان داده شده است که در تماس با شیشه نسبت به پلاستیک پایدارتر است (قدرت 95٪ پس از 2 ساعت تزریق در پلاستیک). تجویز با سایر مایعات سازگاری امولسیون تزریقی پروپوفول با تجویز همزمان خون/سرم/پلاسما ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. هنگامی که با استفاده از مجموعه انفوزیون نوع y تجویز می شود، امولسیون تزریقی پروپوفول با مایعات داخل وریدی زیر سازگار است:

• تزریق دکستروز 5%، USP
• Lactated Ringers Injection, USP
• رینگرهای لاکتات و تزریق 5 درصد دکستروز
• تزریق 5% دکستروز و 0.45% کلرید سدیم، USP
• تزریق 5% دکستروز و 0.2% کلرید سدیم، USP. تجویز با پمپ ها هنگام تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول به صورت انفوزیون، پمپ های سرنگ یا حجمی توصیه می شود تا نرخ انفوزیون کنترل شده را فراهم کنند. هنگام تزریق امولسیون تزریقی پروپوفول به بیمارانی که تحت تصویربرداری رزونانس مغناطیسی قرار می گیرند، اگر پمپ های مکانیکی غیرعملی باشند، ممکن است از دستگاه های کنترل اندازه گیری شده استفاده شود. تجویز با فیلترها تجربه بالینی با استفاده از فیلترهای درون خطی و امولسیون تزریقی پروپوفول در طول بیهوشی یا آرامبخشی ICU/MAC محدود است. امولسیون تزریقی پروپوفول فقط باید از طریق فیلتری با اندازه منافذ 5 میکرون یا بیشتر استفاده شود، مگر اینکه ثابت شده باشد که فیلتر جریان امولسیون تزریقی پروپوفول را محدود نمی کند و/یا باعث تجزیه امولسیون نمی شود. فیلترها باید با احتیاط و در صورت لزوم استفاده شوند. نظارت مستمر به دلیل پتانسیل جریان محدود و/یا تجزیه امولسیون ضروری است.

2.2 القای بیهوشی عمومی برای بیماران بزرگتر یا مساوی 3 سال بیماران بزرگسال اکثر بیماران بزرگسال زیر 65 سال و طبقه بندی شده به عنوان ASA-PS I یا II به mg/kg 2 تا 2.5 mg/kg امولسیون تزریقی پروپوفول نیاز دارند. برای القاء، چه از طریق انفوزیون یا تزریق داخل وریدی تجویز شود، دوز امولسیون تزریقی پروپوفول به بیمار باید بر اساس پاسخ بیمار و تا زمانی که علائم بالینی مطابق با شروع بیهوشی وجود داشته باشد، تیتر شود. مانند سایر داروهای آرام بخش- خواب آور، مقدار پیش داروی تریاک و/یا بنزودیازپین داخل وریدی ممکن است بر دوز امولسیون تزریقی پروپوفول مورد نیاز برای القای بیهوشی عمومی تأثیر بگذارد. بیماران مسن، ناتوان یا ASA-PS III یا IV به دلیل کاهش کلیرانس و غلظت خون بالاتر، اکثر بیماران مسن، ناتوان یا ASA-PS III یا IV تقریباً به mg/kg 1 تا 1.5 mg/kg امولسیون تزریقی پروپوفول برای القای بیهوشی نیاز دارند. برای القاء، چه از طریق انفوزیون یا تزریق داخل وریدی تجویز شود، دوز تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول به بیمار باید در مقابل پاسخ بیمار و تا زمانی که علائم بالینی مطابق با شروع بیهوشی وجود داشته باشد، تیتر شود. یک بولوس سریع ممکن است احتمال افسردگی قلبی تنفسی نامطلوب را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. بیماران اطفال اکثر بیماران 3 ساله تا 16 ساله و طبقه بندی شده ASA-PS I یا II به mg/kg 2.5 تا 3.5 mg/kg امولسیون تزریقی پروپوفول برای القاء نیاز دارند. در این محدوده دوز، بیماران اطفال جوانتر ممکن است به دوزهای القایی بالاتری نسبت به بیماران اطفال مسن نیاز داشته باشند. مانند سایر داروهای آرام بخش- خواب آور، مقدار پیش داروی تریاک و/یا بنزودیازپین داخل وریدی ممکن است بر دوز امولسیون تزریقی پروپوفول مورد نیاز برای القای بیهوشی عمومی تأثیر بگذارد. دوز کمتر برای بیماران کودکان طبقه بندی شده به عنوان ASA-PS III یا IV توصیه می شود. بولوس‌های امولسیون تزریقی پروپوفول ممکن است از طریق وریدهای کوچک در صورت درمان با لیدوکائین یا از طریق وریدهای آنتکوبیتال یا بزرگتر استفاده شوند [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. بیماران جراحی مغز و اعصاب اکثر بیماران بالغ جراحی مغز و اعصاب به mg/kg 1 تا 2 mg/kg امولسیون تزریقی پروپوفول نیاز دارند. القای آهسته تر توصیه می شود تا امکان تیتراسیون برای دستیابی به پاسخ بالینی کافی فراهم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. چه از طریق انفوزیون یا تزریق داخل وریدی تجویز شود، دوز امولسیون تزریقی پروپوفول به بیمار باید بر اساس پاسخ بیمار و تا زمانی که علائم بالینی منطبق با شروع بیهوشی وجود داشته باشد، تیتر شود. بیهوشی قلبی اکثر بیماران قلبی بالغ به mg/kg 0.5 تا 1.5 mg/kg امولسیون تزریقی پروپوفول نیاز دارند. القای آهسته تر برای امکان تیتراسیون به پاسخ بالینی و جلوگیری از بی ثباتی همودینامیک توصیه می شود. چه به صورت انفوزیونی و چه به صورت تزریق داخل وریدی، دوز امولسیون تزریقی پروپوفول به بیمار باید نسبت به پاسخ بیمار تیتر شود تا زمانی که علائم بالینی شروع بیهوشی را نشان دهد. سایر عواملی که علاوه بر امولسیون تزریقی پروپوفول برای القاء و حفظ بیهوشی استفاده می شوند، ممکن است نیاز به تیتر شدن دوزهای امولسیون تزریقی پروپوفول داشته باشند تا از سطح آرام بخشی کافی اطمینان حاصل شود. امولسیون تزریقی پروپوفول در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر و در بیماران مبتلا به بیماری دریچه ای یا مادرزادی قلبی قابل توجه از نظر همودینامیک به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است. به طور کلی هیچ مشکل ایمنی یا تغییر در القای بیهوشی برای این گروه های بیمار لازم نیست. دوز باید بر اساس عمق بیهوشی تعیین شود. امولسیون تزریقی پروپوفول مانند سایر داروهای بیهوشی و خواب‌آور، در بیماران سالم باعث کاهش فشار خون می‌شود که ثانویه به کاهش پیش‌بار (حجم پر شدن بطن در انتهای دیاستول) و پس‌بار (مقاومت شریانی در ابتدای سیستول) است. بزرگی این تغییرات متناسب با غلظت خون و محل اثر به دست آمده است. این غلظت ها به دوز و سرعت انفوزیون القایی و نگهدارنده بستگی دارد. علاوه بر این، ضربان قلب کمتری در طول نگهداری با امولسیون تزریقی پروپوفول مشاهده می‌شود که احتمالاً به دلیل کاهش فعالیت سمپاتیک و/یا تنظیم مجدد رفلکس‌های گیرنده بارور است. بنابراین، داروهای آنتی کولینرژیک باید زمانی که افزایش تون واگ پیش بینی می شود تجویز شود. امولسیون تزریقی پروپوفول مانند سایر داروهای بیهوشی مصرف اکسیژن میوکارد را کاهش می دهد. مطالعات بیشتری برای تایید و تعیین میزان این اثرات بر روی میوکارد و سیستم عروق کرونر مورد نیاز است. نشان داده شده است که پیش داروی مرفین (0.15 میلی گرم بر کیلوگرم) با اکسید نیتروژن 67 درصد در اکسیژن، نرخ تزریق نگهدارنده امولسیون تزریقی پروپوفول و غلظت های درمانی خون را در مقایسه با پیش داروی غیر مخدر (لورازپام) کاهش می دهد. میزان تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول باید بر اساس پیش داروی بیمار تعیین و با توجه به پاسخ های بالینی تنظیم شود.

2.3 حفظ بیهوشی عمومی برای بیماران بیش از یا مساوی 2 ماه امولسیون تزریقی پروپوفول همراه با انواعی از عواملی که معمولاً در بیهوشی استفاده می شوند مانند آتروپین، اسکوپولامین، گلیکوپیرولات، دیازپام، دپلاریزان و غیردپلاریزه کننده ها، شل کننده های عضلانی و غیردپلاریزه کننده، به عنوان شل کننده های عضلانی و غیردپلاریزه کننده استفاده می شود. عوامل بی حس کننده منطقه ای در افراد مسن، ناتوان یا بیماران ASA-PS III یا IV، دوزهای بولوس سریع نباید استفاده شود، زیرا این امر احتمال افسردگی قلبی تنفسی نامطلوب را افزایش می دهد. بیماران بزرگسال در بزرگسالان، بیهوشی را می توان با تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول به صورت انفوزیون یا تزریق بولوس داخل وریدی متناوب حفظ کرد. پاسخ بالینی بیمار میزان انفوزیون یا مقدار و دفعات تزریق افزایشی را تعیین می کند. انفوزیون مداوم امولسیون تزریقی پروپوفول mcg/kg/kg/min 100 تا mcg/kg/min 200 که در انفوزیون با سرعت متغیر با 60 تا 70 درصد اکسید نیتروژن و اکسیژن تجویز می‌شود، بیهوشی را برای بیماران تحت عمل جراحی عمومی فراهم می‌کند. نگهداری از طریق انفوزیون امولسیون تزریقی پروپوفول باید بلافاصله پس از دوز القایی به منظور ارائه بیهوشی رضایت بخش یا مداوم در طول مرحله القاء انجام شود. در طول این دوره اولیه پس از دوز القایی، معمولاً به سرعت های بالاتر انفوزیون (150 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 200 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه) برای 10 تا 15 دقیقه اول نیاز است. میزان انفوزیون باید متعاقباً در نیم ساعت اول نگهداری 30 تا 50 درصد کاهش یابد. به طور کلی، نرخ 50 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 100 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه در بزرگسالان باید در طول نگهداری به منظور بهینه سازی زمان بهبودی به دست آید. سایر داروهایی که باعث افسردگی CNS می شوند (خواب آورها / آرام بخش ها، بی حس کننده های استنشاقی و مخدرها) می توانند افسردگی CNS ناشی از پروپوفول را افزایش دهند. بولوس متناوب امولسیون تزریقی پروپوفول 25 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) تا 50 میلی گرم (5 میلی لیتر) ممکن است در بیماران بزرگسال تحت عمل جراحی عمومی تجویز شود. بولوس های افزایشی باید زمانی تجویز شوند که تغییرات در علائم حیاتی نشان دهنده پاسخ به تحریک جراحی یا بیهوشی سبک باشد. بیهوشی قلبی دوز نگهدارنده پروپوفول در بیماران قلبی بزرگسالان باید 25 تا 100 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تجویز شود و باید با توجه به سطح آرام بخشی و پاسخ بالینی بیمار تنظیم شود. بیماران اطفال در کودکان بزرگتر یا مساوی 2 ماه، بیهوشی را می توان با تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول به صورت انفوزیون یا تزریق بولوس داخل وریدی متناوب حفظ کرد. یک بولوس اولیه بین 1-4 میلی گرم بر کیلوگرم، به دنبال آن تجویز مقادیر کوچکتر بر اساس پاسخ بیماران (5/0 تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم). پاسخ بالینی بیمار میزان انفوزیون یا مقدار و دفعات تزریق افزایشی را تعیین می کند. انفوزیون مداوم امولسیون تزریقی پروپوفول که به صورت انفوزیون با سرعت متغیر تجویز می شود، بیهوشی رضایت بخشی را برای اکثر کودکان 2 ماهه یا بزرگتر، ASA-PS I یا II که تحت بیهوشی عمومی قرار می گیرند، ارائه می دهد. به طور کلی، برای جمعیت کودکان، نگهداری با تزریق امولسیون تزریقی پروپوفول با سرعت 200 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 300 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه باید بلافاصله پس از دوز القایی انجام شود. پس از نیم ساعت اول نگهداری، نرخ انفوزیون 125 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 150 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه معمولاً مورد نیاز است. امولسیون تزریقی پروپوفول باید برای دستیابی به اثر بالینی مورد نظر تیتر شود. بیماران اطفال جوانتر ممکن است نسبت به بیماران اطفال مسن تر به نرخ تزریق نگهدارنده بیشتری نیاز داشته باشند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بولوس متناوب یک بولوس اولیه mg/kg 4-1 باید با دوزهای 0.5 تا 2 mg/kg اضافی در صورت نیاز تجویز شود. بولوس های افزایشی باید زمانی تجویز شوند که تغییرات در علائم حیاتی نشان دهنده پاسخ به تحریک جراحی یا بیهوشی سبک باشد.

2.4 شروع و حفظ آرام‌بخشی مراقبت‌های بیهوشی تحت نظارت (MAC) در بیماران بزرگسال وقتی امولسیون تزریقی پروپوفول برای آرام‌سازی MAC تجویز می‌شود، نرخ‌های تجویز باید به‌صورت فردی تعیین شده و بر اساس پاسخ بالینی تیتر شود. در اکثر بیماران، میزان تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول در محدوده 25 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 75 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه خواهد بود. در طول شروع آرامبخشی MAC، روش های انفوزیون آهسته یا تزریق آهسته نسبت به تجویز بولوس سریع ارجحیت دارند. در طول حفظ آرامبخشی MAC، انفوزیون با سرعت متغیر نسبت به تجویز متناوب دوز بولوس ترجیح داده می شود. در افراد مسن، ناتوان یا بیماران ASA-PS III یا IV، تجویز دوز بولوس سریع (تک یا مکرر) نباید برای آرامبخشی MAC استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. تزریق سریع بولوس ممکن است منجر به افسردگی قلبی تنفسی نامطلوب شود. شروع آرام‌بخشی MAC در بیماران بزرگسال برای شروع آرام‌بخشی MAC، می‌توان از روش انفوزیون یا تزریق آهسته در حین نظارت دقیق بر عملکرد قلبی تنفسی استفاده کرد. با روش انفوزیون، آرام‌بخشی را می‌توان با تزریق امولسیون تزریقی پروپوفول با غلظت mcg/kg/min 100 تا mcg/kg/min 150 (6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت تا 9 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت) به مدت 3 دقیقه تا 5 دقیقه و تیتر کردن اثر بالینی مورد نظر در حین نظارت دقیق بر عملکرد تنفسی آغاز کرد. با روش تزریق آهسته برای شروع، بیماران تقریباً به mg/kg 0.5 نیاز دارند که طی 3 دقیقه تا 5 دقیقه تجویز شود و به پاسخ های بالینی تیتر شود. هنگامی که امولسیون تزریقی پروپوفول به آرامی طی 3 دقیقه تا 5 دقیقه تجویز می شود، اکثر بیماران به اندازه کافی آرام می شوند و حداکثر اثر دارو می تواند در حالی که اثرات نامطلوب قلبی تنفسی در سطوح بالای پلاسما رخ می دهد به حداقل برساند. در افراد مسن، ناتوان یا بیماران ASA-PS III یا IV، تجویز دوز بولوس سریع (تک یا مکرر) نباید برای آرامبخشی MAC استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. سرعت تجویز باید بیش از 3 دقیقه تا 5 دقیقه باشد و دوز امولسیون تزریقی پروپوفول باید به حدود 80 درصد دوز معمول بزرگسالان در این بیماران با توجه به شرایط، پاسخ‌ها و تغییرات در علائم حیاتی کاهش یابد. حفظ آرام‌بخشی MAC در بیماران بزرگسال برای حفظ آرام‌بخشی، روش انفوزیون با سرعت متغیر بر روش دوز بولوس متناوب ترجیح داده می‌شود. با روش انفوزیون با سرعت متغیر، بیماران به طور کلی به نرخ های نگهداری 25 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 75 میکروگرم در کیلوگرم در دقیقه (1.5 میلی گرم در کیلوگرم در ساعت تا 4.5 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت) در طول 10 دقیقه تا 15 دقیقه اول نگهداری آرامبخش نیاز دارند. متعاقباً باید میزان انفوزیون در طول زمان به mcg/kg/min 25 تا mcg/kg/min 50 کاهش یابد و با پاسخ‌های بالینی تنظیم شود. در تیتراسیون تا اثر بالینی، تقریباً 2 دقیقه زمان بگذارید تا اوج اثر دارو شروع شود. در غیاب علائم بالینی آرام‌بخشی نور، تا زمانی که پاسخ‌های خفیف به تحریک به دست نیاید، سرعت انفوزیون همیشه باید به سمت پایین کاهش یابد تا از تجویز آرام‌بخش امولسیون تزریقی پروپوفول با نرخ‌های بالاتر از نیاز بالینی اجتناب شود. در صورت استفاده از روش دوز بولوس متناوب، امولسیون تزریقی پروپوفول 10 میلی‌گرم (1 میلی‌لیتر) یا 20 میلی‌گرم (2 میلی‌لیتر) را می‌توان تجویز کرد و تا اثر بالینی مورد نظر تیتر کرد. با استفاده از روش بولوس متناوب برای حفظ آرام‌بخشی، پتانسیل بیشتری برای افسردگی تنفسی، افزایش گذرا در عمق آرام‌بخشی و طولانی‌تر شدن دوره بهبودی وجود دارد. در افراد مسن، ناتوان یا بیماران ASA-PS III یا IV، تجویز دوز بولوس سریع (تک یا مکرر) نباید برای آرامبخشی MAC استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. میزان تجویز و دوز امولسیون تزریقی پروپوفول باید به حدود 80 درصد دوز معمول بزرگسالان در این بیماران با توجه به وضعیت، پاسخ ها و تغییرات در علائم حیاتی کاهش یابد. امولسیون تزریقی پروپوفول را می توان به عنوان تنها عامل برای حفظ آرامبخشی MAC در طول روش های جراحی/تشخیصی تجویز کرد. هنگامی که آرام‌بخش امولسیونی تزریقی پروپوفول با داروهای مخدر و/یا بنزودیازپین تکمیل می‌شود، این عوامل اثرات آرام‌بخشی و تنفسی امولسیون تزریقی پروپوفول را افزایش می‌دهند و همچنین ممکن است منجر به نمایه بهبودی کندتر شوند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

2.5 پاسخ های بالینی و تیتراسیون دوز تغییرات در علائم حیاتی که نشان دهنده پاسخ استرس به تحریک جراحی یا ظهور از بیهوشی است، ممکن است با تجویز 25 میلی گرم (2.5 میلی لیتر) تا 50 میلی گرم (5 میلی لیتر) بولوس افزایشی و/یا با افزایش سرعت تزریق پروپوفولسیون کنترل شود. برای اعمال جراحی جزئی (مثلاً سطح بدن) اکسید نیتروژن (60 تا 70 درصد) را می توان با انفوزیون امولسیون تزریقی پروپوفول با نرخ متغیر ترکیب کرد تا بیهوشی رضایت بخشی ایجاد کند. با روش‌های جراحی تحریک‌کننده‌تر (به عنوان مثال، داخل شکمی)، یا اگر مکمل‌سازی با اکسید نیتروژن ارائه نشود، میزان تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول و/یا مواد افیونی باید افزایش یابد تا بیهوشی کافی فراهم شود. به منظور جلوگیری از تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول در نرخ های بالاتر از نیاز بالینی، در غیاب علائم بالینی بیهوشی خفیف، سرعت انفوزیون باید همیشه به سمت پایین کاهش یابد. به طور کلی، نرخ 50 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 100 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه در بزرگسالان باید در طول نگهداری به منظور بهینه سازی زمان بهبودی به دست آید. سایر داروهایی که باعث افسردگی CNS می شوند (خواب آورها / آرام بخش ها، بی حس کننده های استنشاقی و مخدرها) می توانند افسردگی CNS ناشی از پروپوفول را افزایش دهند. نشان داده شده است که پیش داروی مورفین (15/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم) با اکسید نیتروژن 67 درصد در اکسیژن، در مقایسه با پیش‌داروی غیر مخدر (لورازپام)، سرعت تزریق نگهدارنده تزریق پروپوفول و غلظت‌های درمانی خون را کاهش می‌دهد. غلظت پروپوفول خون در حالت پایدار معمولاً با نرخ انفوزیون متناسب است، به ویژه در بیماران فردی. عوارض نامطلوبی مانند افسردگی قلبی تنفسی احتمالاً در غلظت‌های خونی بالاتر رخ می‌دهد که ناشی از دوز بولوس یا افزایش سریع سرعت انفوزیون است. باید فاصله کافی (3 دقیقه تا 5 دقیقه) بین تنظیم دوز در نظر گرفته شود تا بتوان اثرات بالینی را ارزیابی کرد.

2.6 آرام‌سازی بیماران بزرگسال انتوبه‌شده با تهویه مکانیکی در بخش مراقبت‌های ویژه (ICU)، امولسیون تزریقی پروپوفول را می‌توان برای بیماران بالغ انتوبه‌شده و دارای تهویه مکانیکی تجویز کرد تا آرام‌بخشی مستمر و کنترل پاسخ‌های استرس را تنها توسط افرادی که دارای مهارت‌های مدیریتی پزشکی هستند و با کارت‌های مدیریتی مورد انتقاد قرار گرفته‌اند، ارائه کند. احیا و مدیریت راه های هوایی امولسیون تزریقی پروپوفول باید با توجه به وضعیت و پاسخ بیمار، پروفایل لیپید خون و علائم حیاتی فرد جداگانه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8، 5.9، و 5.10) مراجعه کنید]. برای بیماران بالغ انتوبه شده و دارای تهویه مکانیکی، آرام بخش بخش مراقبت های ویژه (ICU) باید به آرامی با انفوزیون مداوم شروع شود تا اثر بالینی مورد نظر افزایش یابد و افت فشار خون به حداقل برسد. در صورت اندیکاسیون، شروع آرامبخشی باید با mcg/kg/min 5 (mg/kg/h3/0) شروع شود. سرعت انفوزیون باید با افزایش mcg/kg/min 5 تا mcg/kg/min 10 (mcg/kg/h3/0 تا mg/kg/h6/0) تا رسیدن به سطح مطلوب آرام‌بخشی افزایش یابد. برای شروع اوج اثر دارو باید حداقل 5 دقیقه بین تعدیل ها در نظر گرفته شود. اکثر بیماران ICU بزرگسالی که از اثر بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق بهبود می‌یابند، به نرخ‌های نگهداری 5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت تا 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در ساعت) نیاز دارند که به سطح مطلوب پاسخ بالینی تیتر شده است. در بیماران ICU پزشکی یا بیمارانی که از اثرات بیهوشی عمومی یا آرامبخشی عمیق بهبود یافته اند، ممکن است برای رسیدن به آرامبخشی کافی، به میزان تجویز 50 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه یا بالاتر نیاز باشد. این نرخ های بالاتر تجویز ممکن است احتمال ابتلای بیماران به افت فشار خون را افزایش دهد. تجویز نباید بیش از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت باشد، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. دوز و میزان مصرف باید فردی و با توجه به عوامل بالینی مرتبط از جمله مشکلات پزشکی زمینه‌ای بیمار، داروهای اولیه و همزمان، سن، طبقه‌بندی ASA-PS و سطح ناتوانی بیمار، به‌صورت فردی تعیین و به اثر مورد نظر تیتر شود. بیماران مسن، ناتوان و ASA-PS III یا IV ممکن است پاسخ‌های همودینامیک و تنفسی مبالغه‌آمیز به دوزهای بولوس سریع داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. دوز امولسیون تزریقی پروپوفول در بیمارانی که دوزهای زیادی از مواد افیونی دریافت کرده اند باید کاهش یابد. نیاز به امولسیون تزریقی پروپوفول نیز ممکن است با مدیریت کافی درد با داروهای ضد درد کاهش یابد. همانند سایر داروهای آرام بخش، در دوز مورد نیاز بین بیماران تنوع وجود دارد و این نیازها ممکن است با گذشت زمان تغییر کند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. ارزیابی سطح آرام‌بخشی و ارزیابی عملکرد CNS باید روزانه در طول نگهداری انجام شود تا حداقل دوز امولسیون تزریقی پروپوفول مورد نیاز برای آرام‌بخشی تعیین شود [مطالعات بالینی (14.4) را ببینید]. تجویز بولوس 10 میلی گرم یا 20 میلی گرم فقط باید برای افزایش سریع عمق آرام بخشی در بیمارانی که احتمال بروز افت فشار خون وجود ندارد استفاده شود. بیماران با عملکرد ضعیف میوکارد، کاهش حجم داخل عروقی، یا تون عروقی غیرطبیعی پایین (مانند سپسیس) ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به افت فشار خون باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از قطع ناگهانی امولسیون تزریقی پروپوفول قبل از از شیر گرفتن یا برای ارزیابی روزانه سطوح آرامبخشی باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

2.7 خلاصه دستورالعمل‌های دوز دوزها و نرخ‌های تجویز در جدول زیر باید جداگانه و بر اساس پاسخ بالینی تیتر شوند. الزامات ایمنی و دوز برای القای بیهوشی در بیماران اطفال فقط برای کودکان 3 سال یا بیشتر ایجاد شده است. الزامات ایمنی و دوز برای حفظ بیهوشی فقط برای کودکان 2 ماهه و بزرگتر ایجاد شده است. جدول 1. خلاصه دستورالعمل های دوز برای نشانه های مختلف اندیکاسیون دوز و تجویز القای بیهوشی عمومی: بزرگسالان سالم کمتر از 65 سال: 2 mg/kg تا 2.5 mg/kg تا شروع القاء، که بر اساس پاسخ بالینی بیمار تعیین می‌شود. بیماران مسن، ناتوان، یا ASA-PS III یا IV: mg/kg 1 تا 1.5 mg/kg تا شروع القاء، همانطور که با پاسخ بالینی به شروع بیهوشی تعیین می‌شود. بیهوشی قلبی: 0.5 mg/kg تا 1.5 mg/kg تا شروع القاء، که بر اساس پاسخ بالینی بیمار تعیین می شود. بیماران جراحی مغز و اعصاب: 1 mg/kg تا 2 mg/kg تا شروع القاء، که با توجه به پاسخ بالینی بیمار تعیین می‌شود. بیماران اطفال - سالم، از 3 سال تا 16 سال: 2.5 mg/kg تا 3.5 mg/kg تا زمان شروع القاء تجویز می شود، همانطور که با پاسخ بالینی بیمار تعیین می شود [به کاربرد کودکان (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. حفظ بیهوشی عمومی: انفوزیون بزرگسالان سالم کمتر از 65 سال: انفوزیون mcg/kg/min 100 تا mcg/kg/min 200 (6 mg/kg/h تا 12 mg/kg/h). بیماران مسن، ناتوان، ASA-PS III یا IV: انفوزیون mcg/kg/min 50 تا mcg/kg/min 100 (3 mg/kg/h تا 6 mg/kg/h). بیهوشی قلبی: انفوزیون mcg/kg/min 25 تا mcg/kg/min 100 بیماران جراحی مغز و اعصاب: انفوزیون mcg/kg/min 100 تا mcg/kg/min 200 (6 mg/kg/h تا 12 mg/kg/h). بیماران اطفال - سالم، از سن 2 ماهگی تا 16 سالگی: انفوزیون mcg/kg/min 125 تا mcg/kg/min 300 (mcg/kg/h7.5 تا mg/kg/h18). پس از نیم ساعت اول نگهداری، اگر علائم بالینی بیهوشی خفیف وجود نداشته باشد، باید سرعت انفوزیون را کاهش داد [مصرف کودکان (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.2) را ببینید]. بولوس متناوب بزرگسالان سالم کمتر از 65 سال: در صورت نیاز 20 میلی گرم تا 50 میلی گرم افزایش می یابد. شروع آرامبخشی MAC: بزرگسالان سالم کمتر از 65 سال: انفوزیون آهسته یا تکنیک های تزریق آهسته برای جلوگیری از آپنه یا افت فشار خون توصیه می شود. اکثر بیماران به انفوزیون mcg/kg/min 100 تا mcg/kg/min 150 (6 میلی‌گرم/کیلوگرم در ساعت تا 9 میلی‌گرم/کیلوگرم در ساعت) به مدت 3 تا 5 دقیقه یا تزریق آهسته mg/kg 0.5 طی 3 دقیقه تا 5 دقیقه و سپس بلافاصله انفوزیون نگهدارنده نیاز دارند. بیماران مسن، ناتوان، جراحی مغز و اعصاب یا ASA-PS III یا IV: اکثر بیماران به دوزهای مشابه بزرگسالان سالم نیاز دارند. از بولوس های سریع باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. حفظ آرامبخشی MAC: بزرگسالان سالم کمتر از 65 سال: روش انفوزیون با سرعت متغیر بر روش بولوس متناوب ارجحیت دارد. اکثر بیماران به انفوزیون 25 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 75 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (1.5 میلی گرم در کیلوگرم در ساعت تا 4.5 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت) یا دوزهای بولوس افزایشی 10 میلی گرم یا 20 میلی گرم نیاز دارند. در بیماران مسن، ناتوان، جراحی مغز و اعصاب یا ASA-PS III یا IV: اکثر بیماران به 80 درصد دوز معمول بزرگسالان نیاز دارند. یک دوز بولوس سریع (تک یا مکرر) نباید استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. شروع و نگهداری آرامبخشی ICU در بیماران بزرگسال انتوبه شده و دارای تهویه مکانیکی: بیماران بزرگسال - به دلیل اثرات باقیمانده داروهای بیهوشی یا آرامبخش قبلی، در اکثر بیماران انفوزیون اولیه باید 5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت) حداقل به مدت 5 دقیقه باشد. افزایش بعدی mcg/kg/min 5 تا mcg/kg/min 10 (0.3 mg/kg/h/h تا 0.6 mg/kg/h) طی 5 دقیقه تا 10 دقیقه ممکن است تا حصول اثر بالینی مطلوب مورد استفاده قرار گیرد. نرخ نگهداری 5 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 50 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت) یا بالاتر ممکن است مورد نیاز باشد. تجویز نباید بیش از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت باشد، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. ارزیابی اثر بالینی و ارزیابی عملکرد CNS باید روزانه در طول نگهداری انجام شود تا حداقل دوز امولسیون تزریقی پروپوفول مورد نیاز برای آرامبخشی تعیین شود. لوله و هرگونه پروپوفول استفاده نشده تزریقی…

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های جدی و گاهی کشنده (5.1) آلودگی میکروبی: در حین جابجایی باید تکنیک‌های آسپتیک دقیق رعایت شود. ویال های امولسیون تزریقی پروپوفول هرگز نباید بیش از یک بار در دسترس باشد و یا برای بیش از یک نفر استفاده شود. تجویز باید فوراً شروع شود و ظرف 12 ساعت پس از باز شدن ویال تکمیل شود. محصول دارویی استفاده نشده را دور بریزید. در صورت مشکوک بودن به آلودگی استفاده نشود (5.2) افسردگی قلبی عروقی: مواردی از برادی کاردی، آسیستول و ایست قلبی گزارش شده است. بیماران اطفال مستعد ابتلا به این اثر هستند، به ویژه هنگامی که فنتانیل به طور همزمان تجویز می شود (5.4).

5.1 واکنش های آنافیلاکتیک و آنافیلاکتوئید استفاده از امولسیون تزریقی پروپوفول با واکنش های آنافیلاکسی و آنافیلاکتوئیدی کشنده و تهدید کننده زندگی همراه بوده است. ویژگی های بالینی آنافیلاکسی، از جمله آنژیوادم، برونش اسپاسم، اریتم و افت فشار خون، به ندرت پس از تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول رخ می دهد.

5.2 خطرات آلودگی میکروبی در حین جابجایی، باید همیشه از تکنیک آسپتیک شدید استفاده کرد. امولسیون تزریقی پروپوفول یک محصول تزریقی تک دوز (ویال انفوزیون یک بیمار) است که حاوی بنزیل الکل 1.5 میلی گرم در میلی لیتر و بنزوات سدیم 0.7 میلی گرم در میلی لیتر است تا در صورت آلودگی خارجی تصادفی تا 12 ساعت از سرعت رشد میکروارگانیسم ها جلوگیری کند. با این حال، امولسیون تزریقی پروپوفول همچنان می‌تواند از رشد میکروارگانیسم‌ها پشتیبانی کند، زیرا تحت استانداردهای USP یک محصول ضد میکروبی حفظ نشده است. در صورت مشکوک بودن به آلودگی استفاده نکنید. فرآورده دارویی استفاده نشده را طبق دستور در مدت زمان لازم دور بریزید. گزارش‌هایی وجود دارد که در آن عدم استفاده از تکنیک آسپتیک هنگام استفاده از امولسیون تزریقی پروپوفول با آلودگی میکروبی محصول و تب، عفونت/سپسیس، سایر بیماری‌های تهدیدکننده حیات و/یا مرگ همراه بود. ویال های امولسیون تزریقی پروپوفول هرگز نباید بیش از یک بار در دسترس باشد و یا برای بیش از یک نفر استفاده شود. در ادبیات و سایر منابع عمومی گزارش‌هایی از انتقال پاتوژن‌های منتقله از خون (مانند هپاتیت B، هپاتیت C و HIV) از روش‌های تزریق ناایمن، و استفاده از ویال‌های پروپوفول برای یک بار مصرف در افراد متعدد گزارش شده است.

5.3 خطرات سمیت عصبی کودکان مطالعات حیوانی منتشر شده نشان می دهد که تجویز داروهای بیهوش کننده و آرام بخش که گیرنده های NMDA را مسدود می کنند و/یا فعالیت GABA را تقویت می کنند، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد افزایش می دهند و در صورت استفاده بیش از 3 ساعت منجر به نقص های شناختی طولانی مدت می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، بر اساس داده‌های موجود، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض در سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا حدود سه سالگی در انسان گسترش یابد [به سم‌شناسی و/یا فارماکولوژی حیوانات (13.2) مراجعه کنید]. برخی از مطالعات منتشر شده در کودکان نشان می دهد که نقص های مشابه ممکن است پس از قرار گرفتن مکرر یا طولانی مدت با عوامل بیهوشی در اوایل زندگی رخ دهد و ممکن است منجر به اثرات نامطلوب شناختی یا رفتاری شود. این مطالعات دارای محدودیت‌های اساسی هستند و مشخص نیست که آیا اثرات مشاهده‌شده به دلیل تجویز داروی بی‌هوشی/آرام‌بخش یا عوامل دیگری مانند جراحی یا بیماری زمینه‌ای است. داروهای بیهوشی و آرام بخش بخشی ضروری از مراقبت از کودکانی هستند که نیاز به جراحی، سایر روش ها یا آزمایشاتی دارند که نمی توان آنها را به تأخیر انداخت و هیچ دارویی خاص ایمن تر از هر داروی دیگری ثابت نشده است. تصمیم‌گیری در مورد زمان‌بندی هر روش انتخابی که نیاز به بیهوشی دارد، باید مزایای این روش را در مقابل خطرات احتمالی در نظر بگیرد.

5.4 خطرات برادی کاردی، آسیستول و ایست قلبی امولسیون تزریقی پروپوفول فعالیت واگولیتیک ندارد. گزارش های برادی کاردی، آسیستول و به ندرت ایست قلبی با امولسیون تزریقی پروپوفول همراه بوده است. بیماران اطفال مستعد ابتلا به این اثر هستند، به ویژه هنگامی که فنتانیل همزمان تجویز می شود. تجویز داخل وریدی داروهای آنتی کولینرژیک (مانند آتروپین یا گلیکوپیرولات) باید برای اصلاح افزایش بالقوه تون واگ ناشی از عوامل همزمان (مانند سوکسینیل کولین) یا محرک های جراحی در نظر گرفته شود.

5.5 خطر تشنج هنگامی که امولسیون تزریقی پروپوفول به بیمار صرعی تجویز می شود، خطر تشنج در مرحله بهبودی وجود دارد.

5.6 بیهوشی جراحی مغز و اعصاب هنگامی که امولسیون تزریقی پروپوفول در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه یا اختلال در گردش خون مغزی استفاده می شود، باید از کاهش قابل توجه فشار متوسط ​​شریانی به دلیل کاهش در نتیجه فشار خونرسانی مغزی اجتناب شود. برای جلوگیری از افت فشار خون قابل توجه و کاهش فشار پرفیوژن مغزی، باید به جای بولوس های سریع، مکرر و/یا بزرگتر امولسیون تزریقی پروپوفول از یک انفوزیون یا بولوس آهسته استفاده کرد. القای آهسته تر، تیتر شده به پاسخ های بالینی، به طور کلی منجر به کاهش نیازهای دوز القایی (1 میلی گرم بر کیلوگرم تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم) می شود. در صورت مشکوک به افزایش ICP، هیپرونتیلاسیون و هیپوکاربیا باید همراه با تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.7 بیهوشی قلبی در بیمارانی که از قبل درمان شده اند، بیماران سالمند، بیمارانی که اخیراً مایعات را تغییر داده اند و بیمارانی که از نظر همودینامیک ناپایدار هستند، باید از سرعت کمتری استفاده شود. کمبود مایعات باید قبل از تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول اصلاح شود. در بیمارانی که مایع درمانی اضافی ممکن است منع مصرف داشته باشد، اقدامات دیگر، مانند بالا بردن اندام تحتانی، یا استفاده از عوامل فشار دهنده، ممکن است برای جبران افت فشار خون که با القای بیهوشی با امولسیون تزریقی پروپوفول همراه است، مفید باشد.

5.8 استفاده برای آرام‌سازی بیماران بالغ انتوبه‌شده و تهویه‌شده مکانیکی در بخش مراقبت‌های ویژه، تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول باید به صورت انفوزیون مداوم شروع شود و تغییرات در سرعت تجویز به آرامی (> 5 دقیقه) انجام شود تا افت فشار خون به حداقل برسد و از مصرف بیش از حد حاد جلوگیری شود. بیماران باید از نظر علائم اولیه افت فشار خون و/یا افسردگی قلبی عروقی که ممکن است عمیق باشد، تحت نظر باشند. این اثرات به قطع امولسیون تزریقی پروپوفول، تجویز مایعات داخل وریدی و/یا درمان با وازوپرسور پاسخ می دهند. در افراد مسن، ناتوان یا بیماران ASA-PS III یا IV، تجویز بولوس سریع (تک یا مکرر) نباید در طول آرامبخشی به منظور به حداقل رساندن افسردگی نامطلوب قلبی تنفسی استفاده شود. همانند سایر داروهای آرام بخش، در بین بیماران نیاز به دوز امولسیون تزریقی پروپوفول تنوع زیادی وجود دارد و این نیازها ممکن است با گذشت زمان تغییر کند. عدم کاهش سرعت انفوزیون در بیمارانی که امولسیون تزریقی پروپوفول را برای دوره های طولانی دریافت می کنند ممکن است منجر به غلظت بیش از حد دارو در خون شود. بنابراین، تیتراسیون پاسخ بالینی و ارزیابی روزانه سطوح آرام‌بخشی در طول استفاده از انفوزیون امولسیون تزریقی پروپوفول برای آرام‌سازی ICU، به‌ویژه زمانی که برای مدت طولانی استفاده می‌شود، مهم است. قبل از از شیر گرفتن بیماران از تهویه مکانیکی باید مصرف مواد افیونی و عوامل فلج کننده را قطع کرد و عملکرد تنفسی را بهینه کرد. انفوزیون امولسیون تزریقی پروپوفول باید تنظیم شود تا قبل از جدا کردن بیماران از حمایت تهویه مکانیکی، سطح آرام بخشی را حفظ کند. در طول فرآیند از شیر گرفتن، این سطح از آرامبخشی ممکن است در غیاب افسردگی تنفسی حفظ شود. از قطع ناگهانی امولسیون تزریقی پروپوفول قبل از از شیر گرفتن یا برای ارزیابی روزانه سطوح آرامبخشی باید اجتناب شود. این ممکن است منجر به بیداری سریع همراه با اضطراب، بی قراری و مقاومت در برابر تهویه مکانیکی شود. بنابراین توصیه می شود که تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول به منظور حفظ سطح آرام بخشی سبک در طول فرآیند از شیر گرفتن تا 10 تا 15 دقیقه قبل از لوله گذاری ادامه یابد و در این زمان می توان انفوزیون را قطع کرد.

5.9 خطرات سندرم انفوزیون پروپوفول در بیماران مبتلا به آرام‌بخشی ICU استفاده از تزریق امولسیون تزریقی پروپوفول برای آرام‌بخشی ICU بزرگسالان و کودکان با مجموعه‌ای از اختلالات متابولیک و نارسایی‌های سیستم اندام، به نام سندرم انفوزیون پروپوفول، که منجر به مرگ می‌شود، همراه بوده است. این سندرم با اسیدوز متابولیک شدید، هیپرکالمی، لیپمی، رابدومیولیز، هپاتومگالی، نارسایی کلیه، تغییرات ECG (بالا رفتن قطعه ST Coved - مشابه تغییرات ECG در سندرم بروگادا) و/یا نارسایی قلبی مشخص می شود. به نظر می رسد عوامل زیر عوامل خطر اصلی برای ایجاد این حوادث هستند: کاهش اکسیژن رسانی به بافت ها. آسیب عصبی جدی و/یا سپسیس؛ دوزهای بالای یک یا چند عامل فارماکولوژیک زیر: منقبض کننده عروق، استروئیدها، اینوتروپ ها و/یا انفوزیون طولانی مدت با دوز بالا پروپوفول (> 5 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت برای بیش از 48 ساعت). این سندرم همچنین به دنبال انفوزیون های کوتاه مدت با دوز زیاد در طی بیهوشی جراحی گزارش شده است. در شرایط نیاز طولانی مدت به آرامبخش، افزایش نیاز به دوز پروپوفول برای حفظ سطح ثابت آرام بخشی، یا شروع اسیدوز متابولیک در طول تجویز انفوزیون پروپوفول، باید به استفاده از داروهای آرامبخش جایگزین توجه شود. تجویز کنندگان باید نسبت به این وقایع در بیمارانی که عوامل خطر فوق را دارند هشیار بوده و بلافاصله پس از بروز علائم فوق پروپوفول را قطع کنند.

5.10 خطر افزایش تری گلیسیرید سرم، استفاده از امولسیون تزریقی پروپوفول در بیماران مبتلا به اختلالات متابولیسم لیپید مانند هیپرلیپوپروتئینمی اولیه، هیپرلیپمی دیابتی و پانکراتیت نیاز به احتیاط دارد. از آنجایی که امولسیون تزریقی پروپوفول در یک امولسیون روغن در آب فرموله می شود، افزایش تری گلیسیرید سرم ممکن است زمانی رخ دهد که امولسیون تزریقی پروپوفول برای مدت زمان طولانی تجویز شود. بیماران در معرض خطر هیپرلیپیدمی باید از نظر افزایش تری گلیسیرید سرم یا کدورت سرم تحت نظر باشند. تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول در صورت پاکسازی ناکافی چربی از بدن باید تنظیم شود. برای جبران مقدار چربی تزریق شده به عنوان بخشی از فرمولاسیون امولسیون تزریقی پروپوفول، کاهش در مقدار لیپیدهای تجویز شده همزمان نشان داده شده است. 1 میلی لیتر امولسیون تزریقی پروپوفول حاوی تقریباً 0.1 گرم چربی (1.1 کیلو کالری) است.

5.11 خطر عوارض جانبی جدی در نوزادان و نوزادان به دلیل مواد نگهدارنده الکل بنزیل عوارض جانبی جدی و کشنده از جمله "سندرم نفس کشیدن" می تواند در نوزادان و نوزادان تحت درمان با داروهای نگهداری شده با بنزیل الکل، از جمله امولسیون تزریقی پروپوفول رخ دهد. "سندرم گازسوز" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. هنگام تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول در نوزادان، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله امولسیون تزریقی پروپوفول (حاوی 1.5 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر) و سایر داروهای حاوی بنزیل الکل در نظر بگیرید. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.12 مصرف در بیماران مسن، ناتوان یا ASA-PS III یا IV در بیماران مسن، ناتوان یا ASA-PS III یا IV باید از دوز القایی کمتر و سرعت نگهداری آهسته تر در بیماران سالخورده، ناتوان یا ASA-PS III یا IV استفاده شود. بیماران باید به طور مداوم از نظر علائم اولیه افت فشار خون و/یا برادی کاردی تحت نظر باشند. آپنه ای که نیاز به حمایت تهویه دارد اغلب در حین القاء رخ می دهد و ممکن است بیش از 60 ثانیه باقی بماند.

5.13 خطر درد موضعی گذرا باید برای به حداقل رساندن درد هنگام تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول توجه شود. در صورت استفاده از وریدهای بزرگتر ساعد یا حفره جلویی می توان درد موضعی گذرا را به حداقل رساند. درد در حین تزریق داخل وریدی نیز ممکن است با تزریق قبلی لیدوکائین داخل وریدی (1 میلی لیتر محلول 1 درصد) کاهش یابد. درد هنگام تزریق اغلب در بیماران اطفال (45٪) زمانی که یک ورید کوچک دست بدون پیش درمانی لیدوکائین استفاده شد، رخ داد. با پیش درمانی لیدوکائین یا زمانی که از وریدهای پیش کوبیتال استفاده شد، درد حداقل بود (بروز کمتر از 10٪) و به خوبی قابل تحمل بود. گزارش‌هایی در ادبیات وجود دارد که نشان می‌دهد افزودن لیدوکائین به امولسیون تزریقی پروپوفول در مقادیر بیشتر از 20 میلی‌گرم لیدوکائین/200 میلی‌گرم امولسیون تزریقی پروپوفول منجر به بی‌ثباتی امولسیون می‌شود که با افزایش اندازه گلبول‌ها در طول زمان و (در مطالعات موش‌ها) کاهش قدرت بیهوشی همراه است. بنابراین، توصیه می شود که لیدوکائین قبل از تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول تجویز شود یا بلافاصله قبل از تجویز و در مقادیر بیش از 20 میلی گرم لیدوکائین / 200 میلی گرم امولسیون تزریقی پروپوفول به امولسیون تزریقی پروپوفول اضافه شود.

5.14 خطرات واکنش های موضعی فلبیت یا ترومبوز وریدی گزارش شده است. در دو مطالعه بالینی با استفاده از کاتترهای اختصاصی داخل وریدی، هیچ موردی از عوارض وریدی تا 14 روز پس از القا مشاهده نشد. تزریق داخل شریانی تصادفی در بیماران گزارش شده است و به غیر از درد، هیچ عارضه مهمی وجود نداشت.

5.15 خطر تجمع در صورت تجویز از طریق کاتتر داخل وریدی مشابه با خون یا پلاسما امولسیون تزریقی پروپوفول نباید از طریق همان کاتتر داخل وریدی با خون یا پلاسما تجویز شود زیرا سازگاری ثابت نشده است. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داده‌اند که توده‌های جزء کروی وسیله نقلیه امولسیونی با خون/پلاسما/سرم انسان و حیوان ایجاد شده‌اند. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست.

5.16 خطر بیهوشی پس از عمل استفاده از امولسیون تزریقی پروپوفول به ندرت ممکن است با ایجاد دوره ای از بیهوشی پس از عمل همراه باشد که ممکن است با افزایش تون عضلانی همراه باشد. ممکن است قبل از این یک دوره کوتاه بیداری باشد یا نباشد. بهبودی خود به خود است.

5.17 خطرات میوکلونیای حین عمل میوکلونیا حین عمل، به ندرت شامل تشنج و اپیستوتونوس، در ارتباط با تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول رخ داده است.

5.18 خطرات ادم ریوی گزارشات نادری از ادم ریوی در رابطه زمانی با تجویز امولسیون تزریقی پروپوفول گزارش شده است، اگرچه رابطه علت و معلولی آن ناشناخته است.

5.19 خطرات پانکراتیت غیرقابل توضیح پس از عمل به ندرت مواردی از پانکراتیت بدون دلیل پس از عمل (که نیاز به بستری در بیمارستان دارد) پس از بیهوشی گزارش شده است که در آن امولسیون تزریقی پروپوفول یکی از عوامل القای مورد استفاده بود. به دلیل انواع عوامل مخدوش کننده در این موارد، از جمله داروهای همزمان، رابطه علت و معلولی با امولسیون تزریقی پروپوفول نامشخص است.

عوارض جانبی جدی یا مهم زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• واکنش حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افت فشار خون و/یا برادی کاردی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سندرم انفوزیون پروپوفول [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] در شرح زیر، نرخ رویدادهای شایع تر نشان دهنده نتایج مطالعات بالینی ایالات متحده / کانادا است. رویدادهای کمتر مکرر نیز از انتشارات و تجربه بازاریابی در بیش از 8 میلیون بیمار به دست آمده است. داده های کافی برای حمایت از برآورد دقیق میزان بروز آنها وجود ندارد. این مطالعات با استفاده از انواع پیش داروها، طول‌های مختلف روش‌های جراحی/تشخیصی، و سایر عوامل بی‌هوشی/آرام‌بخش دیگر انجام شد. بیشتر عوارض جانبی خفیف و گذرا بودند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیهوشی و آرام‌بخشی MAC در بزرگسالان برآوردهای زیر از عوارض جانبی امولسیون تزریقی پروپوفول شامل داده‌های کارآزمایی‌های بالینی در بیهوشی عمومی/آرام‌بخشی MAC است (N=2889 بیمار بالغ). عوارض جانبی ذکر شده در زیر به عنوان احتمالاً مرتبط علّی، آن دسته از حوادثی هستند که در آن‌ها میزان بروز واقعی در بیمارانی که با امولسیون تزریقی پروپوفول درمان می‌شوند، بیشتر از نرخ بروز مقایسه‌کننده در این کارآزمایی‌ها بود. بنابراین، نرخ بروز بیهوشی و آرامبخشی MAC در بزرگسالان به طور کلی تخمینی از درصد بیماران کارآزمایی بالینی را نشان می دهد که به نظر می رسد رابطه علّی احتمالی دارند. نمایه تجربه نامطلوب از گزارش‌های 150 بیمار در کارآزمایی‌های بالینی آرام‌بخشی MAC مشابه مشخصات ایجاد شده با امولسیون تزریقی پروپوفول در طول بیهوشی است (جدول 2 را در زیر ببینید). در طول کارآزمایی‌های بالینی آرام‌بخش MAC، رویدادهای تنفسی قابل‌توجهی شامل سرفه، انسداد راه هوایی فوقانی، آپنه، هیپوونتیلاسیون و تنگی نفس بود. بیهوشی در بیماران اطفال به طور کلی، مشخصات تجربی نامطلوب از گزارش 506 بیمار اطفال امولسیون تزریقی پروپوفول از 6 روز تا 16 سال در آزمایشات بالینی بیهوشی ایالات متحده / کانادا مشابه مشخصاتی است که با امولسیون تزریقی پروپوفول در طول بیهوشی در بزرگسالان ایجاد شده است. اگرچه در کارآزمایی های بالینی به عنوان یک عارضه جانبی گزارش نشده است، آپنه اغلب در بیماران اطفال مشاهده می شود. آرام‌بخشی ICU در بزرگسالان برآوردهای زیر از عوارض جانبی شامل داده‌های کارآزمایی‌های بالینی در آرام‌سازی ICU است (N=159 بیمار بزرگسال). میزان بروز احتمالی مرتبط با آرام‌بخشی ICU با بررسی فرم گزارش مورد فردی تعیین شد. علیت احتمالی بر اساس یک رابطه پاسخ دوز آشکار و/یا پاسخ‌های مثبت به چالش مجدد بود. در بسیاری از موارد وجود بیماری همزمان و درمان همزمان باعث ناشناخته شدن رابطه علت و معلولی می شود. بنابراین، نرخ بروز آرامبخشی ICU به طور کلی تخمینی از درصد بیماران کارآزمایی بالینی را نشان می دهد که به نظر می رسد یک رابطه علت و معلولی احتمالی دارند. جدول 2. درمان عوارض جانبی اورژانسی مشاهده شده از کارآزمایی های بالینی بیهوشی/آرام بخشی MAC ICU بدن آرام بخش به طور کلی: اختلال پری ناتال آنافیلاکسی/واکنش آنافیلاکتوئید، تاکی کاردی، دوگانگی، برادی کاردی، انقباضات زودرس بطنی، خونریزی، ECG، آریتمی غیرطبیعی دهلیزی، تب، درد اندام ها، سندرم آنتی کولینرژیک، آستنی، آگاهی، افزایش اثر دارو درد قفسه سینه، درد قفسه سینه سفتی/سفتی، درد تنه تب، سپسیس، درد تنه، ضعف کل بدن قلبی عروقی: انقباضات دهلیزی زودرس سنکوپ، افت فشار خون [همچنین به فارماکولوژی بالینی (12) مراجعه کنید]، تاکی کاردی گرهی، آریتمی برادی کاردی، آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، بلوک قلب دهلیزی، دوگانگی، خونریزی، بلوک شاخه ای از قلب، بلوک شکمی، ایست قلبی، EC. فشار خون بالا، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، انقباضات زودرس بطنی، ST افسردگی بخش، تاکی کاردی فوق بطنی، تاکی کاردی، فیبریلاسیون بطنی برادی کاردی، کاهش برون ده قلبی، آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، دوگانگی، ایست قلبی، اکستراسیستول، نارسایی قلب راست، تاکی کاردی بطنی سیستم عصبی مرکزی: هیپرتونی/دیستونی، پارستزی، حرکت، رویاهای غیرطبیعی، بی قراری، رفتار عاشقانه، اضطراب، تکان دادن/تند زدن/ضربه زدن، لرز/لرزیدن/حرکات کلونیک/میوکلونیک، مبارزی، گیجی، هذیان، افسردگی، سرگیجه، بی‌حسی احساسی، سرگیجه، بی‌حالی هیجانی، سردرگمی، سرخوشی هیستری، بی خوابی، ناله، نوروپاتی، اپیستوتونوس، سفتی، تشنج، خواب آلودگی، لرزش، پرش بی قراری، افت فشار خون، لرز/لرز، فشار خون داخل جمجمه، تشنج، خواب آلودگی، تفکر غیرطبیعی دستگاه گوارش: ترشح بیش از حد بزاق، حالت تهوع، گرفتگی، اسهال، خشکی دهان، بزرگ شدن پاروتید، تهوع، بلع، استفراغ لیموفالوئمیک لکوسیتوز، اختلال انعقادی محل تزریق: فلبیت، خارش، سوزش/گزیدگی یا درد، کهیر/خارش، قرمزی/تغذیه‌ای متابولیک/تغذیه‌ای: هیپومنیزیمی، هیپرکالمی، هیپرلیپمی افزایش BUN، افزایش کراتینین، کم‌آبی، هیپرگلیسمی، اسیدوز متابولیک، افزایش اسمولالیته، هیپرلیپیمی کم خونی اسکلتی عضلانی. لرز، خواب آلودگی هذیان تنفسی: خس خس سینه، سرفه، اسپاسم حنجره، هیپوکسی، آپنه، برونکواسپاسم، سوزش گلو، تنگی نفس، سکسکه، هیپرونتیلاسیون، هیپوونتیلاسیون، فارنژیت، عطسه، تاکی پنه، انسداد راه هوایی فوقانی کاهش عملکرد ریه، کاهش عملکرد ریه، هیپوکسیوز تنفسی، هیپوکسیشن، آپکسیوز تنفسی. خارش، بثورات، پرخونی ملتحمه، دیافورز، کهیر راش حواس ویژه: تنبلی چشم، دید غیر طبیعی، دوبینی، گوش درد، چشم درد، نیستاگموس، انحراف چشایی، وزوز دستگاه ادراری تناسلی: ادرار کدر، الیگوری، احتباس ادرار ادرار سبز، نارسایی کلیه تجربه پس از بازاریابی در طول دوره پس از بازاریابی، گزارشات نادری از درد موضعی، تورم، تاول، و/یا نکروز بافتی به دنبال تخلیه تصادفی امولسیون تزریقی پروپوفول گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.1). عوارض وریدی، یعنی فلبیت یا ترومبوز، به ندرت گزارش شده است (<1%). شایع ترین عوارض جانبی بیش از 1% عبارت بودند از: برادی کاردی، آریتمی، تاکی کاردی، افت فشار خون، فشار خون بالا، کاهش برون ده قلبی، حرکت، آپنه، اسیدوز تنفسی در حین از شیر گرفتن، بثورات پوستی، خارش، سوزش/گزیدگی یا درد در محل تزریق، و هیپرلیپیمی (6) برای گزارش EDREACVERSEUS، P. در 1-800-438-1985 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده، مطالعات کوهورت و مجموعه‌های موردی در چندین دهه با استفاده از پروپوفول در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. بیشتر تماس های گزارش شده با پروپوفول، قرار گرفتن در معرض پروپوفول را در زمان زایمان سزارین توصیف می کند. گزارش هایی از افسردگی نوزادی در نوزادانی که در هنگام زایمان در معرض پروپوفول قرار گرفته اند وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، کاهش بقای توله سگ همزمان با افزایش مرگ و میر مادری با تجویز داخل وریدی پروپوفول به موش‌های باردار قبل از جفت‌گیری و در اوایل بارداری یا در اواخر بارداری و اوایل شیردهی در مواجهه‌های کمتر از دوز القایی انسان 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. در موش‌های باردار که از دو هفته قبل از جفت‌گیری تا اوایل بارداری (روز هفتم بارداری) پروپوفول 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز پروپوفول وریدی (معادل دوز القایی انسانی) تجویز شد، فرزندانی که اجازه جفت‌گیری را داشتند، تلفات پس از لانه‌گزینی را افزایش دادند. فعالیت فارماکولوژیک (بیهوشی) دارو بر روی مادر احتمالاً مسئول عوارض جانبی مشاهده شده در فرزندان است. مطالعات منتشر شده در پستانداران باردار نشان می‌دهد که تجویز داروهای بی‌حس‌کننده و آرام‌بخش که گیرنده‌های NMDA را مسدود می‌کنند و/یا فعالیت GABA را در طول دوره اوج رشد مغز تقویت می‌کنند، در صورت استفاده بیش از 3 ساعت، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد فرزندان افزایش می‌دهند. هیچ داده ای در مورد قرار گرفتن در معرض حاملگی در پستانداران مربوط به دوره های قبل از سه ماهه سوم در انسان وجود ندارد [به داده ها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی این یافته های غیر بالینی مشخص نیست، و مزایای بیهوشی مناسب در زنان باردار که نیاز به روش های درمانی دارند باید با خطرات احتمالی پیشنهاد شده توسط داده های غیر بالینی متعادل شود. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی امولسیون تزریقی پروپوفول از جفت عبور می کند و ممکن است با افسردگی نوزاد همراه باشد. نوزادان را از نظر هیپوتونی و آرامبخشی به دنبال مواجهه مادر با پروپوفول کنترل کنید. داده های حیوانی موش های باردار پروپوفول را به صورت داخل وریدی با دوزهای 0، 5، 10 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.3، 0.65 و 1 برابر دوز القایی انسان 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن) در طول اندام زایی (روزهای 6 تا 15 بارداری) تجویز کردند. با وجود شواهدی از سمیت مادری (کاهش افزایش وزن در همه گروه ها) پروپوفول در مواجهه تا 1 برابر دوز القایی انسان، عوارض جانبی برای جنین ایجاد نکرد. در خرگوش‌های باردار پروپوفول با دوزهای 0، 5، 10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (65/0، 3/1، 2 برابر دوز القایی انسان 5/2 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) به صورت داخل وریدی تجویز شد. درمان با پروپوفول تعداد کل اجسام زرد را در همه گروه‌های درمان کاهش داد، اما علیرغم سمیت مادری، در هیچ دوزی ناهنجاری‌های جنینی ایجاد نکرد (یک مورد مرگ مادر در اثر افسردگی تنفسی مرتبط با بیهوشی در گروه دوز بالا). به موش‌های باردار پروپوفول با دوزهای 0، 10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (65/0 و 1 برابر دوز القایی انسان 5/2 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن) از اواخر بارداری تا شیردهی (روز 16 بارداری تا روز 22 شیردهی) به صورت داخل وریدی تجویز شد. کاهش بقای توله سگ در تمام دوزها در حضور سمیت مادر (مرگ های ناشی از افسردگی تنفسی ناشی از بیهوشی) مشاهده شد. این مطالعه عملکرد عصبی رفتاری از جمله یادگیری و حافظه را در نوزادان ارزیابی نکرد. به موش‌های باردار پروپوفول 0، 10 یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 و 1 برابر دوز القایی انسان 2.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن) از 2 هفته قبل از جفت‌گیری تا روز 7 بارداری به صورت داخل وریدی تجویز شد. بقای توله سگ (F1) در روزهای 15 و 22 شیردهی در دوزهای سمی 10 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. هنگامی که فرزندان F1 اجازه جفت گیری یافتند، تلفات پس از لانه گزینی در گروه درمان با mg/kg/day 15 افزایش یافت. در یک مطالعه منتشر شده بر روی پستانداران، تجویز دوز بیهوشی کتامین به مدت 24 ساعت در روز 122 بارداری باعث افزایش آپوپتوز عصبی در مغز در حال رشد جنین شد. در سایر مطالعات منتشر شده، تجویز ایزوفلوران یا پروپوفول به مدت 5 ساعت در روز 120 حاملگی منجر به افزایش آپوپتوز عصبی و الیگودندروسیت در مغز در حال رشد فرزندان شد. با توجه به رشد مغز، این دوره زمانی مربوط به سه ماهه سوم بارداری در انسان است. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، مطالعات بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که نوروپوپتوز با نقایص شناختی درازمدت ارتباط دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در کودکان (8.4) و سم شناسی و/یا فارماکولوژی حیوانات (13.2) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های مطالعات منتشر شده، پروپوفول در شیر انسان وجود دارد. غلظت های متغیری در شیر انسان با تجویز پروپوفول به مادران شیرده در اوایل دوره پس از زایمان گزارش شده است. داده های موجود، عوارض جانبی را در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می کنند نشان نداده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات پروپوفول بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به امولسیون تزریقی پروپوفول و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی شیرخوار شیرخوار از امولسیون تزریقی پروپوفول یا از وضعیت مادری در نظر گرفته شود.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of propofol injectable emulsion have been established for induction of anesthesia in pediatric patients aged 3 years and older and for the maintenance of anesthesia aged 2 months and older. In pediatric patients, administration of fentanyl concomitantly with propofol injectable emulsion may result in serious bradycardia [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Propofol injectable emulsion is not indicated for use in pediatric patients for ICU sedation or for MAC sedation for surgical, nonsurgical or diagnostic procedures as safety and effectiveness have not been established. There have been anecdotal reports of serious adverse events and death in pediatric patients with upper respiratory tract infections receiving propofol injectable emulsion for ICU sedation. In one multicenter clinical trial of ICU sedation in critically ill pediatric patients that excluded patients with upper respiratory tract infections, the incidence of mortality observed in patients who received propofol injectable emulsion (n=222) was 9%, while that for patients who received standard sedative agents (n=105) was 4%. While causality was not established in this study, propofol injectable emulsion is not indicated for ICU sedation in pediatric patients until further studies have been performed to document its safety in that population [see Clinical Pharmacology (12.3) and Dosage and Administration (2.1 and 2.2 )] . However, propofol infusions are routinely used to provide safe sedation to critically ill pediatric patients in ICUs. In pediatric patients, abrupt discontinuation of propofol injectable emulsion following prolonged infusion may result in flushing of the hands and feet, agitation, tremulousness and hyperirritability. Increased incidences of bradycardia (5%), agitation (4%), and jitteriness (9%) have also been observed. Published juvenile animal studies demonstrate that the administration of anesthetic and sedation drugs, such as propofol injectable emulsion, that either block NMDA receptors or potentiate the activity of GABA during the period of rapid brain growth or synaptogenesis, results in widespread neuronal and oligodendrocyte cell loss in the developing brain and alterations in synaptic morphology and neurogenesis. Based on comparisons across species, the window of vulnerability to these changes is believed to correlate with exposures in the third trimester of gestation through the first several months of life, but may extend out to approximately 3 years of age in humans. In primates, exposure to 3 hours of ketamine that produced a light surgical plane of anesthesia did not increase neuronal cell loss, however, treatment regimens of 5 hours or longer of isoflurane increased neuronal cell loss. Data from isoflurane-treated rodents and ketamine-treated primates suggest that the neuronal and oligodendrocyte cell losses are associated with prolonged cognitive deficits in learning and memory. The clinical significance of these nonclinical findings is not known, and healthcare providers should balance the benefits of appropriate anesthesia in pregnant women, neonates, and young children who require procedures with the potential risks suggested by the nonclinical data [see Warnings and Precautions (5.3) , Pregnancy (8.1) , and Animal Toxicology and/or Pharmacology (13.2) ] . Serious adverse reactions including fatal reactions and the “gasping syndrome” occurred in premature neonates and infants in the neonatal intensive care unit who received drugs containing benzyl alcohol as a preservative. In these cases, benzyl alcohol dosages of 99 to 234 mg/kg/day produced high levels of benzyl alcohol and its metabolites in the blood and urine (blood levels of benzyl alcohol were 0.61 to 1.378 mmol/L). Additional adverse reactions included gradual neurological deterioration, seizures, intracranial hemorrhage, hematologic abnormalities, skin breakdown, hepatic and renal failure, hypotension, bradycardia, and cardiovascular collapse. Preterm, low-birth weight infants may be more likely to develop these reactions because they may be less able to metabolize benzyl alcohol. When prescribing propofol injectable emulsion in infants consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including propofol injectable emulsion (propofol injectable emulsion contains 1.5 mg of benzyl alcohol per mL) and other drugs containing benzyl alcohol. The minimum amount of benzyl alcohol at which serious adverse reactions may occur is not known [see Warnings and Precautions (5.11) ].

8.5 Geriatric Use The effect of age on induction dose requirements for propofol was assessed in an open-label study involving 211 unpremedicated patients with approximately 30 patients in each decade between the ages of 16 and 80. The average dose to induce anesthesia was calculated for patients up to 54 years of age and for patients 55 years of age or older. The average dose to induce anesthesia in patients up to 54 years of age was 1.99 mg/kg and in patients above 54 it was 1.66 mg/kg. Subsequent clinical studies have demonstrated lower dosing requirements for subjects greater than 60 years of age. A lower induction dose and a slower maintenance rate of administration of propofol injectable emulsion should be used in elderly patients. In this group of patients, rapid (single or repeated) bolus administration should not be used in order to minimize undesirable cardiorespiratory depression. All dosing should be titrated according to patient condition and response [see Dosage and Administration (2) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.6 Hepatic Impairment The long-term administration of propofol injectable emulsion to patients with hepatic insufficiency has not been evaluated. The pharmacokinetics of propofol do not appear to be different in people with chronic hepatic cirrhosis compared to adults with normal hepatic function. The effects of acute hepatic failure on the pharmacokinetics of propofol have not been studied.

8.7 Renal Impairment The long-term administration of propofol injectable emulsion to patients with renal failure has not been evaluated. The pharmacokinetics of propofol do not appear to be different in people with chronic renal impairment compared to adults with normal renal function. The effects of acute renal failure on the pharmacokinetics of propofol have not been studied.

Risk Summary Data from randomized controlled trials, cohort studies and case series over several decades with propofol use in pregnant women have not identified a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. Most of the reported exposures to propofol describe propofol exposure at the time of cesarean delivery. There are reports of neonatal depression in infants exposed to propofol during delivery (see Clinical Considerations ) . In animal reproduction studies, decreased pup survival concurrent with increased maternal mortality was observed with intravenous administration of propofol to pregnant rats either prior to mating and during early gestation or during late gestation and early lactation at exposures less than the human induction dose of 2.5 mg/kg. In pregnant rats administered 15 mg/kg/day intravenous propofol (equivalent to the human induction dose) from two weeks prior to mating to early in gestation (Gestation Day 7), offspring that were allowed to mate had increased post implantation losses. The pharmacological activity (anesthesia) of the drug on the mother is probably responsible for the adverse effects seen in the offspring. Published studies in pregnant primates demonstrate that the administration of anesthetic and sedation drugs that block NMDA receptors and/or potentiate GABA activity during the period of peak brain development increases neuronal apoptosis in the developing brain of the offspring when used for longer than 3 hours. There are no data on pregnancy exposures in primates corresponding to periods prior to the third trimester in humans [see Data , Warnings and Precautions (5.3) , and Use in Specific Populations (8.4) ] . The clinical significance of these nonclinical findings is not known, and the benefits of appropriate anesthesia in pregnant women who require procedures should be balanced with the potential risks suggested by the nonclinical data. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2–4% and 15–20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/neonatal Adverse Reactions Propofol injectable emulsion crosses the placenta and may be associated with neonatal depression. Monitor neonates for hypotonia and sedation following maternal exposure to propofol. Data Animal Data Pregnant rats were administered propofol intravenously at 0, 5, 10, and 15 mg/kg/day (0.3, 0.65, and 1 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area) during organogenesis (Gestational Days 6–15). Propofol did not cause adverse effects to the fetus at exposures up to 1 times the human induction dose despite evidence of maternal toxicity (decreased weight gain in all groups). Pregnant rabbits were administered propofol intravenously at 0, 5, 10, and 15 mg/kg/day (0.65, 1.3, 2 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area comparison) during organogenesis (Gestation Days 6–18). Propofol treatment decreased total numbers of corpora lutea in all treatment groups but did not cause fetal malformations at any dose despite maternal toxicity (one maternal death from anesthesia-related respiratory depression in the high dose group). Pregnant rats were administered propofol intravenously at 0, 10, and 15 mg/kg/day (0.65 and 1 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area) from late gestation through lactation (Gestation Day 16 to Lactation Day 22). Decreased pup survival was noted at all doses in the presence of maternal toxicity (deaths from anesthesia- induced respiratory depression). This study did not evaluate neurobehavioral function including learning and memory in the pups. Pregnant rats were administered propofol intravenously at 0, 10, or 15 mg/kg/day (0.3 and 1 times the human induction dose of 2.5 mg/kg based on body surface area) from 2 weeks prior to mating to Gestational Day 7. Pup (F1) survival was decreased on Day 15 and 22 of lactation at maternally toxic doses of 10 and 15 mg/kg/day. When F1 offspring were allowed to mate, postimplantation losses were increased in the 15 mg/kg/day treatment group. In a published study in primates, administration of an anesthetic dose of ketamine for 24 hours on Gestation Day 122 increased neuronal apoptosis in the developing brain of the fetus. In other published studies, administration of either isoflurane or propofol for 5 hours on Gestation Day 120 resulted in increased neuronal and oligodendrocyte apoptosis in the developing brain of the offspring. With respect to brain development, this time period corresponds to the third trimester of gestation in the human. The clinical significance of these findings is not clear; however, studies in juvenile animals suggest neuroapoptosis correlates with long-term cognitive deficits [see Warnings and Precautions (5.3) , Pediatric Use (8.4) , and Animal Toxicology and/or Pharmacology (13.2) ] .

Propofol injectable emulsion is an intravenous general anesthetic and sedation drug for use in the induction and maintenance of anesthesia or sedation. Intravenous injection of a therapeutic dose of propofol induces anesthesia, with minimal excitation, usually within 40 seconds from the start of injection (the time for one arm-brain circulation). As with other rapidly acting intravenous anesthetic agents, the half-time of the blood-brain equilibration is approximately 1 to 3 minutes, accounting for the rate of induction of anesthesia.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action, like all general anesthetics, is poorly understood. However, propofol is thought to produce its sedative/anesthetic effects by the positive modulation of the inhibitory function of the neurotransmitter GABA through the ligand-gated GABA A receptors.

12.2 Pharmacodynamics Pharmacodynamic properties of propofol are dependent upon the therapeutic blood propofol concentrations. Steady-state propofol blood concentrations are generally proportional to infusion rates. Undesirable side effects, such as cardiorespiratory depression, are likely to occur at higher blood concentrations which result from bolus dosing or rapid increases in infusion rates. An adequate interval (3 to 5 minutes) must be allowed between dose adjustments in order to assess clinical effects. The hemodynamic effects of propofol injectable emulsion during induction of anesthesia vary. If spontaneous ventilation is maintained, the major cardiovascular effect is arterial hypotension (sometimes greater than a 30% decrease) with little or no change in heart rate and no appreciable decrease in cardiac output. If ventilation is assisted or controlled (positive pressure ventilation), there is an increase in the incidence and the degree of depression of cardiac output. Addition of an opioid, used as a premedicant, further decreases cardiac output and respiratory drive. If anesthesia is continued by infusion of propofol injectable emulsion, the stimulation of endotracheal intubation and surgery may return arterial pressure towards normal. However, cardiac output may remain depressed. Comparative clinical studies have shown that the hemodynamic effects of propofol injectable emulsion during induction of anesthesia are generally more pronounced than with other intravenous induction agents. Induction of anesthesia with propofol injectable emulsion is frequently associated with apnea in both adults and pediatric patients. In adult patients who received propofol injectable emulsion (2 mg/kg to 2.5 mg/kg), apnea lasted less than 30 seconds in 7% of patients, 30 seconds to 60 seconds in 24% of patients, and more than 60 seconds in 12% of patients. In pediatric patients from birth through 16 years of age assessable for apnea who received bolus doses of propofol injectable emulsion (1 mg/kg to 3.6 mg/kg), apnea lasted less than 30 seconds in 12% of patients, 30 seconds to 60 seconds in 10% of patients, and more than 60 seconds in 5% of patients. During maintenance of general anesthesia, propofol injectable emulsion causes a decrease in spontaneous minute ventilation usually associated with an increase in carbon dioxide tension which may be marked depending upon the rate of administration and concurrent use of other medications (e.g., opioids, sedatives, etc.). During monitored anesthesia care (MAC) sedation, attention must be given to the cardiorespiratory effects of propofol injectable emulsion. Hypotension, oxyhemoglobin desaturation, apnea, and airway obstruction can occur, especially following a rapid bolus of propofol injectable emulsion. During initiation of MAC sedation, slow infusion or slow injection techniques are preferable over rapid bolus administration. During maintenance of MAC sedation, a variable rate infusion is preferable over intermittent bolus administration in order to minimize undesirable cardiorespiratory effects. In the elderly, debilitated, or ASA-PS III or IV patients, rapid (single or repeated) bolus dose administration should not be used for MAC sedation [see Warnings and Precautions (5.12) ] . Clinical and preclinical studies suggest that propofol injectable emulsion is rarely associated with elevation of plasma histamine levels. Preliminary findings in patients with normal intraocular pressure indicate that propofol injectable emulsion produces a decrease in intraocular pressure which may be associated with a concomitant decrease in systemic vascular resistance. Clinical studies indicate that propofol injectable emulsion when used in combination with hypocarbia increases cerebrovascular resistance and decreases cerebral blood flow, cerebral metabolic oxygen consumption, and intracranial pressure. Propofol injectable emulsion does not affect cerebrovascular reactivity to changes in arterial carbon dioxide tension [see Clinical Studies (14.2) ] . Clinical studies indicate that propofol injectable emulsion does not suppress the adrenal response to ACTH. Animal studies and limited experience in susceptible patients have not indicated any propensity of propofol injectable emulsion to induce malignant hyperthermia. Hemosiderin deposits have been observed in the livers of dogs receiving propofol injectable emulsion containing 0.005% disodium edetate over a four-week period; the clinical significance of this is unknown.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of propofol are well described by a three- compartment linear model with compartments representing the plasma, rapidly equilibrating tissues, and slowly equilibrating tissues. Following an intravenous bolus dose, there is rapid equilibration between the plasma and the brain, accounting for the rapid onset of anesthesia. Plasma levels initially decline rapidly as a result of both distribution and metabolic clearance. Distribution accounts for about half of this decline following a bolus of propofol. However, distribution is not constant over time, but decreases as body tissues equilibrate with plasma and become saturated. The rate at which equilibration occurs is a function of the rate and duration of the infusion. When equilibration occurs there is no longer a net transfer of propofol between tissues and plasma. Discontinuation of the recommended doses of propofol injectable emulsion after the maintenance of anesthesia for approximately one hour, or for sedation in the ICU for one day, results in a prompt decrease in blood propofol concentrations and rapid awakening. Longer infusions (10 days of ICU sedation) result in accumulation of significant tissue stores of propofol, such that the reduction in circulating propofol is slowed and the time to awakening is increased. By daily titration of propofol injectable emulsion dosage to achieve only the minimum effective therapeutic concentration, rapid awakening within 10 to 15 minutes can occur even after long-term administration. If, however, higher than necessary infusion levels have been maintained for a long time, propofol redistribution from fat and muscle to the plasma can be significant and slow recovery. The figure below illustrates the fall of plasma propofol levels following infusions of various durations to provide ICU sedation. The large contribution of distribution (about 50%) to the fall of propofol plasma levels following brief infusions means that after very long infusions a reduction in the infusion rate is appropriate by as much as half the initial infusion rate in order to maintain a constant plasma level. Therefore, failure to reduce the infusion rate in patients receiving propofol injectable emulsion for extended periods may result in excessively high blood concentrations of the drug. Thus, titration to clinical response and daily evaluation of sedation levels are important during use of propofol injectable emulsion infusion for ICU sedation. Adults Propofol clearance ranges from 23 mL/kg/min to 50 mL/kg/min (1.6 L/min to 3.4 L/min in 70 kg adults). It is chiefly eliminated by hepatic conjugation to inactive metabolites which are excreted by the kidney. A glucuronide conjugate accounts for about 50% of the administered dose. Propofol has a steady-state volume of distribution (10-day infusion) approaching 60 L/kg in healthy adults. A difference in pharmacokinetics due to gender has not been observed. The terminal half-life of propofol after a 10-day infusion is 1 day to 3 days. Geriatrics With increasing patient age, the dose of propofol needed to achieve a defined anesthetic end point (dose-requirement) decreases. This does not appear to be an age-related change in pharmacodynamics or brain sensitivity, as measured by EEG burst suppression. With increasing patient age, pharmacokinetic changes are such that, for a given intravenous bolus dose, higher peak plasma concentrations occur, which can explain the decreased dose requirement. These higher peak plasma concentrations in the elderly can predispose patients to cardiorespiratory effects including hypotension, apnea, airway obstruction, and/or arterial oxygen desaturation. The higher plasma levels reflect an age-related decrease in volume of distribution and intercompartmental clearance. Lower doses are therefore recommended for initiation and maintenance of sedation and anesthesia in elderly patients [see Dosage and Administration (2) ] . Pediatrics The pharmacokinetics of propofol were studied in children between 3 years and 12 years of age who received propofol injectable emulsion for periods of approximately 1 to 2 hours. The observed distribution and clearance of propofol in these children were similar to adults. Organ Failure The pharmacokinetics of propofol do not appear to be different in people with chronic hepatic cirrhosis or chronic renal impairment compared to adults with normal hepatic and renal function. The effects of acute hepatic or renal failure on the pharmacokinetics of propofol have not been studied [see Specific Populations (8.6) and (8.7) ] . Graph