پوریکسان

دوز اولیه توصیه شده PURIXAN 1.5 mg/kg تا 2.5 mg/kg (50 mg/m 2 تا 75 mg/m2) خوراکی یک بار در روز به عنوان بخشی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی نگهدارنده است. دوز را برای حفظ تعداد مطلوب نوتروفیل مطلق و برای سرکوب بیش از حد میلوسکوپ تنظیم کنید. (2.1) نارسایی کلیوی: از کمترین دوز شروع توصیه شده استفاده کنید یا فاصله دوز را افزایش دهید. (2.3، 8.6) نارسایی کبدی: از کمترین دوز شروع توصیه شده استفاده کنید. (2.3، 8.7)

2.1 دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده PURIXAN mg/kg 1.5 تا 2.5 mg/kg (50 mg/m2 تا 75 mg/m2) خوراکی یک بار در روز به عنوان بخشی از رژیم حفظ شیمی درمانی ترکیبی است. PURIXAN را با یا بدون غذا به طور مداوم مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پس از شروع PURIXAN، شمارش کامل خون (CBC) را کنترل کنید و دوز را برای حفظ تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) در سطح مطلوب و برای سرکوب بیش از حد میلوسکوپ تنظیم کنید. برای ارزیابی وضعیت لوسمی و سلولی بودن مغز استخوان، مغز استخوان را در بیماران مبتلا به سرکوب طولانی‌مدت میلوپوپرسیون یا دوره‌های مکرر سرکوب میلوسکوپ ارزیابی کنید. وضعیت تیوپورین S-متیل ترانسفراز (TPMT) و نوکلئوتید دی فسفاتاز (NUDT15) را در بیماران مبتلا به سرکوب شدید میلوپوپرسیون یا دوره های مکرر سرکوب میلوسفراز ارزیابی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اگر بیمار یک دوز را فراموش کرد، به بیمار دستور دهید تا دوز برنامه ریزی شده بعدی را ادامه دهد.

2.2 تغییرات دوز در بیماران مبتلا به کمبود TPMT و/یا NUDT15 آزمایش کمبود TPMT و NUDT15 را در بیمارانی که سرکوب شدید میلوپوپرسیون یا دوره‌های مکرر سرکوب میلوسکوپ را تجربه می‌کنند در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و داروشناسی بالینی مراجعه کنید] (12.5) کمبود هموزیگوت در TPMT یا NUDT15 بیماران مبتلا به کمبود هموزیگوت هر یک از آنزیم ها معمولاً به 10٪ یا کمتر از دوز توصیه شده نیاز دارند. دوز اولیه توصیه شده PURIXAN را در بیمارانی که دارای کمبود TPMT یا NUDT15 هموزیگوت هستند، کاهش دهید. کمبود هتروزیگوت در TPMT و/یا NUDT15 دوز PURIXAN را بر اساس تحمل کاهش دهید. اکثر بیماران مبتلا به کمبود TPMT یا NUDT15 هتروزیگوت دوز توصیه شده را تحمل می کنند، اما برخی از آنها نیاز به کاهش دوز بر اساس واکنش های جانبی دارند. بیمارانی که هم برای TPMT و هم NUDT15 هتروزیگوت هستند ممکن است به کاهش قابل توجهی دوز نیاز داشته باشند.

2.3 تغییرات دوز در نارسایی کلیوی و کبدی نارسایی کلیوی از کمترین دوز اولیه توصیه شده برای PURIXAN استفاده کنید یا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (CLcr کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) فاصله دوز را هر 36 تا 48 ساعت افزایش دهید. دوز را برای حفظ تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) در سطح مطلوب و برای واکنش های نامطلوب تنظیم کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبد از کمترین دوز اولیه توصیه شده برای PURIXAN در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده کنید. دوز را برای حفظ تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) در سطح مطلوب و برای واکنش های جانبی تنظیم کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.4 اصلاح دوز با استفاده همزمان از آلوپورینول در صورت مصرف همزمان با آلوپورینول، دوز PURIXAN را به یک سوم تا یک چهارم دوز فعلی کاهش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.5 تجویز بطری را به شدت به مدت حداقل 30 ثانیه تکان دهید تا مطمئن شوید که سوسپانسیون خوراکی به خوبی مخلوط شده است. PURIXAN یک سوسپانسیون خوراکی چسبناک صورتی تا قهوه ای است. یک آداپتور بطری و دو سرنگ خوراکی (یکی 1 میلی لیتری و دیگری 5 میلی لیتری) تهیه کنید. قبل از شروع PURIXAN و در طول هر بازدید از کلینیک، بیماران یا مراقبان را در مورد نگهداری، نگهداری، مدیریت، دفع و پاکسازی صحیح ریزش های تصادفی آموزش دهید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که از PURIXAN در عرض 8 هفته استفاده کنند و پس از 8 هفته باقیمانده PURIXAN را به درستی دور بریزند. از آنجایی که PURIXAN به همراه سرنگ های خوراکی 1 میلی لیتری و 5 میلی لیتری عرضه می شود، دستورالعمل هایی را در مورد استفاده از سرنگ و نحوه تجویز دوز مشخص ارائه دهید. به بیماران توصیه کنید که سرنگ خوراکی برای استفاده های متعدد در نظر گرفته شده است و دستورالعمل های زیر را ارائه دهید: سرنگ خوراکی را با آب گرم «صابون» بشویید و خوب بشویید. سرنگ خوراکی را زیر آب نگه دارید و پیستون را چندین بار بالا و پایین ببرید تا مطمئن شوید که داخل سرنگ خوراکی تمیز است. قبل از استفاده مجدد از سرنگ خوراکی، اطمینان حاصل کنید که سرنگ خوراکی کاملاً خشک است. و سرنگ خوراکی را با PURIXAN در مکانی بهداشتی نگهداری کنید. PURIXAN یک داروی خطرناک است. از روش های خاص نگهداری و دفع پیروی کنید. 1 3 اشکال دوز و قوت ها سوسپانسیون خوراکی: 2000 میلی گرم در 100 میلی لیتر (20 میلی گرم در میلی لیتر). ( 3 ) سوسپانسیون خوراکی: 2000 میلی گرم در 100 میلی لیتر (20 میلی گرم در میلی لیتر) به رنگ صورتی تا قهوه ای. 4 موارد منع مصرف هیچ کدام. 5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب میلوسکوپ: شمارش کامل خون (CBC) را کنترل کنید و دوز PURIXAN را برای سرکوب بیش از حد میلوسکوپ تنظیم کنید. آزمایش را در بیماران مبتلا به سرکوب شدید میلوسکوپ یا دوره های مکرر سرکوب میلوسکوپ برای کمبود تیوپورین S-متیل ترانسفراز (TPMT) یا نوکلئوتید دی فسفاتاز (NUDT15) در نظر بگیرید. بیماران مبتلا به کمبود هموزیگوت-TPMT یا هموزیگوت-NUDT15 ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند. (2.2، 5.1) سمیت کبدی: ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین را کنترل کنید. PURIXAN را در شروع سمیت کبدی خودداری کنید. (5.2) سرکوب سیستم ایمنی: ممکن است پاسخ به همه واکسن ها کاهش یابد و خطر عفونت با واکسن های ویروس زنده وجود داشته باشد. با دستورالعمل های ایمن سازی برای کودکان مبتلا به نقص ایمنی مشورت کنید. (5.3) بدخیمی های مرتبط با درمان: موارد تهاجمی و کشنده لنفوم سلول T کبدی رخ داده است. (5.4) سندرم فعال سازی ماکروفاژها: نظارت و درمان فوری؛ PURIXAN را قطع کنید. (5.5) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران بالقوه باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب میلوسیتوپنی ثابت‌ترین واکنش نامطلوب وابسته به دوز PURIXAN سرکوب میلوسکوپی است که با کم‌خونی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی یا هر ترکیبی از اینها ظاهر می‌شود. CBC را کنترل کنید و دوز PURIXAN را برای سرکوب بیش از حد میلوکسان تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. آزمایش برای کمبود تیوپورین S-متیل ترانسفراز (TPMT) یا نوکلئوتید دی فسفاتاز (NUDT15) در بیماران مبتلا به سرکوب شدید میلو یا دوره های مکرر سرکوب میلوسکوپی را در نظر بگیرید. ژنوتیپ یا فنوتیپ TPMT (فعالیت TPMT گلبول قرمز) و ژنوتیپ NUDT15 می تواند بیمارانی را شناسایی کند که فعالیت این آنزیم ها کاهش یافته است. بیماران مبتلا به کمبود TPMT یا NUDT15 هموزیگوت ممکن است به کاهش دوز نیاز داشته باشند، [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.5)]. با مصرف همزمان با آلوپورینول، آمینوسالیسیلات ها یا سایر فرآورده هایی که باعث سرکوب میلوسکوپ می شوند، سرکوب میلوسکوپ می تواند تشدید شود. [به تداخلات دارویی (7.1، 7.3 و 7.4) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با آلوپورینول، دوز PURIXAN را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 سمیت کبدی مرکاپتوپورین سمیت کبدی دارد. گزارش هایی از مرگ و میر منتسب به نکروز کبدی مرتبط با تجویز مرکاپتوپورین وجود دارد. آسیب کبدی با هر دوزی ممکن است اتفاق بیفتد، اما به نظر می رسد زمانی که دوز توصیه شده بیش از حد مجاز است، با دفعات بیشتری رخ می دهد. در برخی از بیماران، زردی پس از قطع مرکاپتوپورین از بین رفته و با چالش مجدد ظاهر شده است. معمولاً زردی قابل تشخیص بالینی در اوایل دوره درمان (1 تا 2 ماه) ظاهر می شود. با این حال، زردی در اوایل 1 هفته و تا 8 سال پس از شروع مرکاپتوپورین گزارش شده است. سمیت کبدی در برخی موارد با بی اشتهایی، اسهال، یرقان، آسیت و خارش همراه است. آنسفالوپاتی کبدی رخ داده است. سطح سرمی ترانس آمیناز، آلکالین فسفاتاز و سطح بیلی روبین را در فواصل هفتگی در اولین شروع درمان و پس از آن در فواصل ماهانه کنترل کنید. آزمایشات کبدی را در بیمارانی که PURIXAN را با سایر داروهای هپاتوتوکسیک دریافت می‌کنند، بیشتر کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید] یا با بیماری‌های شناخته شده قبلی کبدی. PURIXAN را در شروع سمیت کبدی خودداری کنید. کلستاز داخل کبدی بارداری موارد کلستاز داخل کبدی حاملگی (ICP) پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به بیماری التهابی روده که مرکاپتوپورین در دوران بارداری دریافت کرده اند گزارش شده است. PURIXAN برای استفاده در بیماری التهابی روده توصیه نمی شود [به موارد مصرف و موارد مصرف (1.1) مراجعه کنید]. اگر ICP در یک زن باردار ایجاد شد، PURIXAN را قطع کنید.

5.3 سرکوب سیستم ایمنی مرکاپتوپورین سرکوبگر سیستم ایمنی است و ممکن است پاسخ ایمنی به عوامل عفونی یا واکسن ها را مختل کند. به دلیل سرکوب سیستم ایمنی مرتبط با شیمی درمانی نگهدارنده برای ALL، پاسخ به همه واکسن ها ممکن است کاهش یابد و خطر عفونت با واکسن های ویروس زنده وجود داشته باشد. به دستورالعمل های ایمن سازی برای بیماران دچار نقص ایمنی مراجعه کنید.

5.4 بدخیمی های مرتبط با درمان لنفوم سلول T کبدی طناب در بیماران تحت درمان با مرکاپتوپورین برای بیماری التهابی روده (IBD) گزارش شده است، که استفاده ای تایید نشده است. مرکاپتوپورین در حیوانات و انسان ها جهش زا، در حیوانات سرطان زا است و ممکن است خطر بدخیمی های ثانویه را افزایش دهد. بیمارانی که درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله مرکاپتوپورین دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به اختلالات لنفوپرولیفراتیو و سایر بدخیمی ها، به ویژه سرطان های پوست (ملانوم و غیر ملانوم)، سارکوم (کاپوزی و غیر کاپوزی) و سرطان دهانه رحم در محل هستند. به نظر می رسد افزایش خطر با درجه و مدت سرکوب سیستم ایمنی مرتبط باشد. گزارش شده است که قطع سرکوب سیستم ایمنی ممکن است باعث رگرسیون نسبی اختلال لنفوپرولیفراتیو شود. بنابراین، یک رژیم درمانی حاوی چندین سرکوب کننده سیستم ایمنی (از جمله تیوپورین ها) باید با احتیاط استفاده شود زیرا ممکن است منجر به اختلالات لنفوپرولیفراتیو شود که برخی از آنها با مرگ و میر گزارش شده است. ترکیبی از چندین سرکوب کننده سیستم ایمنی که به طور همزمان داده می شود، خطر ابتلا به اختلالات لنفوپرولیفراتیو مرتبط با ویروس اپشتین بار (EBV) را افزایش می دهد.

5.5 سندرم فعال‌سازی ماکروفاژها سندرم فعال‌سازی ماکروفاژ (MAS) (لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک) یک اختلال شناخته‌شده و تهدیدکننده حیات است که ممکن است در بیماران مبتلا به شرایط خودایمنی، به‌ویژه با بیماری التهابی روده (IBD) ایجاد شود و به‌طور بالقوه می‌تواند حساسیت بیشتری برای استفاده از این بیماری وجود داشته باشد. در صورت بروز MAS یا مشکوک به آن، PURIXAN را قطع کنید. عفونت هایی مانند EBV و سیتومگالوویروس (CMV) را تحت نظر بگیرید و سریعاً درمان کنید، زیرا اینها محرک های شناخته شده برای MAS هستند.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی PURIXAN در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. افزایش بروز سقط جنین در زنانی که مرکاپتوپورین در سه ماهه اول بارداری دریافت کرده اند گزارش شده است. یافته های نامطلوب جنینی- جنینی، از جمله سقط جنین و مرده زایی، در زنانی که بعد از سه ماهه اول بارداری مرکاپتوپورین دریافت کرده اند، گزارش شده است. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PURIXAN و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PURIXAN و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. 6 واکنش های نامطلوب شایع ترین واکنش جانبی (بیش از 20٪)، سرکوب میلوسکوپی شامل کم خونی، نوتروپنی، لنفوپنی و ترومبوسیتوپنی است. عوارض جانبی که در 5 تا 20 درصد بیماران رخ می دهد شامل بی اشتهایی، تهوع، استفراغ، اسهال، ضعف و بثورات پوستی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Rare Disease Therapeutics, Inc. به شماره 1-844-472-7389 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سمیت کبدی [[به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] سرکوب سیستم ایمنی [[به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] بدخیمی‌های مرتبط با درمان [[به هشدارها و اقدامات احتیاطی [Macndromeh] مراجعه کنید هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی زیرا آزمایشات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود در شرایط، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های آزمایش های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. بر اساس کارآزمایی‌های چند مرکزی گروهی ALL، شایع‌ترین واکنش جانبی که در بیش از 20 درصد بیماران رخ می‌دهد، سرکوب میل از جمله کم‌خونی، نوتروپنی، لنفوپنی و ترومبوسیتوپنی بود. عوارض جانبی که در 5٪ تا 20٪ از بیماران رخ می دهد شامل بی اشتهایی، تهوع، استفراغ، اسهال، ضعف و بثورات پوستی بود. عوارض جانبی که در کمتر از 5 درصد بیماران رخ داد شامل کهیر، هیپراوریسمی، ضایعات دهانی، افزایش ترانس آمینازها، هیپربیلی روبینمی، هیپرپیگمانتاسیون، عفونت و پانکراتیت بود. ضایعات دهانی شبیه برفک است تا زخم های ضد فولیک. سمیت های تاخیری یا دیررس شامل فیبروز کبدی، هیپربیلی روبینمی، آلوپسی، فیبروز ریوی، اولیگواسپرمی و بدخیمی های ثانویه است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. تب دارویی با PURIXAN گزارش شده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید PURIXAN شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش ها عبارتند از: حساسیت به نور، هیپوگلیسمی، فشار خون پورتال، کلستاز داخل کبدی حاملگی (ICP)، پلاگر، اریتم ندوزوم و التهاب مخاطی. 7 تداخلات دارویی آلوپورینول: در صورت مصرف همزمان با آلوپورینول، دوز PURIXAN را کاهش دهید. (2.4، 7.1) وارفارین: PURIXAN ممکن است اثر ضد انعقادی را کاهش دهد. INR را کنترل کنید و دوز وارفارین را در صورت لزوم تنظیم کنید. (7.2)

7.1 آلوپورینول آلوپورینول می تواند متابولیسم اکسیداتیو پاس اول مرکاپتوپورین را توسط گزانتین اکسیداز مهار کند که می تواند منجر به افزایش خطر عوارض جانبی مرکاپتوپورین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. در صورت مصرف همزمان با آلوپورینول، دوز PURIXAN را کاهش دهید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

7.2 وارفارین مصرف همزمان PURIXAN با وارفارین ممکن است اثر ضد انعقادی وارفارین را کاهش دهد. نسبت نرمال شده بین‌المللی (INR) را در بیمارانی که وارفارین دریافت می‌کنند نظارت کنید و دوز وارفارین را در صورت لزوم تنظیم کنید.

7.3 فرآورده های سرکوب کننده میلوکسان PURIXAN می تواند باعث سرکوب میلوسکوپ شود. هنگامی که PURIXAN با سایر داروهایی که باعث سرکوب میلوسکوپی می شوند، تجویز می شود، ممکن است سرکوب میلو افزایش یابد. در برخی از بیمارانی که تری متوپریم-سولفامتوکسازول دریافت می کنند، افزایش سرکوب میلوسکوپ مشاهده شده است. CBC را کنترل کنید و دوز PURIXAN را برای سرکوب بیش از حد میلوسیون تنظیم کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.4 آمینوسالیسیلاتها آمینوسالیسیلاتها (مثلاً مسالامین، اولسالازین یا سولفاسالازین) ممکن است آنزیم TPMT را مهار کنند که ممکن است در صورت مصرف همزمان با PURIXAN خطر سرکوب میلوسیت را افزایش دهد. هنگامی که آمینوسالیسیلات ها و PURIXAN تجویز می شوند، از کمترین دوز ممکن برای هر دارو استفاده کنید و از نظر سرکوب میلوسکوپی بیشتر نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.5 محصولات کبدی PURIXAN می تواند باعث سمیت کبدی شود. در صورت مصرف همزمان PURIXAN با سایر محصولاتی که باعث سمیت کبدی می شوند، سمیت کبدی ممکن است افزایش یابد. آزمایشات کبدی را در بیمارانی که PURIXAN را با سایر فرآورده های سمی کبدی دریافت می کنند بیشتر کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

7.6 دوز متوترکسات PURIXAN ممکن است در صورت تجویز همزمان با دوز بالای متوترکسات نیاز به تنظیم داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قرار گرفتن در معرض مرکاپتوپورین با مصرف همزمان متوترکسات [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] افزایش می یابد که ممکن است خطر عوارض جانبی PURIXAN را افزایش دهد. مکانیسم این تعامل به طور کامل مشخص نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. 8 استفاده در جمعیت های خاص شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) ناباروری: می تواند باروری را مختل کند. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری PURIXAN در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. زنان باردار که مرکاپتوپورین دریافت می کنند، احتمال سقط جنین و مرده زایی افزایش می یابد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها زنانی که در سه ماهه اول بارداری مرکاپتوپورین دریافت می کنند، احتمال سقط جنین افزایش یافته است. خطر ناهنجاری در فرزندان زنده مانده در معرض سه ماهه اول شناخته نشده است. در یک سری از 28 زن دریافت کننده مرکاپتوپورین پس از سه ماهه اول بارداری، 3 مادر قبل از زایمان فوت کردند، 1 کودک مرده به دنیا آمد و 1 مادر سقط شد. هیچ موردی از جنین های غیر طبیعی ماکروسکوپی وجود نداشت. داده های حیوانی مرکاپتوپورین در چندین گونه حیوانی (موش، موش، خرگوش و همستر) در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده برای انسان، جنین کشنده و تراتوژن بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود مرکاپتوپورین یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با PURIXAN و تا 1 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری PURIXAN می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع PURIXAN بررسی کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PURIXAN و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته های سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با PURIXAN و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری زنان و مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، PURIXAN می تواند باروری زنان و مردان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. اثرات طولانی مدت مرکاپتوپورین بر باروری زنان و مردان، از جمله برگشت پذیری، مطالعه نشده است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی PURIXAN در بیماران اطفال ثابت شده است. استفاده از PURIXAN در اطفال با شواهدی از ادبیات منتشر شده و تجربه بالینی پشتیبانی می شود. هیپوگلیسمی علامت دار در کودکان مبتلا به ALL گزارش شده است که مرکاپتوپورین دریافت می کنند. موارد گزارش شده در اطفال کمتر از 6 سال یا با شاخص توده بدنی پایین بود.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی مرکاپتوپورین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی از کمترین دوز اولیه توصیه شده برای PURIXAN استفاده کنید یا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (CLcr کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه) فاصله دوز را هر 36 تا 48 ساعت افزایش دهید. دوز را برای حفظ تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) در سطح مطلوب و برای عوارض جانبی تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

8.7 نارسایی کبدی از کمترین دوز اولیه توصیه شده برای PURIXAN در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده کنید. دوز را برای حفظ تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) در سطح مطلوب و برای عوارض جانبی تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

12.1 مکانیسم اثر مرکاپتوپورین یک آنالوگ پورین است که برای تشکیل متابولیت هایی از جمله نوکلئوتیدهای تیوگوانین (TGNs) تحت انتقال و فعال سازی درون سلولی قرار می گیرد. الحاق TGN به DNA یا RNA منجر به توقف چرخه سلولی و مرگ سلولی می شود. TGN ها و سایر متابولیت های مرکاپتوپورین نیز مهارکننده های سنتز جدید پورین و تبدیل های نوکلئوتیدی پورین هستند. مرکاپتوپورین برای تکثیر سلول های سرطانی در شرایط آزمایشگاهی سیتوتوکسیک بود و در مدل های تومور موش دارای فعالیت ضد توموری بود. مشخص نیست که کدام یک از اثرات بیوشیمیایی مرکاپتوپورین و متابولیت های آن مستقیماً یا عمدتاً مسئول مرگ سلولی هستند.

12.2 روابط مواجهه-پاسخ فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ مرکاپتوپورین و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک پس از یک دوز خوراکی PURIXAN 50 میلی گرم در شرایط ناشتا برای افراد بالغ سالم، متوسط ​​(حداقل - حداکثر) AUC 0-INF 137 h∙ng/mL (77-268 h∙ng/mL) و C max/mL 040 بود. جذب PURIXAN پس از مصرف خوراکی با میانگین (حداقل - حداقل) T max 0.75 (0.33 - 2.5) ساعت جذب می شود. اثر غذاها نشان داده شده است که غذا باعث کاهش قرار گرفتن در معرض مرکاپتوپورین می شود. توزیع حجم توزیع از کل آب بدن با میانگین حجم توزیع تقریباً 0.9 L/kg بیشتر است. ورود ناچیز مرکاپتوپورین به مایع مغزی نخاعی وجود دارد. اتصال به پروتئین پلاسما به طور متوسط ​​19٪ در محدوده غلظت 10 تا 50 میکروگرم در لیتر است. حذف میانه (حداقل - حداکثر) نیمه عمر حذف (t 1/2) 1.3 (0.9 - 5.4) ساعت بود. متابولیسم مرکاپتوپورین از طریق دو مسیر اصلی غیرفعال می شود. یکی متیلاسیون تیول است که توسط آنزیم چندشکلی تیوپورین S-متیل ترانسفراز (TPMT) کاتالیز می شود تا متابولیت غیرفعال متیل مرکاپتوپورین را تشکیل دهد. دومین مسیر غیرفعال، اکسیداسیون است که توسط گزانتین اکسیداز کاتالیز می شود. محصول اکسیداسیون متابولیت غیر فعال 6-تیوریک اسید است. دفع پس از تجویز خوراکی مرکاپتوپورین، ادرار حاوی مرکاپتوپورین دست نخورده، اسید تیوریک (که در اثر اکسیداسیون مستقیم توسط گزانتین اکسیداز، احتمالاً از طریق 6-mercapto-8-hydroxypurine ایجاد می شود) و تعدادی تیوپورین 6 متیله است. در یک مورد، در مجموع 46٪ از دوز را می توان در ادرار (به عنوان داروی اصلی و متابولیت ها) در 24 ساعت اول به حساب آورد. جمعیت های خاص بیماران اطفال تنوع گسترده بین فردی در مواجهه سیستمیک مشاهده شده است. پس از تجویز خوراکی مرکاپتوپورین 50 میلی گرم بر متر مربع در 10 کودک، غلظت متوسط ​​پلاسمایی 1 ساعت پس از دوز 0.35 (محدوده 0.03 تا 1.03) میکرومولار و میانه AUC1 -5 ساعت 56 (محدوده 23 تا 65) میکرومولار در دقیقه بود. Tmax بین 1 تا 3 ساعت متغیر بود. مطالعات تداخلات دارویی متوترکسات: AUC مرکاپتوپورین با تجویز همزمان با متوترکسات خوراکی 20 میلی گرم بر متر مربع تقریباً 31 درصد افزایش یافت. AUC مرکاپتوپورین در هنگام تجویز همزمان با متوترکسات وریدی 2 گرم بر متر مربع، 69 درصد و در صورت مصرف همزمان با متوترکسات وریدی 5 گرم بر متر مربع، 93 درصد افزایش یافت.

12.5 فارماکوژنومیک چندین مطالعه منتشر شده نشان می دهد که بیماران با فعالیت کاهش یافته TPMT یا NUDT15 که دوزهای معمول مرکاپتوپورین را دریافت می کنند، غلظت سلولی بیش از حد 6-TGN فعال را جمع می کنند و در معرض خطر بالاتری برای سرکوب شدید میلوسکوپ هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مطالعه ای روی 1028 کودک مبتلا به ALL، دوز تقریبی مرکاپتوپورین قابل تحمل برای بیماران مبتلا به کمبود TPMT و/یا NUDT15 در درمان نگهدارنده مرکاپتوپورین (به عنوان درصدی از دوز برنامه ریزی شده) به شرح زیر بود: هتروزیگوت برای TPMT یا NUDT15، 50-90% هتروزیگوت برای هر دو TPMT و NUDT15، 30-50٪. هموزیگوت برای TPMT یا NUDT15، 5-10٪. تقریباً 0.3٪ (1:300) از بیماران اجداد اروپایی یا آفریقایی دارای دو آلل از دست دادن عملکرد ژن TPMT هستند و فعالیت TPMT کمی دارند یا اصلاً فعالیت ندارند (کمبود هموزیگوت یا متابولایزر ضعیف) و تقریباً 10٪ از بیماران یک کاهش عملکرد دارند که منجر به فعالیت بین‌رسانه‌ای TPhet MT یا آلل بین‌رسانه‌ای TPMT می‌شود. متابولیزورها). آلل های TPMT*2، TPMT*3A و TPMT*3C حدود 95 درصد از افرادی را تشکیل می دهند که سطح فعالیت TPMT کاهش یافته است. کمبود NUDT15 در کمتر از 1 درصد از بیماران اجداد اروپایی یا آفریقایی تشخیص داده می شود. در میان بیماران با اصل و نسب آسیای شرقی (به عنوان مثال، چینی، ژاپنی، ویتنامی)، 2٪ دارای دو آلل از دست دادن عملکرد ژن NUDT15 و تقریباً 21٪ دارای یک آلل از دست دادن عملکرد هستند. نوع p.R139C NUDT15 (موجود در آلل های *2 و *3) رایج ترین مورد مشاهده است، اما سایر آلل های NUDT15 با از دست دادن عملکرد کمتر دیده شده اند. هنگام تفسیر نتایج آزمایش فنوتیپی که برای تعیین سطح نوکلئوتیدهای تیوپورین یا فعالیت TPMT در گلبول‌های قرمز استفاده می‌شود، تمام اطلاعات بالینی را در نظر بگیرید، زیرا برخی از داروهای تجویز شده همزمان می‌توانند بر اندازه‌گیری فعالیت TPMT در خون تأثیر بگذارند و خون حاصل از تزریق‌های اخیر، فعالیت واقعی TPMT بیمار را نادرست نشان می‌دهد. اقدامات احتیاطی (5.1) ].