پیرازین آمید

پیرازین آمید برای درمان اولیه سل فعال در بزرگسالان و کودکان در صورت ترکیب با سایر داروهای ضد سل اندیکاسیون دارد. (توصیه فعلی CDC برای بیماری های حساس به دارو، استفاده از یک رژیم شش ماهه برای درمان اولیه سل فعال است که شامل ایزونیازید، ریفامپین و پیرازین آمید است که به مدت 2 ماه تجویز می شود و سپس ایزونیازید و ریفامپین به مدت 4 ماه تجویز می شود. پیرازین آمید اغلب جزء مهم چنین درمانی خواهد بود.) (در بیماران مبتلا به عفونت همزمان HIV، پزشک باید از توصیه های فعلی CDC آگاه باشد. ممکن است این بیماران به دوره درمانی طولانی تری نیاز داشته باشند). همچنین پس از شکست درمان با سایر داروهای اولیه در هر شکل سل فعال نشان داده می شود. پیرازین آمید فقط باید همراه با سایر عوامل موثر ضد سل استفاده شود. *برای رژیم کامل و توصیه های دوز توصیه های مرکز کنترل بیماری (CDC) و انجمن قفسه سینه آمریکا را ببینید. 4

پیرازین آمید همیشه باید با سایر داروهای ضد سل موثر تجویز شود. این دارو برای 2 ماه اولیه یک رژیم درمانی 6 ماهه یا بیشتر برای بیماران حساس به دارو تجویز می شود. بیمارانی که شناخته شده یا مشکوک به بیماری مقاوم به دارو هستند، باید با رژیم هایی که متناسب با وضعیت آنها است، درمان شوند. پیرازین آمید اغلب جزء مهم چنین درمانی خواهد بود. بیماران مبتلا به عفونت همزمان HIV ممکن است به دوره های درمانی طولانی تری نیاز داشته باشند. پزشکانی که چنین بیمارانی را معالجه می کنند باید نسبت به توصیه های تجدید نظر شده CDC برای این گروه از بیماران هوشیار باشند. دوز معمول: پیرازینامید به صورت خوراکی، 15 تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز تجویز می شود. رژیم‌های قدیمی‌تر از 3 یا 4 دوز منقسم در روز استفاده می‌کردند، اما بیشتر توصیه‌های فعلی یک بار در روز است. از سه گرم در روز نباید بیشتر شود. توصیه های CDC هنگامی که به عنوان رژیم روزانه تجویز می شود از 2 گرم در روز تجاوز نمی کند (جدول را ببینید). از طرف دیگر، یک رژیم دوز دوز در هفته (50 تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته بر اساس وزن بدون چربی بدن) برای ارتقای انطباق بیمار با یک رژیم به صورت سرپایی ایجاد شده است. در مطالعات ارزیابی رژیم دو بار در هفته، دوزهای پیرازین آمید بیش از 3 گرم دو بار در هفته تجویز شده است. این مقدار بیش از حداکثر توصیه شده 3 گرم در روز است. با این حال، افزایش بروز عوارض جانبی گزارش نشده است. این جدول از توصیه های مشترک CDC-American Thoracic Society گرفته شده است. 4 داروهای توصیه شده برای درمان اولیه سل در کودکان و بزرگسالان دارو دوز روزانه* کودکان بزرگسالان ایزونیازید 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم PO یا IM 5 میلی گرم بر کیلوگرم PO یا IM ریفامپین 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم PO 10 mg/kg PO 10 mg/kg PO15 تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم استرپتومایسین 20 تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم IM 15 میلی گرم بر کیلوگرم IM اتامبوتول 15 تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم PO 15 تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم PO حداکثر دوز روزانه دارو در کودکان و بزرگسالان ایزونیازید 300 میلی گرم ریفامپین 600 میلی گرم پیرازین آمید 2 گرم استرپتومایسین 1 گرم** اتامبوتول 2.5 گرم دارو دو بار در هفته کودکان بزرگسالان ایزونیازید 20 تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم حداکثر. 900 میلی گرم 15 میلی گرم بر کیلوگرم حداکثر. 900 میلی گرم ریفامپین 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم حداکثر. حداکثر 600 میلی گرم 10 میلی گرم بر کیلوگرم 600 mg Pyrazinamide 50 تا 70 mg/kg 50 تا 70 mg/kg استرپتومایسین 25 تا 30 mg/kg IM 25 تا 30 mg/kg IM اتامبوتول 50 mg/kg 50 mg/kg تعریف اختصارات: PO = شفاهی؛ IM = عضلانی.

پیرازینامید در افراد زیر منع مصرف دارد:

• با آسیب شدید کبدی
• که نسبت به آن حساسیت نشان داده اند.
• با نقرس حاد

بیمارانی که با پیرازینامید شروع کرده اند باید اسید اوریک سرم و عملکرد کبد را در ابتدا تعیین کنند. بیمارانی که از قبل بیماری کبدی دارند یا کسانی که در معرض خطر ابتلا به هپاتیت مرتبط با مواد مخدر هستند (مثلاً مصرف کنندگان الکل) باید به دقت تحت نظر قرار گیرند. اگر علائم آسیب سلولی کبدی یا هیپراوریسمی همراه با آرتریت حاد نقرسی ظاهر شد، مصرف پیرازینامید باید قطع شود و از سرگیری آن خودداری شود.

جنرال پیرازینامید دفع کلیوی اورات را مهار می کند و اغلب منجر به هیپراوریسمی می شود که معمولاً بدون علامت است. اگر هیپراوریسمی با آرتریت حاد نقرسی همراه باشد، مصرف پیرازینامید باید قطع شود. در بیمارانی که سابقه دیابت دارند باید با احتیاط از Pyrazinamide استفاده شود، زیرا مدیریت ممکن است دشوارتر باشد. مقاومت اولیه M. سل به پیرازینامید غیر معمول است. در مواردی که به مقاومت دارویی شناخته شده یا مشکوک وجود دارد، باید آزمایش‌های حساسیت آزمایشگاهی با کشت‌های اخیر M. tuberculosis علیه پیرازینامید و داروهای اولیه معمول انجام شود. تعداد کمی از تست های آزمایشگاهی قابل اعتماد برای مقاومت به پیرازینامید وجود دارد. یک آزمایشگاه مرجع که قادر به انجام این مطالعات باشد باید استفاده شود. اطلاعات برای بیماران باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت بروز هر یک از موارد زیر فوراً به پزشک خود اطلاع دهند: تب، بی اشتهایی، ضعف، تهوع و استفراغ، تیره شدن ادرار، تغییر رنگ زرد متمایل به پوست و چشم ها، درد یا تورم مفاصل. انطباق با دوره کامل درمان باید مورد تاکید قرار گیرد و اهمیت عدم از دست دادن هیچ دوزی باید مورد تاکید قرار گیرد. آزمایشات آزمایشگاهی مطالعات اولیه عملکرد کبد [به ویژه تعیین ALT (SGPT)، AST (SGOT)] و سطح اسید اوریک باید قبل از درمان تعیین شود. آزمایش های آزمایشگاهی مناسب باید در فواصل زمانی دوره ای و در صورت بروز علائم بالینی در طول درمان انجام شود. تداخلات تداخلات دارو/تست آزمایشگاهی گزارش شده است که پیرازین آمید با آزمایش ادرار ACETEST® و KETOSTIX® برای ایجاد رنگ صورتی مایل به قهوه ای تداخل دارد. 5 سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری 6،7،8 در سنجش های زیستی مادام العمر در موش ها و موش ها، پیرازین آمید در جیره با غلظت های تا 10000 ppm تجویز شد. این منجر به دوزهای تخمینی روزانه برای موش 2 گرم بر کیلوگرم یا 40 برابر حداکثر دوز انسان و برای موش 0.5 گرم بر کیلوگرم یا 10 برابر حداکثر دوز انسان شد. پیرازین آمید در موش‌های صحرایی یا موش‌های نر سرطان‌زا نبود و به دلیل تعداد ناکافی موش‌های کنترل زنده، هیچ نتیجه‌ای برای موش‌های ماده ممکن نبود. Pyrazinamide در آزمایش باکتری Ames جهش زا نبود، اما انحرافات کروموزومی را در کشت سلولی لنفوسیت انسانی ایجاد کرد. اثرات تراتوژنیک بارداری مطالعات تولید مثل حیوانات با پیرازینامید انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا پیرازینامید در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. پیرازینامید فقط در صورت لزوم باید به خانم باردار داده شود. پیرازین آمید مادران شیرده به مقدار کم در شیر مادر یافت شده است. بنابراین، توصیه می شود که پیرازینامید با احتیاط در مادران شیرده با در نظر گرفتن خطر و فایده این درمان استفاده شود. 9 استفاده در کودکان رژیم های پیرازین آمید به کار گرفته شده در بزرگسالان احتمالاً در بیماران اطفال به همان اندازه مؤثر هستند. 4،10،11 پیرازین آمید به نظر می رسد به خوبی در بیماران اطفال تحمل شود. استفاده از سالمندان 12 مطالعات بالینی پیرازینامید شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی یا کلیوی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. به نظر نمی رسد که بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه نیاز به کاهش دوز داشته باشند. با این حال، ممکن است عاقلانه باشد که دوزها را در انتهای پایین محدوده دوز انتخاب کنید. 13

جنرال پیرازینامید دفع کلیوی اورات را مهار می کند و اغلب منجر به هیپراوریسمی می شود که معمولاً بدون علامت است. اگر هیپراوریسمی با آرتریت حاد نقرسی همراه باشد، مصرف پیرازینامید باید قطع شود. در بیمارانی که سابقه دیابت دارند باید با احتیاط از Pyrazinamide استفاده شود، زیرا مدیریت ممکن است دشوارتر باشد. مقاومت اولیه M. سل به پیرازینامید غیر معمول است. در مواردی که به مقاومت دارویی شناخته شده یا مشکوک وجود دارد، باید آزمایش‌های حساسیت آزمایشگاهی با کشت‌های اخیر M. tuberculosis علیه پیرازینامید و داروهای اولیه معمول انجام شود. تعداد کمی از تست های آزمایشگاهی قابل اعتماد برای مقاومت به پیرازینامید وجود دارد. یک آزمایشگاه مرجع که قادر به انجام این مطالعات باشد باید استفاده شود.

تداخلات تداخلات دارو/تست آزمایشگاهی گزارش شده است که پیرازین آمید با آزمایش ادرار ACETEST® و KETOSTIX® برای ایجاد رنگ صورتی مایل به قهوه ای تداخل دارد. 5

تب عمومی، پورفیری و دیزوری به ندرت گزارش شده است. نقرس (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). دستگاه گوارش عارضه جانبی اصلی یک واکنش کبدی است (به هشدارها مراجعه کنید). به نظر می رسد سمیت کبدی وابسته به دوز باشد و ممکن است در هر زمانی در طول درمان ظاهر شود. اختلالات گوارشی از جمله تهوع، استفراغ و بی اشتهایی نیز گزارش شده است. ترومبوسیتوپنی خونی و لنفاوی و کم خونی سیدروبلاستیک همراه با هیپرپلازی اریتروئید، واکوئل شدن گلبول های قرمز و افزایش غلظت آهن سرم به ندرت با این دارو رخ داده است. اثرات نامطلوب بر مکانیسم های لخته شدن خون نیز به ندرت گزارش شده است. دیگر آرترالژی و میالژی خفیف به طور مکرر گزارش شده است. واکنش های افزایش حساسیت شامل بثورات، کهیر و خارش گزارش شده است. تب، آکنه، حساسیت به نور، پورفیری، سوزش ادرار و نفریت بینابینی به ندرت گزارش شده است.

تجربه مصرف بیش از حد محدود است. در یک مورد گزارش مصرف بیش از حد، آزمایش‌های غیرطبیعی عملکرد کبد ایجاد شد. پس از قطع دارو، اینها خود به خود به حالت عادی بازگشتند. باید از نظارت بالینی و درمان حمایتی استفاده شود. پیرازینامید قابل دیالیز است. 13

اثرات تراتوژنیک مطالعات تولید مثل حیوانی با پیرازینامید انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا پیرازینامید در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. پیرازینامید فقط در صورت لزوم باید به خانم باردار داده شود.

پیرازین آمید به مقدار کم در شیر مادر یافت شده است. بنابراین، توصیه می شود که پیرازینامید با احتیاط در مادران شیرده با در نظر گرفتن خطر و فایده این درمان استفاده شود. 9

رژیم های پیرازین آمید به کار گرفته شده در بزرگسالان احتمالاً در بیماران اطفال به همان اندازه مؤثر است. 4،10،11 پیرازین آمید به نظر می رسد به خوبی در بیماران اطفال تحمل شود.

12 مطالعات بالینی پیرازینامید شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی یا کلیوی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. به نظر نمی رسد که بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه نیاز به کاهش دوز داشته باشند. با این حال، ممکن است عاقلانه باشد که دوزها را در انتهای پایین محدوده دوز انتخاب کنید. 13

پیرازین آمید، آنالوگ پیرازین نیکوتین آمید، یک عامل ضد سل است. این یک پودر کریستالی سفید است که در دمای اتاق پایدار است و به ندرت در آب حل می شود. Pyrazinamide دارای فرمول ساختاری زیر است: C 5 H 5 N 3 O M.W 123.11 هر قرص پیرازین آمید برای تجویز خوراکی حاوی 500 میلی گرم پیرازین آمید و مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، فسفات کلسیم دوبازیک (دی هیدرات)، سلولز میکروکریستالی و اسید استئاریک. تصویر فرمول ساختاری

پیرازین آمید به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شود و در عرض 2 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. غلظت پلاسما معمولاً بین 30 تا 50 میکروگرم در میلی لیتر با دوزهای 20 تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم متغیر است. این به طور گسترده در بافت ها و مایعات بدن از جمله کبد، ریه ها و مایع مغزی نخاعی (CSF) توزیع می شود. غلظت CSF تقریباً برابر با غلظت پلاسمایی حالت پایدار همزمان در بیماران مبتلا به مننژهای ملتهب است. 1 پیرازینامید تقریباً 10٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. 2 نیمه عمر (t 1/2) پیرازین آمید در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد 9 تا 10 ساعت است. نیمه عمر پلاسما در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه یا کبد ممکن است طولانی شود. پیرازین آمید در کبد هیدرولیز می شود و به متابولیت اصلی فعال آن یعنی اسید پیرازینوئیک تبدیل می شود. اسید پیرازینوئیک هیدروکسیله می شود و به محصول دفعی اصلی یعنی 5-هیدروکسی پیرازینوئیک اسید می رسد. 3 تقریباً 70٪ از دوز خوراکی از طریق ادرار عمدتاً از طریق فیلتراسیون گلومرولی در عرض 24 ساعت دفع می شود. بسته به غلظت دارو در محل عفونت، پیرازینامید ممکن است ضد مایکوباکتریوم توبرکلوزیس باکتریواستاتیک یا ضد باکتری باشد. مکانیسم اثر ناشناخته است. In vitro و in vivo دارو فقط در pH کمی اسیدی فعال است.

, جهش زایی, اختلال باروری 6,7,8 در بیواسی مادام العمر در موشها و موشها، پیرازین آمید در جیره با غلظتهای تا 10000 ppm تجویز شد. این منجر به دوزهای تخمینی روزانه برای موش 2 گرم بر کیلوگرم یا 40 برابر حداکثر دوز انسان و برای موش 0.5 گرم بر کیلوگرم یا 10 برابر حداکثر دوز انسان شد. پیرازین آمید در موش‌های صحرایی یا موش‌های نر سرطان‌زا نبود و به دلیل تعداد ناکافی موش‌های کنترل زنده، هیچ نتیجه‌ای برای موش‌های ماده ممکن نبود. Pyrazinamide در آزمایش باکتری Ames جهش زا نبود، اما انحرافات کروموزومی را در کشت سلولی لنفوسیت انسانی ایجاد کرد.

باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت بروز هر یک از موارد زیر فوراً به پزشک خود اطلاع دهند: تب، از دست دادن اشتها، بی حالی، تهوع و استفراغ، تیره شدن ادرار، تغییر رنگ زرد مایل به زرد در پوست و چشم ها، درد یا تورم مفاصل. انطباق با دوره کامل درمان باید مورد تاکید قرار گیرد و اهمیت عدم از دست دادن هیچ دوزی باید مورد تاکید قرار گیرد.