کوتیاپین

• قرص ها را به طور کامل ببلعید و از خرد کردن، جویدن یا خرد نشدن خودداری کنید (2.1)
• بدون غذا یا با یک وعده غذایی سبک (تقریباً 300 کالری) مصرف کنید (2.1)
• یک بار در روز، ترجیحاً عصر (2.1) تجویز شود.
• مصرف سالمندان: دوز شروع کمتر (50 میلی گرم در روز)، تیتراسیون آهسته تر، و نظارت دقیق در طول دوره دوز اولیه در سالمندان را در نظر بگیرید. ( 2.3 , 8.5 )
• نارسایی کبدی: ممکن است به دوز شروع کمتر (50 میلی گرم در روز) و تیتراسیون آهسته تر (2.4، 8.7، 12.3) مورد نیاز باشد. 17 سال) (2.2) 50 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی یک مانیک یا مختلط - تک درمانی حاد یا کمکی به لیتیوم یا دیوالپروکس - بزرگسالان (2.2) 300 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی I، تک درمانی حاد مانیک - کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) (2.2) 50 میلی گرم در روز 400 تا 600 میلی گرم در روز 600 میلی گرم در روز 600 میلی گرم در روز (دپرسیو دو قطبی) 50 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز اختلال افسردگی اساسی، درمان کمکی با داروهای ضد افسردگی - بزرگسالان (2.2) 50 میلی گرم در روز 150 تا 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز 2.1 مهم دستورالعمل های مصرف قرص های طولانی رهش کوئتیاپین را باید به طور کامل بلعید و از خرد کردن، جویدن یا خرد نشدن خودداری کرد. توصیه می شود که قرص های طولانی رهش کوتیاپین بدون غذا یا با یک وعده غذایی سبک (تقریباً 300 کالری) مصرف شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قرص کویتیاپین با رهش طولانی باید یک بار در روز و ترجیحاً در شب تجویز شود.

2.2 دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده، تیتراسیون، محدوده دوز و حداکثر دوز قرص طولانی رهش کوتیاپین برای هر نشانه تایید شده در جدول 1 در زیر نشان داده شده است. پس از دوز اولیه، بسته به پاسخ بالینی و تحمل بیمار، در صورت لزوم، می توان تنظیمات را به سمت بالا یا پایین انجام داد [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2 و 14.3) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده برای قرص های طولانی رهش کویتیاپین اندیکاسیون دوز اولیه و تیتراسیون دوز توصیه شده حداکثر دوز اسکیزوفرنی - بزرگسالان روز 1: 300 میلی گرم در روز افزایش دوز را می توان در فواصل کوتاه 1 روز و با افزایش تا 300 میلی گرم در روز 80 میلی گرم تا 80 میلی گرم در روز انجام داد. اسکیزوفرنی - نوجوانان (13 تا 17 سال) روز 1: 50 میلی گرم در روز روز دوم: 100 میلی گرم در روز روز سوم: 200 میلی گرم در روز روز چهارم: 300 میلی گرم در روز روز 5: 400 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز نگهداری اسکیزوفرنی - تک درمانی - بزرگسالان قابل استفاده نیست 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی I اختلال مانیک یا مختلط - تک درمانی حاد در روز لیپوکسیوم یا ادجوونک 300 میلی گرم در روز روز 2: 600 میلی گرم در روز روز 3: بین 400 تا 800 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی یک، شیدایی - تک درمانی حاد - کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) روز 1: 50 میلی گرم در روز روز 2: 100 میلی گرم در روز 4: 200 میلی گرم در روز 4: 200 میلی گرم در روز 50 میلی گرم در روز 400 تا 600 میلی گرم در روز 600 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی، دوره های افسردگی - بزرگسالان روز 1: 50 میلی گرم در روز روز دوم: 100 میلی گرم در روز روز 3: 200 میلی گرم در روز روز چهارم: 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز نگهداری اختلال دوقطبی I - مکمل لیتیوم یا دیوالپروکس - بزرگسالان قابل استفاده نیست 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال افسردگی اساسی - درمان کمکی با داروهای ضد افسردگی روزانه 20 میلی گرم: 5 روز 5 بزرگسالان میلی گرم در روز روز 3: 150 میلی گرم در روز 150 تا 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز درمان نگهدارنده برای اسکیزوفرنی و درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی I - بیماران باید به طور دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند تا نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی تعیین شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1).

2.3 تغییرات دوز در بیماران مسن باید به سرعت آهسته‌تر از تیتراسیون دوز و دوز هدف پایین‌تر در افراد مسن و در بیمارانی که ناتوان هستند یا مستعد واکنش‌های کاهش فشار خون هستند [نگاه کنید به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5، 8.7) و Pharmacology (12.3) توجه شود. در صورت اندیکاسیون، افزایش دوز باید با احتیاط در این بیماران انجام شود. بیماران مسن باید با استفاده از قرص های طولانی رهش کوتیاپین 50 میلی گرم در روز شروع شوند و بسته به پاسخ بالینی و تحمل هر بیمار می توان دوز را با افزایش 50 میلی گرم در روز افزایش داد.

2.4 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید با قرص های رهش طولانی مدت کوتیاپین 50 میلی گرم در روز شروع شوند. بسته به پاسخ بالینی و تحمل بیمار، دوز را می توان روزانه با افزایش 50 میلی گرم در روز تا دوز موثر افزایش داد.

2.5 تغییرات دوز هنگام استفاده با مهارکننده‌های CYP3A4، در صورت مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ایندیناویر، نزوریتونون، و غیره) دوز قرص‌های با رهش طولانی مدت کویتیاپین باید به یک ششم دوز اصلی کاهش یابد. هنگامی که مهار کننده CYP3A4 قطع می شود، دوز قرص های کوتیاپین طولانی رهش باید 6 برابر افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

2.6 تغییرات دوز هنگام استفاده با القاء کننده های CYP3A4، در صورت استفاده همراه با یک درمان مزمن (به عنوان مثال، بیش از 7 تا 14 روز) از یک القاء کننده قوی CYP3A4 (مانند آواپیتوئین، ریمازین، کارامازین، کارمازین، p. مخمر سنت جان و غیره). دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل هر بیمار تیتر شود. هنگامی که القا کننده CYP3A4 قطع می شود، دوز قرص های طولانی رهش کوتیاپین باید طی 7 تا 14 روز به سطح اولیه کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

2.7 شروع مجدد درمان در بیمارانی که قبلاً متوقف شده‌اند اگرچه هیچ داده‌ای برای پرداختن به شروع مجدد درمان وجود ندارد، توصیه می‌شود هنگام شروع مجدد درمان بیمارانی که بیش از یک هفته از قرص‌های رهش طولانی مدت کوتیاپین استفاده نکرده‌اند، برنامه دوز اولیه باید رعایت شود. هنگام شروع مجدد بیمارانی که کمتر از یک هفته از قرص‌های رهش طولانی مدت کوتیاپین استفاده کرده‌اند، ممکن است نیازی به افزایش تدریجی دوز نباشد و دوز نگهدارنده مجدداً شروع شود.

2.8 تغییر بیماران از قرص کویتیاپین به قرص کویتیاپین با رهش طولانی بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با قرص کویتیاپین (فرمول رهش فوری) هستند، ممکن است با دوز کل روزانه معادل یک بار در روز به قرص های کوتیاپین با رهش طولانی تبدیل شوند. ممکن است تنظیم دوز فردی لازم باشد.

2.9 تغییر از داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تغییر بیماران از سایر داروهای ضد روان پریشی به قرص های طولانی رهش کوتیاپین یا در مورد مصرف همزمان با سایر داروهای ضد روان پریشی رسیدگی کند. در حالی که قطع فوری درمان آنتی سایکوتیک قبلی ممکن است برای برخی از بیماران قابل قبول باشد، قطع تدریجی تر ممکن است برای برخی دیگر مناسب تر باشد. در همه موارد، دوره تجویز همزمان آنتی سایکوتیک باید به حداقل برسد. هنگام تعویض بیماران از داروهای ضد روان پریشی انبار، در صورت لزوم، درمان با قرص های طولانی رهش کوتیاپین را به جای تزریق برنامه ریزی شده بعدی شروع کنید. نیاز به ادامه داروهای سندرم اکستراپیرامیدال موجود باید به صورت دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عوارض جانبی عروق مغزی: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا) در بیماران مسن مبتلا به سایکوزهای مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک درمان شده اند مشاهده شده است (5.3).
• سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS): با قطع فوری و نظارت دقیق کنترل شود (5.4)
• تغییرات متابولیک: آنتی سایکوتیک های غیر معمول با تغییرات متابولیک مرتبط هستند. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن است (5.5)
• هایپرگلیسمی و دیابت ملیتوس: بیماران را از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر بگیرید. قند خون را در بیماران دیابتی یا در معرض خطر ابتلا به دیابت به طور منظم کنترل کنید
• دیس لیپیدمی: تغییرات نامطلوبی در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. نظارت بالینی مناسب، از جمله آزمایش چربی خون ناشتا در آغاز و دوره ای، در طول درمان توصیه می شود.
• افزایش وزن: افزایش وزن بدن مشاهده شده است. نظارت بالینی وزن توصیه می شود
• دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، قطع شود (5.6)
• افت فشار خون: در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا مغزی شناخته شده با احتیاط مصرف شود (5.7)
• افزایش فشار خون در کودکان و نوجوانان: فشار خون را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان در کودکان و نوجوانان کنترل کنید (5.9)
• لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: شمارش کامل خون را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان در بیمارانی که از قبل تعداد گلبول‌های سفید پایین یا سابقه لکوپنی/نوتروپنی دارند، کنترل کنید و در صورت عدم وجود عوامل دیگر، مصرف قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین را در اولین نشانه کاهش WBC قطع کنید (50).
• آب مروارید: تغییرات عدسی در بیماران در طول درمان طولانی مدت کوتیاپین مشاهده شده است. معاینه لنز هنگام شروع درمان و در فواصل 6 ماهه در طول درمان مزمن توصیه می شود (5.11)
• اثرات آنتی کولینرژیک (ضد موسکارینی): با سایر داروهای آنتی کولینرژیک و در بیماران مبتلا به احتباس ادراری، هیپرتروفی پروستات یا یبوست با احتیاط مصرف شود (5.20).

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که، مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. قرص های طولانی رهش کویتیاپین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

5.2 افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، چه بزرگسالان و چه کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضدافسردگی استفاده کنند یا نداشته باشند، تا زمانی که این داروها ممکن است به بهبود قابل توجهی ادامه دهند. رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایرین) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین میزان بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: تفاوت دارو-دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده محدوده سنی تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در مقایسه با دارونما افزایش می یابد <18 14 مورد اضافی 18 تا 24 مورد دیگر افزایش می یابد. 64 1 مورد کمتر ≥65 6 مورد کمتر هیچ خودکشی در هیچ یک از کارآزمایی های کودکان رخ نداده است. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا نشانه‌های دیگر، اعم از روان‌پزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز بی‌قراری، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار، و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد، و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه‌های قرص‌های کوتیاپین با انتشار طولانی‌مدت باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی: یک دوره افسردگی عمده ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است یا نه ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با یک داروی ضد افسردگی، از جمله قرص کوتیاپین طولانی رهش، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد.

5.3 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما با ریسپریدون، آریپیپرازول، و اولانزاپین در افراد مسن مبتلا به زوال عقل، بروز واکنش های عضلانی عروق مغزی و عروق مغزی بیشتر بود. حملات)، از جمله مرگ و میر، در مقایسه با درمان شده با دارونما موضوعات قرص های طولانی رهش کویتیاپین برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده اند [به جعبه هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.4 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود، در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله کوتیاپین گزارش شده است. موارد نادر NMS با کوتیاپین گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرتب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری‌های جدی پزشکی (مانند ذات‌الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه‌های خارج هرمی درمان نشده یا ناکافی درمان شده باشد، حذف کنید. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. مدیریت NMS باید شامل موارد زیر باشد: 1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند. 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی؛ و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همراه که درمان های خاصی برای آن در دسترس است. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS وجود ندارد. اگر بیمار پس از بهبودی از NMS به درمان با داروهای ضد روان پریشی نیاز داشته باشد، شروع مجدد احتمالی درمان دارویی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد. بیمار باید به دقت تحت نظر باشد زیرا عود NMS گزارش شده است.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که شامل هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن می باشد، مرتبط بوده است. در حالی که نشان داده شده است که همه داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. در برخی بیماران بدتر شدن بیش از یکی از پارامترهای متابولیک وزن، گلوکز و چربی خون در مطالعات بالینی مشاهده شد. تغییرات در این پروفایل های متابولیک باید از نظر بالینی مناسب مدیریت شود. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک، از جمله کوتیاپین، گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. تخمین خطر دقیقی برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت شده دیابت که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که علائم هیپرگلیسمی را در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به ادامه درمان ضد دیابت داشتند. بزرگسالان: جدول 3: گلوکز ناشتا-نسبت بیماران در حال تغییر به ≥126 میلی گرم در دسی لیتر در کوتاه مدت (12 هفته ≤) مطالعات کنترل شده با دارونما 1 تغییر رده آنالیت آزمایشگاهی (حداقل یک بار) از شروع درمان بازو N بیمار n (%) ناشتا به گلوکز بالا (0) ≥126 mg/dL) کویتیاپین 2907 71 (2.4%) دارونما 1346 19 (1.4%) مرزی تا زیاد (≥100 mg/dL و <126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) کویتیاپین 572 67 (11.7%) دارونما 279 33 (11.8%) 1. شامل داده های قرص کوتیاپین و قرص های طولانی رهش کوتیاپین است. در یک کارآزمایی 24 هفته ای (با کنترل فعال، 115 بیمار تحت درمان با قرص کویتیاپین) که برای ارزیابی وضعیت گلیسمی با آزمایش تحمل گلوکز خوراکی در همه بیماران طراحی شده بود، در هفته 24 میزان بروز سطح گلوکز پس از چالش گلوکز ≥ 200 میلی گرم در دسی لیتر در سطح گلوکز 2 ≥ 1.7 درصد از گلوکز خون ناشتا بود. mg/dL 2.6 درصد بود. میانگین تغییر در گلوکز ناشتا از پایه 3.2 میلی گرم در دسی لیتر و میانگین تغییر در گلوکز 2 ساعته نسبت به پایه برای کوتیاپین 1.8- میلی گرم در دسی لیتر بود. در 2 کارآزمایی بالینی ترک تصادفی کنترل شده با پلاسبو طولانی مدت برای نگهداری اختلال دوقطبی I، میانگین قرار گرفتن در معرض 213 روز برای قرص کویتیاپین (646 بیمار) و 152 روز برای دارونما (680 بیمار)، میانگین تغییر در گلوکز از سطح پایه +5.0 mg/dL برای کویتیاپین 50 و – 0/0 mg/dL بود. نرخ تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض هرگونه افزایش سطح گلوکز خون (≥126 میلی گرم در دسی لیتر) برای بیماران بیش از 8 ساعت پس از صرف غذا (با این حال، برخی از بیماران ممکن است از دریافت کالری از مایعات در طول دوره ناشتا منع نشده باشند) 18.0 در هر 100 بیمار سال برای کویتیاپین بود؛ و 5.5% قرص کویتیاپین (5.5% در هر بیمار) 100 سال بیمار (6/4 درصد بیماران؛ 581 نفر). جدول 4 درصد بیماران با تغییر قند خون به ≥126 میلی گرم در دسی لیتر از سطح پایه طبیعی را در کارآزمایی های درمان کمکی MDD بر اساس دوز نشان می دهد. جدول 4: درصد بیماران با تغییر قند خون از سطح پایه نرمال به ≥126 میلی گرم در دسی لیتر (مفروض ناشتا) در کارآزمایی های درمان کمکی MDD با دوز درمان با آنالیت آزمایشگاهی بازوی N بیمار n (%) گلوکز خون ≥126 میلی گرم در دسی لیتر قرص 150 mg/dL افزایش یافته Quetiap 19 (7%) قرص طولانی رهش کویتیاپین 300 میلی گرم 269 32 (12%) دارونما 277 17 (6%) کودکان و نوجوانان: ایمنی و اثربخشی قرص‌های کوتیاپین با رهش طولانی از مطالعات مربوط به قرص‌های کوتیاپین در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 ساله حمایت می‌شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در یک مطالعه تک درمانی با قرص های طولانی رهش کوتیاپین کنترل شده با دارونما (به مدت 8 هفته) در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی، که در آن اثربخشی ثابت نشد، میانگین تغییر در سطح گلوکز ناشتا برای کوتیاپین 8/1 میلی گرم در مقایسه با 60/1 میلی گرم بود (2/6=n) نسبت به پلاسبو (60=n) 1.6 میلی گرم در دسی لیتر. در این مطالعه، هیچ بیمار در قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین یا گروه‌های تحت درمان با دارونما با سطح گلوکز ناشتا طبیعی پایه (کمتر از 100 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) که سطح گلوکز خون ≥126 میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش داشته باشد، وجود نداشت. یک بیمار در گروه قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین با سطح پایه گلوکز ناشتا (≥100 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) و کمتر از 126 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) وجود داشت که در مقایسه با بیماران گروه دارونما، سطح گلوکز خون بیش از 126 میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش داشت. در یک مطالعه تک درمانی با قرص کوتیاپین کنترل شده با دارونما بر روی بیماران نوجوان (13 تا 17 ساله) مبتلا به اسکیزوفرنی (6 هفته)، میانگین تغییر سطح گلوکز ناشتا برای قرص‌های کوتیاپین (138 نفر) در مقایسه با دارونما (67 نفر) - 0.75 میلی‌گرم در دسی‌لیتر در مقابل - 75/0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر بود. در یک مطالعه تک درمانی با قرص کوتیاپین کنترل شده با دارونما بر روی کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به شیدایی دوقطبی (به مدت 3 هفته)، میانگین تغییر در سطح گلوکز ناشتا برای قرص کویتیاپین (170=n) در مقایسه با دارونما (81=n) 3.62 mg/dL – mg/dl17 بود. هیچ بیمار در هر دو مطالعه با سطح گلوکز ناشتا طبیعی پایه (<100 میلی گرم در دسی لیتر) یا سطح گلوکز ناشتا مرزی پایه (≥100 میلی گرم در دسی لیتر و کمتر از 126 میلی گرم در دسی لیتر) سطح گلوکز خون ≥126 میلی گرم در دسی لیتر نداشت. دیس لیپیدمی بزرگسالان: جدول 5 درصد بیماران مبتلا به تغییرات کلسترول و تری گلیسیرید را از ابتدا با اندیکاسیون در کارآزمایی های بالینی با قرص های طولانی رهش کوتیاپین نشان می دهد. جدول 5: درصد بیماران بزرگسال با تغییر در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و کلسترول HDL از سطح پایه تا سطوح بالینی قابل توجه بر اساس اندیکاسیون آنالیت آزمایشگاهی اندیکاسیون درمان بازوی N بیمار n (%) کلسترول تام ≥240 mg/dL قرص اکستنشن 718 67 (9%) دارونما 232 21 (9%) افسردگی دوقطبی 2 کویتیاپین با رهش طولانی قرص 85 6 (7%) دارونما 106 3 (3%) شیدایی دوقطبی 3 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 128 9 (7%) دارونما 134 5 (4%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 کویتیاپین 1 قرص با رهش طولانی مدت 128 (71%) (7%) تری گلیسیرید ≥200 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین طولانی رهش 659 118 (18%) دارونما 214 11 (5%) افسردگی دوقطبی 2 کویتیاپین طولانی رهش قرص 84 7 (8%) دارونما 93 7 (8%) شیدایی دوقطبی 3 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 102 15 (15%) دارونما 125 8 (6%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 کویتیاپین 28 28 215 قرص طولانی رهش 754% (8%) LDL-کلسترول ≥ 160 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 691 47 (7%) دارونما 227 17 (8%) افسردگی دوقطبی 2 کویتیاپین طولانی رهش قرص 86 3 (4%) دارونما 104 2 (2%) شیدایی دوقطبی 3 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 125 5 (4%) دارونما 135 2 (2%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 کویتیاپین 7 قرص با رهش طولانی مدت 12114% (10%) کلسترول HDL ≤ 40 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 600 87 (15%) دارونما 195 23 (12%) افسردگی دوقطبی 2 کویتیاپین طولانی رهش قرص 78 7 (9%) دارونما 83 6 (7%) شیدایی دوقطبی 3 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 100 19 (19%) دارونما 115 15 (13%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 کویتیاپین 27 19% قرص با رهش طولانی مدت (8%) 1. 6 هفته مدت 2. 8 هفته مدت 3. مدت 3 هفته در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های کوتیاپین برای اسکیزوفرنی، درصد بیماران با تغییر کلسترول و تری گلیسیرید از سطح پایه به سطوح بالینی قابل توجه 18٪ (دارونما: 7٪) و 22٪ (دارونما: 16٪) بود. پارامترهای کلسترول HDL و کلسترول LDL در این مطالعات اندازه گیری نشد. در کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های کوتیاپین برای افسردگی دوقطبی، درصد زیر از بیماران برای چهار پارامتر لیپیدی اندازه‌گیری شده، از سطح پایه به سطوح بالینی قابل‌توجهی تغییر کردند: کلسترول تام 9% (دارونما: 6%). تری گلیسیرید 14% (دارونما: 9%)؛ LDL-کلسترول 6% (دارونما: 5%) و HDL-کلسترول 14% (دارونما: 14%). پارامترهای لیپید در مطالعات شیدایی دوقطبی اندازه گیری نشد. جدول 6 درصد بیماران را در کارآزمایی های درمان کمکی MDD با تغییرات بالینی قابل توجه در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و کلسترول HDL از سطح پایه بر اساس دوز نشان می دهد. جدول 6: درصد بیماران با تغییر در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL، و کلسترول HDL از سطح پایه تا سطوح بالینی قابل توجه در کارآزمایی‌های درمان کمکی MDD با استفاده از دوز بازوی درمان با آنالیت آزمایشگاهی 1 N بیمار n (%) کلسترول 2-20 میلی‌گرم افزایش یافته است. قرص 150 میلی گرم 223 41 (18%) کوئتیاپین قرص طولانی رهش 300 میلی گرم 197 26 (13%) دارونما 213 15 (7%) تری گلیسیرید ≥ 200 میلی گرم در دسی لیتر کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت 150 میلی گرم 232 36 (16%) کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت 300 میلی گرم 226 39 (17%) دارونما 223 18 (8%) LDL-Colesterol 6 6% قرص با رهش طولانی 150 میلی گرم 242 29 (12%) کویتیاپین قرص طولانی رهش 300 میلی گرم 215 22 (10%) دارونما 219 21 (10%) HDL-کلسترول ≤ 40 میلی گرم در دسی لیتر کویتیاپین قرص طولانی رهش 3150 میلی گرم 14 (6%) قرص طولانی رهش کویتیاپین 300 میلی گرم 232 20 (9%) دارونما 230 19 (8%) 1. 6 هفته مدت زمان کودکان و نوجوانان: ایمنی و اثربخشی قرص های طولانی رهش کویتیاپین توسط مطالعات قرص کویتیاپین در سنین 70 تا 1 سال در کودکان و نوجوانان مورد حمایت قرار گرفته است. مطالعات (14.1 و 14.2)]. در یک مطالعه تک‌تراپی با قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین کنترل‌شده با دارونما (به مدت 8 هفته) در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی، که در آن اثربخشی ثابت نشد، درصد کودکان و نوجوانان با تغییرات کلسترول تام (200 میلی‌گرم در لیتر)، ≥200 میلی‌گرم در لیتر، LDL-کلسترول (≥130 mg/dL) و HDL-کلسترول (≤40 mg/dL) از سطح پایه تا سطوح بالینی معنی‌دار عبارت بودند از: کلسترول تام 8% (83/7) برای قرص‌های کوتیاپین با رهش طولانی در مقابل 6% (84/5) برای دارونما. تری گلیسیرید 28% (80/22) برای قرص های کوتیاپین طولانی رهش در مقابل 9% (82/7) برای دارونما. LDL-کلسترول 2% (2/86) برای قرص های طولانی رهش کوتیاپین در مقابل. 4% (3/85) برای دارونما و HDL-کلسترول 20% (13/65) برای قرص های طولانی رهش کوتیاپین در مقابل 15% (11/74) برای دارونما. جدول 7 درصد کودکان و نوجوانان با تغییر در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و کلسترول HDL را از سطح پایه تا سطوح بالینی قابل توجه بر اساس نشانه در کارآزمایی های بالینی با قرص کوتیاپین در نوجوانان (13 تا 17 سال) با اسکیزوفرنی دو قطبی و کودکان 10 ساله با دو قطبی و 10 ساله نشان می دهد. شیدایی جدول 7: درصد کودکان و نوجوانان با تغییر در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL، و کلسترول HDL از سطح پایه تا سطوح بالینی قابل توجه بر اساس اندیکاسیون آنالیت آزمایشگاهی درمان بازوی N بیمار n (%) کلسترول تام ≥200 mg/dL Quizophrenia 13 (12%) دارونما 56 1 (2%) مانیا دوقطبی 2 قرص کوئتیاپین 159 16 (10%) دارونما 66 2 (3%) تری گلیسیرید ≥150 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنا 1 قرص کویتیاپین 103 17 (17%) دارونما 51 4 (8%) مانیا دوقطبی 2 قرص کویتیاپین 149 32 (22%) دارونما 60 8-13% کلسترول LDL LDL اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین 112 4 (4%) پلاسبو 60 1 (2%) مانیا دوقطبی 2 قرص کویتیاپین 169 13 (8%) دارونما 74 4 (5%) HDL-کلسترول ≤40 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین 1 (1104%) 1 قرص دارونما 54 10 (19%) مانیا دوقطبی 2 قرص کویتیاپین 154 16 (10%) دارونما 61 4 (7%) 1. 13 تا 17 سال، 6 هفته مدت زمان 2. 10 تا 17 سال، 3 هفته مدت زمان افزایش وزن افزایش وزن در سه گانه های بالینی مشاهده شده است. بیمارانی که کوتیاپین دریافت می کنند باید نظارت منظم بر وزن داشته باشند. بزرگسالان: جدول 8 درصد بیماران بالغ با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را بر اساس نشانه نشان می دهد. جدول 8: درصد بیماران با افزایش وزن ≥7% از وزن بدن (بزرگسالان) بر اساس اندیکاسیون نشانه حیاتی اندیکاسیون درمان بازوی N بیمار n (%) افزایش وزن ≥7% از وزن بدن اسکیزوفرنی 1 کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت 907 90 (29%) Maniboa (29%) 6 مکان قرص طولانی رهش کویتیاپین 138 7 (5%) دارونما 150 0 (0%) افسردگی دوقطبی 3 قرص کویتیاپین طولانی رهش 110 9 (8%) دارونما 125 1 (1%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 قرص کویتیاپین طولانی رهش 616 32 (5%) دارونما 302 5 (2%) 1. 6 هفته مدت زمان 2. 3 هفته مدت زمان 3. مدت 8 هفته در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی، نسبت بیمارانی که معیار افزایش وزن بیش از 7 درصد وزن بدن را داشتند، در مجموعه‌ای از چهار کارآزمایی بالینی 3 تا 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما مقایسه شد، که نشان‌دهنده افزایش آماری معنی‌دار افزایش وزن برای قرص‌های کوتیاپین (23 درصد) در مقایسه با دارونما بود. جدول 9 درصد بیماران بالغ با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را برای MDD بر اساس دوز نشان می دهد. جدول 9: درصد بیماران با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن در کارآزمایی‌های درمان کمکی MDD بر اساس دوز (بزرگ‌سالان) علائم حیاتی درمان بازوی N بیمار n (%) افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن در MDD درمان کمکی کوئیتیاپین 3010 میلی‌گرم قرص رهش طولانی مدت قرص های طولانی رهش 300 میلی گرم 307 22 (7%) پلاسبو 302 5 (2%) کودکان و نوجوانان: ایمنی و اثربخشی قرص‌های کوتیاپین با رهش طولانی توسط مطالعات مربوط به قرص‌های کوتیاپین در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 ساله تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14.1 و 14.2) مراجعه کنید. در یک کارآزمایی بالینی برای قرص‌های طولانی رهش کویتیاپین در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی، که در آن اثربخشی ثابت نشد، درصد بیماران با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن در هر زمان، 15 درصد (92/14) برای کویتیاپین 10.0% قرص با رهش طولانی مدت (در مقابل 10% قرص پلاسبو1/0) بود. میانگین تغییر وزن بدن در گروه قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین 1.4 کیلوگرم در مقابل 0.6 کیلوگرم در گروه دارونما بود. افزایش وزن در بیماران 10 تا 12 ساله در مقایسه با بیماران 13 تا 17 ساله بیشتر بود. درصد بیماران 10 تا 12 ساله با افزایش وزن ≥7% در هر زمان، 28% (7/25) برای قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در مقابل 0% (0/28) برای دارونما بود. درصد بیماران 13 تا 17 ساله با افزایش وزن ≥7٪ در هر زمان، 10.4٪ (7/67) برای قرص های طولانی رهش کوتیاپین در مقابل 13.9٪ (10/72) برای دارونما بود. جدول 10 درصد کودکان و نوجوانان با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را در کارآزمایی های بالینی با قرص کوتیاپین در نوجوانان (13 تا 17 سال) مبتلا به اسکیزوفرنی و در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) با شیدایی دوقطبی نشان می دهد. جدول 10: درصد بیماران با افزایش وزن ≥7 درصد از وزن بدن (کودکان و نوجوانان) علائم حیاتی اندیکاسیون درمان بازوی N بیماران n (%) افزایش وزن ≥7% وزن بدن اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین 111 23 (21%) 3 قرص مانیل 23 (21%) دارونما 4 157 18 (12%) دارونما 68 0 (0%) 1. مدت 6 هفته 2. مدت زمان 3 هفته میانگین تغییر وزن بدن در کارآزمایی اسکیزوفرنی در گروه قرص کوتیاپین 0/2 کیلوگرم و در گروه دارونما 4/0- کیلوگرم و در کارآزمایی شیدایی دوقطبی در گروه قرص کوتیاپین 7/1 کیلوگرم و در گروه دارونما 4/0 کیلوگرم بود. در یک مطالعه برچسب باز که بیماران را از دو کارآزمایی اطفال فوق وارد مطالعه کرد، 63 درصد از بیماران (241/380) 26 هفته درمان با قرص کوتیاپین را تکمیل کردند. پس از 26 هفته درمان، میانگین افزایش وزن بدن 4.4 کیلوگرم بود. چهل و پنج درصد از بیماران ≥ 7 درصد وزن بدن خود را اضافه کردند که برای رشد طبیعی تنظیم نشده بود. به منظور تنظیم رشد طبیعی در طی 26 هفته، افزایش حداقل 0.5 انحراف استاندارد از سطح پایه در BMI به عنوان معیار تغییر بالینی قابل توجه استفاده شد. 18.3 درصد از بیمارانی که از قرص کوتیاپین استفاده می کردند، این معیار را پس از 26 هفته درمان داشتند. هنگام درمان بیماران اطفال با قرص های کوتیاپین برای هر نشانه ای، افزایش وزن باید در مقایسه با میزان مورد انتظار برای رشد طبیعی ارزیابی شود.

5.6 دیسکینزی دیررس در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی از جمله کوتیاپین ممکن است یک سندرم با حرکات غیر ارادی، برگشت ناپذیر و دیسکینتیک ایجاد شود. اگرچه به نظر می‌رسد شیوع این سندرم در میان سالمندان، به‌ویژه زنان سالخورده، بالاترین میزان باشد، اما نمی‌توان به تخمین‌های شیوع برای پیش‌بینی، در آغاز درمان آنتی‌سایکوتیک، تکیه کرد که احتمال ابتلای بیماران به این سندرم وجود دارد. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. اعتقاد بر این است که خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با افزایش مدت درمان و کل دوز تجمعی داروهای ضد روان پریشی تجویز شده به بیمار افزایش می یابد. با این حال، این سندرم می تواند، هرچند بسیار کمتر، پس از دوره های درمانی نسبتاً کوتاه در دوزهای پایین ایجاد شود یا حتی ممکن است پس از قطع درمان ایجاد شود. دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل برطرف شود، اگر درمان ضد روان پریشی…

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و بزرگسالان جوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• تغییرات متابولیک (هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی، افزایش وزن) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سقوط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• افزایش فشار خون (کودکان و نوجوانان) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• آب مروارید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• کم کاری تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• هایپرپرولاکتینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]
• بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]
• تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]
• دیسفاژی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]
• سندرم قطع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) مراجعه کنید]
• اثرات آنتی کولینرژیک (ضد موسکارینی). و نوجوانان: خواب‌آلودگی، سرگیجه، خستگی، افزایش اشتها، تهوع، استفراغ، خشکی دهان، تاکی کاردی، افزایش وزن (6.1) برای گزارش واکنش‌های جانبی مشکوک، با Solco Healthcare US, LLC به شماره 1-866-257-2597 یا FDA در 1-8008-FDA-8 تماس بگیرید. www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بزرگسالان اطلاعات زیر از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی برای قرص‌های طولانی رهش کویتیاپین مشتق شده است که شامل تقریباً 3400 بیمار است که برای درمان اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی، و اختلال افسردگی اساسی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در معرض قرص‌های کوتیاپین طولانی‌رهش قرار گرفته‌اند. این تجربه تقریباً با 1020.1 سال بیمار مطابقت دارد. واکنش‌های جانبی با جمع‌آوری واکنش‌های جانبی، نتایج معاینات فیزیکی، علائم حیاتی، وزن بدن، آنالیزهای آزمایشگاهی و نتایج ECG ارزیابی شد. فرکانس های اعلام شده از واکنش های نامطلوب نشان دهنده نسبت افرادی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما: اسکیزوفرنی: هیچ واکنش جانبی منجر به قطع مصرف قرص‌های با رهش طولانی‌مدت کوتیاپین در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی بیش از 2 درصد رخ نداد. اختلال دوقطبی I، مانیک یا اپیزودهای مختلط: در کارآزمایی شیدایی دوقطبی، هیچ واکنش جانبی منجر به قطع مصرف قرص‌های طولانی‌رهش طولانی‌مدت کوتیاپین با بروز بیش از 2 درصد رخ نداد. اختلال دوقطبی، اپیزود افسردگی: در یک کارآزمایی بالینی منفرد در بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی، 14% (137/19) از بیمارانی که از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین استفاده می‌کردند به دلیل واکنش نامطلوب در مقایسه با 4% (140/5) در دارونما، مصرف قرص‌های رهش طولانی مدت را متوقف کردند. خواب آلودگی 2 تنها واکنش نامطلوبی بود که منجر به قطع شد که با بروز بیش از 2 درصد در قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در کارآزمایی افسردگی دوقطبی رخ داد. MDD، درمان کمکی: در کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی در بیماران مبتلا به MDD، 12.1٪ (76/627) از بیمارانی که از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین استفاده می‌کردند به دلیل واکنش نامطلوب، در مقایسه با 1.9٪ (6/309) در دارونما، مصرف دارونما را متوقف کردند. خواب آلودگی 2 تنها واکنش نامطلوبی بود که منجر به قطع شد که با بروز بیش از 2 درصد در قرص‌های کوتیاپین با رهش طولانی در کارآزمایی‌های MDD رخ داد. واکنش‌های نامطلوب رایج در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما: در مطالعات کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما برای اسکیزوفرنی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده مرتبط با استفاده از قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین (بروز 5٪ یا بیشتر) و با نرخی روی قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما مشاهده شد، خواب‌آلودگی (212 درصد، خشکی دهان، گیجی، گیجی، 10 درصد) (5%). واکنش‌های نامطلوب با بروز 2% یا بیشتر در میان بیماران تحت درمان با قرص‌های با رهش طولانی مدت کویتیاپین در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما. جدول 12 بروز عوارض جانبی را که در طول درمان حاد اسکیزوفرنی (حداکثر 6 هفته) در 2٪ یا بیشتر در بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش کوتیاپین (دوزهای 300 تا 800 میلی گرم در روز) در بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش کوتیاپین (دوزهای 300 تا 800 میلی گرم در روز) رخ داده است را برمی شمارد. بروز در بیماران تحت درمان با دارونما جدول 12: عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان اسکیزوفرنی، قرص‌های با رهش طولانی مدت کویتیاپین (N=951) دارونما (N=319) خواب‌آلودگی 1 25% 10% خشکی دهان 12%%12% علائم 2 8% 5% فشار خون ارتواستاتیک 7% 5% یبوست 6% 5% سوء هاضمه 5% 2% افزایش ضربان قلب 4% 1% تاکی کاردی 3% 1% خستگی 3% 2% فشار خون بالا 3% 1% تاری دید 2% 1% دندان درد 2% 0% افزایش اشتها 2% 0% اسپاسم عضلانی 2% 1% لرزش 2% 1% آکاتیزیا 2% 1% اضطراب 2% 1% اسکیزوفرنی 2% 1% بی قراری 2% 1% بی قراری و آرام بخش 2. علائم اکستراپیرامیدال عبارتند از: سفتی چرخ دنده، آب دهان، دیسکینزی دیستونی، اختلال خارج هرمی، هیپرتونی، اختلال حرکتی، سفتی عضلانی، پارکینسونیسم، راه رفتن پارکینسونی و دیسکینزی دیررس. در یک مطالعه 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در شیدایی دوقطبی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده مرتبط با استفاده از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین (بروز 5٪ یا بیشتر) و با نرخی که روی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما مشاهده شد، خواب‌آلودگی، 1، 4 درصد (50 درصد) خشکی دهان (50 درصد) بود. یبوست (10%)، افزایش وزن (7%)، دیزآرتری (5%)، و گرفتگی بینی (5%). جدول 13 بروز عوارض جانبی را که در طول درمان حاد شیدایی دوقطبی (حداکثر 3 هفته) در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین (دوزهای 400 تا 800 میلی‌گرم در روز) رخ داده‌اند، برمی‌شمارد که در آن‌ها میزان بروز آن در بیمارانی که با قرص‌های رهش طولانی‌تر درمان شده‌اند بیشتر بود. بروز در بیماران تحت درمان با دارونما جدول 13: عوارض جانبی در یک کارآزمایی بالینی 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان شیدایی دوقطبی قرص‌های با رهش طولانی مدت کوئتیاپین (N=151) دارونما (N=160) خواب‌آلودگی 1 50% 12% خشکی دهان 71% pp 71% احتقان 34% 10% 3% سوء هاضمه 7% 4% خستگی 7% 4% افزایش وزن 7% 1% علائم خارج هرمی 2 7% 4% احتقان بینی 5% 1% دیزآرتری 5% 0% افزایش اشتها 4% 2% پشت درد 3% 2% دندان درد 3% 1% ضربان قلب افزایش یافته 3% 0% رویاهای غیرطبیعی 3% 0% افت فشار خون ارتواستاتیک 3% 0% تاکی کاردی 2% 1% تاری دید 2% 1% تنبلی 2% 1% 1% واکنش بی حالی 1% . خواب آلودگی و آرامبخشی 2. علائم اکستراپیرامیدال عبارتند از: اسپاسم عضلانی، آکاتیزیا، سفتی چرخ دنده، دیستونی، اختلال خارج هرمی، بی قراری و لرزش. در مطالعه 8 هفته ای افسردگی دوقطبی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان، شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از قرص های طولانی رهش کوتیاپین (بروز 5٪ یا بیشتر) و با نرخی روی قرص های طولانی رهش کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما مشاهده شد (2، 2 درصد افزایش وزن، افزایش اشتها در دهان (52٪) (7 درصد افزایش وزن، 7 درصد افزایش اشتها) (7%)، سوء هاضمه (7%)، و خستگی (6%). جدول 14 بروز عوارض جانبی را که در طول درمان حاد افسردگی دوقطبی (حداکثر 8 هفته) در 2% یا بیشتر از بیماران بزرگسال تحت درمان با کوتیاپین قرص‌های 300 میلی‌گرم رهش طولانی‌مدت کوتیاپین تحت درمان قرار گرفته‌اند، به نزدیک‌ترین درصد برمی‌شمارد که در آن‌ها میزان بروز در بیمارانی که با کوتیاپین تحت درمان با قرص طولانی‌مدت رهش کوتیاپین قرار گرفته بودند نسبت به بیمارانی که با قرص‌های طولانی‌مدت رهش کویتیاپین دریافت می‌کردند، بود. جدول 14: واکنش‌های نامطلوب در یک کارآزمایی بالینی 8 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان افسردگی دوقطبی قرص‌های با رهش طولانی مدت کوئتیاپین دارونما (N=137) (N=140) خواب‌آلودگی 1 52% 13% خشکی دهان 7%1% 37% اشتها 12% 6% یبوست 8% 6% سوء هاضمه 7% 1% افزایش وزن 7% 1% خستگی 6% 2% تحریک پذیری 4% 3% گاستروانتریت ویروسی 4% 1% آرترالژی 4% 1% علائم خارج هرمی 2 4% 1% پارستزی 3% 2% کمردرد 3% 1% اسپاسم عضلانی 3% 1% دندان درد 3% 0% رویاهای غیرطبیعی 3% 0% گوش درد 2% 1% آلرژی فصلی 2% 1% 1% سینوزیت 2% 1% میا آلرژی 2% 2% 1% اختلال در توجه 2% 1% میگرن 2% 1% سندرم پاهای بی قرار 2% 1% اضطراب 2% 1% سردرد سینوسی 2% 1% کاهش میل جنسی 2% 1% پولاکیوری 2% 1% احتقان سینوس 1% 2% هیپرهیدروزیس 2% 1% هیپوتانسیون ارتواستاتیک 2% 1% عفونت ادراری 2% 0% افزایش ضربان قلب 2% 0% گردن درد 2% 0% دیزآرتری 2% 0% آکاتیزیا 2% 0% پرخوابی 2% 0% اختلالات روانی 2% 0% اختلالات روانی 0% سرگردانی 2% 0% 1. خواب آلودگی ترکیبی از واکنش های نامطلوب خواب آلودگی و آرامبخش است. 2. علائم اکستراپیرامیدال عبارتند از: دیستونی، اختلال خارج هرمی، هیپرتونی و لرزش. در کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی با دوز ثابت کنترل‌شده با دارونما 6 هفته‌ای، برای MDD، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده مرتبط با استفاده از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین (بروز 5 درصد یا بیشتر و با نرخی روی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین مشاهده شد؛ و حداقل 15 میلی‌گرم : 0000mg و حداقل دوبرابر نسبت به پلاسبو) 300 میلی گرم: 43 درصد، خشکی دهان (150 میلی گرم: 27 درصد؛ 300 میلی گرم: 40٪، خستگی (150 میلی گرم: 14٪؛ 300 میلی گرم: 11٪)، یبوست (فقط 300 میلی گرم: 11٪)، و افزایش وزن (فقط 300 میلی گرم: 5٪). جدول 15 بروز واکنش‌های جانبی را که در طول درمان کمکی کوتاه‌مدت MDD (تا 6 هفته) در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین (در دوزهای 150 میلی‌گرم یا 300 میلی‌گرم در روز) در بیمارانی که قرص‌های کوتی‌آز طولانی‌مدت درمان شده‌اند، رخ داده است. بیشتر از بروز در بیماران تحت درمان با دارونما جدول 15: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی کنترل‌شده با دارونما برای درمان MDD با دوز ثابت، قرص‌های با رهش طولانی مدت کوئتیاپین، قرص‌های رهش طولانی مدت 150 میلی‌گرم کویتیاپین، 300 میلی‌گرم دارونما (N=3312) (N=3312) 37% 43% 9% خشکی دهان 27% 40% 8% خستگی 14% 11% 4% سرگیجه 11% 12% 7% حالت تهوع 7% 8% 7% یبوست 6% 11% 4% تحریک پذیری 4% 2% 3% علائم خارج هرمی 2 4% 6% 4% استفراغ 3% 1% 1% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3% 2% 2% افزایش وزن 3% 5% 0% افزایش اشتها 3% 5% 3% کمردرد 3% 3% 1% 2% قرمزی 1% 1% سوء هاضمه 2% 3% 2% آنفولانزا 2% 1% 0% سقوط 2% 0% 1% اسپاسم عضلانی 2% 1% 1% بی حالی 2% 1% 1% آکاتیزیا 2% 2% 1% رویاهای غیر طبیعی 2% 2% 2% 2% اضطراب 1% 1% 1. خواب‌آلودگی ترکیبی از واکنش‌های نامطلوب خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی است. 2. علائم خارج هرمی عبارتند از: سفتی چرخ دنده، آب دهان، دیسکینزی، اختلال خارج هرمی، هیپرتونی، هیپوکینزی، بیش فعالی روانی حرکتی، بی قراری و لرزش. عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی با کوتیاپین و در جای دیگری در برچسب ذکر نشده است پیرکسی، کابوس‌های شبانه، ادم محیطی، تنگی نفس، تپش قلب، رینیت، ائوزینوفیلی، حساسیت مفرط، افزایش سطح گاما-GT، و افزایش در کراتیناز سرم (و سایر فوکوس‌های مرتبط با کراتین آمبولازم) حوادث)، هیپوترمی، کاهش پلاکت، گالاکتوره، برادی کاردی (که ممکن است در شروع یا نزدیک به شروع درمان رخ دهد و با افت فشار خون و/یا سنکوپ همراه باشد) و پریاپیسم. علائم خارج هرمی (EPS): اثر کلاس دیستونی: علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی مدت گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سفت شدن گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر ابتلا به دیستونی حاد در مردان و گروه های سنی جوان تر مشاهده می شود. برای اندازه گیری EPS از چهار روش استفاده شد: (1) نمره کل سیمپسون-آنگوس (میانگین تغییر از سطح پایه) که پارکینسونیسم و آکاتیزیا را ارزیابی می‌کند، (2) مقیاس رتبه‌بندی بارنز آکاتیزیا (BARS) امتیاز ارزیابی جهانی، (3) بروز شکایات خود به خودی EPS (آکاتیزیا، آکینزی، هیپرپیرمیزی، سفتی بیش از حد چرخ دنده، هیپوپیرامینزیا، سفتی بیش از حد در چرخ دنده، سفتی و لرزش) و (4) استفاده از داروهای آنتی کولینرژیک برای درمان EPS. بزرگسالان: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما با کوتیاپین، با استفاده از دوزهای تا 800 میلی‌گرم در روز، بروز هرگونه واکنش جانبی مرتبط با EPS از 8 تا 11 درصد برای کوتیاپین و 4 تا 11 درصد برای دارونما متغیر بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما سه بازویی برای درمان اسکیزوفرنی، با استفاده از دوزهای بین 300 میلی‌گرم تا 800 میلی‌گرم از قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین، بروز هرگونه واکنش نامطلوب مرتبط با EPS برای کوتیاپین 8 درصد و برای قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین 8 درصد و برای قرص‌های با رهش طولانی مدت 8 درصد و 8 درصد برای قرص‌های کویتیاپین مرتبط بود. گروه در این مطالعات، بروز عوارض جانبی فردی (آکاتیزیا، اختلال خارج هرمی، لرزش، دیسکینزی، دیستونی، بی قراری و سفتی عضلانی) به طور کلی کم بود و برای هیچ گروه درمانی از 3 درصد تجاوز نمی کرد. در پایان درمان، میانگین تغییر از پایه در نمره کل SAS و نمره ارزیابی جهانی BARS در گروه‌های درمانی مشابه بود. استفاده همزمان از داروهای آنتی کولینرژیک به ندرت و در گروه های درمانی مشابه بود. بروز علائم اکستراپیرامیدال با آنچه در پروفایل قرص کوتیاپین در بیماران اسکیزوفرنی مشاهده می شد مطابقت داشت. در جداول 16 تا 19، رویداد دیستونیک شامل سفتی نوکال، هیپرتونی، دیستونی، سفتی عضلانی، اکولوژیریشن بود. پارکینسونیسم شامل سفتی چرخ دنده، لرزش، ترشح آب دهان، هیپوکینزی بود. آکاتیزیا شامل آکاتیزیا، تحریک روانی حرکتی. رویداد دیسکینتیک شامل دیسکینزی دیررس، دیسکینزی، کرئوآتتوز. و سایر رویدادهای خارج هرمی شامل بیقراری، اختلال خارج هرمی، اختلال حرکتی بود. جدول 16: عوارض جانبی مرتبط با علائم اکستراپیرامیدال در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای اسکیزوفرنی دوره ترجیحی قرص‌های با رهش طولانی‌مدت کویتیاپین 300 میلی‌گرم در روز (N=91) قرص‌های با رهش طولانی‌مدت کویتیاپین 400 میلی‌گرم قرص Release 400 (N=27 Release Tablets) 600 میلی گرم در روز (310=N) کویتیاپین قرص رهش طولانی مدت 800 میلی گرم در روز (N=323) همه دوزها (N=951) دارونما (N=319) n % n % n % n % n % n % رویداد دیستونیک 3 3.3 0 0.0 4 1.3 1 0.3 8 0.8 0 0.0 پارکینسونیسم 1 1.1 3 1.3 11 3.6 7 2.2 22 2.3 4 1.3 2.3 آکاتیسیا 7.2. 17 1.8 4 1.3 رویداد دیسکینتیک 2 2.2 1 0.4 1 0.3 1 0.3 5 0.5 2 0.6 سایر رویدادهای خارج هرمی 3 3.3 4 1.8 7 2.3 12 3.7 26 2.7 2.7 1 0.3 درمان بالینی 72. شیدایی، با استفاده از محدوده دوز 400 تا 800 میلی گرم در روز از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین، بروز هرگونه واکنش نامطلوب مربوط به EPS برای قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین 6.6 درصد و در گروه دارونما 3.8 درصد بود. در این مطالعه، بروز عوارض جانبی فردی (آکاتیزیا، اختلال خارج هرمی، لرزش، دیستونی، بی قراری و سفتی چرخ دنده) برای هیچ واکنش نامطلوبی از 0/2 درصد تجاوز نکرد. جدول 17: واکنش های نامطلوب مرتبط با علائم خارج هرمی در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما برای شیدایی دوقطبی ترم ترجیحی 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت (N=151) دارونما (N=160) n% n% رویداد دیستونیک 1 0.79.7 پارکینیسم Akathisia 2 1.3 1 0.6 سایر رویدادهای خارج هرمی 3 2.0 2 1.3 1. هیچ واکنش جانبی با اصطلاح ترجیحی رویداد دیسکینتیک وجود نداشت. در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما برای درمان افسردگی دوقطبی با استفاده از 300 میلی‌گرم از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین، بروز هرگونه واکنش نامطلوب مرتبط با EPS برای قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین 4.4 درصد و در گروه دارونما 0.7 درصد بود. در این مطالعه، بروز عوارض جانبی فردی (آکاتیزیا، اختلال خارج هرمی، لرزش، دیستونی، هیپرتونی) برای هر یک از واکنش‌های جانبی فردی از 1.5 درصد تجاوز نکرد. جدول 18: واکنش های نامطلوب مرتبط با علائم خارج هرمی در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما برای افسردگی دوقطبی ترم ترجیحی 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت (N=137) دارونما (N=140) n% n% رویداد دیستونیک 2 1.700.1 پارکیسم Akathisia 2 1.5 0 0.0 سایر رویدادهای خارج هرمی 1 0.7 0 0.0 1. هیچ واکنش جانبی با اصطلاح ترجیحی رویداد دیسکینتیک وجود نداشت. 2. در دو کارآزمایی بالینی درمان کمکی کوتاه‌مدت کنترل شده با دارونما برای درمان MDD با استفاده از بین 150 میلی‌گرم تا 300 میلی‌گرم از قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین، بروز هرگونه واکنش جانبی مرتبط با EPS برای قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین 1/5 درصد و برای گروه دارونما 2/4 درصد بود. جدول 19 درصد بیمارانی را که واکنش های نامطلوب مرتبط با EPS را در کارآزمایی های بالینی کمکی برای MDD بر اساس دوز تجربه می کنند نشان می دهد: جدول 19: عوارض جانبی مرتبط با EPS در کارآزمایی‌های MDD بر حسب دوز، کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی (6 هفته) دوره ترجیحی قرص‌های با رهش طولانی‌مدت کویتیاپین 150 میلی‌گرم در روز (N=315) کویتیاپین با رهش طولانی‌مدت قرص 300 میلی‌گرم در روز (300 میلی‌گرم در هر نوبت 6 هفته) (N=309) n % n % n % n % رویداد دیستونیک 1 0.3 0 0.0 1 0.2 0 0.0 پارکینسونیسم 3 1.0 4 1.3 7 1.1 5 1.6 آکاتیسیا 5 1.6 8 2.6 13 2. 1.0 رویداد دیسکینتیک 0 0.0 1 0.3 1 0.2 0 0.0 سایر رویدادهای خارج هرمی 5 1.6 7 2.2 12 1.9 5 1.6 کودکان و نوجوانان اطلاعات زیر از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی برای قرص کویتیاپین مشتمل بر بیش از 1 بیمار مبتلا به کوتیاپین مشتق شده است. این پایگاه شامل 677 نوجوان (13 تا 17 سال) در معرض قرص کوتیاپین برای درمان اسکیزوفرنی و 393 کودک و نوجوان (10 تا 17 سال) در معرض قرص کوتیاپین برای درمان شیدایی دوقطبی حاد است. واکنش های نامطلوب مرتبط با قطع درمان در کارآزمایی های کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما: اسکیزوفرنی: بروز قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با کوتیاپین و تحت درمان با دارونما به ترتیب 2/8 و 7/2 درصد بود. واکنش نامطلوبی که منجر به قطع در 2% یا بیشتر از بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کردند و با بروز بیشتر از دارونما، خواب آلودگی بود (2.7% و 0% برای دارونما). شیدایی دوقطبی I: بروز قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با کوتیاپین و تحت درمان با دارونما به ترتیب 11.4% و 4.4% بود. عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف قرص کوتیاپین در 2٪ یا بیشتر از بیماران شد و با بروز بیشتر از دارونما، خواب آلودگی (4.1٪ در مقابل 1.1٪) و خستگی (2.1٪ در مقابل 0٪) بود. واکنش‌های نامطلوب رایج در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما: در یک کارآزمایی حاد (8 هفته ای) کویتیاپین قرص های طولانی رهش در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی، که در آن اثربخشی ثابت نشده بود، شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از قرص های طولانی رهش کوتیاپین (بروز حداقل 5 درصد یا بیشتر) دو برابر بیشتر بود: سرگیجه (7%)، اسهال (5%)، خستگی (5%) و حالت تهوع (5%). در درمان اسکیزوفرنی (تا 6 هفته)، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از کوتیاپین در نوجوانان (بروز 5٪ یا بیشتر و بروز کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما) خواب‌آلودگی (34٪)، سرگیجه (12٪)، خشکی دهان (7٪)، تاکی کار (7٪) بود. در درمان شیدایی دوقطبی (تا 3 هفته) شایع‌ترین عوارض مشاهده شده مرتبط با استفاده از کوتیاپین در کودکان و نوجوانان (بروز 5٪ یا بیشتر و بروز کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما) خواب‌آلودگی (53%)، سرگیجه (18%)، خستگی (11%)، بی‌اشتهایی (11%)، افزایش اشتها (11%)، بود. (8%)، تاکی کاردی (7%)، خشکی دهان (7%) و وزن افزایش (6%). عوارض جانبی که با بروز ≥2% در بین بیماران تحت درمان با قرص کویتیاپین در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما رخ می‌دهد، اسکیزوفرنی (نوجوانان، 13 تا 17 سال) یافته‌های زیر بر اساس یک کارآزمایی 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در 4 یا 0 آزمایش کوئتی‌آپ کنترل‌شده با دارونما بود. 800 میلی گرم در روز جدول 20 بروز عوارض جانبی را که در طول درمان (حداکثر 6 هفته) اسکیزوفرنی در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص کویتیاپین (دوزهای 400 یا 800 میلی گرم در روز) رخ داده است، به نزدیکترین درصد برمی شمرد که در آن بروز در بیماران تحت درمان با قرص کویتیاپین بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص کویتیاپین بود. عوارض جانبی که به طور بالقوه با فراوانی بیشتری در گروه 800 میلی گرم در مقایسه با گروه 400 میلی گرم مرتبط بود، شامل سرگیجه (8 درصد در مقابل 15 درصد)، خشکی دهان (4 درصد در مقابل 10 درصد)، و تاکی کاردی (6 درصد در مقابل 11 درصد) بود. جدول 20: عوارض جانبی در یک کارآزمایی بالینی 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان اسکیزوفرنی در بیماران نوجوان قرص کویتیاپین ترم ترجیحی 400 میلی‌گرم (N=73) قرص کویتیاپین 800 میلی‌گرم (N=74) دارونما (N=75) 51%31/51% Somnol 8% 15% 5% خشکی دهان 4% 10% 1% تاکی کاردی 2 6% 11% 0% تحریک پذیری 3% 5% 0% آرترالژی 1% 3% 0% استنی 1% 3% 1% کمردرد 1% 3% 0% تنگی نفس 0% درد شکم 3% 1% 0% بی اشتهایی 3% 1% 0% آبسه دندان 3% 1% 0% دیسکینزی 3% 0% 0% اپیستاکسی 3% 0% 1% سفتی عضلانی 3% 0% 0% 2. تاکی کاردی اصطلاحات واکنش نامطلوب تاکی کاردی و تاکی کاردی سینوسی را ترکیب می کند. مانیا دوقطبی I (کودکان و نوجوانان 10 تا 17 سال) یافته های زیر بر اساس یک کارآزمایی 3 هفته ای کنترل شده با دارونما بود که در آن کوتیاپین در دوزهای 400 یا 600 میلی گرم در روز تجویز شد. جدول 21 بروز واکنش‌های جانبی را که در طول درمان (حداکثر 3 هفته) شیدایی دوقطبی در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص کویتیاپین (دوزهای 400 یا 600 میلی‌گرم در روز) رخ داده‌اند، به نزدیک‌ترین درصد برمی‌شمارد که در آن بروز در بیمارانی که تحت درمان با قرص کویتیاپین قرار گرفته‌اند بیشتر از بیمارانی بود که با قرص‌های پلاسبو درمان می‌شوند. عوارض جانبی که به طور بالقوه با فراوانی بیشتری در گروه 600 میلی گرم در مقایسه با گروه 400 میلی گرم مرتبط بود، شامل خواب آلودگی (50 درصد در مقابل 57 درصد)، حالت تهوع (6 درصد در مقابل 10 درصد) و تاکی کاردی (6 درصد در مقابل 9 درصد) بود. جدول 21: عوارض جانبی در یک کارآزمایی بالینی 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان شیدایی دوقطبی در بیماران کودکان و نوجوانان ترجیحاً قرص کویتیاپین 400 میلی‌گرم (N=95) قرص کویتیاپین 600 میلی‌گرم (N=98) دارونما (N=98) دارونما (N=90% 57% Som) سرگیجه 19% 17% 2% تهوع 6% 10% 4% خستگی 14% 9% 4% افزایش اشتها 10% 9% 1% تاکی کاردی 2 6% 9% 0% خشکی دهان 7% 7% 0% استفراغ 8% 7% 3% احتقان بینی 3% 6% 2% افزایش وزن 6% 6% 0% تحریک پذیری 3% 5% 1% پیرکسی 1% 4% 1% پرخاشگری 1% 3% 0% سفتی اسکلتی عضلانی 1% 3% 1% 2% 2% 0 بیش از حد تصادفی آرترالژی 4% 2% 1% بی حالی 2% 2% 0% رنگ پریدگی 1% 2% 0% ناراحتی معده 4% 2% 1% سنکوپ 2% 2% 0% تاری دید 3% 2% 0% یبوست 4% 2% 0% 2% 0% گوش گوش 0% گرفتگی سینوس 3% 0% 0% تشنگی 2% 0% 0% 1. خواب‌آلودگی ترکیبی از واکنش‌های نامطلوب خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی است. 2. تاکی کاردی اصطلاحات واکنش نامطلوب تاکی کاردی و تاکی کاردی سینوسی را ترکیب می کند. علائم اکستراپیرامیدال: ایمنی و اثربخشی قرص‌های کوتیاپین با رهش طولانی توسط مطالعات مربوط به قرص‌های کوتیاپین در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 ساله تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14.1 و 14.2) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی کوتاه‌مدت با قرص‌های رهش طولانی‌مدت کوتیاپین کنترل‌شده با دارونما در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی (طول مدت 8 هفته)، که در آن اثربخشی ثابت نشده بود، بروز کل علائم اکستراپیرامیدال 1.1% بود (1/92% قرص کوئرتی‌آز) (0/100) برای دارونما. در یک کارآزمایی کوتاه مدت تک درمانی با قرص کوتیاپین کنترل شده با دارونما در بیماران نوجوان (13 تا 17 سال) مبتلا به اسکیزوفرنی (مدت 6 هفته)، بروز کل علائم خارج هرمی 12.9% (19/147) برای قرص کویتیاپین، هر چند 5.3% در محل منفرد کویتیاپین و 5.3% در محل انفرادی (4/4 adverse) بود. واکنش ها (به عنوان مثال، آکاتیزیا، لرزش، اختلال خارج هرمی، هیپوکینزی، بی قراری، بیش فعالی روانی حرکتی، سفتی عضلانی، دیسکینزی) در هیچ گروه درمانی از 1/4 درصد تجاوز نکرد. در یک کارآزمایی کوتاه‌مدت با قرص‌های کوتیاپین کنترل‌شده با دارونما در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به شیدایی دوقطبی (مدت 3 هفته)، بروز کل علائم اکستراپیرامیدال 3.6% (7/193) برای قرص کویتیاپین و 1.1% برای قرص کویتیاپین و 1.90% (1.1%) بود. در جداول 22 و 23، رویدادهای دیستونیک شامل سفتی نوکال، هیپرتونی، دیستونی و سفتی عضلانی است. پارکینسونیسم شامل سفتی چرخ دنده و لرزش بود. akathisia شامل akathisia فقط. رویداد دیسکینتیک شامل دیسکینزی دیررس، دیسکینزی و کرئوآتتوز بود. و سایر رویدادهای خارج هرمی شامل بیقراری و اختلال خارج هرمی بود. جدول 22 زیر فهرستی از بیماران مبتلا به واکنش های جانبی مرتبط با EPS را در کارآزمایی کوتاه مدت تک درمانی قرص کوتیاپین کنترل شده با دارونما در بیماران نوجوان مبتلا به اسکیزوفرنی (مدت 6 هفته) ارائه می دهد. جدول 22: عوارض جانبی مرتبط با علائم اکستراپیرامیدال در کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران نوجوان مبتلا به اسکیزوفرنی (طول مدت 6 هفته) قرص کویتیاپین دوره ترجیحی 400 میلی گرم در روز (N=73) قرص کویتیاپین 800 میلی گرم در روز (N=74 قرص Quetiapine) (N=75) n % n % n % n % رویداد دیستونیک 2 2.7 0 0.0 2 1.4 0 0.0 پارکینسونیسم 4 5.5 4 5.4 8 5.4 2 2.7 آکاتیسیا 3 4.1 4 5.4 7 4.8 3 4.0 دیسکینتیک رویداد 2 2.7 0 0.0 2 1.4 0 0.0 دیگر رویداد اکستراپیرامیدال 2 2.7 2 2.7 4 2.7 0 0.0 جدول 23 در زیر فهرستی از بیماران با واکنش های جانبی سه گانه و کوتاه مدت در کودکان در ارتباط با محل PS مرتبط با EPS ارائه می کند. بیماران نوجوان مبتلا به شیدایی دوقطبی (مدت 3 هفته). جدول 23: عوارض جانبی مرتبط با علائم اکستراپیرامیدال در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به شیدایی دوقطبی I (مدت زمان 3 هفته) ترم ترجیحی 1 قرص کویتیاپین 400 میلی گرم در روز (N = 95) کوئیتاپین قرص 600 میلی گرم در روز (N = 9 قرص Quetiapine) دارونما (N=90) n % n % n % n % پارکینسونیسم 2 2.1 1 1.0 3 1.6 1 1.1 Akathisia 1 1.0 1 1.0 2 1.0 0 0.0 دیگر رویداد Extrapyramidal 1 1.1 1 1.0 2 1.0 0 0.0 1. هیچ واکنش نامطلوبی با عبارت ترجیحی رویدادهای دیستونیک یا دیسکینتیک وجود نداشت. تغییرات آزمایشگاهی، ECG و علائم حیاتی مشاهده شده در مطالعات بالینی تغییرات آزمایشگاهی: تعداد نوتروفیل بزرگسالان: در کارآزمایی‌های بالینی تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما با قرص‌های سه‌بازویی کوتیاپین، در بین بیماران با تعداد نوتروفیل پایه ≥1.5 x 109/L، بروز حداقل یک مورد تعداد نوتروفیل <1.5 x 109.1 در لیتر و 1.5% در بیماران با قرص کوئرتیپاز 1.5 درصد افزایش یافت. قرص کوتیاپین، در مقایسه با 0.8٪ در بیماران تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی‌های بالینی تک‌تراپی کنترل‌شده با دارونما که شامل 3368 بیمار تحت درمان با کوتیاپین و 1515 بیمار تحت درمان با دارونما بودند، بروز حداقل یک مورد تعداد نوتروفیل <1.0 x 109/L در میان بیماران با تعداد نوتروفیل‌های پایه نرمال و حداقل یک اندازه‌گیری آزمایشگاهی قابل پیگیری در دسترس (17/3 بیمار) بود (17/3 بیمار). کوتیاپین، در مقایسه با 0.1٪ (2/1349) در بیماران تحت درمان با دارونما [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. افزایش ترانس آمیناز در بزرگسالان: افزایش بدون علامت، گذرا و برگشت پذیر در ترانس آمینازهای سرم (عمدتاً ALT) گزارش شده است. نسبت بیماران بالغ با افزایش ترانس آمیناز بیش از 3 برابر حد بالای محدوده مرجع طبیعی در مجموعه ای از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما بین 1٪ و 2٪ برای قرص های کوتیاپین طولانی رهش در مقایسه با 2٪ برای دارونما بود. در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی در بزرگسالان، نسبت بیماران با افزایش ترانس آمیناز بیش از 3 برابر حد بالای محدوده مرجع طبیعی در مجموعه‌ای از کارآزمایی‌های 3 تا 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، تقریباً 6٪ (483/29) برای قرص‌های کوتیاپین در مقایسه با 1٪ (194/3) برای دارونما بود. این افزایش آنزیم های کبدی معمولاً در 3 هفته اول درمان دارویی رخ می دهد و بلافاصله با درمان مداوم با کوتیاپین به سطح قبل از مطالعه بازگشته است. کاهش هموگلوبین بزرگسالان: در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما، کاهش هموگلوبین به ≤13 گرم در دسی‌لیتر مردان، ≤12 گرم در دسی‌لیتر در زنان حداقل در یک مورد در 8.3 درصد (594/7155) از بیماران تحت درمان با کوتیاپین در مقایسه با 6.2 درصد (219/3536 نفر از بیماران تحت درمان با محل) رخ داد. در یک پایگاه داده از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده، کاهش هموگلوبین به ≤13 گرم در دسی لیتر مردان، ≤12 گرم در دسی لیتر در زنان حداقل در یک مورد در 11٪ (2277/20729) از بیماران تحت درمان با کوتیاپین رخ داده است. تداخل با غربالگری داروی ادرار گزارش‌های ادبیاتی حاکی از مثبت کاذب…

• Pregnancy: May cause extrapyramidal and/or withdrawal symptoms in neonates with third trimester exposure. (8.1)

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including quetiapine extended-release tablets, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or online at http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including quetiapine extended-release tablets, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations ). Overall available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to quetiapine have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ). There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia, bipolar I, or major depressive disorder, and with exposure to antipsychotics, including, quetiapine extended-release tablets during pregnancy (see Clinical Considerations ) . In animal studies, embryo-fetal toxicity occurred including delays in skeletal ossification at approximately 1 and 2 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 800 mg/day in both rats and rabbits, and an increased incidence of carpal/tarsal flexure (minor soft tissue anomaly) in rabbit fetuses at approximately 2 times the MRHD. In addition, fetal weights were decreased in both species. Maternal toxicity (observed as decreased body weights and/or death) occurred at 2 times the MRHD in rats and approximately 1-2 times the MRHD in rabbits. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or fetal risk There is a risk to the mother from untreated schizophrenia, or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. A prospective, longitudinal study followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. The women who discontinued antidepressants during pregnancy were more likely to experience a relapse of major depression than women who continued antidepressants. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and postpartum. Fetal/neonatal adverse reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including quetiapine extended-release tablets, during the third trimester of pregnancy. These symptoms varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk of major birth defects. Animal Data When pregnant rats and rabbits were exposed to quetiapine during organogenesis, there was no teratogenic effect in fetuses. Doses were 25, 50 and 200 mg/kg in rats and 25, 50 and 100 mg/kg in rabbits which are approximately 0.3, 0.6 and 2-times (rats) and 0.6, 1 and 2-times (rabbits) the MRHD, for schizophrenia of 800 mg/day based on mg/m 2 body surface area. However, there was evidence of embryo-fetal toxicity, including delays in skeletal ossification at approximately 1 and 2 times the MRHD of 800 mg/day in both rats and rabbits and an increased incidence of carpal/tarsal flexure (minor soft tissue anomaly) in rabbit fetuses at approximately 2 times the MRHD. In addition, fetal weights were decreased in both species. Maternal toxicity (observed as decreased body weights and/or death) occurred at 2 times the MRHD in rats and at approximately 1-2 times the MRHD (all doses tested) in rabbits. In a peri/postnatal reproductive study in rats, no drug-related effects were observed when pregnant dams were treated with quetiapine at doses 0.01, 0.1, and 0.2 times the MRHD of 800 mg/day based on mg/m 2 body surface area. However, in a preliminary peri/postnatal study, there were increases in fetal and pup death, and decreases in mean litter weight at 3 times the MRHD.

8.2 Lactation Risk Summary Limited data from published literature report the presence of quetiapine in human breast milk at relative infant dose of <1% of the maternal weight-adjusted dosage. There are no consistent adverse events that have been reported in infants exposed to quetiapine through breast milk. There is no information on the effects of quetiapine on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for quetiapine extended-release tablets and any potential adverse effects on the breastfed child from quetiapine extended-release tablets or from the mother’s underlying condition.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Females Based on the pharmacologic action of quetiapine (D2 antagonism), treatment with quetiapine extended-release tablets may result in an increase in serum prolactin levels, which may lead to a reversible reduction in fertility in females of reproductive potential [see Warnings and Precautions ( 5.15 )].

8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness of quetiapine extended-release tablets is supported by studies of quetiapine tablets for schizophrenia in adolescent patients 13 to 17 years of age and in bipolar mania in children and adolescent patients 10 to 17 years of age [see Clinical Studies ( 14.1 and 14.2 )]. In general, the adverse reactions observed in children and adolescents during the clinical trials with quetiapine tablets were similar to those in the adult population with few exceptions. Increases in systolic and diastolic blood pressure occurred in children and adolescents and did not occur in adults. Orthostatic hypotension occurred more frequently in adults (4 to 7%) compared to children and adolescents (<1%) [see Warnings and Precautions (5.7) and Adverse Reactions (6.1) ]. Bipolar Depression The effectiveness of quetiapine extended-release tablets for the treatment of bipolar depression in patients under the age of 18 years has not been established. One 8-week trial was conducted to evaluate the safety and efficacy of quetiapine extended-release tablets in the treatment of bipolar depression in pediatric patients 10 to 17 years of age. The primary objective of the study was to evaluate whether quetiapine extended-release tablets at a dose of 150 to 300 mg/day demonstrated superior efficacy (as measured by change in CDRS-R total score from baseline to end of 8 weeks) compared to placebo in children and adolescents 10 to 17 years of age with bipolar depression. A total of 193 patients with bipolar depression were randomized to placebo or quetiapine extended-release tablets. The primary results of this study did not show a difference between quetiapine extended-release tablets and placebo in decreasing depression symptoms in children and adolescents with bipolar disorder. In this study, patients treated with quetiapine extended-release tablets exhibited metabolic changes, weight gain, increases in blood pressure and increases in heart rate [see Warnings and Precautions ( 5.5 , 5.9 ) and Adverse Reactions (6.1) ]. Some differences in the pharmacokinetics of quetiapine were noted between children/adolescents (10 to 17 years of age) and adults. When adjusted for weight, the AUC and C max of quetiapine were 41% and 39% lower, respectively, in children and adolescents compared to adults. The pharmacokinetics of the active metabolite, norquetiapine, were similar between children/adolescents and adults after adjusting for weight [see Clinical Pharmacology (12.3) ]. Schizophrenia The efficacy and safety of quetiapine extended-release tablets in the treatment of schizophrenia in adolescents aged 13 to 17 years is supported by one 6-week, double-blind, placebo-controlled trial with quetiapine tablets [see Indications and Usage (1.1) , Dosage and Administration (2.2) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.1) ]. Safety and effectiveness of quetiapine extended-release tablets in pediatric patients less than 13 years of age with schizophrenia have not been established. The safety and effectiveness of quetiapine extended-release tablets in the maintenance treatment of schizophrenia has not been established in patients less than 18 years of age. Bipolar Mania The efficacy and safety of quetiapine extended-release tablets in the treatment of bipolar mania in children and adolescents ages 10 to 17 years is supported by one 3-week, double-blind, placebo-controlled trial with quetiapine tablets [see Indications and Usage (1.2) , Dosage and Administration (2.2) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.2) ]. Safety and effectiveness of quetiapine extended-release tablets in pediatric patients less than 10 years of age with bipolar mania have not been established. The safety and effectiveness of quetiapine extended-release tablets in the maintenance treatment of bipolar disorder has not been established in patients less than 18 years of age.

8.5 Geriatric Use Sixty-eight patients in clinical studies with quetiapine extended-release tablets were 65 years of age or over. In general, there was no indication of any different tolerability of quetiapine extended-release tablets in the elderly compared to younger adults. Nevertheless, the presence of factors that might decrease pharmacokinetic clearance, increase the pharmacodynamic response to quetiapine extended-release tablets, or cause poorer tolerance or orthostasis, should lead to consideration of a lower starting dose, slower titration, and careful monitoring during the initial dosing period in the elderly. The mean plasma clearance of quetiapine was reduced by 30% to 50% in elderly patients when compared to younger patients [see Dosage and Administration (2.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.6 Renal Impairment Clinical experience with quetiapine extended-release tablets in patients with renal impairment is limited [see Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.7 Hepatic Impairment Since quetiapine is extensively metabolized by the liver, higher plasma levels are expected in patients with hepatic impairment. In this population, a low starting dose of 50 mg/day is recommended and the dose may be increased in increments of 50 mg/day [see Dosage and Administration (2.4) and Clinical Pharmacology (12.3) ].

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including quetiapine extended-release tablets, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or online at http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs, including quetiapine extended-release tablets, during the third trimester are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations ). Overall available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to quetiapine have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data ). There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia, bipolar I, or major depressive disorder, and with exposure to antipsychotics, including, quetiapine extended-release tablets during pregnancy (see Clinical Considerations ) . In animal studies, embryo-fetal toxicity occurred including delays in skeletal ossification at approximately 1 and 2 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 800 mg/day in both rats and rabbits, and an increased incidence of carpal/tarsal flexure (minor soft tissue anomaly) in rabbit fetuses at approximately 2 times the MRHD. In addition, fetal weights were decreased in both species. Maternal toxicity (observed as decreased body weights and/or death) occurred at 2 times the MRHD in rats and approximately 1-2 times the MRHD in rabbits. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or fetal risk There is a risk to the mother from untreated schizophrenia, or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. A prospective, longitudinal study followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants at the beginning of pregnancy. The women who discontinued antidepressants during pregnancy were more likely to experience a relapse of major depression than women who continued antidepressants. Consider the risk of untreated depression when discontinuing or changing treatment with antidepressant medication during pregnancy and postpartum. Fetal/neonatal adverse reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including quetiapine extended-release tablets, during the third trimester of pregnancy. These symptoms varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk of major birth defects. Animal Data When pregnant rats and rabbits were exposed to quetiapine during organogenesis, there was no teratogenic effect in fetuses. Doses were 25, 50 and 200 mg/kg in rats and 25, 50 and 100 mg/kg in rabbits which are approximately 0.3, 0.6 and 2-times (rats) and 0.6, 1 and 2-times (rabbits) the MRHD, for schizophrenia of 800 mg/day based on mg/m 2 body surface area. However, there was evidence of embryo-fetal toxicity, including delays in skeletal ossification at approximately 1 and 2 times the MRHD of 800 mg/day in both rats and rabbits and an increased incidence of carpal/tarsal flexure (minor soft tissue anomaly) in rabbit fetuses at approximately 2 times the MRHD. In addition, fetal weights were decreased in both species. Maternal toxicity (observed as decreased body weights and/or death) occurred at 2 times the MRHD in rats and at approximately 1-2 times the MRHD (all doses tested) in rabbits. In a peri/postnatal reproductive study in rats, no drug-related effects were observed when pregnant dams were treated with quetiapine at doses 0.01, 0.1, and 0.2 times the MRHD of 800 mg/day based on mg/m 2 body surface area. However, in a preliminary peri/postnatal study, there were increases in fetal and pup death, and decreases in mean litter weight at 3 times the MRHD.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of quetiapine in the listed indications is unclear. However, the efficacy of quetiapine in these indications could be mediated through a combination of dopamine type 2 (D 2 ) and serotonin type 2A (5HT 2A ) antagonism. The active metabolite, N-desalkyl quetiapine (norquetiapine), has similar activity at D 2 , but greater activity at 5HT 2A receptors, than the parent drug (quetiapine).

12.2 Pharmacodynamics Quetiapine and its metabolite norquetiapine have affinity for multiple neurotransmitter receptors with norquetiapine binding with higher affinity than quetiapine in general. The K i values for quetiapine and norquetiapine at the dopamine D 1 are 428/99.8 nM, at D 2 626/489nM, at serotonin 5HT 1A 1040/191 nM at 5HT 2A 38/2.9 nM, at histamine H 1 4.4/1.1 nM, at muscarinic M 1 1086/38.3 nM, and at adrenergic α 1 b 14.6/46.4 nM and, at α 2 receptors 617/1290 nM, respectively. Quetiapine and norquetiapine lack appreciable affinity to the benzodiazepine receptors. Effect on QT Interval In clinical trials quetiapine was not associated with a persistent increase in QT intervals. However, the QT effect was not systematically evaluated in a thorough QT study. In post marketing experience, there were cases reported of QT prolongation in patients who overdosed on quetiapine [see Overdosage (10.1) ] , in patients with concomitant illness, and in patients taking medicines known to cause electrolyte imbalance or increase QT interval.

12.3 Pharmacokinetics Adults Following multiple dosing of quetiapine up to a total daily dose of 800 mg, administered in divided doses, the plasma concentration of quetiapine and norquetiapine, the major active metabolite of quetiapine, were proportional to the total daily dose. Accumulation is predictable upon multiple dosing. Steady-state mean C max and AUC of norquetiapine are about 21 to 27% and 46 to 56%, respectively, of that observed for quetiapine. Elimination of quetiapine is mainly via hepatic metabolism. The mean-terminal half-life is approximately 7 hours for quetiapine and approximately 12 hours for norquetiapine within the clinical dose range. Steady-state concentrations are expected to be achieved within two days of dosing. Quetiapine extended-release tablets are unlikely to interfere with the metabolism of drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes. Children and Adolescents At steady state, the pharmacokinetics of the parent compound, in children and adolescents (10 to 17 years of age), were similar to adults. However, when adjusted for dose and weight, AUC and C max of the parent compound were 41% and 39% lower, respectively, in children and adolescents than in adults. For the active metabolite, norquetiapine, AUC and C max were 45% and 31% higher, respectively, in children and adolescents than in adults. When adjusted for dose and weight, the pharmacokinetics of the metabolite, norquetiapine, was similar between children and adolescents and adults [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Absorption Quetiapine reaches peak plasma concentrations approximately 6 hours following administration. Quetiapine extended-release tablets dosed once daily at steady state have comparable bioavailability to an equivalent total daily dose of quetiapine tablets administered in divided doses, twice daily. A high-fat meal (approximately 800 to 1,000 calories) was found to produce statistically significant increases in the quetiapine extended-release tablets C max and AUC of 44% to 52% and 20% to 22%, respectively, for the 50 mg and 300 mg tablets. In comparison, a light meal (approximately 300 calories) had no significant effect on the C max or AUC of quetiapine. It is recommended that quetiapine extended-release tablets be taken without food or with a light meal [see Dosage and Administration (2.1) ]. Distribution Quetiapine is widely distributed throughout the body with an apparent volume of distribution of 10±4 L/kg. It is 83% bound to plasma proteins at therapeutic concentrations. In vitro , quetiapine did not affect the binding of warfarin or diazepam to human serum albumin. In turn, neither warfarin nor diazepam altered the binding of quetiapine. Metabolism and Elimination Following a single oral dose of 14 C-quetiapine, less than 1% of the administered dose was excreted as unchanged drug, indicating that quetiapine is highly metabolized. Approximately 73% and 20% of the dose was recovered in the urine and feces, respectively. The average dose fraction of free quetiapine and its major active metabolite is <5% excreted in the urine. Quetiapine is extensively metabolized by the liver. The major metabolic pathways are sulfoxidation to the sulfoxide metabolite and oxidation to the parent acid metabolite; both metabolites are pharmacologically inactive. In vitro studies using human liver microsomes revealed that the cytochrome P450 3A4 isoenzyme is involved in the metabolism of quetiapine to its major, but inactive, sulfoxide metabolite and in the metabolism of its active metabolite norquetiapine. Age Oral clearance of quetiapine was reduced by 40% in elderly patients (≥65 years, n=9) compared to young patients (n=12), and dosing adjustment may be necessary [see Dosage and Administration (2.3) ]. Gender There is no gender effect on the pharmacokinetics of quetiapine. Race There is no race effect on the pharmacokinetics of quetiapine. Smoking Smoking has no effect on the oral clearance of quetiapine. Renal Insufficiency Patients with severe renal impairment (CL cr =10 to 30 mL/min/1.73m 2 , n=8) had a 25% lower mean oral clearance than normal subjects (CL cr >80 mL/min/1.73m 2 , n=8), but plasma quetiapine concentrations in the subjects with renal insufficiency were within the range of concentrations seen in normal subjects receiving the same dose. Dosage adjustment is therefore not needed in these patients [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatic Insufficiency Hepatically impaired patients (n=8) had a 30% lower mean oral clearance of quetiapine than normal subjects. In 2 of the 8 hepatically impaired patients, AUC and C max were 3 times higher than those observed typically in healthy subjects. Since quetiapine is extensively metabolized by the liver, higher plasma levels are expected in the hepatically impaired population, and dosage adjustment may be needed [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Drug-Drug Interaction Studies The in vivo assessments of effect of other drugs on the pharmacokinetics of quetiapine are summarized in Table 24 [see Dosage and Administration ( 2.5 , 2.6 ) and Drug Interactions (7.1) ]. Table 24: The Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Quetiapine Coadministered Drug Dose Schedules Effect on Quetiapine Pharmacokinetics Coadministered Drug Quetiapine Phenytoin 100 mg three times daily 250 mg three times daily 5-fold increase in oral clearance Divalproex 500 mg twice daily 150 mg twice daily 17% increase mean max plasma concentration at steady state. No effect on absorption or mean oral clearance Thioridazine 200 mg twice daily 300 mg twice daily 65% increase in oral clearance Cimetidine 400 mg three times daily for 4 days 150 mg three times daily 20% decrease in mean oral clearance Ketoconazole (potent CYP 3A4 inhibitor) 200 mg once daily for 4 days 25 mg single dose 84% decrease in oral clearance resulting in a 6.2-fold increase in AUC of quetiapine Fluoxetine 60 mg once daily 300 mg twice daily No change in steady state PK Imipramine 75 mg twice daily 300 mg twice daily No change in steady state PK Haloperidol 7.5 mg twice daily 300 mg twice daily No change in steady state PK Risperidone 3 mg twice daily 300 mg twice daily No change in steady state PK In vitro enzyme inhibition data suggest that quetiapine and 9 of its metabolites would have little inhibitory effect on in vivo metabolism mediated by cytochromes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4. Quetiapine at doses of 750 mg/day did not affect the single dose pharmacokinetics of antipyrine, lithium or lorazepam (Table 25) [see Drug Interactions (7.2) ]. Table 25: The Effect of Quetiapine on the Pharmacokinetics of Other Drugs Coadministered Drug Dose Schedules Effect on Other Drugs Pharmacokinetics Coadministered Drug Quetiapine Lorazepam 2 mg, single dose 250 mg three times daily Oral clearance of lorazepam reduced by 20% Divalproex 500 mg twice daily 150 mg twice daily C max and AUC of free valproic acid at steady-state was decreased by 10 to 12% Lithium Up to 2,400 mg/day given in twice daily doses 250 mg three times daily No effect on steady-state pharmacokinetics of lithium Antipyrine 1 g, single dose 250 mg three times daily No effect on clearance of antipyrine or urinary recovery of its metabolites

Adults Following multiple dosing of quetiapine up to a total daily dose of 800 mg, administered in divided doses, the plasma concentration of quetiapine and norquetiapine, the major active metabolite of quetiapine, were proportional to the total daily dose. Accumulation is predictable upon multiple dosing. Steady-state mean C max and AUC of norquetiapine are about 21 to 27% and 46 to 56%, respectively, of that observed for quetiapine. Elimination of quetiapine is mainly via hepatic metabolism. The mean-terminal half-life is approximately 7 hours for quetiapine and approximately 12 hours for norquetiapine within the clinical dose range. Steady-state concentrations are expected to be achieved within two days of dosing. Quetiapine extended-release tablets are unlikely to interfere with the metabolism of drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes. Children and Adolescents At steady state, the pharmacokinetics of the parent compound, in children and adolescents (10 to 17 years of age), were similar to adults. However, when adjusted for dose and weight, AUC and C max of the parent compound were 41% and 39% lower, respectively, in children and adolescents than in adults. For the active metabolite, norquetiapine, AUC and C max were 45% and 31% higher, respectively, in children and adolescents than in adults. When adjusted for dose and weight, the pharmacokinetics of the metabolite, norquetiapine, was similar between children and adolescents and adults [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Absorption Quetiapine reaches peak plasma concentrations approximately 6 hours following administration. Quetiapine extended-release tablets dosed once daily at steady state have comparable bioavailability to an equivalent total daily dose of quetiapine tablets administered in divided doses, twice daily. A high-fat meal (approximately 800 to 1,000 calories) was found to produce statistically significant increases in the quetiapine extended-release tablets C max and AUC of 44% to 52% and 20% to 22%, respectively, for the 50 mg and 300 mg tablets. In comparison, a light meal (approximately 300 calories) had no significant effect on the C max or AUC of quetiapine. It is recommended that quetiapine extended-release tablets be taken without food or with a light meal [see Dosage and Administration (2.1) ]. Distribution Quetiapine is widely distributed throughout the body with an apparent volume of distribution of 10±4 L/kg. It is 83% bound to plasma proteins at therapeutic concentrations. In vitro , quetiapine did not affect the binding of warfarin or diazepam to human serum albumin. In turn, neither warfarin nor diazepam altered the binding of quetiapine. Metabolism and Elimination Following a single oral dose of 14 C-quetiapine, less than 1% of the administered dose was excreted as unchanged drug, indicating that quetiapine is highly metabolized. Approximately 73% and 20% of the dose was recovered in the urine and feces, respectively. The average dose fraction of free quetiapine and its major active metabolite is <5% excreted in the urine. Quetiapine is extensively metabolized by the liver. The major metabolic pathways are sulfoxidation to the sulfoxide metabolite and oxidation to the parent acid metabolite; both metabolites are pharmacologically inactive. In vitro studies using human liver microsomes revealed that the cytochrome P450 3A4 isoenzyme is involved in the metabolism of quetiapine to its major, but inactive, sulfoxide metabolite and in the metabolism of its active metabolite norquetiapine. Age Oral clearance of quetiapine was reduced by 40% in elderly patients (≥65 years, n=9) compared to young patients (n=12), and dosing adjustment may be necessary [see Dosage and Administration (2.3) ]. Gender There is no gender effect on the pharmacokinetics of quetiapine. Race There is no race effect on the pharmacokinetics of quetiapine. Smoking Smoking has no effect on the oral clearance of quetiapine. Renal Insufficiency Patients with severe renal impairment (CL cr =10 to 30 mL/min/1.73m 2 , n=8) had a 25% lower mean oral clearance than normal subjects (CL cr >80 mL/min/1.73m 2 , n=8), but plasma quetiapine concentrations in the subjects with renal insufficiency were within the range of concentrations seen in normal subjects receiving the same dose. Dosage adjustment is therefore not needed in these patients [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatic Insufficiency Hepatically impaired patients (n=8) had a 30% lower mean oral clearance of quetiapine than normal subjects. In 2 of the 8 hepatically impaired patients, AUC and C max were 3 times higher than those observed typically in healthy subjects. Since quetiapine is extensively metabolized by the liver, higher plasma levels are expected in the hepatically impaired population, and dosage adjustment may be needed [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Drug-Drug Interaction Studies The in vivo assessments of effect of other drugs on the pharmacokinetics of quetiapine are summarized in Table 24 [see Dosage and Administration ( 2.5 , 2.6 ) and Drug Interactions (7.1) ]. Table 24: The Effect of Other Drugs on the Pharmacokinetics of Quetiapine Coadministered Drug Dose Schedules Effect on Quetiapine Pharmacokinetics Coadministered Drug Quetiapine Phenytoin 100 mg three times daily 250 mg three times daily 5-fold increase in oral clearance Divalproex 500 mg twice daily 150 mg twice daily 17% increase mean max plasma concentration at steady state. No effect on absorption or mean oral clearance Thioridazine 200 mg twice daily 300 mg twice daily 65% increase in oral clearance Cimetidine 400 mg three times daily for 4 days 150 mg three times daily 20% decrease in mean oral clearance Ketoconazole (potent CYP 3A4 inhibitor) 200 mg once daily for 4 days 25 mg single dose 84% decrease in oral clearance resulting in a 6.2-fold increase in AUC of quetiapine Fluoxetine 60 mg once daily 300 mg twice daily No change in steady state PK Imipramine 75 mg twice daily 300 mg twice daily No change in steady state PK Haloperidol 7.5 mg twice daily 300 mg twice daily No change in steady state PK Risperidone 3 mg twice daily 300 mg twice daily No change in steady state PK In vitro enzyme inhibition data suggest that quetiapine and 9 of its metabolites would have little inhibitory effect on in vivo metabolism mediated by cytochromes CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4. Quetiapine at doses of 750 mg/day did not affect the single dose pharmacokinetics of antipyrine, lithium or lorazepam (Table 25) [see Drug Interactions (7.2) ]. Table 25: The Effect of Quetiapine on the Pharmacokinetics of Other Drugs Coadministered Drug Dose Schedules Effect on Other Drugs Pharmacokinetics Coadministered Drug Quetiapine Lorazepam 2 mg, single dose 250 mg three times daily Oral clearance of lorazepam reduced by 20% Divalproex 500 mg twice daily 150 mg twice daily C max and AUC of free valproic acid at steady-state was decreased by 10 to 12% Lithium Up to 2,400 mg/day given in twice daily doses 250 mg three times daily No effect on steady-state pharmacokinetics of lithium Antipyrine 1 g, single dose 250 mg three times daily No effect on clearance of antipyrine or urinary recovery of its metabolites

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking quetiapine extended-release tablets. Increased Mortality in Elderly Patients with Dementia-Related Psychosis Patients and caregivers should be advised that elderly patients with dementia-related psychoses treated with atypical antipsychotic drugs are at increased risk of death compared with placebo. Quetiapine extended-release tablets are not approved for elderly patients with dementia-related psychosis [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Suicidal Thoughts and Behaviors Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) Patients should be advised to report to their physician any signs or symptoms that may be related to NMS. These may include muscle stiffness and high fever [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Hyperglycemia and Diabetes Mellitus Patients should be aware of the symptoms of hyperglycemia (high blood sugar) and diabetes mellitus. Patients who are diagnosed with diabetes, those with risk factors for diabetes, or those that develop these symptoms during treatment should have their blood glucose monitored at the beginning of and periodically during treatment [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Hyperlipidemia Patients should be advised that elevations in total cholesterol, LDL-cholesterol and triglycerides and decreases in HDL-cholesterol may occur. Patients should have their lipid profile monitored at the beginning of and periodically during treatment [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Weight Gain Patients should be advised that they may experience weight gain. Patients should have their weight monitored regularly [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Orthostatic Hypotension Patients should be advised of the risk of orthostatic hypotension (symptoms include feeling dizzy or lightheaded upon standing, which may lead to falls) especially during the period of initial dose titration, and also at times of re-initiating treatment or increases in dose [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Increased Blood Pressure in Children and Adolescents Children and adolescent patients should have their blood pressure measured at the beginning of, and periodically during, treatment [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Leukopenia/Neutropenia Patients with a pre-existing low WBC or a history of drug induced leukopenia/neutropenia should be advised that they should have their CBC monitored while taking quetiapine extended-release tablets. Patients should be advised to talk to their doctor as soon as possible if they have a fever, flu-like symptoms, sore throat, or any other infection as this could be a result of a very low WBC, which may require quetiapine extended-release tablets to be stopped and/or treatment to be given [see Warnings and Precautions (5.10) ]. Interference with Cognitive and Motor Performance Patients should be advised of the risk of somnolence or sedation (which may lead to falls), especially during the period of initial dose titration. Patients should be cautioned about performing any activity requiring mental alertness, such as operating a motor vehicle (including automobiles) or operating machinery, until they are reasonably certain quetiapine therapy does not affect them adversely [see Warnings and Precautions (5.16)] . Heat Exposure and Dehydration Patients should be advised regarding appropriate care in avoiding overheating and dehydration [see Warnings and Precautions (5.17) ]. Concomitant Medication As with other medications, patients should be advised to notify their physicians if they are taking, or plan to take, any prescription or over-the-counter drugs [see Drug Interactions (7.1) ]. Pregnancy Advise pregnant women to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during treatment with quetiapine extended-release tablets Advise patients that quetiapine extended-release tablets may cause extrapyramidal and/or withdrawal symptoms (agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder) in a neonate. Advise patients that there is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to quetiapine extended-release tablets during pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Infertility Advise females of reproductive potential that quetiapine extended-release tablets may impair fertility due to an increase in serum prolactin levels. The effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Need for Comprehensive Treatment Program Quetiapine extended-release tablets are indicated as an integral part of a total treatment program for adolescents with schizophrenia and pediatric bipolar disorder that may include other measures (psychological, educational, and social). Effectiveness and safety of quetiapine extended-release tablets have not been established in pediatric patients less than 13 years of age for schizophrenia or less than 10 years of age for bipolar mania. Appropriate educational placement is essential and psychosocial intervention is often helpful. The decision to prescribe atypical antipsychotic medication will depend upon the physician’s assessment of the chronicity and severity of the patient’s symptoms [see Indications and Usage (1.4) ]. Dispense with Medication Guide available at: www.solcohealthcare.com/medguide/quetiapine-er-tablets.pdf Distributed by: Solco Healthcare US, LLC Somerset, NJ 08873, USA Manufactured by: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Xunqiao, Linhai, Zhejiang 317024, China Revised: 10/2023 203239-03