کوئتیاپین فومارات

قرص ها را به طور کامل ببلعید، خرد نکنید، بجوید یا له نکنید (2.1) بدون غذا یا با یک وعده غذایی سبک (تقریباً 300 کالری) مصرف شود (2.1) یک بار در روز، ترجیحاً عصر مصرف شود (2.1) مصرف در دوران سالمندی: دوز اولیه کمتر (50 میلی گرم در روز)، تیتراسیون آهسته تر در دوره اول و با دقت انجام شود. (2.3، 8.5) نارسایی کبدی: ممکن است دوز شروع کمتر (50 میلی گرم در روز) و تیتراسیون آهسته تر مورد نیاز باشد (2.4، 8.7، 12.3) اندیکاسیون دوز اولیه دوز توصیه شده حداکثر دوز اسکیزوفرنی - بزرگسالان (2.2) 300 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 12.3 اسکیزوفرنیا 17 سال ) (2.2) 50 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی I یا مختلط - تک درمانی حاد یا کمکی به لیتیوم یا دیوالپروکس - بزرگسالان (2.2) 300 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی یک، تک درمانی حاد مانیک - کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) (2.2) 50 میلی گرم در روز 400 تا 600 میلی گرم در روز 600 میلی گرم در روز، اختلال دوقطبی 2- افسردگی mg/day 300 mg/day 300 mg/day اختلال افسردگی اساسی، درمان کمکی با داروهای ضد افسردگی - بزرگسالان (2.2) 50 میلی گرم در روز 150 تا 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز 2.1 مهم دستورالعمل‌های مصرف قرص‌های طولانی رهش کوئتیاپین را باید به طور کامل بلعید و از خرد کردن، جویدن یا له کردن خودداری کرد. توصیه می شود که قرص های طولانی رهش کوتیاپین بدون غذا یا با یک وعده غذایی سبک (تقریباً 300 کالری) مصرف شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قرص کوئتیاپین با رهش طولانی باید یک بار در روز و ترجیحاً در شب تجویز شود.

2.2 دوز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده، تیتراسیون، محدوده دوز و حداکثر دوز قرص طولانی رهش کوتیاپین برای هر نشانه تایید شده در جدول 1 در زیر نشان داده شده است. پس از دوز اولیه، بسته به پاسخ بالینی و تحمل بیمار، در صورت لزوم، می توان تنظیمات را به سمت بالا یا پایین انجام داد [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2 و 14.3) مراجعه کنید. جدول 1: دوز توصیه شده برای کویتیاپین قرص های طولانی رهش اندیکاسیون دوز اولیه و تیتراسیون دوز توصیه شده حداکثر دوز اسکیزوفرنی - بزرگسالان روز 1: 300 میلی گرم در روز افزایش دوز را می توان در فواصل کوتاه 1 روز و با افزایش تا 300 میلی گرم در روز تا 80 میلی گرم در روز انجام داد. اسکیزوفرنی - نوجوانان (13 تا 17 سال) روز 1: 50 میلی گرم در روز روز دوم: 100 میلی گرم در روز روز سوم: 200 میلی گرم در روز روز چهارم: 300 میلی گرم در روز روز 5: 400 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اسکیزوفرنی نگهداری - تک درمانی - بزرگسالان قابل استفاده نیست 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز دوقطبی I اختلال مانیک یا مختلط - دی والتودرمانی حاد در روز یا درمان تک لنفاوی 1: 300 میلی گرم در روز روز 2: 600 میلی گرم در روز روز 3: بین 400 تا 800 میلی گرم در روز 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی یک، شیدایی - تک درمانی حاد - کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) روز 1: 50 میلی گرم در روز روز 2: 100 میلی گرم در روز روز 3: 100 میلی گرم در روز روز 3: 200 میلی گرم 400 میلی گرم در روز 400 تا 600 میلی گرم در روز 600 میلی گرم در روز اختلال دوقطبی، دوره های افسردگی - بزرگسالان روز 1: 50 میلی گرم در روز روز دوم: 100 میلی گرم در روز روز 3: 200 میلی گرم در روز روز چهارم: 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز نگهداری اختلال دوقطبی I- کمکی به لیتیوم یا دیوالپروکس - بزرگسالان قابل استفاده نیست 400 تا 800 میلی گرم در روز 800 میلی گرم در روز اختلال افسردگی اساسی- درمان کمکی 2 روز با داروهای ضد افسردگی 0 روز: 5 روز 1 روز میلی گرم در روز روز 3: 150 میلی گرم در روز 150 تا 300 میلی گرم در روز 300 میلی گرم در روز درمان نگهدارنده برای اسکیزوفرنی و درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی I - بیماران باید به طور دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند تا نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی مشخص شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1).

2.3 تغییرات دوز در بیماران مسن باید به سرعت آهسته‌تر از تیتراسیون دوز و دوز هدف پایین‌تر در افراد مسن و در بیمارانی که ناتوان هستند یا مستعد واکنش‌های کاهش فشار خون هستند [نگاه کنید به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5، 8.7) و Pharmacology (12.3) توجه شود. در صورت اندیکاسیون، افزایش دوز باید با احتیاط در این بیماران انجام شود. بیماران مسن باید با استفاده از قرص های طولانی رهش کوتیاپین 50 میلی گرم در روز شروع شوند و بسته به پاسخ بالینی و تحمل هر بیمار می توان دوز را با افزایش 50 میلی گرم در روز افزایش داد.

2.4 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید با قرص های رهش طولانی مدت کوتیاپین 50 میلی گرم در روز شروع شوند. بسته به پاسخ بالینی و تحمل بیمار، دوز را می توان روزانه با افزایش 50 میلی گرم در روز تا دوز موثر افزایش داد.

2.5 تغییرات دوز هنگام استفاده با مهارکننده‌های CYP3A4 در صورت مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، ایندیناویروس و غیره)، دوز قرص‌های با رهش طولانی مدت باید به یک ششم دوز اصلی کاهش یابد. هنگامی که مهار کننده CYP3A4 قطع می شود، دوز قرص های طولانی رهش کوتیاپین باید 6 برابر افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.6 تغییرات دوز هنگام استفاده با القاء کننده های CYP3A4 در صورت استفاده همراه با یک درمان مزمن (به عنوان مثال، بیش از 7 تا 14 روز) از یک القاء کننده قوی CYP3A4 (مانند القاء کننده CYP3A4، pmaziny، pmaziny، pmaziny، pmazininto)، دوز قرص های طولانی رهش باید تا 5 برابر دوز اصلی افزایش یابد. آواسیمیب، مخمر سنت جان و غیره). دوز باید بر اساس پاسخ بالینی و تحمل هر بیمار تیتر شود. هنگامی که القا کننده CYP3A4 قطع می شود، دوز قرص های طولانی رهش کوتیاپین باید طی 7 تا 14 روز به سطح اولیه کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

2.7 شروع مجدد درمان در بیمارانی که قبلاً متوقف شده‌اند اگرچه هیچ داده‌ای برای پرداختن به شروع مجدد درمان وجود ندارد، توصیه می‌شود هنگام شروع مجدد درمان بیمارانی که بیش از یک هفته از قرص‌های رهش طولانی مدت کوتیاپین استفاده نکرده‌اند، برنامه دوز اولیه باید رعایت شود. هنگام شروع مجدد بیمارانی که کمتر از یک هفته از قرص‌های رهش طولانی مدت کوتیاپین استفاده کرده‌اند، ممکن است نیازی به افزایش تدریجی دوز نباشد و دوز نگهدارنده مجدداً شروع شود.

2.8 تغییر بیماران از قرص های SEROQUEL به Quetiapine Extended-Release. ممکن است تنظیم دوز فردی لازم باشد.

2.9 تغییر از داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تغییر بیماران از سایر داروهای ضد روان پریشی به قرص های طولانی رهش کوتیاپین یا در مورد مصرف همزمان با سایر داروهای ضد روان پریشی رسیدگی کند. در حالی که قطع فوری درمان آنتی سایکوتیک قبلی ممکن است برای برخی از بیماران قابل قبول باشد، قطع تدریجی تر ممکن است برای برخی دیگر مناسب تر باشد. در همه موارد، دوره تجویز همزمان آنتی سایکوتیک باید به حداقل برسد. هنگام تعویض بیماران از داروهای ضد روان پریشی انبار، در صورت لزوم، درمان با قرص های طولانی رهش کوتیاپین را به جای تزریق برنامه ریزی شده بعدی شروع کنید. نیاز به ادامه داروی سندرم اکستراپیرامیدال موجود باید به صورت دوره ای مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عروق مغزی: افزایش بروز عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا) در بیماران مسن مبتلا به سایکوزهای مرتبط با زوال عقل تحت درمان با داروهای ضد روانپریشی غیر معمول با MS Neuroleptic (5) مشاهده شده است. قطع فوری و نظارت دقیق (5.4) تغییرات متابولیک: آنتی سایکوتیک های آتیپیک با تغییرات متابولیک همراه است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی، و افزایش وزن است. قند خون را در بیماران دیابتی یا در معرض خطر ابتلا به دیس لیپیدمی به طور منظم کنترل کنید: تغییرات نامطلوب در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. نظارت بالینی مناسب توصیه می شود، از جمله آزمایش چربی خون ناشتا در آغاز و به طور دوره ای در طول درمان. افزایش وزن: افزایش وزن بدن مشاهده شده است. پایش بالینی وزن توصیه می شود دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی قطع شود (5.6) افت فشار خون: در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی یا مغزی شناخته شده با احتیاط مصرف شود. شمارش کامل خون را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان در بیمارانی که از قبل تعداد گلبول‌های سفید پایین دارند یا سابقه لکوپنی/نوتروپنی دارند کنترل کنید و در اولین نشانه کاهش WBC در غیاب سایر عوامل ایجادکننده، مصرف قرص‌های کوتیاپین طولانی‌مدت را قطع کنید (5.10) آب مروارید: تغییرات لنز در بیماران در طول درمان طولانی مدت کوتیاپین مشاهده شده است. معاینه لنز هنگام شروع درمان و در فواصل 6 ماهه در طول درمان مزمن توصیه می شود.

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که، مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. قرص‌های با رهش طولانی مدت کویتیاپین برای درمان بیماران مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با زوال عقل تأیید نشده‌اند [به هشدار جعبه‌ای مراجعه کنید].

5.2 افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، چه بزرگسالان و چه کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند، خواه از داروهای ضدافسردگی استفاده کنند یا نداشته باشند، تا زمانی که این داروها ممکن است به بهبود قابل توجهی ادامه دهند. رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. با این حال، نگرانی طولانی مدتی وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایرین) نشان داد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (18 تا 24 سال) مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD) و سایر اختلالات روان‌پزشکی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: تفاوت دارو-دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده محدوده سنی تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده افزایش می یابد در مقایسه با دارونما <18 14 مورد اضافی 18 تا 24 مورد دیگر کاهش می یابد تا 64 مورد افزایش می یابد. 1 مورد کمتر ≥65 6 مورد کمتر هیچ خودکشی در هیچ یک از کارآزمایی‌های کودکان رخ نداده است. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی، و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که تغییر دوز، افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا نشانه‌های دیگر، اعم از روان‌پزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز بی‌قراری، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار، و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد، و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه‌های قرص‌های کوتیاپین با انتشار طولانی‌مدت باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد. غربالگری بیماران برای اختلال دوقطبی: یک دوره افسردگی عمده ممکن است تظاهر اولیه اختلال دوقطبی باشد. عموماً اعتقاد بر این است (اگرچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده ثابت نشده است) که درمان چنین دوره‌ای با یک داروی ضد افسردگی به تنهایی ممکن است احتمال وقوع یک دوره مختلط/مانیک را در بیماران در معرض خطر اختلال دوقطبی افزایش دهد. اینکه آیا هر یک از علائم شرح داده شده در بالا نشان دهنده چنین تبدیلی است یا نه ناشناخته است. با این حال، قبل از شروع درمان با یک داروی ضد افسردگی، از جمله قرص کوتیاپین طولانی رهش، بیماران مبتلا به علائم افسردگی باید به اندازه کافی غربالگری شوند تا مشخص شود که آیا در معرض خطر اختلال دوقطبی هستند یا خیر. چنین غربالگری باید شامل یک تاریخچه دقیق روانپزشکی، از جمله سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی و افسردگی باشد.

5.3 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما با ریسپریدون، آریپیپرازول، و اولانزاپین در افراد مسن مبتلا به زوال عقل، بروز واکنش های عضلانی عروق مغزی و عروق مغزی بیشتر بود. حملات)، از جمله مرگ و میر، در مقایسه با درمان شده با دارونما موضوعات قرص‌های با رهش طولانی‌مدت کویتیاپین برای درمان بیماران مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با زوال عقل تأیید نشده‌اند [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].

5.4 سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) یک مجموعه علائم بالقوه کشنده که گاهی اوقات به عنوان سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) شناخته می شود، در ارتباط با تجویز داروهای ضد روان پریشی، از جمله کوتیاپین گزارش شده است. موارد نادر NMS با کوتیاپین گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هیپرتب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی، و شواهدی از بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. ارزیابی تشخیصی بیماران مبتلا به این سندرم پیچیده است. برای رسیدن به تشخیص، مهم است که مواردی را که تظاهرات بالینی شامل بیماری‌های جدی پزشکی (مانند ذات‌الریه، عفونت سیستمیک و غیره) و علائم و نشانه‌های خارج هرمی درمان نشده یا ناکافی درمان شده باشد، حذف کنید. سایر ملاحظات مهم در تشخیص افتراقی شامل سمیت آنتی کولینرژیک مرکزی، گرمازدگی، تب دارویی و آسیب شناسی اولیه سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. مدیریت NMS باید شامل موارد زیر باشد: 1) قطع فوری داروهای ضد روان پریشی و سایر داروهایی که برای درمان همزمان ضروری نیستند. 2) درمان شدید علامتی و نظارت پزشکی؛ و 3) درمان هر گونه مشکل جدی پزشکی همراه که درمان های خاصی برای آن وجود دارد. هیچ توافق کلی در مورد رژیم های درمانی دارویی خاص برای NMS وجود ندارد. اگر بیمار پس از بهبودی از NMS به درمان با داروهای ضد روان پریشی نیاز داشته باشد، شروع مجدد احتمالی درمان دارویی باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد. بیمار باید به دقت تحت نظر باشد زیرا عود NMS گزارش شده است.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که شامل هیپرگلیسمی/دیابت شیرین، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن می باشد، مرتبط بوده است. در حالی که نشان داده شده است که تمام داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. در برخی بیماران بدتر شدن بیش از یکی از پارامترهای متابولیک وزن، گلوکز و چربی خون در مطالعات بالینی مشاهده شد. تغییرات در این پروفایل های متابولیک باید از نظر بالینی مناسب مدیریت شود. هایپرگلیسمی و دیابت قند خون بالا، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک، از جمله کوتیاپین، گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. تخمین خطر دقیقی برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت شده دیابت که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا را انجام دهند. در برخی موارد، هیپرگلیسمی با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران با وجود قطع داروی مشکوک، نیاز به ادامه درمان ضد دیابت داشتند. بزرگسالان: جدول 3: گلوکز ناشتا-نسبت بیماران در حال تغییر به ≥126 میلی گرم در دسی لیتر در کوتاه مدت (12 هفته ≤) مطالعات کنترل شده با دارونما 1 تغییر رده آنالیت آزمایشگاهی (حداقل یک بار) از شروع درمان بازو N بیمار n (%) ناشتا به گلوکز بالا (0) ≥126 mg/dL) Quetiapine 2907 71 (2.4%) دارونما 1346 19 (1.4%) مرزی تا زیاد (≥100 mg/dL و <126 mg/dL تا ≥126 mg/dL) کوئتیاپین 572 67 (11.7%) دارونما 279 33 (11.8%) 1 شامل داده‌های قرص‌های رهش طولانی مدت SEROQUEL و کوتیاپین است. در یک کارآزمایی 24 هفته ای (با کنترل فعال، 115 بیمار تحت درمان با SEROQUEL) که برای ارزیابی وضعیت گلیسمی با آزمایش تحمل گلوکز خوراکی در همه بیماران طراحی شده بود، در هفته 24، بروز سطح گلوکز پس از چالش گلوکز ≥ 200 میلی گرم در دسی لیتر در سطح گلوکز 2 ≥ 1.7 درصد از قند خون ناشتا بود. mg/dL 2.6 درصد بود. میانگین تغییر گلوکز ناشتا از پایه 2/3 میلی گرم در دسی لیتر و میانگین تغییر گلوکز 2 ساعته نسبت به پایه برای کوتیاپین 8/1- میلی گرم در دسی لیتر بود. در 2 کارآزمایی بالینی ترک تصادفی کنترل شده با دارونما طولانی مدت برای نگهداری اختلال دوقطبی I، میانگین مواجهه 213 روزه برای SEROQUEL (646 بیمار) و 152 روز برای دارونما (680 بیمار)، میانگین تغییر در گلوکز از سطح پایه +5.0 mg/dL برای کویتیاپین 50- و -0 mg/dL بود. نرخ تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض هرگونه افزایش سطح گلوکز خون (≥126 میلی گرم در دسی لیتر) برای بیماران بیش از 8 ساعت پس از صرف غذا (با این حال، برخی از بیماران ممکن است از دریافت کالری از مایعات در طول دوره ناشتایی منع نشده باشند) 18.0 در هر 100 سال بیمار برای SEROQUEL؛ 5.5% برای SEROQUEL (5.5% در هر 6 نفر از بیماران) بود. 100 سال بیمار (6/4 درصد بیماران؛ 581 نفر). جدول 4 درصد بیماران با تغییر قند خون به ≥126 میلی گرم در دسی لیتر از سطح پایه طبیعی را در کارآزمایی های درمان کمکی MDD بر اساس دوز نشان می دهد. جدول 4: درصد بیماران با تغییر از سطح پایه طبیعی در گلوکز خون به ≥126 میلی گرم در دسی لیتر (مفروض ناشتا) در کارآزمایی های درمان کمکی MDD بر اساس دوز آنالیت آزمایشگاهی درمان بازوی N بیمار n (%) گلوکز خون ≥126 mg/dL 20 mg/dL 100 قرص Queti 19 (7%) قرص کوئتیاپین با رهش طولانی 300 میلی گرم 269 32 (12%) دارونما 277 17 (6%) کودکان و نوجوانان: ایمنی و اثربخشی قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین از مطالعات SEROQUEL در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 ساله حمایت می‌شود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در یک مطالعه تک درمانی با قرص های طولانی رهش کوتیاپین کنترل شده با دارونما (به مدت 8 هفته) در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی، که در آن اثربخشی ثابت نشد، میانگین تغییر در سطح گلوکز ناشتا برای کوتیاپین 8/1 میلی گرم در مقایسه با 60/1 میلی گرم بود (2/6=n) نسبت به پلاسبو (60=n) 1.6 میلی گرم در دسی لیتر. در این مطالعه، هیچ بیمار در قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین یا گروه‌های تحت درمان با دارونما با سطح گلوکز ناشتا طبیعی پایه (کمتر از 100 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) که سطح گلوکز خون ≥126 میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش داشته باشد، وجود نداشت. یک بیمار در گروه قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین با سطح پایه گلوکز ناشتا (≥100 میلی‌گرم در دسی‌لیتر و کمتر از 126 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) بود که در مقایسه با بیماران گروه دارونما، سطح گلوکز خون بیش از 126 میلی‌گرم در دسی‌لیتر افزایش داشت. در یک مطالعه تک درمانی SEROQUEL کنترل شده با دارونما بر روی بیماران نوجوان (13 تا 17 ساله) مبتلا به اسکیزوفرنی (6 هفته)، میانگین تغییر در سطح گلوکز ناشتا برای SEROQUEL (138=n) در مقایسه با دارونما (n=67) 0.75- میلی گرم در دسی لیتر در مقابل -0.75 میلی گرم در دسی لیتر بود. در یک مطالعه تک درمانی SEROQUEL کنترل شده با پلاسبو روی کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به شیدایی دوقطبی (3 هفته)، میانگین تغییر در سطح گلوکز ناشتا برای SEROQUEL (170=n) در مقایسه با دارونما (n=81) در مقابل 3.62 mg/dL – mg/dl17 بود. هیچ بیمار در هر دو مطالعه با سطح گلوکز ناشتا طبیعی پایه (<100 میلی گرم در دسی لیتر) یا سطح گلوکز ناشتا مرزی پایه (≥100 میلی گرم در دسی لیتر و کمتر از 126 میلی گرم در دسی لیتر) سطح گلوکز خون ≥126 میلی گرم در دسی لیتر نداشت. دیس لیپیدمی بزرگسالان: جدول 5 درصد بیماران مبتلا به تغییرات کلسترول و تری گلیسیرید را از ابتدا با اندیکاسیون در کارآزمایی های بالینی با قرص های طولانی رهش کوتیاپین نشان می دهد. جدول 5: درصد بیماران بزرگسال با تغییر در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و کلسترول HDL از سطح پایه تا سطوح بالینی قابل توجه بر اساس اندیکاسیون آنالیت آزمایشگاهی اندیکاسیون درمان بازوی N بیمار n (%) کلسترول تام ≥240 mg/dL قرص اکسپرنیت 1. 718 67 (9%) دارونما 232 21 (9%) افسردگی دوقطبی 2 کویتیاپین با رهش طولانی قرص 85 6 (7%) دارونما 106 3 (3%) شیدایی دوقطبی 3 کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت 128 9 (7%) دارونما 134 5 (4%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 کویتیاپین (126%) قرص طولانی رهش پلاسبو (123%) 15 (7%) تری گلیسیرید ≥200 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 659 118 (18%) دارونما 214 11 (5%) افسردگی دوقطبی 2 کویتیاپین با رهش طولانی قرص 84 7 (8%) دارونما 93 7 (8%) شیدایی دوقطبی 3 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 102 15 (15%) دارونما 125 8 (6%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 کویتیاپین 7 قرص با رهش طولانی مدت (26%) 18 (8%) LDL-کلسترول ≥ 160 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی 691 47 (7%) دارونما 227 17 (8%) افسردگی دوقطبی 2 کویتیاپین با رهش طولانی قرص 86 3 (4%) دارونما 104 2 (2%) مانیا دوقطبی 3 کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت 125 5 (4%) دارونما 135 2 (2%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 کویتیاپین (1219%) قرص با رهش طولانی مدت 125% دارونما 21 (10%) کلسترول HDL ≤ 40 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنی 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 600 87 (15%) دارونما 195 23 (12%) افسردگی دوقطبی 2 کویتیاپین با رهش طولانی قرص 78 7 (9%) دارونما 83 6 (7%) شیدایی دوقطبی 3 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 100 19 (19%) دارونما 115 15 (13%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 کویتیاپین قرص طولانی رهش 0%4-4 230 19 (8%) 1 6 هفته مدت 2 8 هفته مدت 3 3 هفته مدت در کارآزمایی های بالینی SEROQUEL برای اسکیزوفرنی، درصد بیماران با تغییرات کلسترول و تری گلیسیرید از سطح پایه تا سطوح بالینی قابل توجه 18% (دارونما: 7%) و 22% (دارونما: 16%) بود. پارامترهای کلسترول HDL و کلسترول LDL در این مطالعات اندازه گیری نشد. در کارآزمایی‌های بالینی SEROQUEL برای افسردگی دوقطبی، درصد زیر از بیماران برای چهار پارامتر لیپیدی اندازه‌گیری شده، از سطح پایه به سطوح بالینی قابل‌توجهی تغییر کردند: کلسترول تام 9% (دارونما: 6%)؛ تری گلیسیرید 14% (دارونما: 9%)؛ LDL-کلسترول 6% (دارونما: 5%) و HDL-کلسترول 14% (دارونما: 14%). پارامترهای لیپید در مطالعات شیدایی دوقطبی اندازه گیری نشد. جدول 6 درصد بیماران را در کارآزمایی های درمان کمکی MDD با تغییرات بالینی قابل توجه در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و کلسترول HDL از سطح پایه بر اساس دوز نشان می دهد. جدول 6: درصد بیماران با تغییر در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL، و کلسترول HDL از سطح پایه به سطوح بالینی قابل توجه در کارآزمایی‌های درمان کمکی MDD بر اساس دوز بازوی درمان با آنالیت آزمایشگاهی 1 N بیمار n (%) کلسترول 240 میلی‌گرم کلسترول قرص طولانی رهش 150 میلی گرم 223 41 (18%) کوئتیاپین قرص طولانی رهش 300 میلی گرم 197 26 (13%) دارونما 213 15 (7%) تری گلیسیرید ≥ 200 میلی گرم در دسی لیتر کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت 150 میلی گرم 232 36 (16%) کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت 300 میلی گرم 226 39 (17%) دارونما 223 18 (8%) 150 میلی گرم 232 36 (16%). قرص طولانی رهش 150 میلی گرم 242 29 (12%) Quetiapine قرص طولانی رهش 300 میلی گرم 215 22 (10%) دارونما 219 21 (10%) HDL-کلسترول ≤ 40 میلی گرم در دسی لیتر Quetiapine 28 mg/dL قرص تمدید شده 1 14 (6%) قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 300 میلی گرم 232 20 (9%) دارونما 230 19 (8%) 1 6 هفته مدت زمان کودکان و نوجوانان: ایمنی و اثربخشی قرص های طولانی رهش کویتیاپین توسط مطالعات SEROQUEL در کودکان 17 ساله و 1 سال مورد حمایت قرار گرفته است. مطالعات بالینی (14.1 و 14.2)]. در یک مطالعه تک‌تراپی با قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین کنترل‌شده با دارونما (به مدت 8 هفته) در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی، که در آن اثربخشی ثابت نشد، درصد کودکان و نوجوانان با تغییرات کلسترول تام (200 میلی‌گرم در لیتر)، ≥200 میلی‌گرم در لیتر، LDL-کلسترول (≥130 mg/dL) و HDL-کلسترول (≤40 mg/dL) از سطح پایه تا سطوح بالینی معنی‌دار عبارت بودند از: کلسترول تام 8% (83/7) برای قرص‌های کوتیاپین با رهش طولانی در مقابل 6% (84/5) برای دارونما. تری گلیسیرید 28% (80/22) برای قرص های کوتیاپین طولانی رهش در مقابل 9% (82/7) برای دارونما. LDL-کلسترول 2% (2/86) برای قرص های طولانی رهش کوتیاپین در مقابل. 4% (3/85) برای دارونما و HDL-کلسترول 20% (13/65) برای قرص های طولانی رهش کوتیاپین در مقابل 15% (11/74) برای دارونما. جدول 7 درصد کودکان و نوجوانان با تغییر در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL و کلسترول HDL را از سطح پایه تا سطوح بالینی قابل توجه نشان می دهد که در کارآزمایی های بالینی با SEROQUEL در نوجوانان (13 تا 17 سال) با اسکیزوفرنی دو قطبی و کودکان 10 ساله و 10 ساله در سن 10 سالگی. شیدایی جدول 7: درصد کودکان و نوجوانان با تغییر در کلسترول تام، تری گلیسیرید، کلسترول LDL، و کلسترول HDL از سطح پایه تا سطوح بالینی قابل توجه بر اساس اندیکاسیون آنالیت آزمایشگاهی درمان بازوی N بیمار n (%) کلسترول کل ≥200mgSEROUELDL 13 (12%) دارونما 56 1 (2%) مانیا دوقطبی 2 SEROQUEL 159 16 (10%) دارونما 66 2 (3%) تری گلیسیرید ≥150 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنا 1 SEROQUEL 103 17 (17%) دارونما 51 4 (8%) مانیا دوقطبی 2 SEROQUEL 149 32 (22%) دارونما 60 8 (13%) LDL-Cholesterol-Cholesterol110 mg/dL SEROQUEL 112 4 (4%) دارونما 60 1 (2%) مانیا دوقطبی 2 SEROQUEL 169 13 (8%) دارونما 74 4 (5%) HDL-کلسترول ≤40 میلی گرم در دسی لیتر اسکیزوفرنی 1 SEROQUEL 1159٪ (104%) 169 Mania 2 SEROQUEL 154 16 (10%) دارونما 61 4 (7%) 1 13 تا 17 سال، 6 هفته مدت 2 10 تا 17 سال، مدت 3 هفته افزایش وزن افزایش وزن در کارآزمایی های بالینی مشاهده شده است. بیمارانی که کوتیاپین دریافت می کنند باید نظارت منظم بر وزن داشته باشند. بزرگسالان: جدول 8 درصد بیماران بالغ با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را براساس اندیکاسیون نشان می دهد. جدول 8: درصد بیماران با افزایش وزن ≥7% از وزن بدن (بزرگسالان) بر اساس اندیکاسیون نشانه حیاتی اندیکاسیون درمان بازوی N بیمار n (%) افزایش وزن ≥7% از وزن بدن اسکیزوفرنی 1 کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت 907 90 (29%) Mane 907 (29%) Polar 1 Quetiapine قرص طولانی رهش 138 7 (5%) دارونما 150 0 (0%) افسردگی دوقطبی 3 Quetiapine قرص طولانی رهش 110 9 (8%) دارونما 125 1 (1%) اختلال افسردگی اساسی (درمان کمکی) 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت 616 32 (5%) دارونما 302 5 (2%) 1 6 هفته مدت 2 3 هفته مدت زمان 3 8 هفته مدت زمان افزایش وزن در بیماران مبتلا به اسکیزوف ≥7% از وزن بدن در مجموعه ای از چهار کارآزمایی بالینی 3 تا 6 هفته ای کنترل شده با دارونما مقایسه شد که نشان داد بروز بیشتر افزایش وزن برای SEROQUEL (23%) نسبت به دارونما (6%) از نظر آماری معنی دار بود. جدول 9 درصد بیماران بالغ با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را برای MDD بر اساس دوز نشان می دهد. جدول 9: درصد بیماران با افزایش وزن ≥7% وزن بدن در کارآزمایی‌های درمان کمکی MDD بر اساس دوز (بزرگسالان) علائم حیاتی درمان بازوی N بیمار n (%) افزایش وزن ≥7% از وزن بدن در MDD درمان کمکی کویتیاپین 3000 میلی‌گرم قرص تمدید شده-10% قرص Quetiapine قرص طولانی رهش 300 میلی گرم 307 22 (7%) دارونما 302 5 (2%) کودکان و نوجوانان: ایمنی و اثربخشی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین توسط مطالعات SEROQUEL در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 ساله تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14.1 و 14.2) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی بالینی برای قرص‌های طولانی رهش کویتیاپین در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی، که در آن اثربخشی ثابت نشد، درصد بیماران با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن در هر زمان، 15 درصد (92/14) برای کویتیاپین 10.0% قرص با رهش طولانی مدت (در مقابل 10% قرص پلاسبو1/0) بود. میانگین تغییر وزن بدن در گروه قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین 1.4 کیلوگرم در مقابل 0.6 کیلوگرم در گروه دارونما بود. افزایش وزن در بیماران 10 تا 12 ساله در مقایسه با بیماران 13 تا 17 ساله بیشتر بود. درصد بیماران 10 تا 12 ساله با افزایش وزن ≥7% در هر زمان، 28% (7/25) برای قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در مقابل 0% (0/28) برای دارونما بود. درصد بیماران 13 تا 17 ساله با افزایش وزن ≥7٪ در هر زمان، 10.4٪ (7/67) برای قرص های طولانی رهش کوتیاپین در مقابل 13.9٪ (10/72) برای دارونما بود. جدول 10 درصد کودکان و نوجوانان با افزایش وزن ≥7 درصد وزن بدن را در کارآزمایی‌های بالینی با SEROQUEL در نوجوانان (13 تا 17 سال) مبتلا به اسکیزوفرنی و در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) با شیدایی دوقطبی نشان می‌دهد. جدول 10: درصد بیماران با افزایش وزن ≥7٪ از وزن بدن (کودکان و نوجوانان) نشانه حیاتی نشانه درمانی بازوی N بیمار n (%) افزایش وزن ≥7٪ از وزن بدن اسکیزوفرنی 1 SEROQUEL 111 23 (21%) 23 (21%) دارونما 44 157 18 (12%) دارونما 68 0 (0%) 1 6 هفته مدت 2 مدت 3 هفته میانگین تغییر وزن بدن در کارآزمایی اسکیزوفرنی 2.0 کیلوگرم در گروه SEROQUEL و -0.4 کیلوگرم در گروه دارونما و در کارآزمایی شیدایی دوقطبی 1.7 کیلوگرم در گروه SEROQUEL و 0.4 کیلوگرم در گروه دارونما بود. در یک مطالعه برچسب باز که بیماران را از دو کارآزمایی اطفال بالا وارد مطالعه کرد، 63 درصد از بیماران (241/380) 26 هفته درمان با SEROQUEL را تکمیل کردند. پس از 26 هفته درمان، میانگین افزایش وزن بدن 4.4 کیلوگرم بود. چهل و پنج درصد از بیماران ≥ 7 درصد وزن بدن خود را اضافه کردند که برای رشد طبیعی تنظیم نشده بود. به منظور تنظیم رشد طبیعی در طی 26 هفته، افزایش حداقل 0.5 انحراف استاندارد از سطح پایه در BMI به عنوان معیار تغییر بالینی قابل توجه استفاده شد. 18.3 درصد از بیماران تحت SEROQUEL این معیار را پس از 26 هفته درمان داشتند. هنگام درمان بیماران اطفال با SEROQUEL برای هر نشانه ای، افزایش وزن باید در مقابل میزان مورد انتظار برای رشد طبیعی ارزیابی شود.

5.6 دیسکینزی دیررس در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی از جمله کوتیاپین ممکن است یک سندرم با حرکات غیر ارادی، برگشت ناپذیر و دیسکینتیک ایجاد شود. اگرچه به نظر می‌رسد شیوع این سندرم در میان سالمندان، به‌ویژه زنان سالخورده، بالاترین میزان باشد، اما نمی‌توان به تخمین‌های شیوع برای پیش‌بینی، در آغاز درمان آنتی‌سایکوتیک، تکیه کرد که احتمال ابتلای بیماران به این سندرم وجود دارد. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی از جمله کوتیاپین ممکن است یک سندرم با حرکات غیر ارادی و غیر ارادی دیسکینتیک ایجاد شود. اگرچه به نظر می‌رسد شیوع این سندرم در میان سالمندان، به‌ویژه زنان سالخورده، بالاترین میزان باشد، اما نمی‌توان به تخمین‌های شیوع برای پیش‌بینی، در آغاز درمان آنتی‌سایکوتیک، تکیه کرد که احتمال ابتلای بیماران به این سندرم وجود دارد. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. اعتقاد بر این است که خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با افزایش مدت درمان و کل دوز تجمعی داروهای ضد روان پریشی تجویز شده به بیمار افزایش می یابد. با این حال، این سندرم می تواند ایجاد شود، اگرچه بسیار کمتر، پس از مدت کوتاهی…

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و بزرگسالان جوان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش های نامطلوب عروق مغزی، از جمله سکته مغزی در بیماران سالخورده مبتلا به زوال عقلی ناشی از جنگ. (5.3) ] سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] تغییرات متابولیک (هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی، افزایش وزن) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] دیسکینزی دیررس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] افت فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] هشدارها و هشدارها (5). (5.8) ] افزایش فشار خون (کودکان و نوجوانان) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) ] آب مروارید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] طولانی شدن QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13 مراقبت های پیشگیرانه هیپوتیوئیدیسم و احتیاط ها)] (5.14) ] هایپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] ] بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.16) ] تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید] ] دیسفاژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18)] ] سندرم قطع [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19) ] اثرات آنتی کولینرژیک (2. ضد موسکارینی) (2.2) اخطار دهنده [0] شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥5٪ و دو بار دارونما): بزرگسالان: خواب آلودگی، خشکی دهان، یبوست، سرگیجه، افزایش اشتها، سوء هاضمه، افزایش وزن، خستگی، دیزآرتری و احتقان بینی (6.1) کودکان و نوجوانان: خواب آلودگی، سرگیجه، خستگی، افزایش اشتها، تهوع، استفراغ، خشکی دهان، افزایش گزارش تاکیکار (SE.PE1CT) واکنش ها، با Accord Healthcare Inc. در 1-866-941-7875 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بزرگسالان اطلاعات زیر از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی برای قرص‌های طولانی رهش کویتیاپین مشتق شده است که شامل تقریباً 3400 بیمار است که برای درمان اسکیزوفرنی، اختلال دوقطبی، و اختلال افسردگی اساسی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در معرض قرص‌های کوتیاپین طولانی‌رهش قرار گرفته‌اند. این تجربه تقریباً با 1020.1 سال بیمار مطابقت دارد. واکنش‌های جانبی با جمع‌آوری واکنش‌های جانبی، نتایج معاینات فیزیکی، علائم حیاتی، وزن بدن، آنالیزهای آزمایشگاهی و نتایج ECG ارزیابی شد. فرکانس های اعلام شده از واکنش های نامطلوب نشان دهنده نسبت افرادی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما اسکیزوفرنی: هیچ واکنش جانبی منجر به قطع مصرف قرص‌های با رهش طولانی‌مدت کوتیاپین در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی بیش از ۲ درصد رخ نداد. اختلال دوقطبی I، مانیک یا اپیزودهای مختلط: در کارآزمایی شیدایی دوقطبی، هیچ واکنش جانبی منجر به قطع مصرف قرص‌های طولانی‌رهش طولانی‌مدت کوتیاپین با بروز بیش از 2 درصد رخ نداد. اختلال دوقطبی، اپیزود افسردگی: در یک کارآزمایی بالینی منفرد در بیماران مبتلا به افسردگی دوقطبی، 14% (137/19) از بیمارانی که از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین استفاده می‌کردند به دلیل واکنش نامطلوب در مقایسه با 4% (140/5) در دارونما، مصرف قرص‌های رهش طولانی مدت را متوقف کردند. خواب آلودگی 1 تنها واکنش نامطلوبی بود که منجر به قطع شد و با بروز 2% بیشتر در قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در کارآزمایی افسردگی دوقطبی رخ داد. MDD، درمان کمکی: در کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی در بیماران مبتلا به MDD، 12.1٪ (76/627) از بیمارانی که از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین استفاده می‌کردند به دلیل واکنش نامطلوب، در مقایسه با 1.9٪ (6/309) در دارونما، مصرف دارونما را متوقف کردند. خواب‌آلودگی تنها واکنش نامطلوبی بود که منجر به قطع شد و با بروز بیش از 2% در قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در کارآزمایی‌های MDD رخ داد. واکنش‌های نامطلوب رایج در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما: در مطالعات کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما برای اسکیزوفرنی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده مرتبط با استفاده از قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین (بروز 5٪ یا بیشتر) و با نرخی روی قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما مشاهده شد، خواب‌آلودگی (212 درصد، خشکی دهان، گیجی، گیجی، 10 درصد) (5%). عوارض جانبی که با بروز 2% یا بیشتر در بین بیماران تحت درمان با قرص های طولانی مدت رهش کویتیاپین در کارآزمایی های کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما رخ می دهد. جدول 12 بروز واکنش‌های جانبی را که در طول درمان حاد اسکیزوفرنی (تا 6 هفته) در 2٪ یا بیشتر در بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین (دوزهای 300 تا 800 میلی‌گرم در روز) در بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین (دوزهای 300 تا 800 میلی‌گرم در روز) رخ داده‌اند را برمی‌شمارد. بروز در بیماران تحت درمان با دارونما جدول 12: عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان اسکیزوفرنی 1 خواب‌آلودگی ترکیبی از عبارات واکنش نامطلوب خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی است. 2 علائم اکستراپیرامیدال عبارتند از: سفتی چرخ دنده، آب دهان، دیسکینزی دیستونی، اختلال خارج هرمی، هیپرتونی، اختلال حرکتی، سفتی عضلانی، پارکینسونیسم، راه رفتن پارکینسونی و دیسکینزی دیررس. ترم ترجیحی کوئتیاپین قرص با رهش طولانی مدت (N=951) دارونما (N=319) خواب آلودگی 1 25% 10% خشکی دهان 12% 1% سرگیجه 10% 4% علائم خارج هرمی 2 8% 5% 5% ارتوستاتیک 5% ارتوستاتیک سوء هاضمه 5% 2% افزایش ضربان قلب 4% 1% تاکی کاردی 3% 1% خستگی 3% 2% فشار خون بالا 3% 1% تاری دید 2% 1% دندان درد 2% 0% افزایش اشتها 2% 0% اسپاسم عضلانی 2% 11% 2% آکاتیزیا 2% 1% اضطراب 2% 1% اسکیزوفرنی 2% 1% بی قراری 2% 1% در یک مطالعه 3 هفته‌ای کنترل شده با دارونما در شیدایی دوقطبی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از قرص‌های با رهش طولانی مدت کوتیاپین (بروز بیشتر یا 5% کواتیین) مشاهده شد. قرص های طولانی رهش حداقل دو برابر دارونما شامل خواب آلودگی (50%)، خشکی دهان (34%)، سرگیجه (10%)، یبوست (10%)، افزایش وزن (7%)، دیزآرتری (5%) و احتقان بینی (5%). جدول 13 بروز عوارض جانبی را که در طول درمان حاد شیدایی دوقطبی (حداکثر 3 هفته) در 2% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین (دوزهای 400 تا 800 میلی‌گرم در روز) رخ داده‌اند را برمی‌شمارد که در آن‌ها بروز بزرگ‌تر با قرص‌های رهش طولانی‌تر کوتیاپین درمان شده بود. بروز در بیماران تحت درمان با دارونما جدول 13: واکنش‌های نامطلوب در یک کارآزمایی بالینی 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان شیدایی دوقطبی، قرص‌های با رهش طولانی مدت کوئتیاپین (N=151) دارونما (N=160) خواب‌آلودگی 1 50% 12% خشکی دهان 34%% 7% 34% pp 34% 1 گیجی 3% سوء هاضمه 7% 4% خستگی 7% 4% افزایش وزن 7% 1% علائم خارج هرمی 2 7% 4% احتقان بینی 5% 1% دیزآرتری 5% 0% افزایش اشتها 4% 2% پشت درد 3% 2% دندان درد 3% 1% ضربان قلب افزایش یافته 3% 0% رویاهای غیرطبیعی 3% 0% افت فشار خون ارتواستاتیک 3% 0% تاکی کاردی 2% 1% تاری دید 2% 1% تنبلی 2% 1% 1% واکنش بی حالی 2% خواب آلودگی و آرامبخشی 2 علائم خارج هرمی عبارتند از: اسپاسم عضلانی، آکاتیزیا، سفتی چرخ دنده، دیستونی، اختلال خارج هرمی، بی قراری و لرزش. در مطالعه 8 هفته ای افسردگی دوقطبی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان، شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از قرص های طولانی رهش کوتیاپین (بروز 5٪ یا بیشتر) و با نرخی روی قرص های طولانی رهش کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما مشاهده شد (2، 2 درصد افزایش وزن، افزایش اشتها در دهان (52٪) (7 درصد افزایش وزن، 7 درصد افزایش اشتها) (7%)، سوء هاضمه (7%)، و خستگی (6%). جدول 14 بروز عوارض جانبی را که در طول درمان حاد افسردگی دوقطبی (حداکثر 8 هفته) در 2% یا بیشتر از بیماران بزرگسال تحت درمان با کوتیاپین قرص‌های طولانی رهش 300 میلی‌گرم در روز تحت درمان قرار گرفته‌اند، به‌صورت گرد شده به نزدیک‌ترین درصد، برمی‌شمارد که در آن‌ها میزان بروز در بیماران تحت درمان با کوتیاپین در بیمارانی که با قرص‌های طولانی‌مدت رهش کویتیاپین درمان شده‌اند، در بیمارانی که با قرص‌های طولانی‌مدت رهش کویتیاپین درمان می‌شوند، بیشتر بوده است. جدول 14: واکنش‌های نامطلوب در یک کارآزمایی بالینی 8 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان افسردگی دوقطبی قرص‌های با رهش طولانی مدت کوئتیاپین (N=137) دارونما (N=140) خواب‌آلودگی 1 52% 13% خشکی دهان 71% 37% 37% اشتها 12% 6% یبوست 8% 6% سوء هاضمه 7% 1% افزایش وزن 7% 1% خستگی 6% 2% تحریک پذیری 4% 3% گاستروانتریت ویروسی 4% 1% آرترالژی 4% 1% علائم خارج هرمی 2 4% 1% پارستزی 3% 2% کمردرد 3% 1% اسپاسم عضلانی 3% 1% دندان درد 3% 0% رویاهای غیرطبیعی 3% 0% گوش درد 2% 1% آلرژی فصلی 2% 1% 1% سینوزیت 2% 1% میا آلرژی 2% 2% 1% اختلال در توجه 2% 1% میگرن 2% 1% سندرم پاهای بی قرار 2% 1% اضطراب 2% 1% سردرد سینوسی 2% 1% کاهش میل جنسی 2% 1% پولاکیوری 2% 1% احتقان سینوس 1% 2% هیپرهیدروزیس 2% 1% هیپوتانسیون ارتواستاتیک 2% 1% عفونت ادراری 2% 0% افزایش ضربان قلب 2% 0% گردن درد 2% 0% دیزآرتری 2% 0% آکاتیزیا 2% 0% پرخوابی 2% 0% اختلالات روانی 2% 0% اختلالات روانی 0% سرگردانی 2% 0% 1 خواب آلودگی ترکیبی از عبارات واکنش نامطلوب خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی است. 2 علائم اکستراپیرامیدال عبارتند از: دیستونی، اختلال خارج هرمی، هیپرتونی و لرزش. در کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی با دوز ثابت کنترل‌شده با دارونما 6 هفته‌ای، برای MDD، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده مرتبط با استفاده از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین (بروز 5 درصد یا بیشتر و با نرخی روی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین مشاهده شد؛ و حداقل 15 میلی‌گرم : 0000mg و حداقل دوبرابر نسبت به پلاسبو) 300 میلی گرم: 43 درصد، خشکی دهان (150 میلی گرم: 27 درصد؛ 300 میلی گرم: 40٪، خستگی (150 میلی گرم: 14٪؛ 300 میلی گرم: 11٪)، یبوست فقط 300 میلی گرم: 11٪، و افزایش وزن (فقط 300 میلی گرم: 5٪). جدول 15 بروز واکنش های جانبی را که در طول درمان کمکی کوتاه مدت MDD (حداکثر 6 هفته) در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش کوتیاپین (در دوزهای 150 میلی گرم یا 300 میلی گرم در روز) در بیمارانی که با قرص کوتی آز طولانی مدت تحت درمان با قرص کوتیاپین قرار گرفته بودند، رخ داده است، به نزدیکترین درصد گرد شده است. بیشتر از بروز در بیماران تحت درمان با دارونما جدول 15: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی کنترل‌شده با دارونما برای درمان MDD با دوز ثابت، قرص‌های با رهش طولانی مدت کوئتیاپین 150 میلی‌گرم (N=315) کوئتیاپین قرص‌های با رهش طولانی‌مدت 300 میلی‌گرم (N=90Nm) 37% 43% 9% خشکی دهان 27% 40% 8% خستگی 14% 11% 4% سرگیجه 11% 12% 7% حالت تهوع 7% 8% 7% یبوست 6% 11% 4% تحریک پذیری 4% 2% 3% علائم خارج هرمی 2 4% 6% 4% استفراغ 3% 1% 1% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 3% 2% 2% افزایش وزن 3% 5% 0% افزایش اشتها 3% 5% 3% کمردرد 3% 3% 1% 2% قرمزی 1% 1% سوء هاضمه 2% 3% 2% آنفولانزا 2% 1% 0% سقوط 2% 0% 1% اسپاسم عضلانی 2% 1% 1% بی حالی 2% 1% 1% آکاتیزیا 2% 2% 1% رویاهای غیر طبیعی 2% 2% 2% 2% اضطراب 1% 1% 1 خواب آلودگی عبارات واکنش نامطلوب خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی را ترکیب می‌کند. 2 علائم خارج هرمی عبارتند از: سفتی چرخ دنده، آب دهان، دیسکینزی، اختلال خارج هرمی، هیپرتونی، هیپوکینزی، بیش فعالی روانی حرکتی، بی قراری و لرزش. عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی با کوتیاپین و در جای دیگری در برچسب ذکر نشده است پیرکسی، کابوس‌های شبانه، ادم محیطی، تنگی نفس، تپش قلب، رینیت، ائوزینوفیلی، حساسیت مفرط، افزایش سطح گاما-GT، و افزایش در کراتیناز سرم (و سایر فوکوس‌های مرتبط با کراتین آمبولازم) حوادث)، هیپوترمی، کاهش پلاکت، گالاکتوره، برادی کاردی (که ممکن است در شروع یا نزدیک به شروع درمان رخ دهد و با افت فشار خون و/یا سنکوپ همراه باشد) و پریاپیسم. علائم خارج هرمی (EPS): اثر کلاس دیستونی: علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی مدت گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سفت شدن گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر ابتلا به دیستونی حاد در مردان و گروه های سنی جوان تر مشاهده می شود. برای اندازه گیری EPS از چهار روش استفاده شد: (1) نمره کل سیمپسون-آنگوس (میانگین تغییر از سطح پایه) که پارکینسونیسم و آکاتیزیا را ارزیابی می‌کند، (2) مقیاس رتبه‌بندی بارنز آکاتیزیا (BARS) امتیاز ارزیابی جهانی، (3) بروز شکایات خود به خودی EPS (آکاتیزیا، آکینزی، هیپرپیرمیزی، سفتی بیش از حد چرخ دنده، هیپوپیرامینزیا، سفتی بیش از حد در چرخ دنده، سفتی، و لرزش)، و (4) استفاده از داروهای آنتی کولینرژیک برای درمان EPS. بزرگسالان: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما با کوتیاپین، با استفاده از دوزهای تا 800 میلی‌گرم در روز، بروز هرگونه واکنش جانبی مرتبط با EPS از 8 تا 11 درصد برای کوتیاپین و 4 تا 11 درصد برای دارونما متغیر بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با پلاسبو سه بازویی برای درمان اسکیزوفرنی، با استفاده از دوزهای بین 300 میلی‌گرم تا 800 میلی‌گرم از قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین، بروز هر گونه واکنش نامطلوب مرتبط با EPS برای قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین 8 درصد و برای قرص‌های طولانی رهش کویتیاپین 8 درصد و برای SEROQU 8 درصد بود. گروه در این مطالعات، بروز عوارض جانبی فردی (آکاتیزیا، اختلال خارج هرمی، لرزش، دیسکینزی، دیستونی، بی قراری و سفتی عضلانی) به طور کلی کم بود و برای هیچ گروه درمانی از 3 درصد تجاوز نمی کرد. در پایان درمان، میانگین تغییر از پایه در نمره کل SAS و نمره ارزیابی جهانی BARS در گروه‌های درمانی مشابه بود. استفاده همزمان از داروهای آنتی کولینرژیک به ندرت و در گروه های درمانی مشابه بود. بروز علائم خارج هرمی با آنچه در پروفایل SEROQUEL در بیماران اسکیزوفرنی دیده می شود مطابقت داشت. در جداول 16 تا 19، رویداد دیستونیک شامل سفتی نوکال، هیپرتونی، دیستونی، سفتی عضلانی، اکولوژیریشن بود. پارکینسونیسم شامل سفتی چرخ دنده، لرزش، ترشح آب دهان، هیپوکینزی بود. آکاتیزیا شامل آکاتیزیا، تحریک روانی حرکتی بود. رویداد دیسکینتیک شامل دیسکینزی دیررس، دیسکینزی، کرئوآتتوز. و سایر رویدادهای خارج هرمی شامل بیقراری، اختلال خارج هرمی، اختلال حرکتی بود. جدول 16: عوارض جانبی مرتبط با علائم اکستراپیرامیدال در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای اسکیزوفرنی مدت ترجیحی قرص کوئتیاپین با رهش طولانی‌مدت 300 میلی‌گرم در روز (N=91) کویتیاپین قرص با رهش طولانی‌مدت 400 میلی‌گرم در روز (22 قرص Quetiapine Extendeded) mg/day (N=310) Quetiapine قرص با رهش طولانی مدت 800 mg/day (N=323) همه دوزها (N=951) دارونما (N=319) n % n % n % n % n % n % n % رویداد دیستونیک 3 3.3 0 0.0 4 1.3 1 0.3 8 0.8 0 0.0 پارکینسونیسم 1 1.1 3 1.3 11 3.6 7 2.2 22 2.3 4 1.3 آکاتیسیا 0 1.2 0.37 0.2 1.8 4 1.3 رویداد دیسکینتیک 2 2.2 1 0.4 1 0.3 1 0.3 5 0.5 2 0.6 سایر رویدادهای خارج هرمی 3 3.3 4 1.8 7 2.3 12 3.7 26 2.7 7 درمان بالینی بالینی 2.2. با استفاده از محدوده دوز 400 تا 800 میلی گرم در روز قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین، بروز هرگونه واکنش نامطلوب مرتبط با EPS برای قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین 6.6 درصد و در گروه دارونما 3.8 درصد بود. در این مطالعه، بروز عوارض جانبی فردی (آکاتیزیا، اختلال خارج هرمی، لرزش، دیستونی، بی قراری و سفتی چرخ دنده) برای هیچ واکنش نامطلوبی از 0/2 درصد تجاوز نکرد. جدول 17: واکنش های نامطلوب مرتبط با علائم خارج هرمی در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما برای شیدایی دوقطبی ترم ترجیحی 1 کویتیاپین قرص با رهش طولانی مدت (N=151) دارونما (N=160) n% n% رویداد دیستونیک 1 0.7 .390 Parkinsonism Akathisia 2 1.3 1 0.6 سایر رویدادهای خارج هرمی 3 2.0 2 1.3 1 هیچ تجربه ای از عوارض جانبی با اصطلاح ترجیحی دیسکینتیک وجود نداشت رویداد در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما برای درمان افسردگی دوقطبی با استفاده از 300 میلی‌گرم از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین، بروز هرگونه واکنش نامطلوب مرتبط با EPS برای قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین 4.4 درصد و در گروه دارونما 0.7 درصد بود. در این مطالعه، بروز عوارض جانبی فردی (آکاتیزیا، اختلال خارج هرمی، لرزش، دیستونی، هیپرتونی) برای هر یک از واکنش‌های جانبی فردی از 1.5 درصد تجاوز نکرد. جدول 18: واکنش های نامطلوب مرتبط با علائم خارج هرمی در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما برای افسردگی دوقطبی ترم ترجیحی 1 قرص کویتیاپین با رهش طولانی مدت (N=137) دارونما (N=140) n% n% رویداد دیستونیک 2 1.100.7 پارکینیسم Akathisia 2 1.5 0 0.0 سایر رویدادهای خارج هرمی 1 0.7 0 0.0 1 هیچ تجربه واکنش نامطلوبی با اصطلاح ترجیحی وجود نداشت رویداد دیسکینتیک در دو کارآزمایی بالینی درمان کمکی کوتاه‌مدت کنترل شده با دارونما برای درمان MDD با استفاده از بین 150 میلی‌گرم تا 300 میلی‌گرم از قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین، بروز هرگونه واکنش جانبی مرتبط با EPS برای قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین 1/5 درصد و برای گروه دارونما 2/4 درصد بود. جدول 19 درصد بیمارانی را که واکنش های نامطلوب مرتبط با EPS را در کارآزمایی های بالینی کمکی برای MDD بر اساس دوز تجربه می کنند نشان می دهد: جدول 19: عوارض جانبی مرتبط با EPS در کارآزمایی‌های MDD بر اساس دوز، کارآزمایی‌های بالینی درمان کمکی (6 هفته) دوره ترجیحی قرص‌های با رهش طولانی‌مدت کویتیاپین 150 میلی‌گرم در روز (N=315) کویتیاپین قرص با رهش طولانی‌مدت 300 میلی‌گرم در روز (N2bose=N7) (N=309) n % n % n % n % رویداد دیستونیک 1 0.3 0 0.0 1 0.2 0 0.0 پارکینسونیسم 3 1.0 4 1.3 7 1.1 5 1.6 آکاتیسیا 5 1.6 8 2.6 13 2. 1.0 رویداد دیسکینتیک 0 0.0 1 0.3 1 0.2 0 0.0 سایر رویدادهای خارج هرمی 5 1.6 7 2.2 12 1.9 5 1.6 کودکان و نوجوانان اطلاعات زیر از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی برای SEROQUEL مشتمل بر بیش از 1 بیمار pediatric مشتق شده است. این پایگاه شامل 677 نوجوان (13 تا 17 ساله) است که برای درمان اسکیزوفرنی در معرض SEROQUEL و 393 کودک و نوجوان (10 تا 17 سال) در معرض SEROQUEL برای درمان شیدایی دوقطبی حاد قرار گرفته اند. عوارض جانبی مرتبط با قطع درمان در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما اسکیزوفرنی: بروز قطع مصرف به دلیل واکنش‌های نامطلوب برای بیماران تحت درمان با کوتیاپین و تحت درمان با دارونما به ترتیب 2/8 و 7/2 درصد بود. واکنش نامطلوبی که منجر به قطع در 2% یا بیشتر از بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کردند و با بروز بیشتر از دارونما، خواب آلودگی بود (2.7% و 0% برای دارونما). مانیا دوقطبی I: بروز قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با کوتیاپین و تحت درمان با دارونما به ترتیب 11.4% و 4.4% بود. عوارض جانبی منجر به قطع مصرف در 2% یا بیشتر از بیماران در SEROQUEL و با بروز بیشتر از دارونما، خواب آلودگی (4.1% در مقابل 1.1%) و خستگی (2.1% در مقابل 0%) بود. واکنش‌های نامطلوب رایج در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما: در یک کارآزمایی حاد (8 هفته ای) کویتیاپین قرص های طولانی رهش در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی، که در آن اثربخشی ثابت نشده بود، شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از قرص های طولانی رهش کوتیاپین (بروز حداقل 5 درصد یا بیشتر) دو برابر بیشتر بود: سرگیجه 7 درصد، اسهال 5 درصد، خستگی 5 درصد و تهوع 5 درصد. در درمان اسکیزوفرنی (تا 6 هفته)، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مشاهده شده مرتبط با استفاده از کوتیاپین در نوجوانان (بروز 5٪ یا بیشتر و بروز کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما) خواب‌آلودگی (34٪)، سرگیجه (12٪)، خشکی دهان (7٪)، تاکی کار (7٪) بود. در درمان شیدایی دوقطبی (تا 3 هفته) شایع‌ترین عوارض مشاهده شده مرتبط با استفاده از کوتیاپین در کودکان و نوجوانان (بروز 5٪ یا بیشتر و بروز کوتیاپین حداقل دو برابر دارونما) خواب‌آلودگی (53%)، سرگیجه (18%)، خستگی (11%)، بی‌اشتهایی (11%)، افزایش اشتها (11%)، بود. (8%)، تاکی کاردی (7%)، خشکی دهان (7%) و وزن افزایش (6%). عوارض جانبی که با بروز ≥2% در بین بیماران تحت درمان با SEROQUEL در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما رخ می‌دهد، اسکیزوفرنی (نوجوانان، 13 تا 17 سال) یافته‌های زیر بر اساس یک کارآزمایی 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در 4 کارآزمایی با دارونما یا 0 دوز بود. 800 میلی گرم در روز جدول 20 بروز عوارض جانبی را که در طول درمان (حداکثر 6 هفته) اسکیزوفرنی در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با SEROQUEL (دوزهای 400 یا 800 میلی گرم در روز) رخ داده است، به نزدیکترین درصد برمی شمارد که در آن بروز در بیماران تحت درمان با SEROQUEL بیشتر از بیمارانی بود که در محل SEROQUEL درمان شده بودند. عوارض جانبی که به طور بالقوه با فراوانی بیشتری در گروه 800 میلی گرم در مقایسه با گروه 400 میلی گرم مرتبط بود، شامل سرگیجه (8 درصد در مقابل 15 درصد)، خشکی دهان (4 درصد در مقابل 10 درصد)، و تاکی کاردی (6 درصد در مقابل 11 درصد) بود. جدول 20: عوارض جانبی در یک کارآزمایی بالینی 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان اسکیزوفرنی در بیماران نوجوان دوره ترجیحی SEROQUEL 400 میلی‌گرم (N=73) SEROQUEL 800 mg (N=74) دارونما (N=75) خواب‌آلودگی (N=75) 3%31%z 15% 5% خشکی دهان 4% 10% 1% تاکی کاردی 2 6% 11% 0% تحریک پذیری 3% 5% 0% آرترالژی 1% 3% 0% استنی 1% 3% 1% کمردرد 1% 3% 0% تنگی نفس 3% درد شکم 0% 3% 1% 0% بی اشتهایی 3% 1% 0% آبسه دندان 3% 1% 0% دیسکینزی 3% 0% 0% اپیستاکسی 3% 0% 1% سفتی عضلانی 3% 0% 0% 1 خواب آلودگی ترکیبی از واکنش های نامطلوب و خواب آلودگی است. 2 تاکی کاردی اصطلاحات واکنش نامطلوب تاکی کاردی و تاکی کاردی سینوسی را ترکیب می کند. مانیا دوقطبی I (کودکان و نوجوانان 10 تا 17 سال) یافته های زیر بر اساس یک کارآزمایی 3 هفته ای کنترل شده با دارونما بود که در آن کوتیاپین در دوزهای 400 یا 600 میلی گرم در روز تجویز شد. جدول 21 بروز عوارض جانبی را که در طول درمان (حداکثر 3 هفته) شیدایی دوقطبی در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با SEROQUEL (دوزهای 400 یا 600 میلی گرم در روز) رخ داده است، به نزدیکترین درصد برمی شمارد که در آن بروز در بیمارانی که با SEROQUEL درمان شده اند بیشتر از بیماران مبتلا به SEROQUEL بوده است. عوارض جانبی که به طور بالقوه با فراوانی بیشتری در گروه 600 میلی گرم در مقایسه با گروه 400 میلی گرم مرتبط بود، شامل خواب آلودگی (50 درصد در مقابل 57 درصد)، حالت تهوع (6 درصد در مقابل 10 درصد) و تاکی کاردی (6 درصد در مقابل 9 درصد) بود. جدول 21: عوارض جانبی در یک کارآزمایی بالینی 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای درمان شیدایی دوقطبی در بیماران کودکان و نوجوانان ترم ترجیحی SEROQUEL 400 mg (N=95) SEROQUEL 600 mg (N=98) دارونما (N=95) 751% Somnol 19% 17% 2% تهوع 6% 10% 4% خستگی 14% 9% 4% افزایش اشتها 10% 9% 1% تاکی کاردی 2 6% 9% 0% خشکی دهان 7% 7% 0% استفراغ 8% 7% احتقان بینی 3% 3% 6% 2% افزایش وزن 6% 6% 0% تحریک پذیری 3% 5% 1% پیرکسی 1% 4% 1% پرخاشگری 1% 3% 0% سفتی اسکلتی عضلانی 1% 3% 1% مصرف بیش از حد تصادفی 0% 2% 4% آکنه 0% 2% 4% آکنه 2% 1% بی حالی 2% 2% 0% رنگ پریدگی 1% 2% 0% ناراحتی معده 4% 2% 1% سنکوپ 2% 2% 0% تاری دید 3% 2% 0% یبوست 4% 2% 0% گوش درد 2% 0% پارگی سینه 0% 3% 0% 0% تشنگی 2% 0% 0% 1 خواب‌آلودگی ترکیبی از واکنش‌های نامطلوب خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی است. 2 تاکی کاردی اصطلاحات واکنش نامطلوب تاکی کاردی و تاکی کاردی سینوسی را ترکیب می کند. علائم اکستراپیرامیدال: ایمنی و اثربخشی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین توسط مطالعات SEROQUEL در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 سال تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14.1 و 14.2) مراجعه کنید]. در یک کارآزمایی کوتاه‌مدت با قرص‌های رهش طولانی‌مدت کوتیاپین کنترل‌شده با دارونما در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به افسردگی دوقطبی (طول مدت 8 هفته)، که در آن اثربخشی ثابت نشده بود، بروز کل علائم اکستراپیرامیدال 1.1% بود (1/92% قرص کوئرتی‌آز) (0/100) برای دارونما. در یک کارآزمایی کوتاه مدت تک درمانی SEROQUEL کنترل شده با دارونما در بیماران نوجوان (13 تا 17 سال) مبتلا به اسکیزوفرنی (مدت 6 هفته)، بروز کل علائم خارج هرمی 12.9٪ (19/147) برای SEROQUEL و 5.3٪ برای SEROQUEL، هر چند 5.3٪ برای افراد مبتلا به بیماری اسکیزوفرنی بود. واکنش ها (به عنوان مثال، آکاتیزیا، لرزش، اختلال خارج هرمی، هیپوکینزی، بی قراری، بیش فعالی روانی حرکتی، سفتی عضلانی، دیسکینزی) در هیچ گروه درمانی از 1/4 درصد تجاوز نکرد. در یک کارآزمایی کوتاه مدت تک درمانی SEROQUEL کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال) مبتلا به شیدایی دوقطبی (طول مدت 3 هفته)، بروز کل علائم اکستراپیرامیدال 3.6% (7/193) برای SEROQUEL و 1.1.9% برای مکان SEROQUEL و 1.9/1% (1/1) بود. در جداول 22 و 23، رویدادهای دیستونیک شامل سفتی نوکال، هیپرتونی، دیستونی و سفتی عضلانی است. پارکینسونیسم شامل سفتی چرخ دنده و لرزش بود. akathisia شامل akathisia فقط. رویداد دیسکینتیک شامل دیسکینزی دیررس، دیسکینزی و کرئوآتتوز بود. و سایر رویدادهای خارج هرمی شامل بیقراری و اختلال خارج هرمی بود. جدول 22 زیر فهرستی از بیماران مبتلا به واکنش های جانبی مرتبط با EPS را در کارآزمایی کوتاه مدت تک درمانی SEROQUEL کنترل شده با دارونما در بیماران نوجوان مبتلا به اسکیزوفرنی (مدت 6 هفته) ارائه می دهد. جدول 22: عوارض جانبی مرتبط با علائم اکستراپیرامیدال در کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران نوجوان مبتلا به اسکیزوفرنی (طول مدت 6 هفته) دوره ترجیحی SEROQUEL 400 میلی گرم در روز (N=73) SEROQUEL 800 میلی گرم در روز (N=74Place) (N=75) n % n % n % n % رویداد دیستونیک 2 2.7 0 0.0 2 1.4 0 0.0 پارکینسونیسم 4 5.5 4 5.4 8 5.4 2 2.7 Akathisia 3 4.1 4 5.4 7 Event 4.02 Dystonic 4.0 2.7 0 0.0 2 1.4 0 0.0 سایر رویدادهای خارج هرمی 2 2.7 2 2.7 4 2.7 0 0.0 جدول 23 در زیر فهرستی از بیماران مبتلا به عوارض جانبی مرتبط با EPS را در یک کارآزمایی کوتاه مدت تک درمانی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به 3-polado man در کودکان ارائه می دهد. جدول 23: عوارض جانبی مرتبط با علائم خارج هرمی در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به شیدایی دوقطبی I (طول مدت 3 هفته) ترم ترجیحی 1 SEROQUEL 400 میلی گرم در روز (N = 95) SEROQUEL 600 میلی گرم در روز (NSEROQUEL 600 mg/day) (N=90) n % n % n % n % پارکینسونیسم 2 2.1 1 1.0 3 1.6 1 1.1 Akathisia 1 1.0 1 1.0 2 1.0 0 0.0 سایر رویدادهای خارج هرمی 1 1.1 1 1.02 1.0 0 0.0 1 هیچ واکنش جانبی با عبارت ترجیحی رویدادهای دیستونیک یا دیسکینتیک وجود نداشت. تغییرات آزمایشگاهی، ECG و علائم حیاتی مشاهده شده در مطالعات بالینی تغییرات آزمایشگاهی: تعداد نوتروفیل بزرگسالان: در کارآزمایی‌های بالینی تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما با قرص‌های سه‌بازویی کوتیاپین، در بین بیماران با تعداد نوتروفیل پایه ≥1.5 x 109/L، بروز حداقل یک مورد تعداد نوتروفیل <1.5 x 109.1 در لیتر و 1.5% در بیماران با قرص کوئرتیپاز 1.5 درصد افزایش یافت. SEROQUEL، در مقایسه با 0.8٪ در بیماران تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی‌های بالینی تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما که شامل 3368 بیمار تحت درمان با کوتیاپین و 1515 بیمار تحت درمان با دارونما بودند، بروز حداقل یک مورد تعداد نوتروفیل <1.0 x 109/L در بین بیماران با تعداد نوتروفیل‌های پایه نرمال و حداقل یک مورد پیگیری در دسترس در اندازه‌گیری‌های آزمایشگاهی در دسترس، در بیماران quetiapine در مقایسه با 0.39 درصد بود. 0.1% (2/1349) در بیماران تحت درمان با دارونما [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. افزایش ترانس آمیناز در بزرگسالان: افزایش بدون علامت، گذرا و برگشت پذیر در ترانس آمینازهای سرم (عمدتاً ALT) گزارش شده است. نسبت بیماران بالغ با افزایش ترانس آمیناز بیش از 3 برابر حد بالای محدوده مرجع طبیعی در مجموعه ای از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما بین 1٪ و 2٪ برای قرص های کوتیاپین طولانی رهش در مقایسه با 2٪ برای دارونما بود. در کارآزمایی‌های اسکیزوفرنی در بزرگسالان، نسبت بیماران با افزایش ترانس آمیناز بیش از 3 برابر حد بالای محدوده مرجع طبیعی در مجموعه‌ای از کارآزمایی‌های 3 تا 6 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما تقریباً 6٪ (29/483) برای SEROQUEL در مقایسه با 1٪ (3/194) برای دارونما بود. این افزایش آنزیم های کبدی معمولاً در 3 هفته اول درمان دارویی رخ می دهد و بلافاصله با درمان مداوم با کوتیاپین به سطح قبل از مطالعه بازگشته است. کاهش هموگلوبین بزرگسالان: در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما، کاهش هموگلوبین به ≤13 گرم در دسی‌لیتر مردان، ≤12 گرم در دسی‌لیتر زنان حداقل در یک مورد در 8.3 درصد (594/7155) از بیماران تحت درمان با کوتیاپین در مقایسه با 6.2 درصد (219/3536) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در یک پایگاه داده از کارآزمایی های بالینی کنترل شده و کنترل نشده، کاهش هموگلوبین به ≤13 گرم در دسی لیتر مردان، ≤12 گرم در دسی لیتر در زنان حداقل در یک مورد در 11٪ (2277/20729) از بیماران تحت درمان با کوتیاپین رخ داده است. تداخل با غربالگری داروی ادرار گزارش‌هایی وجود دارد که حاکی از نتایج مثبت کاذب در آزمایش‌های ایمنی آنزیم ادرار برای متادون و داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای در بیمارانی است که کوتیاپین مصرف کرده‌اند. در تفسیر نتایج مثبت غربالگری داروی ادرار برای این داروها باید احتیاط کرد و تایید آن با روش های تحلیلی جایگزین (مانند روش های کروماتوگرافی) باید در نظر گرفته شود. تغییرات ECG: بزرگسالان: 2.5٪ از …

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله قرص کوتیاپین طولانی رهش قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی غیر معمول به شماره 1-866-961-2388 یا به صورت آنلاین در http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/Risk Summary antipsychotics atypical ثبت نام کنند. قرص ها در سه ماهه سوم در معرض خطر هستند علائم خارج هرمی و/یا ترک بدن پس از زایمان (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اطلاعات کلی موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار که در معرض کوتیاپین قرار گرفته اند، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ثابت نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده، دوقطبی I یا اختلال افسردگی اساسی، و قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله، قرص کوتیاپین طولانی رهش در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، مسمومیت جنینی- جنینی از جمله تاخیر در استخوان سازی اسکلتی در حدود 1 و 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 800 میلی گرم در روز در موش و خرگوش، و افزایش بروز خمش کارپ/ترس (ناهنجاری جزئی بافت نرم) در جنین MR خرگوش تقریباً 2 برابر بیشتر بود. علاوه بر این، وزن جنین در هر دو گونه کاهش یافت. سمیت مادر (مشاهده شده به صورت کاهش وزن بدن و/یا مرگ) در 2 برابر MRHD در موش و تقریبا 1 تا 2 برابر MRHD در خرگوش رخ داد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین مرتبط با بیماری خطر اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی برای مادر وجود دارد. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. یک مطالعه آینده‌نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اتیمیک بودند و در ابتدای بارداری داروهای ضد افسردگی مصرف می‌کردند، مورد بررسی قرار گرفت. زنانی که در دوران بارداری داروهای ضدافسردگی را قطع کردند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه دادند، بیشتر در معرض عود افسردگی شدید بودند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله قرص کوتیاپین طولانی رهش قرار گرفته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت بود. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مشاهده ای، ثبت تولد، و گزارش های موردی در مورد استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دوران بارداری، ارتباط واضحی با داروهای ضد روان پریشی و نقایص مادرزادی عمده گزارش نمی دهند. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر از پایگاه داده Medicaid روی 9258 زن که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته بودند، به طور کلی افزایش خطر نقص مادرزادی را نشان نداد. داده های حیوانی هنگامی که موش ها و خرگوش های باردار در طول اندام زایی در معرض کوتیاپین قرار گرفتند، هیچ اثر تراتوژنی در جنین وجود نداشت. دوزهای 25، 50 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها و 25، 50 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در خرگوش‌ها که تقریباً 3/0، 6/0 و 2 برابر (موش‌ها) و 6/0، 1 و 2 برابر (خرگوش) MRHD بر اساس اسکیزوفری 80 میلی‌گرم در روز است. با این حال، شواهدی دال بر سمیت جنینی- جنینی، از جمله تاخیر در استخوان سازی اسکلتی تقریباً 1 و 2 برابر MRHD 800 میلی گرم در روز در هر دو موش و خرگوش و افزایش بروز خمش کارپ/ترس (ناهنجاری جزئی بافت نرم) در جنین های خرگوش تقریباً 2 برابر MR.HD وجود داشت. علاوه بر این، وزن جنین در هر دو گونه کاهش یافت. سمیت مادری (مشاهده شده به صورت کاهش وزن بدن و/یا مرگ) در 2 برابر MRHD در موش‌ها و تقریباً 1 تا 2 برابر MRHD (همه دوزهای آزمایش شده) در خرگوش رخ داد. در یک مطالعه تولیدمثلی حوالی/پس از تولد در موش‌ها، هنگامی که زنان باردار با کوتیاپین در دوزهای 0.01، 0.1 و 0.2 برابر MRHD 800 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن mg/m2 تحت درمان قرار گرفتند، هیچ اثر مرتبط با دارو مشاهده نشد. با این حال، در یک مطالعه اولیه حوالی / پس از زایمان، افزایش در مرگ جنین و توله‌سوز و کاهش میانگین وزن بستر در 3 برابر MRHD وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدودی از ادبیات منتشر شده وجود کوتیاپین را در شیر مادر در دوز نسبی شیرخوار کمتر از 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر گزارش می دهند. هیچ عارضه جانبی ثابتی در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض کوتیاپین قرار گرفته اند گزارش نشده است. اطلاعاتی در مورد اثرات کوتیاپین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس عملکرد فارماکولوژیک کوتیاپین (آنتاگونیسم D2)، درمان با قرص های طولانی رهش کوتیاپین ممکن است منجر به افزایش سطح پرولاکتین سرم شود که ممکن است منجر به کاهش برگشت پذیر در باروری در زنان پیش از تولید مثل شود (5). .

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های طولانی رهش کویتیاپین توسط مطالعات SEROQUEL برای اسکیزوفرنی در بیماران نوجوان 13 تا 17 ساله و در شیدایی دوقطبی در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 ساله حمایت می شود [14.21 و مطالعات بالینی را ببینید. به طور کلی، عوارض جانبی مشاهده شده در کودکان و نوجوانان در طول کارآزمایی‌های بالینی با SEROQUEL مشابه موارد در جمعیت بزرگسال بود، به استثنای چند مورد. افزایش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در کودکان و نوجوانان رخ داد و در بزرگسالان رخ نداد. افت فشار خون ارتواستاتیک در بزرگسالان (4 تا 7٪) در مقایسه با کودکان و نوجوانان (<1٪) بیشتر رخ می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. افسردگی دوقطبی اثربخشی قرص های طولانی رهش کوتیاپین برای درمان افسردگی دوقطبی در بیماران زیر 18 سال ثابت نشده است. یک کارآزمایی 8 هفته‌ای برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین در درمان افسردگی دوقطبی در بیماران کودکان 10 تا 17 ساله انجام شد. هدف اصلی این مطالعه ارزیابی این بود که آیا قرص‌های رهش طولانی مدت کوتیاپین با دوز 150 تا 300 میلی‌گرم در روز اثربخشی بهتری (که با تغییر در نمره کل CDRS-R از پایه تا پایان 8 هفته اندازه‌گیری می‌شود) در مقایسه با دارونما در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 ساله مبتلا به افسردگی دوقطبی نشان دادند. در مجموع 193 بیمار مبتلا به افسردگی دوقطبی به طور تصادفی به قرص های دارونما یا کوتیاپین با رهش طولانی تقسیم شدند. نتایج اولیه این مطالعه تفاوتی بین قرص های طولانی رهش کوتیاپین و دارونما در کاهش علائم افسردگی در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال دوقطبی نشان نداد. در این مطالعه، بیماران تحت درمان با قرص های طولانی رهش کوتیاپین تغییرات متابولیک، افزایش وزن، افزایش فشار خون و افزایش ضربان قلب را نشان دادند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5، 5.9) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. برخی از تفاوت‌ها در فارماکوکینتیک کوتیاپین بین کودکان/نوجوانان (10 تا 17 سال) و بزرگسالان مشاهده شد. وقتی برای وزن تنظیم شد، AUC و Cmax کوتیاپین در کودکان و نوجوانان به ترتیب 41 و 39 درصد کمتر از بزرگسالان بود. فارماکوکینتیک متابولیت فعال، نورکتیاپین، بین کودکان/نوجوانان و بزرگسالان پس از تنظیم وزن مشابه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اسکیزوفرنی اثربخشی و ایمنی قرص‌های رهش طولانی کویتیاپین در درمان اسکیزوفرنی در نوجوانان 13 تا 17 ساله توسط یک کارآزمایی 6 هفته‌ای، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما با SEROQUEL [نگاه کنید به موارد مصرف، موارد مصرف، و موارد مصرف (1.1)] پشتیبانی می‌شود. واکنش ها (6.1)، و مطالعات بالینی (14.1) ]. ایمنی و اثربخشی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در کودکان زیر 13 سال مبتلا به اسکیزوفرنی ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین در درمان نگهدارنده اسکیزوفرنی در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. مانیا دوقطبی اثربخشی و ایمنی قرص‌های طولانی‌رهش کویتیاپین در درمان شیدایی دوقطبی در کودکان و نوجوانان 10 تا 17 سال توسط یک کارآزمایی 3 هفته‌ای، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما با SEROQUEL پشتیبانی می‌شود [نگاه کنید به موارد مصرف و مصرف (2.2، موارد تجویز، و تجویز مجدد) (1.2) (6.1)، و مطالعات بالینی (14.2) ]. ایمنی و اثربخشی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در کودکان زیر 10 سال مبتلا به شیدایی دوقطبی ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان شصت و هشت بیمار در مطالعات بالینی با قرص های طولانی رهش کوتیاپین 65 سال یا بیشتر سن داشتند. به طور کلی، هیچ نشانه ای از تحمل متفاوت قرص کوتیاپین طولانی رهش در سالمندان نسبت به بزرگسالان جوان وجود نداشت. با این وجود، وجود عواملی که ممکن است کلیرانس فارماکوکینتیک را کاهش دهند، پاسخ فارماکودینامیک به قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین را افزایش دهند، یا باعث تحمل یا ارتوستاز ضعیف‌تر شوند، باید منجر به در نظر گرفتن دوز اولیه پایین‌تر، تیتراسیون آهسته‌تر و نظارت دقیق در طول دوره دوز اولیه در افراد مسن شود. میانگین کلیرانس پلاسمایی کوتیاپین در بیماران مسن در مقایسه با بیماران جوان 30 تا 50 درصد کاهش یافت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی تجربه بالینی با قرص کوتیاپین با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی محدود است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی از آنجایی که کوتیاپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود، سطوح پلاسمایی بالاتری در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انتظار می رود. در این جمعیت، دوز شروع کم 50 میلی گرم در روز توصیه می شود و دوز ممکن است با افزایش 50 میلی گرم در روز افزایش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین قرار دارند، بررسی می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی غیر معمول به شماره 1-866-961-2388 یا به صورت آنلاین در http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/Risk Summary antipsychotics atypical ثبت نام کنند. قرص ها در سه ماهه سوم در معرض خطر هستند علائم خارج هرمی و/یا ترک بدن پس از زایمان (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اطلاعات کلی موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار که در معرض کوتیاپین قرار گرفته اند، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ثابت نکرده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده، دوقطبی I یا اختلال افسردگی اساسی، و قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله، قرص کوتیاپین طولانی رهش در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، مسمومیت جنینی- جنینی از جمله تاخیر در استخوان سازی اسکلتی در حدود 1 و 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 800 میلی گرم در روز در موش و خرگوش، و افزایش بروز خمش کارپ/ترس (ناهنجاری جزئی بافت نرم) در جنین MR خرگوش تقریباً 2 برابر بیشتر بود. علاوه بر این، وزن جنین در هر دو گونه کاهش یافت. سمیت مادر (مشاهده شده به صورت کاهش وزن بدن و/یا مرگ) در 2 برابر MRHD در موش و تقریبا 1 تا 2 برابر MRHD در خرگوش رخ داد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین مرتبط با بیماری خطر اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی برای مادر وجود دارد. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. یک مطالعه آینده‌نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اتیمیک بودند و در ابتدای بارداری داروهای ضد افسردگی مصرف می‌کردند، مورد بررسی قرار گرفت. زنانی که در دوران بارداری داروهای ضدافسردگی را قطع کردند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه دادند، بیشتر در معرض عود افسردگی شدید بودند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده را در نظر بگیرید. عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله قرص کوتیاپین طولانی رهش قرار گرفته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت بود. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مشاهده ای، ثبت تولد، و گزارش های موردی در مورد استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دوران بارداری، ارتباط واضحی با داروهای ضد روان پریشی و نقایص مادرزادی عمده گزارش نمی دهند. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر از پایگاه داده Medicaid روی 9258 زن که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته بودند، به طور کلی افزایش خطر نقص مادرزادی را نشان نداد. داده های حیوانی هنگامی که موش ها و خرگوش های باردار در طول اندام زایی در معرض کوتیاپین قرار گرفتند، هیچ اثر تراتوژنی در جنین وجود نداشت. دوزهای 25، 50 و 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در موش‌ها و 25، 50 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در خرگوش‌ها که تقریباً 3/0، 6/0 و 2 برابر (موش‌ها) و 6/0، 1 و 2 برابر (خرگوش) MRHD بر اساس اسکیزوفری 80 میلی‌گرم در روز است. با این حال، شواهدی دال بر سمیت جنینی- جنینی، از جمله تاخیر در استخوان سازی اسکلتی تقریباً 1 و 2 برابر MRHD 800 میلی گرم در روز در هر دو موش و خرگوش و افزایش بروز خمش کارپ/ترس (ناهنجاری جزئی بافت نرم) در جنین های خرگوش تقریباً 2 برابر MR.HD وجود داشت. علاوه بر این، وزن جنین در هر دو گونه کاهش یافت. سمیت مادری (مشاهده شده به صورت کاهش وزن بدن و/یا مرگ) در 2 برابر MRHD در موش‌ها و تقریباً 1 تا 2 برابر MRHD (همه دوزهای آزمایش شده) در خرگوش رخ داد. در یک مطالعه تولیدمثلی حوالی/پس از تولد در موش‌ها، هنگامی که زنان باردار با کوتیاپین در دوزهای 0.01، 0.1 و 0.2 برابر MRHD 800 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن mg/m2 تحت درمان قرار گرفتند، هیچ اثر مرتبط با دارو مشاهده نشد. با این حال، در یک مطالعه اولیه حوالی / پس از زایمان، افزایش در مرگ جنین و توله‌سوز و کاهش میانگین وزن بستر در 3 برابر MRHD وجود داشت.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر کوتیاپین در اندیکاسیون های ذکر شده نامشخص است. با این حال، اثربخشی کوتیاپین در این نشانه‌ها می‌تواند از طریق ترکیبی از تضاد دوپامین نوع 2 (D2) و سروتونین نوع 2A (5HT2A) واسطه شود. متابولیت فعال N-desalkyl quetiapine (norquetiapine)، فعالیت مشابهی در D2 دارد، اما فعالیت بیشتری در گیرنده های 5HT 2A نسبت به داروی اصلی (کوتیاپین) دارد.

12.2 فارماکودینامیک کوئتیاپین و متابولیت آن نورکتیاپین میل ترکیبی برای گیرنده های انتقال دهنده عصبی متعدد با اتصال نورکتیاپین با میل ترکیبی بالاتر نسبت به کوتیاپین به طور کلی دارند. مقادیر Ki برای کوتیاپین و نورکتیاپین در دوپامین D1 428/99.8 نانومتر، در D2 626/489nM، در سروتونین 5HT 1A 1040/191 nM در 5HT 2A 38/2.1.1 nM، در nM 5HT 2A 38/2.1. در موسکارینی M1 1086/38.3 نانومولار، و در α1b آدرنرژیک 14.6/46.4 نانومتر و در گیرنده های α2 617/1290 نانومولار بود. کوئتیاپین و نورکتیاپین میل قابل توجهی با گیرنده های بنزودیازپین ندارند. اثر بر فاصله QT در کارآزمایی‌های بالینی کوتیاپین با افزایش مداوم فواصل QT مرتبط نبود. با این حال، اثر QT به طور سیستماتیک در یک مطالعه QT کامل ارزیابی نشد. در تجربه پس از بازاریابی، مواردی از طولانی شدن QT در بیمارانی که کوتیاپین بیش از حد مصرف کردند [نگاه کنید به دوز بیش از حد (10.1)]، در بیماران مبتلا به بیماری همزمان و در بیمارانی که داروهایی مصرف می‌کردند که باعث عدم تعادل الکترولیت یا افزایش فاصله QT می‌شدند گزارش شد.

12.3 فارماکوکینتیک بزرگسالان به دنبال دوزهای متعدد کوتیاپین تا یک دوز کلی روزانه 800 میلی گرم، در دوزهای منقسم، غلظت پلاسمایی کوتیاپین و نورکتیاپین، متابولیت فعال اصلی کوتیاپین، متناسب با دوز کل روزانه بود. تجمع با دوزهای متعدد قابل پیش بینی است. میانگین Cmax و AUC نورکتیاپین در حالت پایدار به ترتیب حدود 21 تا 27 درصد و 46 تا 56 درصد از میزان مشاهده شده برای کوتیاپین است. حذف کوتیاپین عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی است. میانگین نیمه عمر پایانی برای کوتیاپین تقریباً 7 ساعت و برای نورکتیاپین در محدوده دوز بالینی تقریباً 12 ساعت است. انتظار می رود غلظت حالت پایدار ظرف دو روز پس از مصرف به دست آید. قرص های طولانی رهش کویتیاپین بعید است که با متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 تداخل ایجاد کند. کودکان و نوجوانان در حالت پایدار، فارماکوکینتیک ترکیب اصلی، در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال)، مشابه بزرگسالان بود. با این حال، وقتی برای دوز و وزن تنظیم شد، AUC و C max ترکیب اصلی به ترتیب در کودکان و نوجوانان 41٪ و 39٪ کمتر از بزرگسالان بود. برای متابولیت فعال، نورکتیاپین، AUC و Cmax به ترتیب در کودکان و نوجوانان 45% و 31% بیشتر از بزرگسالان بود. هنگامی که برای دوز و وزن تنظیم شد، فارماکوکینتیک متابولیت، نورکتیاپین، بین کودکان و نوجوانان و بزرگسالان مشابه بود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جذب کویتیاپین فومارات تقریباً 6 ساعت پس از مصرف به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. قرص‌های کویتیاپین با رهش طولانی که یک بار در روز در حالت پایدار دوز می‌شوند، فراهمی زیستی قابل مقایسه با دوز کل روزانه SEROQUEL در دوزهای منقسم، دو بار در روز دارند. مشخص شد که یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 800 تا 1000 کالری) باعث افزایش معنی‌دار آماری در قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین C max و AUC به ترتیب 44 تا 52 و 20 تا 22 درصد برای قرص‌های 50 میلی‌گرمی و 300 میلی‌گرمی است. در مقایسه، یک وعده غذایی سبک (تقریباً 300 کالری) تأثیر قابل توجهی بر C max یا AUC کوتیاپین نداشت. توصیه می شود که قرص های کوتیاپین طولانی رهش بدون غذا یا با یک وعده غذایی سبک مصرف شوند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع کوئتیاپین به طور گسترده در سراسر بدن با حجم ظاهری توزیع 4±10 لیتر بر کیلوگرم توزیع می شود. 83% در غلظت های درمانی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. در شرایط آزمایشگاهی، کوتیاپین بر اتصال وارفارین یا دیازپام به آلبومین سرم انسانی تأثیری نداشت. به نوبه خود، نه وارفارین و نه دیازپام اتصال کوتیاپین را تغییر ندادند. متابولیسم و ​​دفع پس از یک دوز خوراکی 14 سی کوتیاپین، کمتر از 1 درصد از دوز تجویز شده به صورت داروی بدون تغییر دفع شد که نشان می دهد کوتیاپین به شدت متابولیزه می شود. تقریباً 73٪ و 20٪ از دوز به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. کسر متوسط ​​دوز کوتیاپین آزاد و متابولیت اصلی فعال آن کمتر از 5٪ از طریق ادرار دفع می شود. کوئتیاپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود. مسیرهای متابولیک اصلی سولفوکسیداسیون به متابولیت سولفوکسید و اکسیداسیون به متابولیت اسید اصلی است. هر دو متابولیت از نظر دارویی غیر فعال هستند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که ایزوآنزیم سیتوکروم P450 3A4 در متابولیسم کوتیاپین به متابولیت اصلی، اما غیرفعال سولفوکسید و در متابولیسم متابولیت فعال آن نورکتیاپین نقش دارد. سن ترخیص کالا از گمرک خوراکی کوتیاپین در بیماران مسن (≥65 سال، 9=n) در مقایسه با بیماران جوان (12=n) به میزان 40 درصد کاهش یافت و ممکن است تنظیم دوز لازم باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. جنسیت هیچ تأثیر جنسیتی بر فارماکوکینتیک کوتیاپین ندارد. نژاد هیچ اثر نژادی بر فارماکوکینتیک کوتیاپین ندارد. استعمال دخانیات سیگار کشیدن تاثیری بر پاکسازی خوراکی کوتیاپین ندارد. نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr = 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m 2، n = 8) میانگین کلیرانس دهانی 25٪ کمتر از افراد عادی داشتند (CL cr> 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، n = 8)، اما غلظت مجدد پلاسما در محدوده مورد مطالعه قرار داشت. غلظت‌های مشاهده شده در افراد عادی که همان دوز را دریافت می‌کنند. بنابراین در این بیماران تنظیم دوز لازم نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (8=n) میانگین کلیرانس خوراکی کوتیاپین 30 درصد کمتر از افراد عادی داشتند. در 2 بیمار از 8 بیمار نارسایی کبدی، AUC و Cmax 3 برابر بیشتر از موارد مشاهده شده به طور معمول در افراد سالم بود. از آنجایی که کوتیاپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود، سطوح پلاسمایی بالاتری در جمعیت نارسایی کبدی انتظار می رود، و ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد [به دوز و تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارو-دارو ارزیابی های in vivo اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک کوتیاپین در جدول 24 خلاصه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.6) و تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. جدول 24: اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک داروی کوئتیاپین زمان‌بندی دوز اثر بر فارماکوکینتیک کویتیاپین داروی همزمان کویتیاپین فنی توئین 100 میلی‌گرم سه بار در روز 250 میلی‌گرم سه بار در روز افزایش 5 برابری کلیرانس خوراکی دو بار در روز Divalproex 50 mgx50 غلظت پلاسما در حالت پایدار بدون تأثیر بر جذب یا میانگین کلیرانس خوراکی تیوریدازین 200 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 65 درصد افزایش کلیرانس خوراکی سایمتیدین 400 میلی گرم سه بار در روز به مدت 4 روز 150 میلی گرم سه بار در روز 20 درصد کاهش میانگین کلیرانس خوراکی کتوکونازول (CYP قوی 2 میلی گرم 5 میلی گرم روزانه 3A20 یک بار در روز) دوز کاهش 84 درصدی در کلیرانس خوراکی که منجر به افزایش 6.2 برابری در AUC می شود. کوتیاپین فلوکستین 60 میلی گرم یک بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر در حالت پایدار PK ایمیپرامین 75 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر در حالت پایدار PK هالوپریدول 7.5 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر در حالت پایدار PK ریسپریدون 3 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر در حالت پایدار PK 3 میلی گرم دو بار در روز داده های مهار آنزیم آزمایشگاهی نشان می دهد که کوتیاپین و 9 مورد از آن متابولیت ها اثر مهاری کمی بر متابولیسم in vivo با واسطه سیتوکروم های CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6 و 3A4 دارند. کوئتیاپین در دوزهای 750 میلی گرم در روز بر فارماکوکینتیک تک دوز آنتی پیرین، لیتیوم یا لورازپام تأثیری نداشت (جدول 25) [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. جدول 25: اثر کویتیاپین بر فارماکوکینتیک سایر داروها برنامه دوز داروی همزمان اثر بر سایر داروها فارماکوکینتیک داروی همزمان کوئتیاپین لورازپام 2 میلی گرم، دوز تک دوز 250 میلی گرم سه بار در روز ترخیص کالا از گمرک خوراکی لورازپام به میزان 20 درصد کاهش می یابد. اسید والپروئیک آزاد در حالت پایدار 10 تا 12 درصد کاهش یافت. لیتیوم تا 2400 میلی گرم در روز در دوزهای دو بار در روز 250 میلی گرم سه بار در روز بدون تأثیر بر فارماکوکینتیک لیتیوم آنتی پیرین 1 گرم، دوز تک دوز 250 میلی گرم سه بار در روز بدون تأثیر بر کلیرانس آنتی پیرین یا بازیابی ادراری متابولیت های آن

بزرگسالان پس از دوزهای متعدد کوتیاپین تا یک دوز کلی روزانه 800 میلی گرم، در دوزهای منقسم، غلظت پلاسمایی کوتیاپین و نورکتیاپین، متابولیت فعال اصلی کوتیاپین، با کل دوز روزانه متناسب بود. تجمع با دوزهای متعدد قابل پیش بینی است. میانگین Cmax و AUC نورکتیاپین در حالت پایدار به ترتیب حدود 21 تا 27 درصد و 46 تا 56 درصد از میزان مشاهده شده برای کوتیاپین است. حذف کوتیاپین عمدتاً از طریق متابولیسم کبدی است. میانگین نیمه عمر پایانی برای کوتیاپین تقریباً 7 ساعت و برای نورکتیاپین در محدوده دوز بالینی تقریباً 12 ساعت است. انتظار می رود غلظت حالت پایدار ظرف دو روز پس از مصرف به دست آید. قرص های طولانی رهش کویتیاپین بعید است که با متابولیسم داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های سیتوکروم P450 تداخل ایجاد کند. کودکان و نوجوانان در حالت پایدار، فارماکوکینتیک ترکیب اصلی، در کودکان و نوجوانان (10 تا 17 سال)، مشابه بزرگسالان بود. با این حال، وقتی برای دوز و وزن تنظیم شد، AUC و C max ترکیب اصلی به ترتیب در کودکان و نوجوانان 41٪ و 39٪ کمتر از بزرگسالان بود. برای متابولیت فعال، نورکتیاپین، AUC و Cmax به ترتیب در کودکان و نوجوانان 45% و 31% بیشتر از بزرگسالان بود. هنگامی که برای دوز و وزن تنظیم شد، فارماکوکینتیک متابولیت، نورکتیاپین، بین کودکان و نوجوانان و بزرگسالان مشابه بود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جذب کویتیاپین فومارات تقریباً 6 ساعت پس از مصرف به حداکثر غلظت پلاسمایی می رسد. قرص‌های کویتیاپین با رهش طولانی که یک بار در روز در حالت پایدار دوز می‌شوند، فراهمی زیستی قابل مقایسه با دوز کل روزانه SEROQUEL در دوزهای منقسم، دو بار در روز دارند. مشخص شد که یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 800 تا 1000 کالری) باعث افزایش معنی‌دار آماری در قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین C max و AUC به ترتیب 44 تا 52 و 20 تا 22 درصد برای قرص‌های 50 میلی‌گرمی و 300 میلی‌گرمی است. در مقایسه، یک وعده غذایی سبک (تقریباً 300 کالری) تأثیر قابل توجهی بر C max یا AUC کوتیاپین نداشت. توصیه می شود که قرص های کوتیاپین طولانی رهش بدون غذا یا با یک وعده غذایی سبک مصرف شوند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع کوئتیاپین به طور گسترده در سراسر بدن با حجم ظاهری توزیع 4±10 لیتر بر کیلوگرم توزیع می شود. 83% در غلظت های درمانی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. در شرایط آزمایشگاهی، کوتیاپین بر اتصال وارفارین یا دیازپام به آلبومین سرم انسانی تأثیری نداشت. به نوبه خود، نه وارفارین و نه دیازپام اتصال کوتیاپین را تغییر ندادند. متابولیسم و ​​دفع پس از یک دوز خوراکی 14 سی کوتیاپین، کمتر از 1 درصد از دوز تجویز شده به صورت داروی بدون تغییر دفع شد که نشان می دهد کوتیاپین به شدت متابولیزه می شود. تقریباً 73٪ و 20٪ از دوز به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. کسر متوسط ​​دوز کوتیاپین آزاد و متابولیت اصلی فعال آن کمتر از 5٪ از طریق ادرار دفع می شود. کوئتیاپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود. مسیرهای متابولیک اصلی سولفوکسیداسیون به متابولیت سولفوکسید و اکسیداسیون به متابولیت اسید اصلی است. هر دو متابولیت از نظر دارویی غیر فعال هستند. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که ایزوآنزیم سیتوکروم P450 3A4 در متابولیسم کوتیاپین به متابولیت اصلی، اما غیرفعال سولفوکسید و در متابولیسم متابولیت فعال آن نورکتیاپین نقش دارد. سن ترخیص کالا از گمرک خوراکی کوتیاپین در بیماران مسن (≥65 سال، 9=n) در مقایسه با بیماران جوان (12=n) به میزان 40 درصد کاهش یافت و ممکن است تنظیم دوز لازم باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. جنسیت هیچ تأثیر جنسیتی بر فارماکوکینتیک کوتیاپین ندارد. نژاد هیچ اثر نژادی بر فارماکوکینتیک کوتیاپین ندارد. استعمال دخانیات سیگار کشیدن تاثیری بر پاکسازی خوراکی کوتیاپین ندارد. نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CL cr = 10 تا 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 m 2، n = 8) میانگین کلیرانس دهانی 25٪ کمتر از افراد عادی داشتند (CL cr> 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، n = 8)، اما غلظت مجدد پلاسما در محدوده مورد مطالعه قرار داشت. غلظت‌های مشاهده شده در افراد عادی که همان دوز را دریافت می‌کنند. بنابراین در این بیماران تنظیم دوز لازم نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (8=n) میانگین کلیرانس خوراکی کوتیاپین 30 درصد کمتر از افراد عادی داشتند. در 2 بیمار از 8 بیمار نارسایی کبدی، AUC و Cmax 3 برابر بیشتر از موارد مشاهده شده به طور معمول در افراد سالم بود. از آنجایی که کوتیاپین به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود، سطوح پلاسمایی بالاتری در جمعیت نارسایی کبدی انتظار می رود، و ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد [به دوز و تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. مطالعات تداخل دارو-دارو ارزیابی های in vivo اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک کوتیاپین در جدول 24 خلاصه شده است [دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.6) و تداخلات دارویی (7.1) را ببینید]. جدول 24: اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک داروی کوئتیاپین زمان‌بندی دوز اثر بر فارماکوکینتیک کویتیاپین داروی همزمان کویتیاپین فنی توئین 100 میلی‌گرم سه بار در روز 250 میلی‌گرم سه بار در روز افزایش 5 برابری کلیرانس خوراکی دو بار در روز Divalproex 50 mgx50 غلظت پلاسما در حالت پایدار بدون تأثیر بر جذب یا میانگین کلیرانس خوراکی تیوریدازین 200 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز 65 درصد افزایش کلیرانس خوراکی سایمتیدین 400 میلی گرم سه بار در روز به مدت 4 روز 150 میلی گرم سه بار در روز 20 درصد کاهش میانگین کلیرانس خوراکی کتوکونازول (CYP قوی 2 میلی گرم 5 میلی گرم روزانه 3A20 یک بار در روز) دوز کاهش 84 درصدی در کلیرانس خوراکی که منجر به افزایش 6.2 برابری در AUC می شود. کوتیاپین فلوکستین 60 میلی گرم یک بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر در حالت پایدار PK ایمیپرامین 75 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر در حالت پایدار PK هالوپریدول 7.5 میلی گرم دو بار در روز 300 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر در حالت پایدار PK ریسپریدون 3 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر در حالت پایدار PK 3 میلی گرم دو بار در روز داده های مهار آنزیم آزمایشگاهی نشان می دهد که کوتیاپین و 9 مورد از آن متابولیت ها اثر مهاری کمی بر متابولیسم in vivo با واسطه سیتوکروم های CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6 و 3A4 دارند. کوئتیاپین در دوزهای 750 میلی گرم در روز بر فارماکوکینتیک تک دوز آنتی پیرین، لیتیوم یا لورازپام تأثیری نداشت (جدول 25) [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. جدول 25: اثر کویتیاپین بر فارماکوکینتیک سایر داروها برنامه دوز داروی همزمان اثر بر سایر داروها فارماکوکینتیک داروی همزمان کوئتیاپین لورازپام 2 میلی گرم، دوز تک دوز 250 میلی گرم سه بار در روز ترخیص کالا از گمرک خوراکی لورازپام به میزان 20 درصد کاهش می یابد. اسید والپروئیک آزاد در حالت پایدار 10 تا 12 درصد کاهش یافت. لیتیوم تا 2400 میلی گرم در روز در دوزهای دو بار در روز 250 میلی گرم سه بار در روز بدون تأثیر بر فارماکوکینتیک لیتیوم آنتی پیرین 1 گرم، دوز تک دوز 250 میلی گرم سه بار در روز بدون تأثیر بر کلیرانس آنتی پیرین یا بازیابی ادراری متابولیت های آن

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. بیماران باید در مورد مسائل زیر آگاه شوند و در صورت بروز این موارد در حین مصرف قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین به پزشک خود اطلاع دهند. افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل به بیماران و مراقبین باید توصیه شود که بیماران مسن مبتلا به روان پریشی های مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول درمان می شوند در مقایسه با دارونما در معرض خطر مرگ و میر بیشتری هستند. قرص های طولانی رهش کوئتیاپین برای بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. افکار و رفتارهای خودکشی بیماران، خانواده‌ها و مراقبان آنها باید تشویق شوند تا نسبت به ظهور اضطراب، بیقراری، حملات پانیک، بی‌خوابی، تحریک‌پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی‌قراری روانی-حرکتی)، سایر تغییرات غیرمعمول افسردگی و شیدایی، هیپومانیا بدتر، شیدایی، هشیاری باشند. در طول درمان ضد افسردگی و زمانی که دوز افزایش یا کاهش می یابد. باید به خانواده ها و مراقبان بیماران توصیه شود که به دنبال بروز چنین علائمی به صورت روزانه باشند، زیرا تغییرات ممکن است ناگهانی باشد. چنین علائمی باید به پزشک یا متخصص بهداشتی بیمار گزارش شود، به خصوص اگر شدید، ناگهانی شروع شده و یا جزء علائم بیمار نباشد. علائمی مانند اینها ممکن است با افزایش خطر تفکر و رفتار خودکشی همراه باشد و نشان دهنده نیاز به نظارت بسیار دقیق و احتمالاً تغییرات در دارو باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) باید به بیماران توصیه شود که هر گونه علائم یا علائمی را که ممکن است با NMS مرتبط باشد به پزشک خود گزارش دهند. اینها ممکن است شامل سفتی عضلات و تب بالا باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هایپرگلیسمی و دیابت ملیتوس بیماران باید از علائم هیپرگلیسمی (قند خون بالا) و دیابت آگاه باشند. بیمارانی که دیابت در آنها تشخیص داده شده است، کسانی که عوامل خطر دیابت دارند، یا کسانی که در طول درمان دچار این علائم می شوند، باید قند خون خود را در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. هیپرلیپیدمی باید به بیماران توصیه شود که افزایش کلسترول تام، کلسترول LDL و تری گلیسیرید و کاهش کلسترول HDL ممکن است رخ دهد. بیماران باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان پروفایل لیپیدی خود را کنترل کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. به بیماران افزایش وزن باید توصیه شود که ممکن است افزایش وزن را تجربه کنند. بیماران باید وزن خود را به طور منظم کنترل کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. هیپوتانسیون ارتواستاتیک بیماران باید در مورد خطر افت فشار خون ارتواستاتیک (علائم شامل احساس سرگیجه یا سبکی سر در هنگام ایستادن، که ممکن است منجر به زمین خوردن شود) به ویژه در طول دوره تیتراژ اولیه دوز، و همچنین در زمان شروع مجدد درمان یا افزایش دوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی]، آگاه شوند (5). افزایش فشار خون در کودکان و نوجوانان کودکان و بیماران نوجوان باید فشار خون خود را در شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان اندازه گیری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. لکوپنی/نوتروپنی به بیمارانی که قبلاً دارای WBC پایین بوده یا سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو دارند باید توصیه شود که در حین مصرف کوتیاپین CBC خود را کنترل کنند. به بیماران توصیه می شود که در صورت داشتن تب، علائم شبیه آنفولانزا، گلودرد یا هر عفونت دیگری در اسرع وقت با پزشک خود صحبت کنند زیرا این امر می تواند ناشی از WBC بسیار پایین باشد که ممکن است نیاز به قطع کوتیاپین و/یا درمان داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. تداخل با عملکرد شناختی و حرکتی بیماران باید در مورد خطر خواب‌آلودگی یا آرام‌بخشی (که ممکن است منجر به زمین خوردن شود)، به‌ویژه در طول دوره تیتراسیون دوز اولیه، آگاه شوند. بیماران باید در مورد انجام هر گونه فعالیتی که نیاز به هوشیاری ذهنی دارد، مانند کار با وسیله نقلیه موتوری (از جمله اتومبیل) یا کار با ماشین آلات، تا زمانی که مطمئن شوند که درمان کوتیاپین بر آنها تأثیر نامطلوب ندارد، باید هشدار داد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. قرار گرفتن در معرض گرما و کم آبی بیماران باید در مورد مراقبت های مناسب برای جلوگیری از گرمای بیش از حد و کم آبی توصیه شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]. داروی همزمان مانند سایر داروها، باید به بیماران توصیه شود که در صورت مصرف یا قصد مصرف هر گونه داروی تجویزی یا بدون نسخه، به پزشک خود اطلاع دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. بارداری به زنان باردار توصیه کنید در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن در طول درمان با قرص‌های طولانی‌رهش کوتیاپین، به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران توصیه کنید که قرص های کوتیاپین با رهش طولانی مدت ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک (آژیتاسیون، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه) در نوزاد شود. به بیماران توصیه کنید که یک دفتر ثبت بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین قرار می‌گیرند بررسی می‌کند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. ناباروری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که قرص های کوتیاپین با رهش طولانی مدت ممکن است به دلیل افزایش سطح پرولاکتین سرم، باروری را مختل کنند. اثرات بر باروری برگشت پذیر است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. نیاز به برنامه جامع درمان قرص های طولانی مدت کویتیاپین به عنوان بخشی جدایی ناپذیر از یک برنامه درمانی کامل برای نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی کودکان است که ممکن است شامل اقدامات دیگر (روانی، آموزشی و اجتماعی) باشد. اثربخشی و ایمنی قرص‌های طولانی رهش کوتیاپین در کودکان زیر 13 سال برای اسکیزوفرنی یا کمتر از 10 سال برای شیدایی دوقطبی ثابت نشده است. قرار دادن مناسب آموزشی ضروری است و مداخله روانی اجتماعی اغلب مفید است. تصمیم برای تجویز داروهای ضد روان پریشی غیر معمول به ارزیابی پزشک از مزمن بودن و شدت علائم بیمار بستگی دارد. [نشان‌ها و استفاده (1.4) را ببینید]. مارک های فهرست شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. تولید شده برای: Accord Healthcare Inc., 8041 Arco Corporate Drive, Suite 200, Raleigh, NC 27617, USA. تولید شده توسط: Intas Pharmaceuticals Limited، قطعه شماره 457/458-Matoda/ قطعه شماره 191/218P-Chacharwadi، بزرگراه سرخج-باولا، تالوکا - سنند، ماتودا، احمدآباد، گجرات 382210، هند. 10 7073 1 6035051 صادر شده مه 2025