Quinapril Hcl و هیدروکلروتیازید

واکنش های آنافیلاکتوئیدی و احتمالاً مرتبط: احتمالاً به دلیل تأثیر مهارکننده های تبدیل آنژیوتانسین بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی پپتیدها، از جمله برادی کینین درون زا، بیمارانی که مهارکننده های ACE (از جمله کوناپریل) دریافت می کنند ممکن است در معرض انواع واکنش های نامطلوب قرار گیرند که برخی از آنها جدی است. آنژیوادم سر و گردن: آنژیوادم صورت، اندام‌ها، لب‌ها، زبان، گلوت و حنجره در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های ACE گزارش شده است و در 0.1 درصد از بیمارانی که کوئیناپریل دریافت می‌کنند دیده شده است. در دو کارآزمایی با اندازه مشابه در ایالات متحده پس از بازاریابی کویناپریل که روی هم، بیش از 3000 بیمار سیاه پوست و بیش از 19000 غیرسیاه پوست را ثبت کردند، آنژیوادم در 0.30% و 0.55% از سیاهپوستان (به ترتیب در مطالعه 1 و 2) و 0.39% از افراد غیر سیاه پوست گزارش شد. آنژیوادم همراه با ادم حنجره می تواند کشنده باشد. در صورت بروز استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، زبان یا گلوت، درمان با قرص‌های کویناپریل و هیدروکلروتیازید باید فوراً قطع شود، بیمار مطابق با مراقبت‌های پزشکی پذیرفته شده درمان شود و تا زمانی که تورم ناپدید شود به دقت تحت نظر قرار گیرد. در مواردی که تورم به صورت و لب ها محدود می شود، این وضعیت به طور کلی بدون درمان برطرف می شود. آنتی هیستامین ها ممکن است در تسکین علائم مفید باشند. در مواردی که درگیری زبان، گلوت یا حنجره وجود دارد که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می شود، درمان اورژانسی شامل، اما نه محدود به، محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 (0.3 تا 0.5 میلی لیتر) باید به سرعت تجویز شود (به احتیاط ها و عوارض جانبی مراجعه کنید). بیمارانی که همزمان هدف پستانداران راپامایسین (مهارکننده mTOR) (مانند تمسیرولیموس) یا مهارکننده نپریلیزین مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض خطر آنژیوادم باشند. آنژیوادم روده: آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده باید در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، گنجانده شود. بیماران با سابقه آنژیوادم: بیماران با سابقه آنژیوادم غیرمرتبط با درمان با مهارکننده ACE ممکن است در هنگام دریافت مهارکننده ACE در معرض خطر ابتلا به آنژیوادم باشند (همچنین به موارد منع مصرف مراجعه کنید). واکنش های آنافیلاکتوئید در حین حساسیت زدایی: دو بیمار تحت درمان حساسیت زدایی با زهر Hymenoptera در حین دریافت مهارکننده های ACE، واکنش های آنافیلاکتوئیدی تهدید کننده حیات را نشان دادند. در همان بیماران، هنگامی که مهارکننده های ACE به طور موقت متوقف شدند، از این واکنش ها اجتناب شد، اما پس از چالش سهوی دوباره ظاهر شدند. واکنش های آنافیلاکتوئید در طول قرار گرفتن در معرض غشاء: واکنش های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده اند و همزمان با مهارکننده های ACE درمان می شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است. نارسایی کبدی: به ندرت، مهارکننده‌های ACE با سندرمی همراه بوده‌اند که با زردی کلستاتیک شروع می‌شود و تا نکروز شدید کبدی و (گاهی) مرگ پیشرفت می‌کند. مکانیسم این سندرم مشخص نیست. بیمارانی که مهارکننده‌های ACE دریافت می‌کنند و دچار زردی یا افزایش قابل توجه آنزیم‌های کبدی می‌شوند، باید مهارکننده ACE را قطع کرده و تحت پیگیری پزشکی مناسب قرار گیرند. افت فشار خون: قرص های کویناپریل و هیدروکلروتیازید می توانند باعث افت فشار خون علامتی شوند، احتمالاً نه بیشتر از هر دو درمان تک درمانی. در 1.2% از 1571 بیمار دریافت کننده قرص Quinapril و Hydrochlorothiazide در طول کارآزمایی های بالینی گزارش شد. مانند سایر مهارکننده‌های ACE، کوئیناپریل تنها به ندرت با افت فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه همراه بوده است. افت فشار خون علامت دار که گاهی با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده همراه است و به ندرت نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه است، شامل بیمارانی با شرایط یا ویژگی های زیر می شود: نارسایی قلبی، هیپوناترمی، درمان با دیورتیک با دوز بالا، دیورز شدید اخیر یا افزایش دوز دیورتیک، دیالیز کلیوی یا کاهش شدید حجم و/یا نمک هر کدام. کاهش حجم و/یا نمک باید قبل از شروع درمان با قرص کویناپریل و هیدروکلروتیازید اصلاح شود. در بیمارانی که همزمان با سایر داروهای کاهنده فشار خون درمان می کنند، باید از قرص های کویناپریل و هیدروکلروتیازید با احتیاط استفاده کرد. اجزای تیازیدی قرص کویناپریل و هیدروکلروتیازید ممکن است اثر سایر داروهای کاهنده فشار خون، به ویژه داروهای مسدودکننده آدرنرژیک گانگلیونی یا محیطی را تشدید کند. اثرات ضد فشار خون جزء تیازید نیز ممکن است در بیماران پس از سمپاتکتومی افزایش یابد. در بیمارانی که در معرض خطر افت فشار خون بیش از حد هستند، درمان با قرص کویناپریل و هیدروکلروتیازید باید تحت نظارت دقیق پزشک شروع شود. چنین بیمارانی باید در 2 هفته اول درمان و هر زمان که دوز کویناپریل یا دیورتیک افزایش یابد، به دقت تحت نظر قرار گیرند. ملاحظات مشابهی ممکن است در مورد بیماران ایسکمیک قلب یا بیماری عروق مغزی که در آنها کاهش بیش از حد فشار خون می تواند منجر به انفارکتوس میوکارد یا حوادث عروق مغزی شود، اعمال شود. در صورت بروز افت فشار بیش از حد، بیمار باید در وضعیت خوابیده قرار گیرد و در صورت لزوم با انفوزیون داخل وریدی نرمال سالین درمان شود. درمان با قرص کوئیناپریل و هیدروکلروتیازید معمولاً پس از بازیابی فشار خون و حجم ادامه می یابد. در صورت بروز افت فشار خون علامت دار، ممکن است کاهش دوز یا قطع مصرف قرص های کویناپریل و هیدروکلروتیازید ضروری باشد. اختلال در عملکرد کلیه: قرص های کوئیناپریل و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به بیماری شدید کلیوی باید با احتیاط مصرف شود. تیازیدها ممکن است آزوتمی را در چنین بیمارانی ایجاد کنند و اثرات دوز مکرر ممکن است تجمعی باشد. هنگامی که سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون توسط کویناپریل مهار می شود، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب، که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (از جمله کویناپریل) ممکن است با الیگوری و/یا آزوتمی پیشرونده و (به ندرت) با نارسایی حاد کلیوی و/یا مرگ همراه باشد. در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با تنگی یک طرفه شریان کلیه، درمان با مهارکننده های ACE با افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم همراه بود. این افزایش ها با قطع مهارکننده ACE، دیورتیک همزمان یا هر دو قابل برگشت بود. هنگامی که چنین بیمارانی با قرص های کویناپریل و هیدروکلروتیازید درمان می شوند، عملکرد کلیه باید در چند هفته اول درمان کنترل شود. برخی از بیماران پرفشاری خون تحت درمان با کوئیناپریل و بدون بیماری های عروقی کلیوی از قبل، افزایش در نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم داشته اند که معمولاً جزئی و گذرا است، به ویژه هنگامی که کویناپریل همزمان با یک دیورتیک تجویز می شود. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. ممکن است کاهش دوز قرص کویناپریل و هیدروکلروتیازید لازم باشد. ارزیابی بیماران مبتلا به فشار خون بالا باید شامل ارزیابی عملکرد کلیه نیز باشد (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). نوتروپنی/آگرانولوسیتوز: یکی دیگر از مهارکننده های ACE، کاپتوپریل، نشان داده شده است که به ندرت در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه باعث آگرانولوسیتوز و افسردگی مغز استخوان می شود، اما بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به ویژه اگر آنها یک بیماری عروقی کلاژن، مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک یا اسکلرودرمی نیز داشته باشند. آگرانولوسیتوز در طول درمان با کوئیناپریل در یک بیمار با سابقه نوتروپنی در طول درمان قبلی با کاپتوپریل رخ داد. داده های موجود از کارآزمایی های بالینی کوئیناپریل برای نشان دادن اینکه در بیماران بدون واکنش قبلی به سایر مهارکننده های ACE کافی نیست، کوئیناپریل با سرعت های مشابه باعث آگرانولوسیتوز نمی شود. همانند سایر مهارکننده های ACE، نظارت دوره ای بر تعداد گلبول های سفید در بیماران مبتلا به بیماری عروقی کلاژن و/یا بیماری کلیوی باید در نظر گرفته شود. سمیت جنینی استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، قرص کویناپریل و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، قرص کوئیناپریل و هیدروکلروتیازید را قطع کنید، مگر اینکه برای مادر نجات دهنده باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با قرص های کویناپریل و هیدروکلروتیازید برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید (به احتیاط ها، استفاده در کودکان مراجعه کنید). مواجهه داخل رحمی با دیورتیک های تیازیدی با زردی جنین یا نوزادی، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ می دهد، همراه است. هیچ اثر تراتوژنیک کوئیناپریل در مطالعات موش و خرگوش باردار مشاهده نشد. بر اساس mg/kg، دوزهای مورد استفاده تا 180 برابر (در موش) و یک بار (در خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بود. هیچ اثر تراتوژنیک قرص کویناپریل و هیدروکلروتیازید در مطالعات موش‌های باردار و خرگوش‌ها مشاهده نشد. بر اساس mg/kg (کیناپریل/هیدروکلروتیازید)، دوزهای مورد استفاده تا 188/94 برابر (در موش صحرایی) و 0.6/0.3 برابر (در خرگوش) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان بود. اختلال در عملکرد کبد: قرص های کویناپریل و هیدروکلروتیازید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی استفاده شوند، زیرا تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود. همچنین، از آنجایی که متابولیسم کویناپریل به کویناپریلات به طور معمول به استرازهای کبدی وابسته است، بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است سطوح پلاسمایی کویناپریل را به طور قابل توجهی افزایش دهند. هیچ مطالعه فارماکوکینتیک طبیعی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با اختلال عملکرد کبد انجام نشده است. لوپوس اریتماتوز سیستمیک: دیورتیک های تیازیدی گزارش شده است که باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند. گلوکوم حاد زاویه بسته با یا بدون نزدیک بینی حاد و افیوژن مشیمیه: هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می تواند یک واکنش خاص ایجاد کند، که منجر به گلوکوم حاد زاویه بسته و افزایش فشار داخل چشم با یا بدون تغییر نزدیک بینی حاد و/یا افیوژن مشیمیه شود. علائم ممکن است شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم باشد و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. بدون درمان، گلوکوم زاویه بسته ممکن است منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

General Serum Electrolyte Abnormalities: In clinical trials, hyperkalemia (serum potassium ≥5.8 mmol/L) occurred in approximately 2% of patients receiving quinapril. In most cases, elevated serum potassium levels were isolated values which resolved despite continued therapy. Less than 0.1% of patients discontinued therapy due to hyperkalemia. Risk factors for the development of hyperkalemia include renal insufficiency, diabetes mellitus, and the concomitant use of other drugs that raise serum potassium levels. Hydrochlorothiazide can cause hypokalemia and hyponatremia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which appears difficult to treat despite potassium repletion. Drugs that inhibit the renin-angiotensin system can cause hyperkalemia. The risk of hyperkalemia may be increased in patients with renal insufficiency, diabetes mellitus or with concomitant use of drugs that raise serum potassium (see Drug Interactions ). The risk of hypokalemia may be increased in patients with cirrhosis, brisk diuresis, or with concomitant use of drugs that lower serum potassium. Monitor serum electrolytes periodically. Other Metabolic Disturbances: Hydrochlorothiazide may alter glucose tolerance and raise serum levels of cholesterol and triglycerides. Hydrochlorothiazide may raise the serum uric acid level due to reduced clearance of uric acid and may cause or exacerbate hyperuricemia and precipitate gout in susceptible patients. Hydrochlorothiazide decreases urinary calcium excretion and may cause elevations of serum calcium. Monitor calcium levels in patients with hypercalcemia receiving Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets. Cough: Presumably due to the inhibition of the degradation of endogenous bradykinin, persistent nonproductive cough has been reported with all ACE inhibitors, resolving after discontinuation of therapy. ACE inhibitor-induced cough should be considered in the differential diagnosis of cough. Surgery/Anesthesia: In patients undergoing surgery or during anesthesia with agents that produce hypotension, quinapril will block the angiotensin II formation that could otherwise occur secondary to compensatory renin release. Hypotension that occurs as a result of this mechanism can be corrected by volume expansion. Information for Patients Angioedema: Angioedema, including laryngeal edema, can occur with treatment with ACE inhibitors, especially following the first dose. Tell patients receiving Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets to immediately report any signs or symptoms suggesting angioedema (swelling of face, eyes, lips, or tongue, or difficulty in breathing) and to temporarily discontinue Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets until after consulting with the prescribing physician. Pregnancy: Tell female patients of childbearing age about the consequences of exposure to Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Ask patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible. Symptomatic Hypotension: Tell patients receiving Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets that lightheadedness can occur, especially during the first days of therapy, and to report it to the prescribing physician. Tell the patient if syncope occurs, discontinue Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets until the physician has been consulted. Tell patients that inadequate fluid intake, excessive perspiration, diarrhea, or vomiting can lead to an excessive fall in blood pressure because of reduction in fluid volume, with the same consequences of lightheadedness and possible syncope. Tell patients planning to undergo major surgery and/ or general or spinal anesthesia to inform their physicians that they are taking an ACE inhibitor. Hyperkalemia: Tell patients receiving Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets not to use potassium supplements or salt substitutes containing potassium without consulting the prescribing physician. Neutropenia: Tell patients to promptly report any indication of infection (eg, sore throat, fever) which could be a sign of neutropenia. Non-melanoma Skin Cancer: Instruct patients taking hydrochlorothiazide to protect skin from the sun and undergo regular skin cancer screening. NOTE: As with many other drugs, certain advice to patients being treated with quinapril is warranted. This information is intended to aid in the safe and effective use of this medication. It is not a disclosure of all possible adverse or intended effects. Laboratory Tests The hydrochlorothiazide component of Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets may decrease serum PBI levels without signs of thyroid disturbance. Therapy with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets should be interrupted for a few days before carrying out tests of parathyroid function. Drug Interactions Agents Increasing Serum Potassium: Coadministration of Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets with other drugs that raise serum potassium levels may result in hyperkalemia. Monitor serum potassium in such patients. Lithium: Increased serum lithium levels and symptoms of lithium toxicity have been reported in patients receiving ACE inhibitors during therapy with lithium. Because renal clearance of lithium is reduced by thiazides, the risk of lithium toxicity is presumably raised further when, as in therapy with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets, a thiazide diuretic is coadministered with the ACE inhibitor. Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets and lithium should be coadministered with caution, and frequent monitoring of serum lithium levels is recommended. Dual Blockade of the Renin-Angiotensin System (RAS): Dual blockade of the RAS with angiotensin receptor blockers, ACE inhibitors, or aliskiren is associated with increased risks of hypotension, hyperkalemia, and changes in renal function (including acute renal failure) compared to monotherapy. Most patients receiving the combination of two RAS inhibitors do not obtain any additional benefit compared to monotherapy. In general, avoid combined use of RAS inhibitors. Closely monitor blood pressure, renal function and electrolytes in patients on Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets and other agents that affect the RAS. Do not co-administer aliskiren with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets in patients with diabetes. Avoid concomitant use of aliskiren with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets in patients with renal impairment (GFR<60 mL/min/1.73 m 2 ). Tetracycline and Other Drugs That Interact with Magnesium: Simultaneous administration of tetracycline with quinapril reduced the absorption of tetracycline by approximately 28% to 37%, possibly due to the high magnesium content in quinapril tablets. This interaction should be considered if coprescribing quinapril and tetracycline or other drugs that interact with magnesium. Gold: Nitritoid reactions (symptoms include facial flushing, nausea, vomiting, and hypotension) have been reported rarely in patients on therapy with injectable gold (sodium aurothiomalate) and concomitant ACE inhibitor therapy. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents including Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors (COX-2 Inhibitors): In patients who are elderly, volume-depleted (including those on diuretic therapy), or with compromised renal function, co-administration of NSAIDs, including selective COX-2 inhibitors, with ACE inhibitors, including quinapril, may result in deterioration of renal function, including possible acute renal failure. These effects are usually reversible. Monitor renal function periodically in patients receiving quinapril and NSAID therapy. The antihypertensive effect of ACE inhibitors, including quinapril may be attenuated by NSAIDs. Agents that Inhibit mTOR or Other Drugs Known to Cause Angioedema: Patients taking concomitant mTOR inhibitor (e.g. temsirolimus) therapy or a neprilysin inhibitor may be at increased risk for angioedema. Other Agents: Drug interaction studies of quinapril and other agents showed: Multiple dose therapy with propranolol or cimetidine has no effect on the pharmacokinetics of single doses of quinapril. The anticoagulant effect of a single dose of warfarin (measured by prothrombin time) was not significantly changed by quinapril coadministration twice daily. Digoxin: Thiazide-induced electrolyte disturbances, i.e. hypokalemia, hypomagnesemia, increase the risk of digoxin toxicity, which may lead to fatal arrhythmic events (See PRECAUTIONS ). No pharmacokinetic interaction was observed when single doses of quinapril and hydrochlorothiazide were administered concomitantly. When administered concurrently, the following drugs may interact with thiazide diuretics. Alcohol, Barbiturates, or Narcotics-potentiation of orthostatic hypotension may occur. Antidiabetic Drugs (oral hypoglycemic agents and insulin)-dosage adjustments of the antidiabetic drug may be required (See PRECAUTIONS ) Cholestyramine and Colestipol Resin-absorption of hydrochlorothiazide is impaired in the presence of anionic exchange resins. Single doses of either cholestyramine or colestipol resins bind the hydrochlorothiazide and reduce its absorption from the gastrointestinal tract by up to 85% and 43%, respectively. Corticosteroids, ACTH-intensified electrolyte depletion, particularly hypokalemia. Pressor Amines (eg, norepinephrine)-possible decreased response to pressor amines, but not sufficient to preclude their therapeutic use. Skeletal Muscle Relaxants, Nondepolarizing (eg, tubocurarine)-possible increased responsiveness to the muscle relaxant. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs - the diuretic, natriuretic, and antihypertensive effects of thiazide diuretics may be reduced by concurrent administration of nonsteroidal anti-inflammatory agents. Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity, mutagenicity, and fertility studies have not been conducted in animals with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets. Quinapril hydrochloride was not carcinogenic in mice or rats when given in doses up to 75 or 100 mg/kg/day (50 or 60 times the maximum human daily dose, respectively, on a mg/kg basis and 3.8 or 10 times the maximum human daily dose on a mg/m 2 basis) for 104 weeks. Female rats given the highest dose level had an increased incidence of mesenteric lymph node hemangiomas and skin/subcutaneous lipomas. Neither quinapril nor quinaprilat were mutagenic in the Ames bacterial assay with or without metabolic activation. Quinapril was also negative in the following genetic toxicology studies: in vitro mammalian cell point mutation, sister chromatid exchange in cultured mammalian cells, micronucleus test with mice, in vitro chromosome aberration with V79 cultured lung cells, and in an in vivo cytogenetic study with rat bone marrow. There were no adverse effects on fertility or reproduction in rats at doses up to 100 mg/kg/day (60 and 10 times the maximum daily human dose when based on mg/kg and mg/m 2 , respectively). Under the auspices of the National Toxicology Program, rats and mice received hydrochlorothiazide in their feed for 2 years, at doses up to 600 mg/kg/day in mice and up to 100 mg/kg/day in rats. These studies uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in rats or female mice, but there was "equivocal" evidence of hepatocarcinogenicity in male mice. Hydrochlorothiazide was not genotoxic in in vitro assays using strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 of Salmonella typhimurium (the Ames test); in the Chinese hamster ovary (CHO) test for chromosomal aberrations; or in vivo assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained in the in vitro CHO sister chromatid exchange (clastogenicity) test and in the mouse lymphoma cell (mutagenicity) assays, using concentrations of hydrochlorothiazide of 43 to 1300 μg/mL. Positive test results were also obtained in the Aspergillus nidulans nondisjunction assay, using an unspecified concentration of hydrochlorothiazide. Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diets, to doses of up to 100 and 4 mg/kg/day, respectively, prior to mating and throughout gestation. Nursing Mothers Because quinapril and hydrochlorothiazide are secreted in human milk, caution should be exercised when Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets are administered to a nursing woman. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from hydrochlorothiazide and the unknown effects of quinapril in infants, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets, taking into account the importance of the drug to the mother. Geriatric Use Clinical studies of quinapril HCl/hydrochlorothiazide did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Pediatric Use Neonates with a history of in utero exposure to Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets: If oliguria or hypotension occurs, direct attention toward support of blood pressure and renal perfusion. Exchange transfusions or dialysis may be required as a means of reversing hypotension and/or substituting for disordered renal function. Removal of quinapril, which crosses the placenta, from the neonatal circulation is not significantly accelerated by these means. Safety and effectiveness of Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets in children have not been established.

Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets has been evaluated for safety in 1571 patients in controlled and uncontrolled studies. Of these, 498 were given quinapril plus hydrochlorothiazide for at least 1 year, with 153 patients extending combination therapy for over 2 years. In clinical trials with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets, no adverse experience specific to the combination has been observed. Adverse experiences that have occurred have been limited to those that have been previously reported with quinapril or hydrochlorothiazide. Adverse experiences were usually mild and transient, and there was no relationship between side effects and age, sex, race, or duration of therapy. Discontinuation of therapy because of adverse effects was required in 2.1% in patients in controlled studies. The most common reasons for discontinuation of therapy with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets were cough (1.0%; see PRECAUTIONS ) and headache (0.7%). Adverse experiences probably or possibly related to therapy or of unknown relationship to therapy occurring in 1% or more of the 943 patients treated with quinapril plus hydrochlorothiazide in controlled trials are shown below. Percent of Patients in Controlled Trials Quinapril/HCTZ N = 943 Placebo N = 100 Headache 6.7 30.0 Dizziness 4.8 4.0 Coughing 3.2 2.0 Fatigue 2.9 3.0 Myalgia 2.4 5.0 Viral Infection 1.9 4.0 Rhinitis 2.0 3.0 Nausea and/or Vomiting 1.8 6.0 Abdominal Pain 1.7 4.0 Back Pain 1.5 2.0 Diarrhea 1.4 1.0 Upper Respiratory Infection 1.3 4.0 Insomnia 1.2 2.0 Somnolence 1.2 0.0 Bronchitis 1.2 1.0 Dyspepsia 1.2 2.0 Asthenia 1.1 1.0 Pharyngitis 1.1 2.0 Vasodilatation 1.0 1.0 Vertigo 1.0 2.0 Chest Pain 1.0 2.0 Clinical adverse experiences probably, possibly, or definitely related or of uncertain relationship to therapy occurring in ≥0.5% to <1.0% (except as noted) of the patients treated with quinapril/HCTZ in controlled and uncontrolled trials (N=1571) and less frequent, clinically significant events seen in clinical trials or postmarketing experience (the rarer events are in italics) include (listed by body system): BODY AS A WHOLE: Asthenia, Malaise CARDIOVASCULAR: Palpitation, Tachycardia, Heart Failure, Hyperkalemia, Myocardial Infarction, Cerebrovascular Accident, Hypertensive Crisis, Angina Pectoris, Orthostatic Hypotension, Cardiac Rhythm Disturbance GASTROINTESTINAL: Mouth or Throat Dry, Gastrointestinal Hemorrhage, Pancreatitis, Abnormal Liver Function Tests NERVOUS/PSYCHIATRIC: Nervousness, Vertigo, Paresthesia RESPIRATORY: Sinusitis, Dyspnea INTEGUMENTARY: Pruritus, Sweating Increased, Erythema Multiforme, Exfoliative Dermatitis, Photosensitivity Reaction, Alopecia, Pemphigus UROGENITAL SYSTEM: Acute Renal Failure, Impotence OTHER: Agranulocytosis, Thrombocytopenia, Arthralgia Angioedema: Angioedema has been reported in 0.1% of patients receiving quinapril (0.1%) (see WARNINGS ). Postmarketing Experience The following serious nonfatal adverse events, regardless of their relationship to quinapril and HCTZ combination tablets, have been reported during extensive postmarketing experience: Non-melanoma Skin Cancer: Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System, increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16,000 patients per year, and for white patients taking a cumulative dose of ≥50,000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6,700 patients per year. BODY AS A WHOLE: Shock, accidental injury, neoplasm, cellulitis, ascites, generalized edema, hernia and anaphylactoid reaction. CARDIOVASCULAR SYSTEM: Bradycardia, cor pulmonale, vasculitis, and deep vein thrombosis. DIGESTIVE SYSTEM: Gastrointestinal carcinoma, cholestatic jaundice, hepatitis, esophagitis, vomiting, and diarrhea. EYE DISORDERS: Acute myopia and acute angle closure glaucoma (see WARNINGS ). HEMIC SYSTEM: Anemia. METABOLIC AND NUTRITIONAL DISORDERS: Weight loss. MUSCULOSKELETAL SYSTEM: Myopathy, myositis, and arthritis. NERVOUS SYSTEM: Paralysis, hemiplegia, speech disorder, abnormal gait, meningism, and amnesia. RESPIRATORY SYSTEM: Pneumonia, asthma, respiratory infiltration, and lung disorder. SKIN AND APPENDAGES: Urticaria, macropapular rash, and petechiases. SPECIAL SENSES: Abnormal vision. UROGENITAL SYSTEM: Kidney function abnormal, albuminuria, pyuria, hematuria, and nephrosis. Quinapril monotherapy has been evaluated for safety in 4960 patients. In clinical trials adverse events which occurred with quinapril were also seen with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets. In addition, the following were reported for quinapril at an incidence >0.5%: depression, back pain, constipation, syncope, and amblyopia. Hydrochlorothiazide has been extensively prescribed for many years, but there has not been enough systematic collection of data to support an estimate of the frequency of the observed adverse reactions. Within organ-system groups, the reported reactions are listed here in decreasing order of severity, without regard to frequency BODY AS A WHOLE: Weakness. CARDIOVASCULAR: Orthostatic hypotension (may be potentiated by alcohol, barbiturates, or narcotics). DIGESTIVE: Pancreatitis, jaundice (intrahepatic cholestatic), sialadenitis, vomiting, diarrhea, cramping, nausea, gastric irritation, constipation, and anorexia. NEUROLOGIC: Vertigo, lightheadedness, transient blurred vision, headache, paresthesia, xanthopsia, weakness, and restlessness. MUSCULOSKELETAL: Muscle spasm. HEMATOLOGIC: Aplastic anemia, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, and hemolytic anemia. RENAL: Renal failure, renal dysfunction, interstitial nephritis (see WARNINGS ). METABOLIC: Hyperglycemia, glycosuria, and hyperuricemia. HYPERSENSITIVITY: Necrotizing angiitis, Stevens-Johnson syndrome, respiratory distress (including pneumonitis and pulmonary edema), purpura, urticaria, rash, and photosensitivity. Clinical Laboratory Test Findings Serum Electrolytes : See PRECAUTIONS. Creatinine, Blood Urea Nitrogen: Increases (>1.25 times the upper limit of normal) in serum creatinine and blood urea nitrogen were observed in 3% and 4%, respectively, of patients treated with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets. Most increases were minor and reversible, which can occur in patients with essential hypertension but most frequently in patients with renal artery stenosis ( see PRECAUTIONS ). PBI and Tests of Parathyroid Function: See PRECAUTIONS . Hematology: See WARNINGS . Other (causal relationships unknown): Other clinically important changes in standard laboratory tests were rarely associated with Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets administration. Elevations in uric acid, glucose, magnesium, cholesterol, triglyceride, and calcium (see PRECAUTIONS ) have been reported. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Lupin Pharmaceuticals, Inc. at 1-866-403-7592 or FDA at 1-800-FDA-1088 or http://www.fda.gov/medwatch.

Mechanism of Action : The principal metabolite of quinapril, quinaprilat, is an inhibitor of ACE activity in human subjects and animals. ACE is peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor, angiotensin II. The effect of quinapril in hypertension appears to result primarily from the inhibition of circulating and tissue ACE activity, thereby reducing angiotensin II formation. Quinapril inhibits the elevation in blood pressure caused by intravenously administered angiotensin I, but has no effect on the pressor response to angiotensin II, norepinephrine, or epinephrine. Angiotensin II also stimulates the secretion of aldosterone from the adrenal cortex, thereby facilitating renal sodium and fluid reabsorption. Reduced aldosterone secretion by quinapril may result in a small increase in serum potassium. In controlled hypertension trials, treatment with quinapril alone resulted in mean increases in potassium of 0.07 mmol/L (see PRECAUTIONS ). Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity (PRA). While the principal mechanism of antihypertensive effect is thought to be through the renin-angiotensin-aldosterone system, quinapril exerts antihypertensive actions even in patients with low renin hypertension. Quinapril was an effective antihypertensive in all races studied, although it was somewhat less effective in blacks (usually a predominantly low renin group) than in non-blacks. ACE is identical to kininase II, an enzyme that degrades bradykinin, a potent peptide vasodilator; whether increased levels of bradykinin play a role in the therapeutic effect of quinapril remains to be elucidated. Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly, the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, increases in aldosterone secretion, increases in urinary potassium loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldolsterone link is mediated by angiotensin, so coadministration of an ACE inhibitor tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics. The mechanism of the antihypertensive effect of thiazides is unknown. Pharmacokinetics and Metabolism : The rate and extent of absorption of quinapril and hydrochlorothiazide from Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets are not different, respectively, from the rate and extent of absorption of quinapril and hydrochlorothiazide from immediate-release monotherapy formulations, either administered concurrently or separately. Following oral administration of quinapril monotherapy tablets, peak plasma quinapril concentrations are observed within 1 hour. Based on recovery of quinapril and its metabolites in urine, the extent of absorption is at least 60%. The absorption of hydrochlorothiazide is somewhat slower (1 to 2.5 hours) and more complete (50% to 80%). The rate of quinapril absorption was reduced by 14% when Quinapril and Hydrochlorothiazide tablets were administered with a high-fat meal as compared to fasting, while the extent of absorption was not affected. The rate of hydrochlorothiazide absorption was reduced by 12% when Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets were administered with a high-fat meal, while the extent of absorption was not significantly affected. Therefore, Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets may be administered without regard to food. Following absorption, quinapril is deesterified to its major active metabolite, quinaprilat (about 38% of oral dose), and to other minor inactive metabolites. Following multiple oral dosing of quinapril, there is an effective accumulation half-life of quinaprilat of approximately 3 hours, and peak plasma quinaprilat concentrations are observed approximately 2 hours postdose. Approximately 97% of either quinapril or quinaprilat circulating in plasma is bound to proteins. Hydrochlorothiazide is not metabolized. Its apparent volume of distribution is 3.6 to 7.8 L/kg, consistent with measured plasma protein binding of 67.9%. The drug also accumulates in red blood cells, so that whole blood levels are 1.6 to 1.8 times those measured in plasma. Some placental passage occurred when quinapril was administered to pregnant rats. Studies in rats indicate that quinapril and its metabolites do not cross the blood-brain barrier. Hydrochlorothiazide crosses the placenta freely but not the blood-brain barrier. Quinaprilat is eliminated primarily by renal excretion, up to 96% of an IV dose, and has an elimination half-life in plasma of approximately 2 hours and a prolonged terminal phase with a half-life of 25 hours. Hydrochlorothiazide is excreted unchanged by the kidney. When plasma levels have been followed for at least 24 hours, the plasma half-life has been observed to vary between 4 to 15 hours. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours. In patients with renal insufficiency, the elimination half-life of quinaprilat increases as creatinine clearance decreases. There is a linear correlation between plasma quinaprilat clearance and creatinine clearance. In patients with end-stage renal disease, chronic hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis have little effect on the elimination of quinapril and quinaprilat. Elimination of quinaprilat is reduced in elderly patients (≥65 years) and in those with heart failure; this reduction is attributable to decrease in renal function (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ). Quinaprilat concentrations are reduced in patients with alcoholic cirrhosis due to impaired deesterification of quinapril. In a study of patients with impaired renal function (mean creatinine clearance of 19 mL/min), the half-life of hydrochlorothiazide elimination was lengthened to 21 hours. The pharmacokinetics of quinapril and quinaprilat are linear over a single-dose range of 5- to 80-mg doses and 40- to 160-mg in multiple daily doses. Pharmacodynamics and Clinical Effects: Single doses of 20 mg of quinapril provide over 80% inhibition of plasma ACE for 24 hours. Inhibition of the pressor response to angiotensin I is shorter-lived, with a 20-mg dose giving 75% inhibition for about 4 hours, 50% inhibition for about 8 hours, and 20% inhibition at 24 hours. With chronic dosing, however, there is substantial inhibition of angiotensin II levels at 24 hours by doses of 20 to 80 mg. Administration of 10 to 80 mg of quinapril to patients with mild to severe hypertension results in a reduction of sitting and standing blood pressure to about the same extent with minimal effect on heart rate. Symptomatic postural hypotension is infrequent, although it can occur in patients who are salt- and/or volume-depleted (see WARNINGS ). Antihypertensive activity commences within 1 hour with peak effects usually achieved by 2 to 4 hours after dosing. During chronic therapy, most of the blood pressure lowering effect of a given dose is obtained in 1 to 2 weeks. In multiple-dose studies, 10 to 80 mg per day in single or divided doses lowered systolic and diastolic blood pressure throughout the dosing interval, with a trough effect of about 5 to 11/3 to 7 mm Hg. The trough effect represents about 50% of the peak effect. While the dose-response relationship is relatively flat, doses of 40 to 80 mg were somewhat more effective at trough than 10 to 20 mg, and twice-daily dosing tended to give a somewhat lower trough blood pressure than once-daily dosing with the same total dose. The antihypertensive effect of quinapril continues during long-term therapy, with no evidence of loss of effectiveness. Hemodynamic assessments in patients with hypertension indicate that blood pressure reduction produced by quinapril is accompanied by a reduction in total peripheral resistance and renal vascular resistance with little or no change in heart rate, cardiac index, renal blood flow, glomerular filtration rate, or filtration fraction. Therapeutic effects of quinapril appear to be the same for elderly (65 years of age) and younger adult patients given the same daily dosages, with no increase in adverse events in elderly patients. In patients with hypertension, quinapril 10 to 40 mg was similar in effectiveness to captopril, enalapril, propranolol, and thiazide diuretics. After oral administration of hydrochlorothiazide, diuresis begins within 2 hours, peaks in about 4 hours, and lasts about 6 to 12 hours. Use of quinapril with a thiazide diuretic gives blood pressure lowering effect greater than that seen with either agent alone. In clinical trials of quinapril/hydrochlorothiazide using quinapril doses of 2.5 to 40 mg and hydrochlorothiazide doses of 6.25 to 25 mg, the antihypertensive effects were sustained for at least 24 hours, and increased with increasing dose of either component. Although quinapril monotherapy is somewhat less effective in blacks than in non-blacks, the efficacy of combination therapy appears to be independent of race. By blocking the renin- angiotensin-aldosterone axis, administration of quinapril tends to reduce the potassium loss associated with the diuretic. In clinical trials of Quinapril and Hydrochlorothiazide Tablets, the average change in serum potassium was near zero when 2.5 to 40 mg of quinapril was combined with hydrochlorothiazide 6.25 mg, and the average subject who received 10 to 20/12.5 to 25 mg experienced a milder reduction in serum potassium than that experienced by the average subject receiving the same dose of hydrochlorothiazide monotherapy.