نمای کلی
- ماده موثره
- کینیدین گلوکونات
- راه مصرف
- شفاهی
- تاریخ برچسب
- 2018-02-01
جعبه هشدار
در بسیاری از کارآزمایی‌های درمان ضد آریتمی برای آریتمی‌های غیر تهدیدکننده زندگی، درمان ضد آریتمی فعال منجر به افزایش مرگ و میر شده است. خطر درمان فعال احتمالاً در بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلب بیشتر است. در مورد کینیدین که برای جلوگیری یا به تعویق انداختن عود فلاتر/فیبریلاسیون دهلیزی استفاده می‌شود، بهترین داده‌های موجود از یک متاآنالیز است که در بخش فارماکولوژی بالینی/ اثرات بالینی در بالا توضیح داده شده است. در بیمارانی که در کارآزمایی‌های مورد بررسی قرار گرفتند، مرگ و میر مرتبط با استفاده از کینیدین بیش از سه برابر مرگ‌ومیر مرتبط با استفاده از دارونما بود. متاآنالیز دیگری که در بخش فارماکولوژی بالینی / اثرات بالینی نیز توضیح داده شد، نشان داد که در بیماران مبتلا به آریتمی‌های بطنی مختلف غیرتهدیدکننده زندگی، مرگ و میر مرتبط با استفاده از کینیدین به طور مداوم بیشتر از موارد مرتبط با استفاده از انواع داروهای ضد آریتی جایگزین است.
موارد مصرف
تبدیل فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی علامت دار که علائم آنها به اندازه کافی با اقداماتی که سرعت پاسخ بطنی را کاهش می دهد کنترل نمی شود، کینیدین گلوکونات به عنوان وسیله ای برای بازگرداندن ریتم طبیعی سینوسی نشان داده می شود. اگر این استفاده از کینیدین گلوکونات ریتم سینوسی را در مدت زمان معقولی بازگرداند (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید)، باید مصرف کینیدین گلوکونات قطع شود. کاهش دفعات بازگشت به فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی درمان مزمن با کینیدین گلوکونات برای برخی از بیماران در معرض خطر بالای فیبریلاسیون/فلوتتر دهلیزی نشان داده شده است، به طور کلی بیمارانی که دوره‌های قبلی فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی را داشته‌اند که به قدری مکرر و ضعیف بوده است، به گونه‌ای که خطر جسمی بیمار بیش از خطر است. درمان پیشگیرانه با کینیدین گلوکونات. افزایش خطر مرگ به طور خاص باید در نظر گرفته شود. کینیدین گلوکونات باید فقط پس از ناکافی بودن اقدامات جایگزین (مثلاً استفاده از داروهای دیگر برای کنترل ضربان بطنی) استفاده شود. در بیمارانی که سابقه اپیزودهای مکرر علامتی فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی دارند، هدف درمان باید افزایش میانگین زمان بین اپیزودها باشد. در اکثر بیماران، تاکی آریتمی در طول درمان عود می کند و یک عود منفرد نباید به عنوان شکست درمانی تفسیر شود. سرکوب آریتمی های بطنی کینیدین گلوکونات همچنین برای سرکوب آریتمی های بطنی مستند مکرر، مانند تاکی کاردی بطنی پایدار، که به تشخیص پزشک تهدید کننده زندگی هستند، نشان داده شده است. به دلیل اثرات پیش آریتمی کینیدین، استفاده از آن با آریتمی های بطنی با شدت کمتر به طور کلی توصیه نمی شود و از درمان بیماران مبتلا به انقباضات زودرس بطنی بدون علامت باید خودداری شود. در صورت امکان، درمان باید با نتایج تحریک الکتریکی برنامه ریزی شده و/یا نظارت هولتر همراه با ورزش هدایت شود. داروهای ضد آریتمی (از جمله کینیدین گلوکونات) برای افزایش بقا در بیماران مبتلا به آریتمی بطنی نشان داده نشده است.
دوز و روش مصرف
دوز کینیدین تحویل داده شده توسط قرص های کینیدین گلوکونات طولانی مدت ممکن است با تقسیم یک قرص به نصف تیتر شود. اگر قرص ها خرد یا جویده شوند، خواص طولانی رهش آن ها از بین می رود. دوز کینیدین بسته به وضعیت عمومی و وضعیت قلبی عروقی بیمار به طور قابل توجهی متفاوت است. تبدیل فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی به ریتم سینوسی به خصوص در بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلبی شناخته شده یا سایر عوامل خطر سمیت، شروع یا تنظیم دوز درمان با کینیدین گلوکونات معمولاً باید در محیطی انجام شود که امکانات و پرسنل برای نظارت و احیا به طور مداوم در دسترس باشد. بیماران مبتلا به فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی علامت دار باید با کینیدین گلوکونات فقط پس از کنترل ضربان بطنی (مثلاً با دیژیتالیس یا بتابلوکرها) که کنترل رضایت بخشی علائم را فراهم نکرده باشد، درمان شوند. کارآزمایی‌های کافی یک رژیم بهینه از کینیدین گلوکونات را برای تبدیل فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی به ریتم سینوسی شناسایی نکرده‌اند. در یک رژیم گزارش شده، بیمار ابتدا هر هشت ساعت دو قرص (648 میلی گرم؛ 403 میلی گرم پایه کینیدین) کینیدین گلوکونات دریافت می کند. اگر این رژیم پس از 3 یا 4 دوز منجر به تبدیل نشد، دوز با احتیاط افزایش می یابد. اگر در هر نقطه ای از تجویز، مجموعه QRS به 130٪ از مدت زمان قبل از درمان افزایش یابد. فاصله QT c به 130% از مدت زمان قبل از درمان افزایش می یابد و سپس بیش از 500 میلی ثانیه است. امواج P ناپدید می شوند. یا بیمار دچار تاکی کاردی قابل توجه، برادی کاردی علامت دار یا افت فشار خون می شود، سپس کینیدین گلوکونات قطع می شود و سایر روش های تبدیل (مانند کاردیوورژن با جریان مستقیم) در نظر گرفته می شود. در رژیم دیگری که گاهی اوقات استفاده می شود، بیمار یک قرص (324 میلی گرم؛ 202 میلی گرم پایه کینیدین) هر هشت ساعت به مدت دو روز دریافت می کند. سپس دو قرص هر دوازده ساعت به مدت دو روز. و در نهایت دو قرص هر هشت ساعت تا چهار روز. کشش چهار روزه ممکن است با یکی از دوزهای پایین‌تر انجام شود، اگر به تشخیص پزشک، دوز پایین‌تر بالاترین دوز قابل تحمل باشد. معیارهای قطع درمان با کینیدین گلوکونات مانند سایر رژیم ها است. کاهش دفعات عود فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی در یک بیمار با سابقه اپیزودهای مکرر علامت دار فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی، هدف از درمان با کینیدین گلوکونات باید افزایش میانگین زمان بین اپیزودها باشد. در اکثر بیماران، تاکی آریتمی در طول درمان با کینیدین گلوکونات عود می کند و یک عود منفرد نباید به عنوان شکست درمانی تفسیر شود. به خصوص در بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلبی شناخته شده یا سایر عوامل خطر سمیت، شروع یا تنظیم دوز درمان با کینیدین گلوکونات معمولاً باید در محیطی انجام شود که امکانات و پرسنل برای نظارت و احیا به طور مداوم در دسترس باشد. مانیتورینگ باید دو یا سه روز پس از شروع رژیمی که بیمار در آن مرخص می شود ادامه یابد. درمان با کینیدین گلوکونات باید با یک قرص (324 میلی گرم، 202 میلی گرم پایه کینیدین) هر هشت یا دوازده ساعت شروع شود. اگر این رژیم به خوبی تحمل شود، اگر سطح کینیدین سرم هنوز در محدوده درمانی آزمایشگاهی باشد، و اگر میانگین زمان بین دوره های آریتمی به طور رضایت بخشی افزایش نیافته باشد، ممکن است دوز با احتیاط افزایش یابد. اگر کمپلکس QRS به 130 درصد از مدت زمان قبل از درمان افزایش یابد، کل دوز روزانه باید کاهش یابد. فاصله QT c به 130% از مدت زمان قبل از درمان افزایش می یابد و سپس بیش از 500 میلی ثانیه است. امواج P ناپدید می شوند. یا بیمار دچار تاکی کاردی قابل توجه، برادی کاردی علامت دار یا افت فشار خون می شود. سرکوب آریتمی های بطنی تهدید کننده حیات رژیم های دوز برای استفاده از کینیدین گلوکونات در سرکوب آریتمی های بطنی تهدید کننده حیات به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رژیم های توصیف شده به طور کلی شبیه به رژیمی است که دقیقاً در بالا برای پیشگیری از فیبریلاسیون/فلاتر دهلیزی علامت دار توضیح داده شد. در صورت امکان، درمان باید با نتایج تحریک الکتریکی برنامه ریزی شده و/یا نظارت هولتر همراه با ورزش هدایت شود.
موارد منع مصرف
کینیدین در بیمارانی که به آن حساسیت دارند یا سابقه ترومبوسیتوپنی ایمنی دارند یا در طول درمان قبلی با کینیدین یا کینین دچار پورپورای ترومبوسیتوپنیک شده اند، منع مصرف دارد (به هشدارها مراجعه کنید). در غیاب یک ضربان ساز مصنوعی کارآمد، کینیدین همچنین در هر بیماری که ریتم قلبی آنها وابسته به ضربان ساز اتصالی یا درون بطنی است، منع مصرف دارد، از جمله بیمارانی که در بلوک دهلیزی بطنی کامل هستند. کینیدین همچنین در بیمارانی که مانند بیماران مبتلا به میاستنی گراویس، ممکن است تحت تأثیر یک عامل آنتی کولینرژیک قرار گیرند، منع مصرف دارد.
هشدارها
مرگ و میر: در بسیاری از کارآزمایی‌های درمان ضد آریتمی برای آریتمی‌های غیرتهدیدکننده زندگی، درمان فعال ضد آریتمی منجر به افزایش مرگ و میر شده است. خطر درمان فعال احتمالاً در بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلب بیشتر است. در مورد کینیدین که برای جلوگیری یا به تعویق انداختن عود فلاتر/فیبریلاسیون دهلیزی استفاده می‌شود، بهترین داده‌های موجود از یک متاآنالیز است که در بخش فارماکولوژی بالینی/ اثرات بالینی در بالا توضیح داده شده است. در بیمارانی که در کارآزمایی‌های مورد بررسی قرار گرفتند، مرگ و میر مرتبط با استفاده از کینیدین بیش از سه برابر مرگ‌ومیر مرتبط با استفاده از دارونما بود. متاآنالیز دیگری که در بخش فارماکولوژی بالینی / اثرات بالینی نیز توضیح داده شد، نشان داد که در بیماران مبتلا به آریتمی‌های بطنی مختلف غیرتهدیدکننده زندگی، مرگ و میر مرتبط با استفاده از کینیدین به طور مداوم بیشتر از موارد مرتبط با استفاده از انواع داروهای ضد آریتی جایگزین است. اثرات پیش آریتمی مانند بسیاری از داروهای دیگر (از جمله سایر داروهای ضد آریتمی کلاس Ia)، کینیدین فاصله QT c را طولانی می کند، و این می تواند منجر به تورساد د پوینتز، یک آریتمی بطنی تهدید کننده زندگی شود (به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). خطر تورساد در اثر برادی کاردی، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی یا سطوح بالای سرمی کینیدین افزایش می یابد، اما ممکن است در غیاب هر یک از این عوامل خطر ظاهر شود. به نظر می رسد بهترین پیش بینی کننده این آریتمی طول فاصله QT c باشد و کینیدین باید با احتیاط شدید در بیمارانی که دارای سندرم های طولانی QT هستند، سابقه تورساد د پونتس به هر علتی دارند، یا قبلاً به کینیدین (یا داروهای دیگری که باعث طولانی شدن فاصله بطنی با علامت گذاری مجدد بطنی می شوند) پاسخ داده اند. تخمین بروز تورساد در بیماران با سطوح درمانی کینیدین از روی داده های موجود امکان پذیر نیست. سایر آریتمی های بطنی که با کینیدین گزارش شده اند عبارتند از اکستراسیستول های مکرر، تاکی کاردی بطنی، فلاتر بطنی و فیبریلاسیون بطنی. افزایش متناقض ضربان بطنی در فلوتر/فیبریلاسیون دهلیزی هنگامی که کینیدین در بیماران مبتلا به فلاتر/فیبریلاسیون دهلیزی تجویز می شود، بازگشت دارویی مطلوب به ریتم سینوسی ممکن است (به ندرت) با کاهش سرعت دهلیزی همراه با افزایش پیامدهای انجام شده در سرعت انجام شود. ضربان بطنی حاصل ممکن است بسیار بالا باشد (بیشتر از 200 ضربه در دقیقه) و تحمل ضعیفی داشته باشد. اگر قبل از شروع درمان با کینیدین، با استفاده از داروهای کاهنده رسانایی مانند دیژیتال، وراپامیل، دیلتیازم، یا یک عامل مسدودکننده گیرنده β، بلوک دهلیزی بطنی جزئی ایجاد شود، ممکن است این خطر کاهش یابد. تشدید برادی کاردی در سندرم سینوس بیمار در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار، کینیدین با افسردگی مشخص گره سینوسی و برادی کاردی همراه است. ملاحظات فارماکوکینتیک اختلال عملکرد کلیه یا کبد باعث کند شدن دفع کینیدین می شود، در حالی که نارسایی احتقانی قلب باعث کاهش حجم ظاهری توزیع کینیدین می شود. هر یک از این شرایط می تواند منجر به مسمومیت با کینیدین شود اگر دوز به طور مناسب کاهش نیابد. علاوه بر این، تداخلات با داروهای تجویز شده همزمان می‌تواند غلظت و فعالیت سرمی کینیدین را تغییر دهد که در صورت عدم اصلاح دوز کینیدین به سمیت یا عدم اثربخشی منجر می‌شود (به احتیاط‌ها/تداخلات دارویی مراجعه کنید). واگولیز از آنجا که کینیدین با اثرات دهلیزی و گرهی A-V تحریک واگ مخالف است، مانورهای فیزیکی یا دارویی واگ که برای پایان دادن به تاکی کاردی فوق بطنی حمله ای انجام می شود ممکن است در بیمارانی که کینیدین دریافت می کنند بی اثر باشد. ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی ناشی از کینیدین یک اختلال با واسطه ایمنی است که با یک آنتی بادی وابسته به دارو مشخص می شود که خود غیر واکنشی است، اما زمانی که داروی محلول در غلظت های دارویی وجود داشته باشد، محکم به گلیکوپروتئین های غشای پلاکتی خاص متصل می شود و باعث تخریب پلاکت می شود. 1 آزمایش سرولوژیک برای آنتی بادی اختصاصی کینیدین به صورت تجاری در دسترس است و ممکن است برای شناسایی علت خاص ترومبوسیتوپنی در موارد فردی مفید باشد. آزمایش مهم است زیرا بیمار دارای آنتی بادی وابسته به کینیدین نباید دوباره در معرض کینیدین قرار گیرد. یک مطالعه مورد شاهدی نشان داد که با کینیدین خطر ترومبوسیتوپنی شدید (پلاکت‌های کمتر از 30000 میکرولیتر، نیاز به بستری شدن در بیمارستان) 125 برابر افزایش می‌یابد. 2 بروز ترومبوسیتوپنی ناشی از کینیدین 1.8 مورد در هر 1000 سال بیمار مواجهه بود. بروز ترومبوسیتوپنی با شدت کمتر ممکن است بیشتر باشد. به طور معمول، یک بیمار مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی، قبل از اینکه با پتشی یا کبودی مواجه شود، دارو را برای حدود 1 هفته یا به طور متناوب در مدت زمان طولانی تری (احتمالا سال ها) مصرف می کند. علائم سیستمیک، مانند سبکی سر، لرز، تب، تهوع و استفراغ، اغلب ممکن است قبل از خونریزی باشد. ترومبوسیتوپنی ممکن است شدید باشد. برای ادامه درمان با کینیدین، بیماران باید خطر/فایده را مجدداً ارزیابی کنند. اگر دارو قطع شود، علائم معمولاً ظرف 1 یا 2 روز برطرف می شود و تعداد پلاکت ها در کمتر از 1 هفته به حالت عادی باز می گردد. اگر کینیدین قطع نشود، خطر خونریزی کشنده وجود دارد. شروع ترومبوسیتوپنی ممکن است پس از مواجهه مجدد سریعتر باشد.
احتیاط‌ها
بلوک قلبی در بیمارانی که پیس میکرهای کاشته شده ندارند و در معرض خطر بالای بلوک کامل دهلیزی هستند (مثلاً کسانی که دچار مسمومیت با دیژیتال، بلوک دهلیزی درجه دو یا نقایص شدید هدایت داخل بطنی هستند)، کینیدین باید فقط با احتیاط مصرف شود. ترومبوسیتوپنی در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم ترومبوسیتوپنی، کوینیدین باید قطع شود (به هشدارها مراجعه کنید). تداخلات دارویی و رژیم غذایی تغییر فارماکوکینتیک کینیدین: دیلتیازم به طور قابل توجهی کلیرانس را کاهش می دهد و t 1/2 کینیدین را افزایش می دهد، اما کینیدین سینتیک دیلتیازم را تغییر نمی دهد. داروهایی که ادرار را قلیایی می‌کنند (مهارکننده‌های کربنیک انیدراز، بی کربنات سدیم، دیورتیک‌های تیازیدی) باعث کاهش دفع کلیوی کینیدین می‌شوند. با مکانیسم های فارماکوکینتیکی که به خوبی شناخته نشده اند، سطح کینیدین با مصرف همزمان آمیودارون یا سایمتیدین افزایش می یابد. به ندرت، و مجدداً با مکانیسم های ناشناخته، سطوح کینیدین با مصرف همزمان نیفدیپین کاهش می یابد. حذف کبدی کینیدین ممکن است با تجویز همزمان داروهایی (فنوباربیتال، فنی توئین، ریفامپین) که باعث تولید سیتوکروم P450 IIIA4 می شوند، تسریع شود. شاید به دلیل رقابت برای مسیر متابولیک P450 IIIA4، سطح کینیدین با تجویز همزمان کتوکونازول افزایش می یابد. مصرف همزمان پروپرانولول معمولاً بر فارماکوکینتیک کینیدین تأثیر نمی‌گذارد، اما در برخی از مطالعات به نظر می‌رسد که بتابلوکر باعث افزایش حداکثر سطح سرمی کینیدین، کاهش حجم توزیع کینیدین و کاهش کلیرانس کل کینیدین می‌شود. اثرات (در صورت وجود) مصرف همزمان سایر بتابلوکرها بر فارماکوکینتیک کینیدین به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کلیرانس کبدی کینیدین در طول مصرف همزمان وراپامیل به طور قابل توجهی کاهش می یابد، با افزایش متناظر در سطوح سرمی و نیمه عمر. آب گریپ فروت: آب گریپ فروت متابولیسم با واسطه P450 3A4 کینیدین به 3-هیدروکسی کینیدین را مهار می کند. اگرچه اهمیت بالینی این تداخل ناشناخته است، اما باید از مصرف آب گریپ فروت اجتناب شود. نمک رژیمی: میزان و میزان جذب کینیدین ممکن است تحت تأثیر تغییرات در مصرف نمک در رژیم غذایی باشد. کاهش دریافت نمک در رژیم غذایی ممکن است منجر به افزایش غلظت کینیدین پلاسما شود. تغییر فارماکوکینتیک سایر داروها: کینیدین حذف دیگوکسین را کند می کند و به طور همزمان حجم ظاهری توزیع دیگوکسین را کاهش می دهد. در نتیجه، سطح سرمی دیگوکسین ممکن است تا دو برابر شود. هنگامی که کینیدین و دیگوکسین با هم تجویز می شوند، دوز دیگوکسین معمولاً باید کاهش یابد. با مصرف همزمان کینیدین، سطح سرمی دیژیتوکسین نیز افزایش می یابد، اگرچه به نظر می رسد اثر آن کمتر باشد. با مکانیسمی که درک نشده است، کینیدین اثر ضد انعقادی وارفارین را تقویت می کند و ممکن است نیاز به کاهش دوز ضد انعقاد داشته باشد. سیتوکروم P450 IID6 یک آنزیم حیاتی برای متابولیسم بسیاری از داروها، به ویژه از جمله مکزیلتین، برخی از فنوتیازین ها و اکثر داروهای ضد افسردگی چند حلقه ای است. کمبود سیتوکروم P450 IID6 در کمتر از 1 درصد از شرقی ها، در حدود 2 درصد از سیاهپوستان آمریکایی و در حدود 8 درصد از سفیدپوستان آمریکایی دیده می شود. آزمایش با دبریزوکین گاهی اوقات برای تشخیص "متابولیزورهای ضعیف" با کمبود P450 IID6 از "متابولایزرهای گسترده" با فنوتیپ اکثریت استفاده می شود. هنگامی که داروهایی که متابولیسم آنها وابسته به P450 IID6 است به متابولایزرهای ضعیف داده می شود، سطوح سرمی به دست آمده بالاتر و گاهی بسیار بیشتر از سطوح سرمی است که با دوزهای یکسان به متابولیزورهای گسترده داده می شود. برای به دست آوردن فواید بالینی مشابه بدون مسمومیت، دوزهای داده شده به متابولایزرهای ضعیف ممکن است نیاز به کاهش زیادی داشته باشد. در مورد پیش داروهایی که عملکرد آنها در واقع توسط متابولیت های تولید شده توسط P450 IID6 انجام می شود (به عنوان مثال، کدئین و هیدروکودون که به نظر می رسد اثرات ضد درد و ضد سرفه آنها به ترتیب توسط مورفین و هیدرومورفون واسطه می شوند)، ممکن است نتوان به مزایای بالینی مورد نظر در متابولیزه کننده های ضعیف دست یافت. کینیدین توسط سیتوکروم P450 IID6 متابولیزه نمی شود، اما سطوح سرمی کینیدین از عملکرد سیتوکروم P450 IID6 جلوگیری می کند و به طور موثر متابولیزورهای گسترده را به متابولیسم های ضعیف تبدیل می کند. هنگامی که کینیدین همراه با داروهای متابولیزه شده توسط سیتوکروم P450 IID6 تجویز می شود، باید احتیاط کرد. شاید با رقابت برای مسیرهای کلیرانس کلیوی، مصرف همزمان کینیدین باعث افزایش سطح سرمی پروکائین آمید شود. سطح سرمی هالوپریدول با مصرف همزمان کینیدین افزایش می یابد. احتمالاً به دلیل اینکه هر دو دارو توسط سیتوکروم P450 IIIA4 متابولیزه می شوند، مصرف همزمان کینیدین باعث کاهش متغیر متابولیسم نیفدیپین می شود. تداخلات با سایر مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی گزارش نشده است، اما این عوامل (از جمله فلودیپین، نیکاردیپین و نیمودیپین) همگی برای متابولیسم به P450 IIIA4 وابسته هستند، بنابراین تداخلات مشابه با کینیدین باید پیش بینی شود. تغییر فارماکودینامیک سایر داروها: اثرات آنتی کولینرژیک، گشادکننده عروق و اینوتروپ منفی کوینیدین ممکن است به سایر داروهای دارای این اثرات افزودنی و با داروهایی با اثرات کولینرژیک، منقبض کننده عروق و اینوتروپ مثبت آنتاگونیست باشد. به عنوان مثال، هنگامی که کینیدین و وراپامیل در دوزهایی که هر یک به عنوان تک درمانی به خوبی تحمل می شوند، تجویز می شوند، گاهی اوقات افت فشار خون ناشی از افزایش بلوک α محیطی گزارش می شود. کینیدین اثر عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی دپلاریز کننده (سوکسینیل کولین، دکامتونیوم) و غیر دپلاریز کننده (د-توبوکورارین، پانکورونیوم) را تقویت می کند. این پدیده ها به خوبی درک نشده اند، اما در مدل های حیوانی و همچنین در انسان مشاهده می شوند. علاوه بر این، افزودن in vitro کینیدین به سرم زنان باردار باعث کاهش فعالیت شبه کولین استراز، آنزیمی که برای متابولیسم سوکسینیل کولین ضروری است، می شود. عدم تداخل کینیدین با سایر داروها: کینیدین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیلتیازم، فلکاینید، مفنی توئین، متوپرولول، پروپافنون، پروپرانولول، کینین، تیمولول، یا توکائینید ندارد. برعکس، فارماکوکینتیک کینیدین به طور قابل توجهی تحت تأثیر کافئین، سیپروفلوکساسین، دیگوکسین، فلودیپین، امپرازول یا کینین قرار نمی گیرد. فارماکوکینتیک کینیدین نیز تحت تأثیر مصرف سیگار قرار نمی گیرد. اطلاعات برای بیماران قبل از تجویز کینیدین گلوکونات به عنوان پیشگیری از عود فیبریلاسیون دهلیزی، پزشک باید بیمار را از خطرات و مزایای مورد انتظار آگاه کند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). بحث باید شامل حقایق باشد:
- هدف از درمان کاهش (احتمالاً به صفر) دفعات فیبریلاسیون دهلیزی خواهد بود. و
- کاهش دفعات اپیزودهای فیبریلاتوری ممکن است در صورت دستیابی به فواید علامتی باشد. اما
- هیچ داده ای در دسترس نیست که نشان دهد کاهش دفعات اپیزودهای فیبریلاتوری خطر آسیب غیرقابل برگشت از طریق سکته مغزی یا مرگ را کاهش می دهد. و در واقع
- داده‌های موجود نشان می‌دهد که درمان با کینیدین گلوکونات احتمالاً خطر مرگ بیمار را افزایش می‌دهد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی یا جهش زایی کینیدین انجام نشده است. به طور مشابه، هیچ اطلاعات حیوانی در مورد پتانسیل کینیدین برای مختل کردن باروری وجود ندارد. حاملگی رده C. مطالعات تولید مثل حیوانات با کینیدین انجام نشده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. کینیدین فقط در صورت نیاز واضح باید به زن باردار داده شود. در یک نوزاد که مادرش در تمام دوران بارداری کینیدین دریافت کرده بود، سطح سرمی کینیدین با سطح سرمی مادر برابر بود، بدون هیچ گونه اثر سوء ظاهری. سطح کینیدین در مایع آمنیوتیک حدود سه برابر بیشتر از میزان موجود در سرم بود. زایمان و زایمان گفته می شود که کینین در انسان اکسیتوسیک است، اما اطلاعات کافی در مورد اثرات کینیدین (در صورت وجود) بر زایمان و زایمان انسان وجود ندارد. مادران شیرده کینیدین در شیر انسان در سطوح کمی کمتر از سرم مادر وجود دارد. نوزاد انسانی که چنین شیری را می خورد (مستقیماً بر اساس وزن) باید انتظار داشت که سطح سرمی کینیدین حداقل یک مرتبه کمتر از سطح سرمی مادر باشد. از سوی دیگر، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کینیدین در نوزادان انسان به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است و کاهش اتصال پروتئینی کینیدین در نوزادان ممکن است خطر سمیت را در سطوح پایین سرم کل افزایش دهد. از تجویز کینیدین (در صورت امکان) در زنان شیردهی که به شیردهی ادامه می دهند باید اجتناب شود. استفاده در سالمندان ایمنی و اثربخشی کینیدین در بیماران مسن به طور سیستماتیک مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده در کودکان در کارآزمایی‌های ضد مالاریا، کینیدین در بیماران اطفال به اندازه بزرگسالان بی‌خطر و مؤثر بود. علی‌رغم تفاوت‌های فارماکوکینتیک شناخته شده بین کودکان و بزرگسالان (به فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید)، کودکان در این کارآزمایی‌ها همان دوز (بر اساس میلی‌گرم بر کیلوگرم) بزرگسالان را دریافت کردند. ایمنی و اثربخشی مصرف ضد آریتمی در کودکان ثابت نشده است.
تداخلات دارویی
تداخلات دارویی و رژیم غذایی تغییر فارماکوکینتیک کینیدین: دیلتیازم به طور قابل توجهی کلیرانس را کاهش می دهد و t 1/2 کینیدین را افزایش می دهد، اما کینیدین سینتیک دیلتیازم را تغییر نمی دهد. داروهایی که ادرار را قلیایی می‌کنند (مهارکننده‌های کربنیک انیدراز، بی کربنات سدیم، دیورتیک‌های تیازیدی) باعث کاهش دفع کلیوی کینیدین می‌شوند. با مکانیسم های فارماکوکینتیکی که به خوبی شناخته نشده اند، سطح کینیدین با مصرف همزمان آمیودارون یا سایمتیدین افزایش می یابد. به ندرت، و مجدداً با مکانیسم های ناشناخته، سطوح کینیدین با مصرف همزمان نیفدیپین کاهش می یابد. حذف کبدی کینیدین ممکن است با تجویز همزمان داروهایی (فنوباربیتال، فنی توئین، ریفامپین) که باعث تولید سیتوکروم P450 IIIA4 می شوند، تسریع شود. شاید به دلیل رقابت برای مسیر متابولیک P450 IIIA4، سطح کینیدین با مصرف همزمان کتوکونازول افزایش می یابد. مصرف همزمان پروپرانولول معمولاً بر فارماکوکینتیک کینیدین تأثیر نمی‌گذارد، اما در برخی از مطالعات به نظر می‌رسد که بتابلوکر باعث افزایش حداکثر سطح سرمی کینیدین، کاهش حجم توزیع کینیدین و کاهش کلیرانس کل کینیدین می‌شود. اثرات (در صورت وجود) مصرف همزمان سایر بتابلوکرها بر فارماکوکینتیک کینیدین به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. کلیرانس کبدی کینیدین در طول مصرف همزمان وراپامیل به طور قابل توجهی کاهش می یابد، با افزایش متناظر در سطوح سرمی و نیمه عمر. آب گریپ فروت: آب گریپ فروت متابولیسم با واسطه P450 3A4 کینیدین به 3-هیدروکسی کینیدین را مهار می کند. اگرچه اهمیت بالینی این تداخل ناشناخته است، اما باید از مصرف آب گریپ فروت اجتناب شود. نمک رژیمی: میزان و میزان جذب کینیدین ممکن است تحت تأثیر تغییرات در مصرف نمک در رژیم غذایی باشد. کاهش دریافت نمک در رژیم غذایی ممکن است منجر به افزایش غلظت کینیدین پلاسما شود. تغییر فارماکوکینتیک سایر داروها: کینیدین حذف دیگوکسین را کند می کند و به طور همزمان حجم ظاهری توزیع دیگوکسین را کاهش می دهد. در نتیجه، سطح سرمی دیگوکسین ممکن است تا دو برابر شود. هنگامی که کینیدین و دیگوکسین با هم تجویز می شوند، دوز دیگوکسین معمولاً باید کاهش یابد. با مصرف همزمان کینیدین، سطح سرمی دیژیتوکسین نیز افزایش می یابد، اگرچه به نظر می رسد اثر آن کمتر باشد. با مکانیسمی که درک نشده است، کینیدین اثر ضد انعقادی وارفارین را تقویت می کند و ممکن است نیاز به کاهش دوز ضد انعقاد داشته باشد. سیتوکروم P450 IID6 یک آنزیم حیاتی برای متابولیسم بسیاری از داروها، به ویژه از جمله مکزیلتین، برخی از فنوتیازین ها و اکثر داروهای ضد افسردگی چند حلقه ای است. کمبود سیتوکروم P450 IID6 در کمتر از 1 درصد از شرقی ها، در حدود 2 درصد از سیاهپوستان آمریکایی و در حدود 8 درصد از سفیدپوستان آمریکایی دیده می شود. آزمایش با دبریزوکین گاهی اوقات برای تشخیص "متابولیزورهای ضعیف" با کمبود P450 IID6 از "متابولایزرهای گسترده" با فنوتیپ اکثریت استفاده می شود. هنگامی که داروهایی که متابولیسم آنها وابسته به P450 IID6 است به متابولایزرهای ضعیف داده می شود، سطوح سرمی به دست آمده بالاتر و گاهی بسیار بیشتر از سطوح سرمی است که با دوزهای یکسان به متابولیزورهای گسترده داده می شود. برای به دست آوردن مزایای بالینی مشابه بدون مسمومیت، دوزهای داده شده به متابولیزه کننده های ضعیف ممکن است نیاز به کاهش زیادی داشته باشد. در مورد پیش داروهایی که عملکرد آنها در واقع توسط متابولیت های تولید شده توسط P450 IID6 انجام می شود (به عنوان مثال، کدئین و هیدروکودون که به نظر می رسد اثرات ضد درد و ضد سرفه آنها به ترتیب توسط مورفین و هیدرومورفون واسطه می شوند)، ممکن است نتوان به مزایای بالینی مورد نظر در متابولیزه کننده های ضعیف دست یافت. کینیدین توسط سیتوکروم P450 IID6 متابولیزه نمی شود، اما سطوح سرمی کینیدین از عملکرد سیتوکروم P450 IID6 جلوگیری می کند و به طور موثر متابولیزورهای گسترده را به متابولیسم های ضعیف تبدیل می کند. هنگامی که کینیدین همراه با داروهای متابولیزه شده توسط سیتوکروم P450 IID6 تجویز می شود، باید احتیاط کرد. شاید با رقابت برای مسیرهای کلیرانس کلیوی، مصرف همزمان کینیدین باعث افزایش سطح سرمی پروکائین آمید شود. سطح سرمی هالوپریدول با مصرف همزمان کینیدین افزایش می یابد. احتمالاً به دلیل اینکه هر دو دارو توسط سیتوکروم P450 IIIA4 متابولیزه می شوند، مصرف همزمان کینیدین باعث کاهش متغیر متابولیسم نیفدیپین می شود. تداخلات با سایر مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدینی گزارش نشده است، اما این عوامل (از جمله فلودیپین، نیکاردیپین و نیمودیپین) همگی برای متابولیسم به P450 IIIA4 وابسته هستند، بنابراین تداخلات مشابه با کینیدین باید پیش بینی شود. تغییر فارماکودینامیک سایر داروها: اثرات آنتی کولینرژیک، گشادکننده عروق و اینوتروپ منفی کوینیدین ممکن است به سایر داروهای دارای این اثرات افزودنی و با داروهایی با اثرات کولینرژیک، منقبض کننده عروق و اینوتروپ مثبت آنتاگونیست باشد. به عنوان مثال، هنگامی که کینیدین و وراپامیل در دوزهایی که هر یک به عنوان تک درمانی به خوبی تحمل می شوند، تجویز می شوند، گاهی اوقات افت فشار خون ناشی از افزایش بلوک α محیطی گزارش می شود. کینیدین اثر عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی دپلاریز کننده (سوکسینیل کولین، دکامتونیوم) و غیر دپلاریز کننده (د-توبوکورارین، پانکورونیوم) را تقویت می کند. این پدیده ها به خوبی درک نشده اند، اما در مدل های حیوانی و همچنین در انسان مشاهده می شوند. علاوه بر این، افزودن in vitro کینیدین به سرم زنان باردار باعث کاهش فعالیت شبه کولین استراز، آنزیمی که برای متابولیسم سوکسینیل کولین ضروری است، می شود. عدم تداخل کینیدین با سایر داروها: کینیدین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیلتیازم، فلکاینید، مفنی توئین، متوپرولول، پروپافنون، پروپرانولول، کینین، تیمولول، یا توکائینید ندارد. برعکس، فارماکوکینتیک کینیدین به طور قابل توجهی تحت تأثیر کافئین، سیپروفلوکساسین، دیگوکسین، فلودیپین، امپرازول یا کینین قرار نمی گیرد. فارماکوکینتیک کینیدین نیز تحت تأثیر مصرف سیگار قرار نمی گیرد.
عوارض جانبی
آماده سازی کینیدین برای سال های زیادی مورد استفاده قرار گرفته است، اما تنها داده های کمی وجود دارد که از طریق آن می توان بروز واکنش های جانبی مختلف را تخمین زد. عوارض جانبی که اغلب گزارش شده است به طور مداوم گوارشی، از جمله اسهال، تهوع، استفراغ، و سوزش سر دل/ازوفاژیت بوده است. در مطالعه گزارش شده که از نظر خصوصیات به استفاده تایید شده غالب از کینیدین گلوکونات نزدیک بود، 86 بیمار بزرگسال مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی به مدت شش ماه تحت نظر قرار گرفتند در حالی که آنها قرص های کینیدین بی سولفات آهسته رهش، 600 میلی گرم (تقریباً 400 میلی گرم پایه کینیدین) را دو بار در روز دریافت کردند. بروز تجارب نامطلوب گزارش شده بیش از یک بار در جدول زیر نشان داده شده است. جدی ترین عوارض جانبی مرتبط با کینیدین در بالا در بخش هشدارها توضیح داده شده است. تجارب نامطلوب بیش از یک بار در 86 بیمار مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی گزارش شده است بروز (%) اسهال 21 (24%) تب 5 (6%) بثورات 5 (6%) آریتمی 3 (3%) 3 (3%) نوار قلب غیرطبیعی تهوع 3 (3%) تهوع 3 (3%). (3%) سردرد 3 (3%) استنی 2 (2%) ایسکمی مغزی 2 (2%) استفراغ و اسهال می تواند به عنوان واکنش های جداگانه به سطوح درمانی کینیدین رخ دهد، اما ممکن است همچنین اولین علائم سینچونیسم است، سندرمی که ممکن است شامل وزوز گوش، کاهش شنوایی با فرکانس بالا برگشت پذیر، ناشنوایی، سرگیجه، تاری دید، دوبینی، فتوفوبیا، سردرد، گیجی و هذیان باشد. سینکونیسم اغلب نشانه مسمومیت مزمن کینیدین است، اما ممکن است در بیماران حساس پس از یک دوز متوسط ظاهر شود. چند مورد سمیت کبدی، از جمله هپاتیت گرانولوماتوز، در بیماران دریافت کننده کینیدین گزارش شده است. همه اینها در طی چند هفته اول درمان ظاهر شده اند و اکثر (نه همه) پس از قطع کینیدین بهبود یافته اند. سندرم‌های خودایمنی و التهابی مرتبط با درمان با کینیدین شامل تب، کهیر، برافروختگی، راش لایه‌بردار، برونکواسپاسم، بثورات پسوریازیفرم، خارش و لنفادنوپاتی، کم خونی همولیتیک، واسکولیت، ترومبوسیتوپنی، ترومبوسیتوپنی، آنفولانزای خونی، ترومبوسیتوپنیک سندرم سیکا، آرترالژی، میالژی، افزایش سطح سرمی عضلات اسکلتی آنزیم ها، اختلالی شبیه لوپوس اریتماتوز سیستمیک و پنومونیت. تشنج، دلهره و آتاکسی گزارش شده است، اما مشخص نیست که اینها صرفاً نتایج افت فشار خون و در نتیجه هیپوپرفیوژن مغزی نبوده باشد. گزارش های زیادی از سنکوپ وجود دارد. واکنش های روان پریشی حاد به دنبال اولین دوز کینیدین گزارش شده است، اما به نظر می رسد این واکنش ها بسیار نادر باشند. سایر عوارض جانبی که گهگاه گزارش شده عبارتند از افسردگی، میدریازیس، اختلال در ادراک رنگ، شب کوری، اسکوتوماتا، نوریت بینایی، از دست دادن میدان بینایی، حساسیت به نور و ناهنجاری های رنگدانه.
مصرف بیش از حد
مصرف بیش از حد با فرمول های خوراکی مختلف کینیدین به خوبی توصیف شده است. مرگ پس از مصرف 5 گرم توسط یک کودک نوپا توصیف شده است، در حالی که گزارش شده است که یک نوجوان پس از مصرف 8 گرم کینیدین زنده مانده است. مهمترین عوارض سوء مصرف بیش از حد کینیدین، آریتمی بطنی و افت فشار خون است. سایر علائم و نشانه های مصرف بیش از حد ممکن است شامل استفراغ، اسهال، وزوز گوش، کاهش شنوایی با فرکانس بالا، سرگیجه، تاری دید، دوبینی، فتوفوبیا، سردرد، گیجی و هذیان باشد. آریتمی ها سطح سرمی کینیدین را می توان به راحتی مورد سنجش و پایش قرار داد، اما فاصله QT c الکتروکاردیوگرافی پیش بینی بهتری برای آریتمی های بطنی ناشی از کینیدین است. درمان ضروری تاکی کاردی بطنی پلی مورفیک ناپایدار همودینامیک (شامل تورساد د پوینتز) قطع درمان با کینیدین و یا کاردیوورژن فوری یا اگر یک پیس میکر قلبی در محل یا فوراً در دسترس است، ضربان‌سازی اوردایو فوری است. پس از ضربان‌سازی یا کاردیوورژن، مدیریت بیشتر باید بر اساس طول فاصله QT c هدایت شود. تاکی آریتمی های بطنی مرتبط با کینیدین با فواصل QT c زمینه ای طبیعی به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل احتمال تئوری اثرات طولانی مدت QT که ممکن است به اثرات کینیدین افزوده شود، باید از سایر داروهای ضد آریتمی با فعالیت های کلاس I (دیزوپیرامید، پروکائین آمید) یا کلاس III (در صورت امکان) اجتناب شود. به طور مشابه، اگرچه استفاده از برتیلیوم در مصرف بیش از حد کینیدین گزارش نشده است، منطقی است انتظار داشت که خواص مسدودکننده α برتیلیوم ممکن است به خواص کینیدین افزوده شود و منجر به افت فشار خون مشکل‌ساز شود. اگر فاصله QT c بعد از کاردیوورژن طولانی شود، آنگاه تاکی کاردی بطنی چند شکلی قبل از کاردیوورژن (طبق تعریف) torsades de pointes بود. در این مورد، لیدوکائین و برتیلیوم بعید است ارزشی داشته باشند، و سایر داروهای ضد آریتمی کلاس I (دیزوپیرامید، پروکائین آمید) احتمالاً وضعیت را تشدید می کنند. عوامل مؤثر در طولانی شدن QT c (به ویژه هیپوکالمی و هیپومنیزیمی) باید جستجو شوند و (در صورت امکان) به شدت اصلاح شوند. پیشگیری از تورسادهای مکرر ممکن است نیاز به گام برداشتن مداوم یا تجویز محتاطانه ایزوپروترنول (30 تا 150 نانوگرم بر کیلوگرم در دقیقه) داشته باشد. افت فشار خون افت فشار خون ناشی از کینیدین که به دلیل آریتمی نیست، احتمالاً نتیجه بلوک α و شل شدن عروق مرتبط با کینیدین است. پر کردن ساده حجم مرکزی (موقعیت یابی ترندلنبورگ، تزریق سالین) ممکن است درمان کافی باشد. مداخلات دیگری که گزارش شده است در این محیط مفید بوده اند، آنهایی هستند که مقاومت عروق محیطی را افزایش می دهند، از جمله کاتکول آمین های آلفا آگونیست (نوراپی نفرین، متارامینول) و شلوار ضد شوک نظامی. درمان برای به دست آوردن اطلاعات به روز در مورد درمان مصرف بیش از حد، یک منبع خوب مرکز کنترل مسمومیت منطقه ای تایید شده شما است. شماره تلفن مراکز کنترل مسمومیت تایید شده در مرجع میز پزشکان (PDR) ذکر شده است. در مدیریت مصرف بیش از حد، احتمال مصرف بیش از حد چند دارو، تداخلات دارو با دارو و سینتیک غیرمعمول دارو را در بیمار خود در نظر بگیرید. حذف سریع مطالعات کافی در مورد زغال فعال خوراکی در مصرف بیش از حد کینیدین در انسان گزارش نشده است، اما داده های حیوانی حاکی از افزایش قابل توجه حذف سیستمیک بدنبال این مداخله است، و حداقل یک مورد انسانی گزارش شده است که در آن نیمه عمر حذف کینیدین در سرم به طور مکرر با گاز کاهش یافته است. شستشو در صورت وجود ایلئوس باید از زغال چوب فعال اجتناب شود. دوز معمولی 1 گرم بر کیلوگرم است که هر 2 تا 6 ساعت به صورت دوغاب با 8 میلی لیتر بر کیلوگرم آب لوله کشی تجویز می شود. اگرچه حذف کلیوی کینیدین ممکن است از نظر تئوری با مانورهایی برای اسیدی کردن ادرار تسریع شود، اما چنین مانورهایی بالقوه خطرناک هستند و هیچ فایده ای ندارند. کینیدین به طور مفیدی از طریق دیالیز از گردش خون خارج نمی شود. پس از مصرف بیش از حد کینیدین، داروهایی که حذف کینیدین را به تأخیر می اندازند (سایمتیدین، مهارکننده های کربنیک-آنهیدراز، دیلتیازم، دیورتیک های تیازیدی) باید قطع شوند، مگر اینکه کاملاً ضروری باشد.
بارداری
رده C حاملگی. مطالعات تولید مثلی حیوانات با کینیدین انجام نشده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. کینیدین فقط در صورت نیاز واضح باید به زن باردار داده شود. در یک نوزاد که مادرش در تمام دوران بارداری کینیدین دریافت کرده بود، سطح سرمی کینیدین با سطح سرمی مادر برابر بود، بدون هیچ گونه اثر سوء ظاهری. سطح کینیدین در مایع آمنیوتیک حدود سه برابر بیشتر از میزان موجود در سرم بود.
مادران شیرده
کینیدین در شیر انسان در سطوح کمی کمتر از سطوح سرم مادر وجود دارد. نوزاد انسانی که چنین شیری را می خورد (مستقیماً بر اساس وزن) باید انتظار داشت که سطح سرمی کینیدین حداقل یک مرتبه کمتر از سطح سرمی مادر باشد. از سوی دیگر، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کینیدین در نوزادان انسان به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است و کاهش اتصال پروتئینی کینیدین در نوزادان ممکن است خطر سمیت را در سطوح پایین سرم کل افزایش دهد. از تجویز کینیدین (در صورت امکان) در زنان شیردهی که به شیردهی ادامه می دهند باید اجتناب شود.
مصرف در کودکان
در کارآزمایی‌های ضد مالاریا، کینیدین در بیماران اطفال به اندازه بزرگسالان بی‌خطر و مؤثر بود. علی‌رغم تفاوت‌های فارماکوکینتیک شناخته شده بین کودکان و بزرگسالان (به فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید)، کودکان در این کارآزمایی‌ها همان دوز (بر اساس میلی‌گرم بر کیلوگرم) بزرگسالان را دریافت کردند. ایمنی و اثربخشی مصرف ضد آریتمی در کودکان ثابت نشده است.
مصرف در سالمندان
ایمنی و اثربخشی کینیدین در بیماران مسن به طور سیستماتیک مورد مطالعه قرار نگرفته است.
توضیحات
کینیدین یک اسکیزون کش ضد مالاریا و یک عامل ضد آریتمی با فعالیت کلاس Ia است. این ایزومر d کینین است و وزن مولکولی آن 324.43 است. کینیدین گلوکونات نمک گلوکونات کینیدین است. نام شیمیایی آن cinchonan-9-ol، 6'-methoxy-، (9S)-، mono-D-gluconate است. فرمول ساختاری آن عبارت است از: فرمول تجربی آن C 20 H 24 N 2 O 2 است.
- C 6 H 12 O 7 و وزن مولکولی آن 520.58 است که 62.3٪ آن را پایه کینیدین تشکیل می دهد. هر قرص کینیدین گلوکونات با رهش طولانی مدت حاوی 324 میلی گرم کینیدین گلوکونات (202 میلی گرم پایه کینیدین) در یک ماتریکس برای ارائه طولانی رهش است. مواد غیرفعال شامل نشاسته ذرت، هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پوویدون، دی اکسید سیلیکون و آلژینات سدیم است. این محصول با ساختار USP Drug Release Test 5 مطابقت دارد
فارماکولوژی بالینی
فارماکوکینتیک و متابولیسم فراهمی زیستی مطلق کینیدین از کینیدین گلوکونات 70 تا 80 درصد است. نسبت به محلول کینیدین سولفات، فراهمی زیستی کینیدین از کینیدین گلوکونات 1.03 گزارش شده است. تصور می شود فراهمی زیستی کمتر از کامل به دلیل دفع اول توسط کبد باشد. حداکثر سطح سرمی معمولاً 3 تا 5 ساعت پس از مصرف ظاهر می شود. هنگامی که دارو با غذا مصرف می شود، جذب هم در میزان (27%) و هم به میزان (17%) افزایش می یابد. سرعت و میزان جذب کینیدین از کینیدین گلوکونات به طور قابل توجهی تحت تأثیر مصرف همزمان یک آنتی اسید هیدروکسید آلومینیوم قرار نمی گیرد. سرعت جذب کینیدین پس از مصرف آب گریپ فروت ممکن است کاهش یابد. حجم توزیع کینیدین در بزرگسالان جوان سالم 2 تا 3 لیتر بر کیلوگرم است، اما این مقدار ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب به 0.5 لیتر بر کیلوگرم کاهش یابد یا در بیماران مبتلا به سیروز کبدی به 3 تا 5 لیتر بر کیلوگرم افزایش یابد. در غلظت‌های 2 تا 5 میلی‌گرم در لیتر (5/6 تا 2/16 میکرومول در لیتر)، کسر کینیدین متصل به پروتئین‌های پلاسما (عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید و آلبومین) در بزرگسالان و کودکان بزرگتر 80 تا 88 درصد است، اما در زنان باردار کمتر و در نوزادان تا 5 درصد کمتر است. از آنجایی که سطح گلیکوپروتئین α1-اسید در پاسخ به استرس افزایش می‌یابد، سطوح سرمی کینیدین تام ممکن است در شرایطی مانند انفارکتوس حاد میوکارد به میزان زیادی افزایش یابد، حتی اگر محتوای سرمی داروی غیر متصل (فعال) طبیعی باقی بماند. اتصال پروتئین نیز در نارسایی مزمن کلیوی افزایش می یابد، اما هنگامی که هپارین برای همودیالیز تجویز می شود، اتصال به طور ناگهانی به سمت نرمال یا کمتر از آن کاهش می یابد. کلیرانس کینیدین در بزرگسالان معمولاً بین 3 تا 5 میلی‌لیتر/دقیقه/کیلوگرم است، اما کلیرانس در کودکان ممکن است دو یا سه برابر سریعتر باشد. نیمه عمر حذف در بزرگسالان 6 تا 8 ساعت و در کودکان 3 تا 4 ساعت است. کلیرانس کینیدین تحت تأثیر سیروز کبدی قرار نمی گیرد، بنابراین افزایش حجم توزیع مشاهده شده در سیروز منجر به افزایش متناسب در نیمه عمر حذف می شود. اکثر کینیدین از طریق سیتوکروم P450 IIIA4 از طریق کبد دفع می شود. چندین متابولیت هیدروکسیله مختلف وجود دارد و برخی از آنها دارای فعالیت ضد آریتمی هستند. مهمترین متابولیت کینیدین 3-هیدروکسی کینیدین (3HQ) است که سطح سرمی آن می تواند به سطح کینیدین در بیمارانی که دوزهای معمولی کینیدین گلوکونات دریافت می کنند نزدیک شود. به نظر می رسد حجم توزیع 3HQ بزرگتر از کینیدین است و نیمه عمر حذف 3HQ حدود 12 ساعت است. همانطور که با اثرات ضد آریتمی روی حیوانات، با طولانی شدن QT c در داوطلبان انسانی، یا با تکنیک‌های مختلف آزمایشگاهی اندازه‌گیری می‌شود، 3HQ حداقل نیمی از فعالیت ضد آریتمی ترکیب اصلی را دارد، بنابراین ممکن است مسئول بخش قابل توجهی از اثر کینیدین گلوکونات در استفاده مزمن باشد. هنگامی که PH ادرار کمتر از 7 است، حدود 20٪ از کینیدین تجویز شده بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود، اما این کسر زمانی که ادرار قلیایی تر است به 5٪ کاهش می یابد. کلیرانس کلیوی شامل فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال است که توسط بازجذب لوله ای (وابسته به pH) تعدیل می شود. کلیرانس خالص کلیوی حدود 1 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم در بزرگسالان سالم است. هنگامی که عملکرد کلیه در نظر گرفته می شود، کلیرانس کینیدین ظاهراً مستقل از سن بیمار است. سنجش سطح سرمی کینیدین به طور گسترده در دسترس است، اما نتایج سنجش های مدرن ممکن است با نتایج ذکر شده در ادبیات پزشکی قدیمی سازگار نباشد. سطوح سرمی کینیدین ذکر شده در این بسته بندی، سطوحی است که از سنجش های خاص، با استفاده از استخراج بنزن یا کروماتوگرافی مایع با فشار بالا (ترجیحاً) فاز معکوس بدست می آید. در نمونه‌های همسان، سنجش‌های قدیمی‌تر ممکن است به طور غیرقابل پیش‌بینی نتایجی به اندازه دو یا سه برابر بیشتر داشته باشند. محدوده غلظت معمولی "درمانی" 2 تا 6 میلی گرم در لیتر (6.2 تا 18.5 میکرومول در لیتر) است. مکانیسم اثر در بیماران مبتلا به مالاریا، کینیدین عمدتاً به عنوان یک اسکیزون کش درون اریتروسیتی عمل می کند و تأثیر کمی بر اسپوروزیت ها یا انگل های پیش اریتروسیتی دارد. کینیدین برای Plasmodium vivax و P. malariae گامتوسیدال است، اما برای P. falciparum نیست. در عضله قلب و در فیبرهای پورکنژ، کینیدین جریان سدیم دپلاریزاسیون سریع به داخل را کاهش می دهد، در نتیجه دپلاریزاسیون فاز 0 را کاهش می دهد و دامنه پتانسیل عمل را بدون تأثیر بر پتانسیل استراحت کاهش می دهد. در فیبرهای پورکنژ معمولی، شیب دپلاریزاسیون فاز 4 را کاهش می دهد و ولتاژ آستانه را به سمت بالا به سمت صفر می برد. نتیجه کندی هدایت و کاهش خودکاری در تمام قسمت‌های قلب، با افزایش دوره نسوز موثر نسبت به مدت زمان پتانسیل عمل در دهلیزها، بطن‌ها و بافت‌های پورکنژ است. کینیدین همچنین آستانه فیبریلاسیون دهلیزها و بطن ها را افزایش می دهد و آستانه فیبریلاسیون بطنی را نیز بالا می برد. اقدامات کوینیدین در طبقه بندی Vaughn-Williams در کلاس Ia قرار می گیرد. کینیدین با کند کردن هدایت و طولانی کردن دوره مقاوم سازی موثر، می تواند آریتمی ها و آریتمی های برگشتی را به دلیل افزایش خودکار بودن، از جمله فلوتر دهلیزی، فیبریلاسیون دهلیزی و تاکی کاردی فوق بطنی حمله ای، قطع یا از آن جلوگیری کند. در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار، کینیدین می تواند باعث فرورفتگی مشخص گره سینوسی و برادی کاردی شود. با این حال، در اکثر بیماران، استفاده از کینیدین با افزایش میزان سینوسی همراه است. مانند سایر داروهای ضد آریتمی با فعالیت کلاس Ia، کینیدین فاصله QT را به روشی وابسته به دوز افزایش می دهد. این ممکن است منجر به افزایش خودکاری بطنی و تاکی کاردی‌های بطنی چندشکلی، از جمله تورساد د پوینت‌ها شود (به هشدارها مراجعه کنید). علاوه بر این، کینیدین دارای فعالیت آنتی کولینرژیک است، دارای فعالیت اینوتروپیک منفی است و به صورت محیطی به عنوان یک آنتاگونیست α-آدرنرژیک (یعنی به عنوان یک گشادکننده عروق) عمل می کند.
مکانیسم اثر
مکانیسم اثر در بیماران مبتلا به مالاریا، کینیدین عمدتاً به عنوان یک اسکیزون کش درون اریتروسیتی عمل می کند و تأثیر کمی بر اسپوروزیت ها یا انگل های پیش اریتروسیتی دارد. کینیدین برای Plasmodium vivax و P. malariae گامتوسیدال است، اما برای P. falciparum نیست. در عضله قلب و در فیبرهای پورکنژ، کینیدین جریان سدیم دپلاریزاسیون سریع به داخل را کاهش می دهد، در نتیجه دپلاریزاسیون فاز 0 را کاهش می دهد و دامنه پتانسیل عمل را بدون تأثیر بر پتانسیل استراحت کاهش می دهد. در فیبرهای پورکنژ معمولی، شیب دپلاریزاسیون فاز 4 را کاهش می دهد و ولتاژ آستانه را به سمت بالا به سمت صفر می برد. نتیجه کندی هدایت و کاهش خودکاری در تمام قسمت‌های قلب، با افزایش دوره نسوز موثر نسبت به مدت زمان پتانسیل عمل در دهلیزها، بطن‌ها و بافت‌های پورکنژ است. کینیدین همچنین آستانه فیبریلاسیون دهلیزها و بطن ها را افزایش می دهد و آستانه فیبریلاسیون بطنی را نیز بالا می برد. اقدامات کوینیدین در طبقه بندی Vaughn-Williams در کلاس Ia قرار می گیرد. کینیدین با کند کردن هدایت و طولانی کردن دوره مقاوم سازی موثر، می تواند آریتمی ها و آریتمی های برگشتی را به دلیل افزایش خودکار بودن، از جمله فلوتر دهلیزی، فیبریلاسیون دهلیزی و تاکی کاردی فوق بطنی حمله ای، قطع یا از آن جلوگیری کند. در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار، کینیدین می تواند باعث فرورفتگی مشخص گره سینوسی و برادی کاردی شود. با این حال، در اکثر بیماران، استفاده از کینیدین با افزایش میزان سینوسی همراه است. مانند سایر داروهای ضد آریتمی با فعالیت کلاس Ia، کینیدین فاصله QT را به روشی وابسته به دوز افزایش می دهد. این ممکن است منجر به افزایش خودکاری بطنی و تاکی کاردی‌های بطنی چندشکلی، از جمله تورساد د پوینت‌ها شود (به هشدارها مراجعه کنید). علاوه بر این، کینیدین دارای فعالیت آنتی کولینرژیک است، دارای فعالیت اینوتروپیک منفی است و به صورت محیطی به عنوان یک آنتاگونیست α-آدرنرژیک (یعنی به عنوان یک گشادکننده عروق) عمل می کند.
فارماکوکینتیک
و متابولیسم فراهمی زیستی مطلق کینیدین از کینیدین گلوکونات 70 تا 80 درصد است. نسبت به محلول کینیدین سولفات، فراهمی زیستی کینیدین از کینیدین گلوکونات 1.03 گزارش شده است. تصور می شود فراهمی زیستی کمتر از کامل به دلیل دفع اول توسط کبد باشد. حداکثر سطح سرمی معمولاً 3 تا 5 ساعت پس از مصرف ظاهر می شود. هنگامی که دارو با غذا مصرف می شود، جذب هم در میزان (27%) و هم به میزان (17%) افزایش می یابد. سرعت و میزان جذب کینیدین از کینیدین گلوکونات به طور قابل توجهی تحت تأثیر مصرف همزمان یک آنتی اسید هیدروکسید آلومینیوم قرار نمی گیرد. سرعت جذب کینیدین پس از مصرف آب گریپ فروت ممکن است کاهش یابد. حجم توزیع کینیدین در بزرگسالان جوان سالم 2 تا 3 لیتر بر کیلوگرم است، اما این مقدار ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب به 0.5 لیتر بر کیلوگرم کاهش یابد یا در بیماران مبتلا به سیروز کبدی به 3 تا 5 لیتر بر کیلوگرم افزایش یابد. در غلظت‌های 2 تا 5 میلی‌گرم در لیتر (5/6 تا 2/16 میکرومول در لیتر)، کسر کینیدین متصل به پروتئین‌های پلاسما (عمدتاً به گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید و آلبومین) در بزرگسالان و کودکان بزرگتر 80 تا 88 درصد است، اما در زنان باردار کمتر و در نوزادان تا 5 درصد کمتر است. از آنجایی که سطح گلیکوپروتئین α1-اسید در پاسخ به استرس افزایش می‌یابد، سطوح سرمی کینیدین تام ممکن است در شرایطی مانند انفارکتوس حاد میوکارد به میزان زیادی افزایش یابد، حتی اگر محتوای سرمی داروی غیر متصل (فعال) طبیعی باقی بماند. اتصال پروتئین نیز در نارسایی مزمن کلیوی افزایش می یابد، اما هنگامی که هپارین برای همودیالیز تجویز می شود، اتصال به طور ناگهانی به سمت نرمال یا کمتر از آن کاهش می یابد. کلیرانس کینیدین در بزرگسالان معمولاً بین 3 تا 5 میلی‌لیتر/دقیقه/کیلوگرم است، اما کلیرانس در کودکان ممکن است دو یا سه برابر سریعتر باشد. نیمه عمر حذف در بزرگسالان 6 تا 8 ساعت و در کودکان 3 تا 4 ساعت است. کلیرانس کینیدین تحت تأثیر سیروز کبدی قرار نمی گیرد، بنابراین افزایش حجم توزیع مشاهده شده در سیروز منجر به افزایش متناسب در نیمه عمر حذف می شود. اکثر کینیدین از طریق سیتوکروم P450 IIIA4 از طریق کبد دفع می شود. چندین متابولیت هیدروکسیله مختلف وجود دارد و برخی از آنها دارای فعالیت ضد آریتمی هستند. مهمترین متابولیت کینیدین 3-هیدروکسی کینیدین (3HQ) است که سطح سرمی آن می تواند به سطح کینیدین در بیمارانی که دوزهای معمولی کینیدین گلوکونات دریافت می کنند نزدیک شود. به نظر می رسد حجم توزیع 3HQ بزرگتر از کینیدین است و نیمه عمر حذف 3HQ حدود 12 ساعت است. همانطور که با اثرات ضد آریتمی روی حیوانات، با طولانی شدن QT c در داوطلبان انسانی، یا با تکنیک‌های مختلف آزمایشگاهی اندازه‌گیری می‌شود، 3HQ حداقل نیمی از فعالیت ضد آریتمی ترکیب اصلی را دارد، بنابراین ممکن است مسئول بخش قابل توجهی از اثر کینیدین گلوکونات در استفاده مزمن باشد. هنگامی که PH ادرار کمتر از 7 است، حدود 20٪ از کینیدین تجویز شده بدون تغییر در ادرار ظاهر می شود، اما این کسر زمانی که ادرار قلیایی تر است به 5٪ کاهش می یابد. کلیرانس کلیوی شامل فیلتراسیون گلومرولی و ترشح توبولی فعال است که توسط بازجذب لوله ای (وابسته به pH) تعدیل می شود. کلیرانس خالص کلیوی حدود 1 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم در بزرگسالان سالم است. هنگامی که عملکرد کلیه در نظر گرفته می شود، کلیرانس کینیدین ظاهراً مستقل از سن بیمار است. سنجش سطح سرمی کینیدین به طور گسترده در دسترس است، اما نتایج سنجش های مدرن ممکن است با نتایج ذکر شده در ادبیات پزشکی قدیمی سازگار نباشد. سطوح سرمی کینیدین ذکر شده در این بسته بندی، سطوحی است که از سنجش های خاص، با استفاده از استخراج بنزن یا کروماتوگرافی مایع با فشار بالا (ترجیحاً) فاز معکوس بدست می آید. در نمونه‌های همسان، سنجش‌های قدیمی‌تر ممکن است به طور غیرقابل پیش‌بینی نتایجی به اندازه دو یا سه برابر بیشتر داشته باشند. محدوده غلظت معمولی "درمانی" 2 تا 6 میلی گرم در لیتر (6.2 تا 18.5 میکرومول در لیتر) است.
سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری
جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی یا جهش زایی کینیدین انجام نشده است. به طور مشابه، هیچ اطلاعات حیوانی در مورد پتانسیل کینیدین برای مختل کردن باروری وجود ندارد.
اطلاعات برای بیماران
قبل از تجویز کینیدین گلوکونات به عنوان پیشگیری از عود فیبریلاسیون دهلیزی، پزشک باید بیمار را از خطرات و مزایای مورد انتظار آگاه کند (به داروسازی بالینی مراجعه کنید). بحث باید شامل حقایق باشد:
- هدف از درمان کاهش (احتمالاً به صفر) دفعات فیبریلاسیون دهلیزی خواهد بود. و
- کاهش دفعات اپیزودهای فیبریلاتوری ممکن است در صورت دستیابی به فواید علامتی باشد. اما
- هیچ داده ای در دسترس نیست که نشان دهد کاهش دفعات اپیزودهای فیبریلاتوری خطر آسیب غیرقابل برگشت از طریق سکته مغزی یا مرگ را کاهش می دهد. و در واقع
- داده‌های موجود نشان می‌دهد که درمان با کینیدین گلوکونات احتمالاً خطر مرگ بیمار را افزایش می‌دهد.
شرایط نگهداری
در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید] در ظروف محکم و مقاوم در برابر نور توزیع کنید.