قرص سولفات کینیدین

بلوک قلبی در بیماران بدون ضربان ساز کاشته شده که در معرض خطر بلوک کامل دهلیزی و بطنی قرار دارند (مثلاً کسانی که دچار مسمومیت با دیژیتال، بلوک دهلیزی درجه دوم یا نقص های شدید هدایت داخل بطنی هستند)، کینیدین باید فقط با احتیاط استفاده شود. تداخلات دارویی تغییر فارماکوکینتیک کینیدین داروهایی که ادرار را قلیایی می کنند (مهارکننده های کربنیک-آنهیدراز، بی کربنات سدیم، دیورتیک های تیازیدی) حذف کلیوی کینیدین را کاهش می دهند. با مکانیسم های فارماکوکینتیکی که به خوبی شناخته نشده اند، سطح کینیدین با مصرف همزمان آمیودارون یا سایمتیدین افزایش می یابد. به ندرت، و مجدداً با مکانیسم های ناشناخته، سطوح کینیدین با مصرف همزمان نیفدیپین کاهش می یابد. حذف کبدی کینیدین ممکن است با تجویز همزمان داروهایی (فنوباربیتال، فنی توئین، ریفامپین) که باعث تولید سیتوکروم P450 IIIA4 می شوند، تسریع شود. شاید به دلیل رقابت برای مسیر متابولیک P450 IIIA4، سطح کینیدین با مصرف همزمان کتاکونازول افزایش می یابد. مصرف همزمان پروپرانولول معمولاً بر فارماکوکینتیک کینیدین تأثیر نمی گذارد، اما در برخی از مطالعات به نظر می رسد که بتا بلوکر باعث افزایش سطح سرمی کینیدین در اوج، کاهش حجم توزیع کینیدین و کاهش کلیرانس کل کینیدین می شود. اثرات (در صورت وجود) مصرف همزمان سایر بتابلوکرها بر فارماکوکینتیک کینیدین به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. دیلتیازم به طور قابل توجهی کلیرانس را کاهش می دهد و t 1/2 کینیدین را افزایش می دهد، اما کینیدین سینتیک دیلتیازم را تغییر نمی دهد. کلیرانس کبدی کینیدین در طول مصرف همزمان وراپامیل به طور قابل توجهی کاهش می یابد، با افزایش متناظر در سطوح سرمی و نیمه عمر. تغییر فارماکوکینتیک سایر داروها کینیدین حذف دیگوکسین را کند می کند و به طور همزمان حجم ظاهری توزیع دیگوکسین را کاهش می دهد. در نتیجه، سطح سرمی دیگوکسین ممکن است تا دو برابر شود. هنگامی که کینیدین و دیگوکسین با هم تجویز می شوند، دوز دیگوکسین معمولاً باید کاهش یابد. سطوح سرمی دیگوکسین نیز با مصرف همزمان کینیدین افزایش می یابد، اگرچه به نظر می رسد اثر آن کمتر باشد. با مکانیسمی که درک نشده است، کینیدین اثر ضد انعقادی وارفارین را تقویت می کند و ممکن است نیاز به کاهش دوز ضد انعقاد داشته باشد. سیتوکروم P450 IID6 یک آنزیم حیاتی برای متابولیسم بسیاری از داروها، به ویژه از جمله مکسیلتین، برخی از فنوتیازین ها و اکثر داروهای ضد افسردگی چند حلقه ای است. کمبود سیتوکروم P450 IID6 در کمتر از 1 درصد از شرقی ها، در حدود 2 درصد از سیاهپوستان آمریکایی و در حدود 8 درصد از سفیدپوستان آمریکایی دیده می شود. آزمایش با دبریزوکین گاهی اوقات برای تشخیص «متابولایزر ضعیف» با کمبود P450 IID6 از «متابولایزرهای گسترده» از نوع اکثر فنو استفاده می‌شود. هنگامی که داروهایی که متابولیسم آنها وابسته به P450 IID6 است به متابولایزرهای ضعیف داده می شود، سطوح سرمی به دست آمده بالاتر و گاهی بسیار بیشتر از سطوح سرمی است که با دوزهای یکسان به متابولیزورهای گسترده داده می شود. برای به دست آوردن مزایای بالینی مشابه بدون مسمومیت، دوزهای داده شده به متابولیزه کننده های ضعیف ممکن است نیاز به کاهش زیادی داشته باشد. در موارد پیش داروها که عملکرد آنها در واقع توسط متابولیت های تولید شده توسط P450 IID6 انجام می شود (به عنوان مثال، کدئین و هیدروکودون که اثرات ضد درد و ضد سرفه آنها به ترتیب با واسطه مرفین و هیدرومورفون به نظر می رسد)، ممکن است نتوان به مزایای بالینی مورد نظر در متابولیزه کننده های ضعیف دست یافت. کینیدین توسط سیتوکروم P450 IID6 متابولیزه نمی شود، اما سطوح سرمی کینیدین از عملکرد سیتوکروم P450 IID6 جلوگیری می کند و به طور موثر متابولیزورهای گسترده را به متابولیسم های ضعیف تبدیل می کند. هنگامی که کینیدین همراه با داروهای متابولیزه شده توسط سیتوکروم P450 IID6 تجویز می شود، باید احتیاط کرد. شاید با رقابت برای مسیرهای کلیرانس کلیوی، مصرف همزمان کینیدین باعث افزایش سطح سرمی پروکائین آمید شود. سطح سرمی هالوپریدول با مصرف همزمان کینیدین افزایش می یابد. احتمالاً به دلیل اینکه هر دو دارو توسط سیتوکروم P450 IID6 متابولیزه می شوند، مصرف همزمان کینیدین باعث کاهش متغیر متابولیسم نیفدیپین می شود. تداخلات با سایر مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین گزارش نشده است، اما این عوامل (از جمله فلودیپین، نیکاردیپین و نیمودیپین) همگی برای متابولیسم به P450 IIIA4 وابسته هستند، بنابراین تداخلات مشابه با کینیدین باید پیش بینی شود. تغییر فارماکودینامیک سایر داروها اثرات ضد کولینرژیک، گشادکننده عروق و اینوتروپ منفی کینیدین ممکن است به سایر داروهای دارای این اثرات افزوده شود و با داروهایی که دارای اثرات کولینرژیک، منقبض کننده عروق و اینوتروپ مثبت هستند، متضاد باشد. به عنوان مثال، هنگامی که کینیدین و وراپامیل در دوزهایی که هر یک به عنوان تک درمانی به خوبی تحمل می شوند، تجویز می شوند، گاهی اوقات افت فشار خون ناشی از افزایش بلوک α محیطی گزارش می شود. کینیدین اثرات مسدود کننده عصبی عضلانی دپلاریز کننده (سوکسینیل کولین، دکامتونیوم) و غیر دپلاریز کننده (d-tubocurarine، pancuronium) را تقویت می کند. این پدیده ها به خوبی درک نشده اند، اما در مدل های حیوانی و همچنین در انسان مشاهده می شوند. علاوه بر این، افزودن in vitro کینیدین به سرم زنان باردار، فعالیت آنزیمی که برای متابولیسم سوکسینیل کولین ضروری است، پسودوکولین استراز است. عدم تداخل کینیدین با سایر داروها کینیدین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیلتیازم، فلکائینید، مفنی توئین، متوپرولول، پروپافنون، پروپرانولول، کینین، تیمولول، یا توکائینید ندارد. برعکس، فارماکوکینتیک کینیدین به طور قابل توجهی تحت تأثیر کافئین، سیپروفلوکساسین، دیگوکسین، دیلتیازم، فلودیپین، امپرازول یا کینین قرار نمی گیرد. فارماکوکینتیک کینیدین نیز تحت تأثیر مصرف سیگار قرار نمی گیرد. اطلاعات برای بیماران قبل از تجویز کینیدین سولفات به عنوان پیشگیری از عود فیبریلاسیون دهلیزی، پزشک باید بیمار را از خطرات و مزایای مورد انتظار آگاه کند (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). بحث باید شامل حقایق باشد:

• هدف از درمان کاهش (احتمالاً به صفر) دفعات فیبریلاسیون دهلیزی خواهد بود. و
• کاهش دفعات اپیزودهای فیبریلاتوری ممکن است در صورت دستیابی به فواید علامتی باشد. اما
• هیچ داده ای در دسترس نیست که نشان دهد کاهش دفعات اپیزودهای فیبریلاتوری خطر آسیب غیرقابل برگشت از طریق سکته مغزی یا مرگ را کاهش می دهد. و در واقع
• داده‌های موجود نشان می‌دهد که درمان با کینیدین سولفات احتمالاً خطر مرگ بیمار را افزایش می‌دهد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات حیوانی برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی یا جهش زایی کینیدین انجام نشده است. به طور مشابه، هیچ اطلاعات حیوانی در مورد پتانسیل کینیدین برای مختل کردن باروری وجود ندارد. بارداری بارداری رده C مطالعات تولید مثل حیوانات با کینیدین انجام نشده است. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. کینیدین فقط در صورت نیاز واضح باید به زن باردار داده شود. حمل و نقل جفتی کینیدین به طور سیستماتیک مورد مطالعه قرار نگرفته است. در یک نوزاد که مادرش در تمام دوران بارداری کینیدین دریافت کرده بود، سطح سرمی کینیدین با سطح سرمی مادر برابر بود، بدون هیچ گونه اثر سوء ظاهری. سطح کینیدین در مایع آمنیوتیک حدود سه برابر بیشتر از میزان موجود در سرم بود. در یک مورد دیگر، سطح کینیدین و 3-هیدروکسی کینیدین در خون بند ناف حدود 30 درصد از سطوح همزمان مادر بود. زایمان و زایمان گفته می شود که کینین در انسان اکسیتوسیک است، اما اطلاعات کافی در مورد اثرات کینیدین (در صورت وجود) بر زایمان و زایمان انسانی وجود ندارد. مادران شیرده کینیدین در شیر انسان در سطوح کمی کمتر از سرم مادر وجود دارد. نوزاد انسانی که چنین شیری را می خورد (مستقیماً بر اساس وزن) باید انتظار داشت که سطح سرمی کینیدین حداقل یک مرتبه کمتر از سطح سرمی مادر باشد. از سوی دیگر، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کینیدین در نوزادان انسان به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است، و کاهش اتصال پروتئینی کینیدین توسط نوزادان ممکن است خطر سمیت را در سطوح پایین سرم کل افزایش دهد. از تجویز کینیدین (در صورت امکان) در زنان شیردهی که به شیردهی ادامه می دهند باید اجتناب شود. مصرف سالمندان ایمنی و اثربخشی کینیدین در بیماران مسن به طور سیستماتیک مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده در کودکان در کارآزمایی های ضد مالاریا، کینیدین در بیماران اطفال به اندازه بزرگسالان بی خطر و موثر بود. علی‌رغم تفاوت‌های فارماکوکینتیک شناخته شده بین کودکان و بزرگسالان (به فارماکولوژی بالینی، فارماکوکینتیک و متابولیسم مراجعه کنید)، کودکان در این کارآزمایی‌ها همان دوز (بر اساس میلی‌گرم/کیلوگرم) بزرگسالان را دریافت کردند. ایمنی و اثربخشی استفاده ضد آریتمی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

تغییر فارماکوکینتیک کینیدین داروهایی که ادرار را قلیایی می کنند (مهارکننده های کربنیک انیدراز، بی کربنات سدیم، دیورتیک های تیازیدی) حذف کلیوی کینیدین را کاهش می دهند. با مکانیسم های فارماکوکینتیکی که به خوبی شناخته نشده اند، سطح کینیدین با مصرف همزمان آمیودارون یا سایمتیدین افزایش می یابد. به ندرت، و مجدداً با مکانیسم های ناشناخته، سطوح کینیدین با مصرف همزمان نیفدیپین کاهش می یابد. حذف کبدی کینیدین ممکن است با تجویز همزمان داروهایی (فنوباربیتال، فنی توئین، ریفامپین) که باعث تولید سیتوکروم P450 IIIA4 می شوند، تسریع شود. شاید به دلیل رقابت برای مسیر متابولیک P450 IIIA4، سطح کینیدین با مصرف همزمان کتاکونازول افزایش می یابد. مصرف همزمان پروپرانولول معمولاً بر فارماکوکینتیک کینیدین تأثیر نمی گذارد، اما در برخی از مطالعات به نظر می رسد که بتا بلوکر باعث افزایش سطح سرمی کینیدین در اوج، کاهش حجم توزیع کینیدین و کاهش کلیرانس کل کینیدین می شود. اثرات (در صورت وجود) مصرف همزمان سایر بتابلوکرها بر فارماکوکینتیک کینیدین به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. دیلتیازم به طور قابل توجهی کلیرانس را کاهش می دهد و t 1/2 کینیدین را افزایش می دهد، اما کینیدین سینتیک دیلتیازم را تغییر نمی دهد. کلیرانس کبدی کینیدین در طول مصرف همزمان وراپامیل به طور قابل توجهی کاهش می یابد، با افزایش متناظر در سطوح سرمی و نیمه عمر. تغییر فارماکوکینتیک سایر داروها کینیدین حذف دیگوکسین را کند می کند و به طور همزمان حجم ظاهری توزیع دیگوکسین را کاهش می دهد. در نتیجه، سطح سرمی دیگوکسین ممکن است تا دو برابر شود. هنگامی که کینیدین و دیگوکسین با هم تجویز می شوند، دوز دیگوکسین معمولاً باید کاهش یابد. سطوح سرمی دیگوکسین نیز با مصرف همزمان کینیدین افزایش می یابد، اگرچه به نظر می رسد اثر آن کمتر باشد. با مکانیسمی که درک نشده است، کینیدین اثر ضد انعقادی وارفارین را تقویت می کند و ممکن است نیاز به کاهش دوز ضد انعقاد داشته باشد. سیتوکروم P450 IID6 یک آنزیم حیاتی برای متابولیسم بسیاری از داروها، به ویژه از جمله مکسیلتین، برخی از فنوتیازین ها و اکثر داروهای ضد افسردگی چند حلقه ای است. کمبود سیتوکروم P450 IID6 در کمتر از 1 درصد از شرقی ها، در حدود 2 درصد از سیاهپوستان آمریکایی و در حدود 8 درصد از سفیدپوستان آمریکایی دیده می شود. آزمایش با دبریزوکین گاهی اوقات برای تشخیص «متابولایزر ضعیف» با کمبود P450 IID6 از «متابولایزرهای گسترده» از نوع اکثر فنو استفاده می‌شود. هنگامی که داروهایی که متابولیسم آنها وابسته به P450 IID6 است به متابولایزرهای ضعیف داده می شود، سطوح سرمی به دست آمده بالاتر و گاهی بسیار بیشتر از سطوح سرمی است که با دوزهای یکسان به متابولیزورهای گسترده داده می شود. برای به دست آوردن مزایای بالینی مشابه بدون مسمومیت، دوزهای داده شده به متابولیزه کننده های ضعیف ممکن است نیاز به کاهش زیادی داشته باشد. در موارد پیش داروها که عملکرد آنها در واقع توسط متابولیت های تولید شده توسط P450 IID6 انجام می شود (به عنوان مثال، کدئین و هیدروکودون که اثرات ضد درد و ضد سرفه آنها به ترتیب با واسطه مرفین و هیدرومورفون به نظر می رسد)، ممکن است نتوان به مزایای بالینی مورد نظر در متابولیزه کننده های ضعیف دست یافت. کینیدین توسط سیتوکروم P450 IID6 متابولیزه نمی شود، اما سطوح سرمی کینیدین از عملکرد سیتوکروم P450 IID6 جلوگیری می کند و به طور موثر متابولیزورهای گسترده را به متابولیسم های ضعیف تبدیل می کند. هنگامی که کینیدین همراه با داروهای متابولیزه شده توسط سیتوکروم P450 IID6 تجویز می شود، باید احتیاط کرد. شاید با رقابت برای مسیرهای کلیرانس کلیوی، مصرف همزمان کینیدین باعث افزایش سطح سرمی پروکائین آمید شود. سطح سرمی هالوپریدول با مصرف همزمان کینیدین افزایش می یابد. احتمالاً به دلیل اینکه هر دو دارو توسط سیتوکروم P450 IID6 متابولیزه می شوند، مصرف همزمان کینیدین باعث کاهش متغیر متابولیسم نیفدیپین می شود. تداخلات با سایر مسدود کننده های کانال کلسیم دی هیدروپیریدین گزارش نشده است، اما این عوامل (از جمله فلودیپین، نیکاردیپین و نیمودیپین) همگی برای متابولیسم به P450 IIIA4 وابسته هستند، بنابراین تداخلات مشابه با کینیدین باید پیش بینی شود. تغییر فارماکودینامیک سایر داروها اثرات ضد کولینرژیک، گشادکننده عروق و اینوتروپ منفی کینیدین ممکن است به سایر داروهای دارای این اثرات افزوده شود و با داروهایی که دارای اثرات کولینرژیک، منقبض کننده عروق و اینوتروپ مثبت هستند، متضاد باشد. به عنوان مثال، هنگامی که کینیدین و وراپامیل در دوزهایی که هر یک به عنوان تک درمانی به خوبی تحمل می شوند، تجویز می شوند، گاهی اوقات افت فشار خون ناشی از افزایش بلوک α محیطی گزارش می شود. کینیدین اثرات مسدود کننده عصبی عضلانی دپلاریز کننده (سوکسینیل کولین، دکامتونیوم) و غیر دپلاریز کننده (d-tubocurarine، pancuronium) را تقویت می کند. این پدیده ها به خوبی درک نشده اند، اما در مدل های حیوانی و همچنین در انسان مشاهده می شوند. علاوه بر این، افزودن in vitro کینیدین به سرم زنان باردار، فعالیت آنزیمی که برای متابولیسم سوکسینیل کولین ضروری است، پسودوکولین استراز است. عدم تداخل کینیدین با سایر داروها کینیدین هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیلتیازم، فلکائینید، مفنی توئین، متوپرولول، پروپافنون، پروپرانولول، کینین، تیمولول، یا توکائینید ندارد. برعکس، فارماکوکینتیک کینیدین به طور قابل توجهی تحت تأثیر کافئین، سیپروفلوکساسین، دیگوکسین، دیلتیازم، فلودیپین، امپرازول یا کینین قرار نمی گیرد. فارماکوکینتیک کینیدین نیز تحت تأثیر مصرف سیگار قرار نمی گیرد.

Pharmacokinetics and Metabolism The absolute bioavailability of quinidine from quinidine sulfate tablets is about 70%, but this varies widely (45 to 100%) between patients. The less-than-complete bioavailability is the result of first-pass metabolism in the liver. Peak serum levels generally appear about 2 hours after dosing; the rate of absorption is somewhat slowed when the drug is taken with food, but the extent of absorption is not changed. The volume of distribution of quinidine is 2 to 3 L/kg in healthy young adults, but this may be reduced to as little as 0.5 L/kg in patients with congestive heart failure, or increased to 3 to 5 L/kg in patients with cirrhosis of the liver. At concentrations of 2 to 5 mg/L (6.5 to 16.2 μmol/L), the fraction of quinidine bound to plasma proteins (mainly to α 1 -acid glycoprotein and to albumin) is 80 to 88% in adults and older children, but it is lower in pregnant women, and in infants and neonates it may be as low as 50 to 70%. Because α 1 -acid glycoprotein levels are increased in response to stress, serum levels of total quinidine may be greatly increased in settings such as acute myocardial infarction, even though the serum content of unbound (active) drug may remain normal. Protein binding is also increased in chronic renal failure, but binding abruptly descends toward or below normal when heparin is administered for hemodialysis. Quinidine clearance typically proceeds at 3 to 5 mL/min/kg in adults, but clearance in children may be twice or three times as rapid. The elimination half-life is 6 to 8 hours in adults and 3 to 4 hours in children. Quinidine clearance is unaffected by hepatic cirrhosis, so the increased volume of distribution seen in cirrhosis leads to a proportionate increase in the elimination half-life. Most quinidine is eliminated hepatically via the action of cytochrome P450 IIIA4 ; there are several different hydroxylated metabolites, and some of these have antiarrhythmic activity. The most important of quinidine’s metabolites is 3-hydroxyquinidine (3HQ), serum levels of which can exceed those of quinidine in patients receiving conventional doses of quinidine sulfate. The volume of distribution of 3HQ appears to be larger than that of quinidine, and the elimination half-life of 3HQ is about 12 hours. As measured by antiarrhythmic effects in animals, by QT C prolongation in human volunteers, or by various in vitro techniques, 3HQ has at least half the antiarrhythmic activity of the parent compound, so it may be responsible for a substantial fraction of the effect of quinidine sulfate in chronic use. When the urine pH is less than 7, about 20% of administered quinidine appears unchanged in the urine, but this fraction drops to as little as 5% when the urine is more alkaline. Renal clearance involves both glomerular filtration and active tubular secretion, moderated by (pH-dependent) tubular reabsorption. The net renal clearance is about 1 mL/min/kg in healthy adults. When renal function is taken into account, quinidine clearance is apparently independent of patient age. Assays of serum quinidine levels are widely available, but the results of modern assays may not be consistent with results cited in the older medical literature. The serum levels of quinidine cited in this package insert are those derived from specific assays, using either benzene extraction or (preferably) reverse-phase high-pressure liquid chromatography. In matched samples, older assays might unpredictably have given results that were as much as two or three times higher. A typical “therapeutic” concentration range is 2 to 6 mg/L (6.2 to 18.5 μmol/L). Mechanisms of Action In patients with malaria, quinidine acts primarily as an intra-erythrocytic schizonticide, with little effect upon sporozites or upon pre-erythrocytic parasites. Quinidine is gametocidal to Plasmodium vivax and P. malariae , but not to P. falciparum . In cardiac muscle and in Purkinje fibers, quinidine depresses the rapid inward depolarizing sodium current, thereby slowing phase-0 depolarization and reducing the amplitude of the action potential without affecting the resting potential. In normal Purkinje fibers, it reduces the slope of phase-4 depolarization, shifting the threshold voltage upward toward zero. The result is slowed conduction and reduced automaticity in all parts of the heart, with increase of the effective refractory period relative to the duration of the action potential in the atria, ventricles, and Purkinje tissues. Quinidine also raises the fibrillation thresholds of the atria and ventricles, and it raises the ventricular defibrillation threshold as well. Quinidine’s actions fall into class 1A in the Vaughan-Williams classification. By slowing conduction and prolonging the effective refractory period, quinidine can interrupt or prevent reentrant arrhythmias and arrhythmias due to increased automaticity, including atrial flutter, atrial fibrillation, and paroxysmal supraventricular tachycardia. In patients with the sick sinus syndrome, quinidine can cause marked sinus node depression and bradycardia. In most patients, however, use of quinidine is associated with an increase in the sinus rate. Quinidine prolongs the QT interval in a dose-related fashion. This may lead to increased ventricular automaticity and polymorphic ventricular tachycardias, including torsades de pointes (see WARNINGS ). In addition, quinidine has anticholinergic activity, it has negative inotropic activity, and it acts peripherally as an α-adrenergic antagonist (that is, as a vasodilator). Clinical Effects Maintenance of Sinus Rhythm After Conversion From Atrial Fibrillation In six clinical trials (published between 1970 and 1984) with a total of 808 patients, quinidine (418 patients) was compared to nontreatment (258 patients) or placebo (132 patients) for the maintenance of sinus rhythm after cardioversion from chronic atrial fibrillation. Quinidine was consistently more efficacious in maintaining sinus rhythm, but a metaanalysis found that mortality in the quinidine-exposed patients (2.9%) was significantly greater than mortality in the patients who had not been treated with active drug (0.8%). Suppression of atrial fibrillation with quinidine has theoretical patient benefits ( e.g., improved exercise tolerance; reduction in hospitalization for cardioversion; lack of arrhythmiarelated palpitations, dyspnea, and chest pain; reduced incidence of systemic embolism and/or stroke), but these benefits have never been demonstrated in clinical trials. Some of these benefits ( e.g., reduction in stroke incidence) may be achievable by other means (anticoagulation). By slowing the rate of atrial flutter/fibrillation, quinidine can decrease the degree of atrioventricular block and cause an increase, sometimes marked, in the rate at which supraventricular impulses are successfully conducted by the atrioventricular node, with a resultant paradoxical increase in ventricular rate (see WARNINGS ). Non-Life-Threatening Ventricular Arrhythmias In studies of patients with a variety of ventricular arrhythmias (mainly frequent ventricular premature beats and non-sustained ventricular tachycardia), quinidine (total N=502) has been compared to flecainide (N=141), mexiletine (N=246), propafenone (N=53), and tocainide (N=67). In each of these studies, the mortality in the quinidine group was numerically greater than the mortality in the comparator group. When the studies were combined in a metaanalysis, quinidine was associated with a statistically significant threefold relative risk of death. At therapeutic doses, quinidine’s only consistent effect upon the surface electrocardiogram is an increase in the QT interval. This prolongation can be monitored as a guide to safety, and it may provide better guidance than serum drug levels (see WARNINGS ).