کینین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوسیتوپنی، از جمله ITP و HUS/TTP، گزارش شده است. قطع دارو (5.2) کم خونی همولیتیک: هموگلوبین و هماتوکریت را کنترل کنید. در صورت بروز کم خونی همولیتیک دارو را قطع کنید. (5.3) طولانی شدن QT و آریتمی های بطنی: از مصرف همزمان با داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT خودداری کنید. (5.4) از مصرف همزمان با ریفامپین خودداری کنید. شکست درمان سولفات کینین گزارش شده است. (5.5) از مصرف همزمان با عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی خودداری کنید. سولفات کینین ممکن است انسداد عصبی عضلانی را تشدید کند و باعث افسردگی تنفسی شود. (5.6) واکنش های حساسیت مفرط جدی و تهدید کننده زندگی: دارو را قطع کنید. (4، 5.7) فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر: افزایش متناقض در ضربان بطنی ممکن است رخ دهد. در صورت مصرف همزمان، سطح دیگوکسین را به دقت کنترل کنید. (5.8) هیپوگلیسمی: علائم و نشانه ها را کنترل کنید. (5.9)

5.1 استفاده از سولفات کینین برای درمان یا پیشگیری از گرفتگی‌های شبانه ساق پا سولفات کینین ممکن است باعث واکنش‌های هماتولوژیک غیرقابل پیش‌بینی جدی و تهدیدکننده زندگی از جمله ترومبوسیتوپنی و سندرم همولیتیک-اورمیک/پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک شود (HUS/TTP) آریتمی ها از جمله تورساد د پویتس و سایر عوارض جانبی جدی که نیاز به مداخله پزشکی و بستری شدن در بیمارستان دارند. نارسایی مزمن کلیوی مرتبط با ایجاد TTP و مرگ و میر نیز گزارش شده است. خطر مرتبط با استفاده از سولفات کینین در غیاب شواهدی مبنی بر اثربخشی آن برای درمان یا پیشگیری از گرفتگی عضلات پا، بر هر مزیت بالقوه در درمان و/یا پیشگیری از این وضعیت خوش‌خیم و خود محدودکننده برتری دارد [به هشدارها و موارد منع مصرف در جعبه (4) مراجعه کنید].

5.2 ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی ناشی از کینین یک اختلال با واسطه ایمنی است. موارد شدید ترومبوسیتوپنی که کشنده یا تهدید کننده زندگی هستند، از جمله موارد HUS/TTP گزارش شده است. نارسایی مزمن کلیه مرتبط با ایجاد TTP نیز گزارش شده است. ترومبوسیتوپنی معمولاً در عرض یک هفته پس از قطع کینین برطرف می شود. اگر کینین قطع نشود، بیمار در معرض خطر خونریزی کشنده است. با قرار گرفتن مجدد در معرض کینین از هر منبعی، بیمار مبتلا به آنتی‌بادی‌های وابسته به کینین ممکن است دچار ترومبوسیتوپنی شود که شروع آن سریع‌تر و شدیدتر از دوره اولیه است.

5.3 کم خونی همولیتیک کم خونی حاد همولیتیک در بیمارانی که کینین برای درمان مالاریا دریافت می کنند، از جمله بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) گزارش شده است. علت کم خونی همولیتیک حاد در بیماران مالاریا تحت درمان با گنه و ارتباط بالقوه آن با کمبود G6PD مشخص نشده است. در طول درمان با گنه، هموگلوبین و هماتوکریت را به دقت کنترل کنید. در صورت بروز کم خونی همولیتیک حاد، مصرف کوینین باید قطع شود.

5.4 طولانی شدن QT و آریتمی های بطنی طولانی شدن فاصله QT یک یافته ثابت در مطالعاتی است که تغییرات الکتروکاردیوگرافی را با تجویز خوراکی یا تزریقی کینین، بدون توجه به سن، وضعیت بالینی، یا شدت بیماری ارزیابی می کردند. نشان داده شده است که حداکثر افزایش در فاصله QT با حداکثر غلظت پلاسمایی کینین مطابقت دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. سولفات کینین به ندرت با آریتمی های قلبی بالقوه کشنده، از جمله تورساد د پونتس و فیبریلاسیون بطنی همراه بوده است. نشان داده شده است که سولفات کینین باعث طولانی شدن فاصله PR و QRS وابسته به غلظت می شود. بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلبی زمینه‌ای و ناهنجاری‌های سیستم رسانایی از قبل موجود، بیماران مسن مبتلا به سندرم سینوس بیمار، بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی با پاسخ بطنی آهسته، بیماران مبتلا به ایسکمی میوکارد یا بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که فواصل PR را طولانی‌تر می‌کنند (مانند وراپامیل) یا QRS.incaeeeeee. فارماکولوژی بالینی (12.2) ] . سولفات کینین برای استفاده با سایر داروهایی که باعث طولانی شدن QT می شوند، از جمله داروهای ضد آریتمی کلاس IA (مانند کینیدین، پروکائین آمید، دیزوپیرامید) و داروهای ضد آریتمی کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول، دوفتیلید) توصیه نمی شود. در بیمارانی که سولفات کینین دریافت می کنند باید از مصرف آنتی بیوتیک های ماکرولید مانند اریترومایسین خودداری شود. تورسادهای کشنده در یک بیمار مسن که همزمان کینین، اریترومایسین و دوپامین دریافت کرده بود گزارش شد. اگرچه یک رابطه علی بین یک داروی خاص و آریتمی در این مورد ثابت نشد، اریترومایسین یک مهارکننده CYP3A4 است و نشان داده شده است که در صورت مصرف همزمان، سطح پلاسمایی کینین را افزایش می دهد. در یک مطالعه فارماکوکینتیک، یک آنتی بیوتیک ماکرولید مرتبط، ترولئاندومایسین، نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض کینین را افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. کینین ممکن است متابولیسم داروهای خاصی را که سوبستراهای CYP3A4 هستند و باعث طولانی شدن QT می شوند، مهار کند، مانند آستمیزول، سیزاپراید، ترفنادین، پیموزید، هالوفانترین و کینیدین. Torsades de pointes در بیمارانی که همزمان کینین و آستمیزول دریافت کرده اند گزارش شده است. بنابراین، از مصرف همزمان کینین سولفات با این داروها یا داروهایی با خواص مشابه باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مصرف همزمان کینین سولفات با داروهای ضد مالاریا، مفلوکین یا هالوفانترین، ممکن است منجر به ناهنجاری های الکتروکاردیوگرافی، از جمله طولانی شدن QT شود و خطر تورساد د پوینت یا دیگر آریتمی های بطنی جدی را افزایش دهد. استفاده همزمان از کینین سولفات و مفلوکین نیز ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. همچنین باید از مصرف سولفات کینین در بیماران با طولانی شدن فاصله QT و در بیماران با شرایط بالینی که باعث طولانی شدن فاصله QT می شود، مانند هیپوکالمی اصلاح نشده، برادی کاردی و برخی بیماری های قلبی اجتناب شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 مصرف همزمان ریفامپین به دلیل کاهش غلظت کینین در پلاسما، ممکن است از مصرف همزمان ریفامپین با سولفات کینین ناشی از شکست های درمانی باشد و از مصرف همزمان این داروها باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.6 استفاده همزمان از داروهای مسدود کننده عصبی عضلانی در بیمارانی که سولفات کینین دریافت می کنند باید از استفاده از داروهای مسدود کننده عصبی عضلانی خودداری شود. در یکی از بیمارانی که در طی یک عمل جراحی پانکورونیوم دریافت کرد، تجویز بعدی کینین منجر به افسردگی تنفسی و آپنه شد. اگرچه هیچ گزارش بالینی با سوکسینیل کولین یا توبوکورارین وجود ندارد، کینین همچنین ممکن است در هنگام استفاده با این داروها محاصره عصبی عضلانی را تشدید کند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.7 حساسیت مفرط واکنش‌های حساسیت مفرط جدی گزارش‌شده با کینین سولفات شامل شوک آنافیلاکتیک، واکنش‌های آنافیلاکتوئید، کهیر، بثورات پوستی جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی، آنژیوادم، ادم صورت، برونکواسپاسم و خارش است. تعدادی دیگر از عوارض جانبی جدی گزارش شده با کینین، از جمله پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) و سندرم اورمیک همولیتیک (HUS)، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی (ITP)، تب سیاه آب، انعقاد نگاشته شده داخل عروقی، لتروپونو کوپنی منتشر، لتروپونیت، لتروپونیتیس، لتروپونیتوز، و نفریت بینابینی حاد نیز ممکن است به دلیل واکنش های حساسیت مفرط باشد. در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم حساسیت بیش از حد، مصرف سولفات کینین باید قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر سولفات کینین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی استفاده شود. یک افزایش متناقض در میزان پاسخ بطنی ممکن است با کینین رخ دهد، مشابه آنچه در مورد کینیدین مشاهده شد. اگر دیگوکسین برای جلوگیری از پاسخ سریع بطنی استفاده شود، سطح دیگوکسین سرم باید به دقت کنترل شود، زیرا ممکن است سطح دیگوکسین با استفاده از کینین افزایش یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.9 هیپوگلیسمی کینین ترشح انسولین را از لوزالمعده تحریک می کند و بیماران، به ویژه زنان باردار، ممکن است هیپوگلیسمی قابل توجه بالینی را تجربه کنند.

جدول 1 زیر تداخلات دارویی مهم با کینین سولفات را نشان می دهد. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با دارو(های) سولفات کینین تاثیر بالینی توصیه اثرات داروها و سایر مواد بر فارماکوکینتیک کینین آنتی اسیدها آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم و/یا منیزیم ممکن است جذب کینین را به تاخیر بیاندازند یا کاهش دهند. از مصرف همزمان این آنتی اسیدها با کینین سولفات باید خودداری شود. داروهای ضد صرع (AEDs) (کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین) کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین القاء کننده CYP3A4 هستند و در صورت استفاده همزمان با کینین سولفات ممکن است غلظت کینین پلاسما را کاهش دهند. اگر نمی توان از مصرف همزمان کاربامازپین یا فنوباربیتال اجتناب کرد، کنترل مکرر غلظت داروی ضد تشنج توصیه می شود. علاوه بر این، بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با این داروهای ضد تشنج به دقت تحت نظر باشند. مسدود کننده های گیرنده هیستامین H 2 [سایمتیدین، رانیتیدین (مهارکننده های غیراختصاصی CYP450)] هنگامی که کینین باید همزمان با مسدود کننده گیرنده هیستامین H2 تجویز شود، استفاده از رانیتیدین بر سایمتیدین ترجیح داده می شود. اگرچه سایمتیدین و رانیتیدین ممکن است همزمان با سولفات کینین استفاده شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با کینین به دقت تحت نظر باشند. کتوکونازول (مهارکننده CYP3A4) هیچ تغییری در رژیم دوز سولفات کینین با مصرف همزمان کتوکونازول لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با کینین به دقت تحت نظر باشند. آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (اریترومایسین، ترولئاندومایسین) (مهارکننده‌های CYP3A4) در صورت استفاده همزمان، افزایش سطح کینین پلاسما مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تجویز همزمان آنتی بیوتیک های ماکرولید مانند اریترومایسین یا ترولئاندومایسین با سولفات کینین باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ریفامپین (القاء کننده CYP3A4) کاهش سطح کینین پلاسما در صورت مصرف همزمان مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تجویز همزمان ریفامپین با کینین سولفات باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. Ritonavir افزایش سطح کینین پلاسما در صورت مصرف همزمان مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان ریتوناویر با کینین سولفات باید خودداری شود. تتراسایکلین تتراسایکلین ممکن است به طور همزمان با سولفات کینین تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با سولفات کینین به دقت تحت نظر باشند. تئوفیلین یا آمینوفیلین هیچ تغییری در رژیم دوز کینین سولفات با مصرف همزمان تئوفیلین یا آمینوفیلین لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با کینین به دقت تحت نظر باشند. قلیایی کننده های ادراری (استازولامید، بی کربنات سدیم) عوامل قلیایی کننده ادرار ممکن است غلظت کینین پلاسما را افزایش دهند. در صورت مصرف همزمان احتیاط کنید. اثرات کینین بر فارماکوکینتیک سایر داروها ضد تشنج ها (کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین) کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین القا کننده های CYP3A4 هستند و ممکن است غلظت کینین پلاسما را در صورت استفاده همزمان با داروی کینین کاهش دهند. . اگر نمی توان از مصرف همزمان کاربامازپین یا فنوباربیتال اجتناب کرد، کنترل مکرر غلظت داروی ضد تشنج توصیه می شود. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با این داروهای ضد تشنج به دقت تحت نظر باشند. آستمیزول (سوبسترای CYP3A4) افزایش غلظت آستمیزول پلاسما در فردی که پس از دریافت سه دوز سولفات کینین برای گرفتگی عضلات پا همراه با آستمیزول مزمن 10 میلی گرم در روز، تورساد د پونتس را تجربه کرده بود، گزارش شد. همچنین باید از مصرف همزمان سولفات کینین با آستمیزول و سایر سوبستراهای CYP3A4 با پتانسیل افزایش QT (مانند سیزاپراید، ترفنادین، هالوفانترین، پیموزاید و کینیدین) اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. آتورواستاتین (سوبسترای CYP3A4) رابدومیولیز همراه با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری در یک بیمار که آتورواستاتین را با یک دوز کینین مصرف می کرد گزارش شد. کینین ممکن است غلظت پلاسمایی آتورواستاتین را افزایش دهد و در نتیجه خطر ابتلا به میوپاتی یا رابدومیولیز را افزایش دهد. بنابراین، پزشکانی که درمان ترکیبی کینین سولفات را با آتورواستاتین یا سایر مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA («استاتین‌ها») که سوبسترای CYP3A4 هستند (مثلاً سیمواستاتین، لواستاتین) در نظر می‌گیرند، باید فواید و خطرات بالقوه هر دارو را به دقت ارزیابی کنند. اگر سولفات کینین به طور همزمان با هر یک از این استاتین ها استفاده شود، دوزهای شروع و نگهداری کمتر استاتین باید در نظر گرفته شود. همچنین بیماران باید از نظر علائم یا نشانه های درد، حساسیت یا ضعف عضلانی، به ویژه در طول درمان اولیه، به دقت تحت نظر باشند. اگر افزایش مشخص کراتین فسفوکیناز (CPK) رخ دهد یا میوپاتی (که به عنوان درد عضلانی یا ضعف عضلانی در ارتباط با مقادیر CPK بیش از 10 برابر حد بالای طبیعی تعریف می شود) تشخیص داده شود یا مشکوک باشد، آتورواستاتین یا سایر استاتین ها باید قطع شود. دزیپرامین (سوبسترای CYP2D6) کینین ممکن است متابولیسم داروهایی را که سوبستراهای CYP2D6 هستند، در صورت استفاده در دوزهای ضد مالاریا (بیش از یا مساوی 600 میلی گرم) مهار کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که سوبستراهای CYP2D6 با سولفات کینین هستند، باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با این داروها به دقت تحت نظر باشند. دیگوکسین (سوبسترای P-gp) سطوح دیگوکسین ممکن است با استفاده از کینین افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر کینین سولفات برای بیمارانی که دیگوکسین دریافت می کنند تجویز می شود، غلظت دیگوکسین پلاسما باید به دقت کنترل شود و دوز دیگوکسین در صورت لزوم تنظیم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مفلوکین تجویز همزمان مفلوکین و کینین سولفات ممکن است ناهنجاری های الکتروکاردیوگرافی (از جمله طولانی شدن QTc) ایجاد کند و ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف همزمان خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی (پانکورونیم، سوکسینیل کولین، توبوکورارین) کینین همچنین ممکن است اثرات مسدودکننده عصبی عضلانی سوکسینیل کولین و توبوکورارین را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ریتوناویر ریتوناویر اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک کینین دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان کینین سولفات با ریتوناویر باید اجتناب شود. تئوفیلین یا آمینوفیلین (سوبسترای CYP1A2) در صورت استفاده همزمان باعث افزایش سطح کینین در پلاسما می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر سولفات کینین به طور همزمان برای بیمارانی که تئوفیلین یا آمینوفیلین دریافت می کنند تجویز شود، غلظت تئوفیلین پلاسما باید به طور مکرر کنترل شود تا از غلظت های درمانی اطمینان حاصل شود. وارفارین و داروهای ضد انعقاد خوراکی آلکالوئیدهای سینچونا، از جمله کینین، ممکن است پتانسیل کاهش سنتز آنزیم کبدی پروتئین های مسیر انعقادی وابسته به ویتامین K را داشته باشند و ممکن است عملکرد وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد خوراکی را افزایش دهند. کینین همچنین ممکن است با اثر ضد انعقادی هپارین تداخل داشته باشد. در بیمارانی که این ضد انعقادها را دریافت می‌کنند، باید در طول درمان همزمان با کینین سولفات، زمان پروترومبین (PT)، زمان ترومبوپلاستین جزئی (PTT) یا نسبت نرمالیزاسیون بین‌المللی (INR) به دقت بررسی شود. تداخلات دارویی/آزمایشگاهی کینین ممکن است هنگام استفاده از روش زیمرمن، مقدار بالایی برای استروئیدهای 17 کتوژنیک ادراری ایجاد کند. کینین ممکن است با آزمایش‌های کیفی پروتئین dipstick ادرار و همچنین روش‌های کمی (به عنوان مثال، پیروگالول قرمز-مولیبدیت) تداخل داشته باشد. توجه ویژه به بیمارانی که از کینین استفاده می کنند برای به حداقل رساندن اشتباهات در تفسیر نتایج آزمایشگاهی مورد نیاز است. تداخل دارویی داروهایی که به طولانی کردن فاصله QT معروف هستند (مانند داروهای ضد آریتمی کلاس 1A و کلاس III) سولفات کینین فاصله QT، ناهنجاری های ECG از جمله طولانی شدن QT و Torsades de Pointes را طولانی می کند. از مصرف همزمان خودداری کنید. (5.4) سایر داروهای ضد مالاریا (مانند هالوفانترین، مفلوکین) ناهنجاری های ECG از جمله طولانی شدن QT. از مصرف همزمان خودداری کنید. (5.4، 7) القاء کننده یا مهارکننده های CYP3A4 تغییر در غلظت کینین پلاسما. از نظر عدم کارایی یا افزایش عوارض جانبی کینین نظارت کنید. (7) سوبستراهای CYP3A4 و CYP2D6 کینین یک مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 است. از نظر عدم اثربخشی یا افزایش عوارض جانبی داروی مصرفی همزمان نظارت کنید. (7) دیگوکسین غلظت پلاسمایی دیگوکسین را افزایش داد. (5.8، 7) برای فهرست کاملی از تداخلات گزارش شده و احتمالی، اطلاعات کامل نسخه را ببینید.

نارسایی کلیوی: دوز و دفعات دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی کاهش دهید. (2.2، 8.6، 12.3) نارسایی کبدی: از نظر عوارض جانبی به دقت نظارت کنید. کینین نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) تجویز شود. (2.3، 8.7، 12.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری تجربه طولانی مدت با کینین در زنان باردار در طی چندین دهه، بر اساس مطالعات مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر منتشر شده، بررسی ها، مطالعات ایمنی و اثربخشی، مقالات مروری، گزارش های موردی و سری موارد، خطر ابتلا به نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز کینین از راه‌های متعدد تجویز به خرگوش‌های باردار، سگ‌ها، خوکچه هندی، موش‌های صحرایی، و میمون‌ها در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 0.25 تا 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح بدن (BSA)، باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی از جمله ناهنجاری‌ها شد. فرزندان موش‌های باردار سولفات کینین خوراکی را در طول جفت‌گیری، بارداری و شیردهی با دوز تقریباً معادل 0.1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA، دچار اختلال رشد و رشد فیزیکی تاخیری شدند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین مالاریا در طول و بعد از بارداری خطر حاملگی و پیامدهای نامطلوب نوزادی را افزایش می دهد، از جمله کم خونی مادر، مالاریا شدید، سقط خود به خود، مرده زایی، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، عقب ماندگی رشد داخل رحمی، مالاریا مادرزادی و مادرزادی. عوارض جانبی مادر افزایش بروز هیپوگلیسمی، به دلیل افزایش ترشح انسولین از پانکراس، با مصرف کینین، در زنان باردار، به ویژه در سه ماهه سوم بارداری گزارش شده است. سطح گلوکز را در خانم باردار مصرف کننده کینین کنترل کنید. وزوز گوش، استفراغ، سرگیجه و حالت تهوع معمولاً از عوارض جانبی در زنان باردار مصرف کننده کینین گزارش شده است. زنان باردار همچنین در معرض خطر سه گانه نادری از عوارض هستند: همولیز گسترده، هموگلوبینمی و هموگلوبینوری 2. زایمان یا زایمان در دوزهای چند برابر بیشتر از دوزهای مورد استفاده برای درمان مالاریا، کینین ممکن است باعث انقباضات رحمی شود. با این حال، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه کینین در دوزهای توصیه شده برای درمان مالاریا باعث انقباضات رحمی می شود وجود ندارد. Data Human Data کوینین با غلظت خونی قابل اندازه گیری در جنین از جفت عبور می کند. در 8 زنی که نوزادان زنده 1 تا 6 روز پس از شروع درمان با کینین به دنیا آوردند، غلظت کینین پلاسمایی بند ناف بین 1.0 میلی گرم در لیتر و 4.6 میلی گرم در لیتر (میانگین 2.4 میلی گرم در لیتر) بود و میانگین (± انحراف معیار) نسبت پلاسمای بند ناف به پلاسمای پلاسمایی مادر. سطح کینین در جنین ممکن است درمانی نباشد. پیامدهای نامطلوب در تجربه پس از بازاریابی با کینین در دوران بارداری شناسایی شده است. از آنجایی که این پیامدها از منابع مختلف داده گزارش شده و یافته‌های متناقض و/یا محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی دارند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در مطالعاتی که در آن بیش از 893 زن باردار برای مالاریا در سه ماهه اول با کینین درمان شدند، هیچ افزایش مرتبط با کینین در بروز ناهنجاری‌های مادرزادی در مقایسه با سایر داروهای ضد مالاریا مشاهده نشد. مطالعه گذشته نگر زنان مبتلا به P. مالاریا فالسیپاروم که تحت درمان با کینین سولفات خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم 3 بار در روز به مدت 7 روز در هر زمانی از بارداری قرار گرفتند، تفاوت معنی داری را در میزان مرده زایی در بیش از 28 هفته حاملگی در زنان تحت درمان با کینین (10 از 633 زن [1.6٪]) در مقایسه با گروه کنترل با 21 داروی ضد مالاریا در دوران بارداری گزارش نکردند. [1.8٪]). میزان کلی ناهنجاری های مادرزادی (9 فرزند از 633 فرزند [1.4٪]) برای زنانی که تحت درمان با سولفات کینین قرار گرفتند در مقایسه با گروه کنترل (38 از 2201 فرزند [1.7٪]) تفاوتی نداشت. نرخ سقط خود به خودی در گروه کنترل (10.9%) بیشتر از زنان تحت درمان با سولفات کینین (3.5%) بود [OR = 3.1. 95% فاصله اطمینان (CI): 2.1 تا 4.7]. یک بررسی اپیدمیولوژیک که شامل 104 جفت مادر-کودک بود که در 4 ماه اول بارداری در معرض کینین قرار گرفتند، نشان داد که هیچ افزایش خطر نقص ساختاری مادرزادی مشاهده نشد (2 ناهنجاری جنین [1.9٪]). گزارش‌های موردی ناشنوایی و هیپوپلازی عصب بینایی را در کودکانی که در داخل رحم به دلیل مصرف دوزهای بالای کینین توسط مادر مواجه شده‌اند، توصیف می‌کند. داده های حیوانی در مطالعات رشد حیوانی انجام شده در چندین گونه حیوانی 4، حیوانات باردار کینین را از راه های زیر جلدی، داخل عضلانی و خوراکی در دوزهای 0.25 تا 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس سطح بدن (BSA) دریافت کردند. افزایش مرگ و میر جنین در رحم در خرگوش‌های باردار در دوزهای مادری ≥ 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در سگ‌های باردار با دوز ≥ 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که مربوط به سطوح دوز تقریباً 0.5 و 0.25 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است. فرزندان خرگوش نرخ انحطاط عصب شنوایی و گانگلیون مارپیچی و افزایش نرخ ناهنجاری‌های CNS مانند آنسفالی و میکروسفالی را در دوز 130 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز داشتند که مطابق با دوز مادری تقریباً 1.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است. فرزندان خوکچه هندی میزان خونریزی حلزون را در دوزهای 200 میلی گرم بر کیلوگرم مادر که مربوط به سطح دوز تقریباً 4/1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA بود، افزایش دادند. هیچ ناهنجاری جنینی در موش‌های صحرایی در دوزهای مادر تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در میمون‌ها در دوزهای مادر تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که به ترتیب با دوزهای تقریباً 1 و 2 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA مطابقت دارد. در یک مطالعه پیش از تولد، موش‌های باردار از دو هفته قبل از جفت‌گیری، از طریق بارداری و شیردهی، سولفات کینین را در خوراک دریافت کردند. دوز خوراکی کینین سولفات 20 میلی گرم/کیلوگرم در روز که مربوط به تقریباً 1/0 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است، منجر به اختلال در رشد، وزن کمتر بدن در بدو تولد و در طول دوره شیردهی و تاخیر در رشد فیزیکی رویش دندان ها و باز شدن چشم در طول دوره شیردهی شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی کینین در شیر انسان وجود دارد. تخمین زده می شود که نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، کمتر از 2 تا 3 میلی گرم در روز پایه گنه (<0.4٪ از دوز مادر) از طریق شیر مادر دریافت می کنند (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کینین بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به سولفات کینین و هرگونه اثرات نامطلوب بالقوه سولفات کینین یا بیماری زمینه ای مادر بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود. داده‌ها در یک مطالعه منفرد که در آن سولفات کینین خوراکی (10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت به مدت 1 تا 10 روز) به 25 زن شیرده داده شد، سمیتی در نوزادان گزارش نشد. غلظت کینین در شیر مادر تقریباً 31 درصد غلظت کینین در پلاسمای مادر است.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری در یک مطالعه منتشر شده بر روی 5 از 5 مرد که قرص خوراکی 600 میلی گرم کینین را سه بار در روز به مدت یک هفته دریافت کردند، تحرک اسپرم کاهش یافت و درصد اسپرم با مورفولوژی غیرطبیعی افزایش یافت، اما تعداد اسپرم و تستوسترون سرم تأثیری نداشت. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، سولفات کینین ممکن است باروری را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی سولفات کینین در بیماران کودکان زیر 16 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی سولفات کینین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها به درمان متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی کینین در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی کاهش می یابد. دوز و فرکانس دوز باید کاهش یابد [دوز و تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، کلیرانس خوراکی کینین (CL/F) کاهش می یابد، حجم توزیع (V d/F) افزایش می یابد و نیمه عمر نسبت به افراد دارای عملکرد طبیعی کبد طولانی می شود. بنابراین، کینین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی اندیکاسیون ندارد و درمان جایگزین باید تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. نظارت دقیق برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) توصیه می شود، زیرا قرار گرفتن در معرض کینین ممکن است نسبت به افراد دارای عملکرد طبیعی کبد افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر کینین یک عامل ضد مالاریا است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک طولانی شدن فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع دوسوکور، چند دوز، دارونما و کنترل مثبت در افراد جوان (N = 13، 20 تا 39 سال) و مسن (N = 13، 65 تا 78 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. پس از 7 روز مصرف دوز 648 میلی گرم کینین سولفات سه بار در روز، حداکثر میانگین (95٪ کران اطمینان بالای) تفاوت در QTcI نسبت به دارونما پس از اصلاح پایه 27.7 (32.2) میلی ثانیه بود. طولانی شدن فاصله PR و QRS نیز در افراد دریافت کننده سولفات کینین مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت در PR از دارونما پس از اصلاح پایه 14.5 (18.0) میلی ثانیه بود. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت در QRS از دارونما پس از اصلاح پایه، 11.5 (13.3) میلی ثانیه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب فراهمی زیستی خوراکی کینین 76 تا 88 درصد در بزرگسالان سالم است. قرار گرفتن در معرض کینین در بیماران مبتلا به مالاریا بیشتر از افراد سالم است. همانطور که در جدول 2 زیر نشان داده شده است، پس از یک دوز خوراکی کینین سولفات، میانگین کینین Tmax طولانی تر بود و میانگین AUC و Cmax در بیماران مبتلا به مالاریا بدون عارضه P. falciparum بیشتر از افراد سالم بود. جدول 2: پارامترهای فارماکوکینتیک کینین در افراد سالم و بیماران مبتلا به مالاریا P. falciparum بدون عارضه پس از یک دوز a از کپسول خوراکی سولفات کینین افراد سالم (N = 23) میانگین ± SD بدون عارضه P. falciparum بیماران مالاریا (N = 15) میانگین ± SD دوز (mg/kg) a 8.7 10 Tmax (h) 2.8 ± 0.8 5.9 ± 4.7 Cmax (mcg/mL) 3.2 ± 0.7 8.1 ± 0.7 * AUC 0-8 73.0 دوز سولفات کینین 648 میلی گرم (تقریباً 8.7 میلی گرم بر کیلوگرم) در افراد سالم بود. و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در بیماران مبتلا به مالاریا کپسول سولفات کینین ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی تجویز شود. هنگامی که یک کپسول خوراکی 324 میلی گرمی کینین سولفات به افراد سالم (N = 26) با یک صبحانه استاندارد شده پرچرب تجویز شد، میانگین T max کینین به حدود 4 ساعت افزایش یافت، اما میانگین Cmax و AUC 0-24 ساعت مشابه مواردی بود که در شرایطی که کپسول تحت شرایط تجویز کپسول تجویز می شد و تحت تجویز کپسول سولفات بود، به دست آمد. (2.1) ] . توزیع در بیماران مبتلا به مالاریا، حجم توزیع (Vd/F) متناسب با شدت عفونت کاهش می یابد. در مطالعات منتشر شده با افراد سالمی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات دریافت کردند، میانگین Vd/F از 2.5 L/kg تا 7.1 L/kg بود. کینین در افراد سالم به میزان متوسطی به پروتئین متصل می شود که از 69٪ تا 92٪ متغیر است. در طول عفونت مالاریا فعال، اتصال پروتئین کینین به 78٪ تا 95٪ افزایش می یابد، که مربوط به افزایش گلیکوپروتئین آلفا1-اسید است که با عفونت مالاریا رخ می دهد. سطوح داخل اریتروسیتی کینین تقریباً 30 تا 50 درصد غلظت پلاسما است. کینین در بیماران مبتلا به مالاریا مغزی نسبتاً ضعیف به مایع مغزی نخاعی (CSF) نفوذ می کند، با غلظت CSF تقریباً 2٪ تا 7٪ غلظت پلاسما. در یک مطالعه، غلظت کینین در خون بند ناف جفت و شیر مادر به ترتیب تقریباً 32 و 31 درصد از غلظت کینین در پلاسمای مادر بود. دوز کل تخمین زده شده کینین ترشح شده در شیر مادر کمتر از 2 میلی گرم در روز تا 3 میلی گرم در روز بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.2) مراجعه کنید]. متابولیسم حذف کینین تقریباً به طور انحصاری از طریق مسیرهای سیتوکروم P450 اکسیداتیو کبدی (CYP) متابولیزه می شود و منجر به چهار متابولیت اولیه، 3-hydroxyquinine، 2'-quinone، O-desmethylquinine و 10،11-dihydroxydihydroquinine می شود. شش متابولیت ثانویه ناشی از تبدیل زیستی بیشتر متابولیت های اولیه است. متابولیت اصلی، 3-هیدروکسی کینین، کمتر از داروی اصلی فعال است. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان و آنزیم های نوترکیب P450 نشان داده است که کینین عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. بسته به شرایط آزمایشگاهی آزمایشگاهی، آنزیم‌های دیگر، از جمله CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 نقشی در متابولیسم کینین دارند. دفع کینین عمدتاً از طریق تبدیل زیستی کبدی دفع می شود. تقریباً 20 درصد کینین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. از آنجایی که کینین زمانی که ادرار قلیایی است دوباره جذب می شود، دفع کلیوی دارو در زمانی که ادرار اسیدی است دو برابر سریعتر از زمانی که قلیایی است سریعتر است. در مطالعات مختلف منتشر شده، افراد سالمی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی از سولفات کینین دریافت کردند، میانگین کلیرانس پلاسمایی خود را از 0.08 L/h/kg تا 0.47 L/h/kg نشان دادند (مقدار متوسط:

0.17 L/h/kg) با میانگین نیمه عمر حذف پلاسما 9.7 تا 12.5 ساعت. در 15 بیمار مبتلا به مالاریا بدون عارضه که دوز خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم کینین سولفات دریافت کردند، میانگین کلیرانس کلی کینین در مرحله حاد عفونت کندتر (تقریبا 0.09 L/h/kg) و سریعتر بود (تقریباً 0.16 L/h/kg در مرحله نقاهت یا بارداری). حذف خارج از بدن: تجویز زغال فعال با دوز چندگانه (50 گرم که 4 ساعت پس از دوز گنه و سپس 3 دوز دیگر در 12 ساعت بعد تجویز شد) میانگین نیمه عمر حذف کینین را از 8.2 به 4.6 ساعت کاهش داد و میانگین کلیرانس کینین را 56٪ (از L4/h/h 11 به سالم) افزایش داد. افرادی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی سولفات کینین دریافت کردند. به همین ترتیب، در 5 بیمار علامت دار با مسمومیت حاد کینین که زغال فعال با دوز چندگانه (50 گرم هر 4 ساعت) دریافت کردند، میانگین نیمه عمر حذف کینین به 8.1 ساعت در مقایسه با نیمه عمر تقریباً 26 ساعت در بیمارانی که [زغال فعال بیش از حد] دریافت نکردند، کاهش یافت. در 6 بیمار مبتلا به مسمومیت با کینین، دیورز اسیدی اجباری، نیمه عمر حذف کینین را تغییر نداد (6/4 ± 1/25 ساعت در مقابل 8/5 ± 5/26 ساعت)، یا مقدار کینین تغییر نیافته بازیابی شده در ادرار، در مقایسه با 8 بیمار که به این روش درمان نشده بودند (10). جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک کینین در کودکان (1.5 تا 12 ساله) با مالاریا P. falciparum بدون عارضه به نظر می رسد شبیه به آنچه در بزرگسالان مبتلا به مالاریا بدون عارضه دیده می شود. علاوه بر این، همانطور که در بزرگسالان مشاهده شد، میانگین کلیرانس کل و حجم توزیع کینین در کودکان مبتلا به مالاریا در مقایسه با گروه کنترل کودکان سالم کاهش یافت. جدول 3 زیر مقایسه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک میانگین ± SD کینین در بیماران اطفال در مقابل افراد سالم کودکان را ارائه می دهد. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک کینین به دنبال اولین دوز خوراکی 10 mg/kg کینین سولفات در افراد سالم کودکان و بیماران کودکان مبتلا به مالاریا حاد بدون عارضه P. falciparum کنترل سالم کودکان 1 (N = 5) میانگین ± SD P. فالسیپاروم مالاریا بیماران اطفال 1 (N = 15) میانگین ± SD T max (h) 2.0 4.0 C max (mcg/mL) 3.4 ± 1.18 7.5 ± 1.1 نیمه عمر (ساعت) 3.2 ± 0.3 ± 0.3 CL/L14 12. 0.04 ± 0.30 0.01 ± (65 تا 78 سال) نسبت به 12 آزمودنی جوان تر (20 تا 35 سال). میانگین Tmax و Cmax در افراد مسن و جوان پس از یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات مشابه بود. میانگین کلیرانس خوراکی کینین به طور قابل توجهی کاهش یافت و میانگین نیمه عمر حذف در افراد مسن در مقایسه با افراد جوان به طور قابل توجهی افزایش یافت (به ترتیب 0.06 در مقابل 0.08 L/h/kg و 18.4 ساعت در مقابل 10.5 ساعت). اگرچه تفاوت معنی داری در کلیرانس کلیوی کینین بین دو گروه سنی وجود نداشت، افراد مسن نسبت بیشتری از دوز را به عنوان داروی بدون تغییر از طریق ادرار نسبت به افراد جوان تر دفع کردند (16.6٪ در مقابل 11.2٪). پس از یک دوز 648 میلی گرمی یا در حالت پایدار، پس از مصرف 648 میلی گرم کینین سولفات سه بار در روز به مدت 7 روز، تفاوتی در سرعت و میزان جذب یا کلیرانس کینین بین 13 فرد مسن (65 تا 78 سال) و 14 فرد جوان (20 تا 39 سال) مشاهده نشد. میانگین نیمه عمر حذف در افراد مسن (24.0 ساعت) 20٪ بیشتر از افراد جوان (20.0 ساعت) بود. حالت پایدار C max (±SD) و AUC 0-8 (±SD) برای داوطلبان سالم به ترتیب 6.8 mcg/mL 1.24 ± mcg/mL و 48.8 ± 9.15 mcg*h/mL است، پس از 7 روز مصرف خوراکی کینین سولفات 3 بار در روز. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار در افراد مسن سالم مشابه پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد جوان سالم بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به دنبال یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات در افراد سالم با نارسایی مزمن کلیوی که هیچ نوع دیالیز دریافت نمی کردند (میانگین کراتینین سرم = 9.6 میلی گرم در دسی لیتر)، AUC متوسط 195٪ بیشتر بود و C max میانه در افراد عادی با عملکرد 79٪ بالاتر بود = 1 میلی گرم در دسی لیتر). میانگین نیمه عمر پلاسما در افراد مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی به 26 ساعت در مقایسه با 9.7 ساعت در گروه کنترل سالم افزایش یافت. مدل‌سازی و شبیه‌سازی به کمک رایانه نشان می‌دهد که در بیماران مبتلا به مالاریا و نارسایی مزمن کلیوی شدید، یک رژیم دوز متشکل از یک دوز بارگیری 648 میلی‌گرم سولفات کینین و پس از 12 ساعت با یک رژیم دوز نگهدارنده 324 میلی‌گرم هر 12 ساعت، قرار گرفتن در معرض سیستمیک کافی با کینین را فراهم می‌کند (2 را ببینید). اثرات نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​بر فارماکوکینتیک و ایمنی سولفات کینین شناخته شده نیست. مقادیر ناچیز یا حداقلی از کینین در گردش خون با همودیالیز یا هموفیلتراسیون حذف می شود. در افراد مبتلا به نارسایی مزمن کلیه (CRF) تحت همودیالیز، تنها حدود 6.5 درصد کینین در 1 ساعت برداشته می شود. غلظت کینین پلاسما در طی یا مدت کوتاهی پس از هموفیلتراسیون در افراد مبتلا به CRF تغییر نمی کند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد سالم با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A; N=10)، که یک دوز 500 میلی گرمی از کینین سولفات دریافت کردند، تفاوت معنی داری در پارامترهای فارماکوکینتیک کینین یا قرار گرفتن در معرض متابولیت اولیه، 3-hydroxyquinine در مقایسه با گروه کنترل سالم وجود نداشت (N = 10). در افراد سالم با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B; N=9) که یک دوز خوراکی 600 میلی‌گرمی از کینین سولفات دریافت کردند، میانگین AUC بدون تغییر معنی‌دار در میانگین Cmax 55 درصد در مقایسه با گروه کنترل داوطلب سالم افزایش یافت (N=6). در افراد مبتلا به هپاتیت، جذب کینین طولانی شد، نیمه عمر حذف افزایش یافت، حجم ظاهری توزیع بیشتر بود، اما تفاوت معنی داری در کلیرانس تنظیم شده با وزن وجود نداشت. بنابراین، در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست، اما بیماران باید از نظر اثرات نامطلوب کینین به دقت تحت نظر باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (C Child-Pugh C؛ N=10)، کلیرانس خوراکی کینین (CL/F) و تشکیل متابولیت اولیه 3-hydroxyquinine کاهش یافت. حجم توزیع (Vd/F) بیشتر بود و نیمه عمر حذف پلاسما افزایش یافت. بنابراین، کینین در این جمعیت اندیکاسیون ندارد و درمان جایگزین باید تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر کینین کینین یک سوبسترای P-gp است و عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. آنزیم های دیگر، از جمله CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 ممکن است در متابولیسم کینین نقش داشته باشند. کلستیرامین: در 8 فرد سالم که سولفات کینین 600 میلی گرم با یا بدون 8 گرم رزین کلستیرامین دریافت کردند، تفاوت معنی داری در پارامترهای فارماکوکینتیک کینین مشاهده نشد. سیگار کشیدن (القاء کننده CYP1A2): در مردان سالم سیگاری شدید، میانگین AUC کینین پس از یک دوز 600 میلی گرمی 44 درصد کمتر، میانگین Cmax 18 درصد کمتر و نیمه عمر حذف کمتر (7.5 ساعت در مقابل 12 ساعت) نسبت به همتایان غیر سیگاری آنها بود. با این حال، در بیماران مالاریا که دوره کامل 7 روزه درمان با کینین را دریافت کردند، سیگار کشیدن تنها 25 درصد کاهش در AUC میانه کینین و کاهش 16.5 درصد در C max متوسط ​​ایجاد کرد، که نشان می دهد کاهش کلیرانس کینین در مالاریا حاد می تواند اثر القای متابولیک سیگار کشیدن را کاهش دهد. از آنجایی که به نظر نمی رسد سیگار بر نتیجه درمانی در بیماران مالاریا تأثیر بگذارد، افزایش دوز کینین در درمان مالاریا حاد در افراد سیگاری شدید ضروری نیست. آب گریپ فروت (مهارکننده P-gp/CYP3A4): در یک مطالعه فارماکوکینتیک که شامل 10 فرد سالم بود، تجویز یک دوز 600 میلی گرمی سولفات کینین با آب گریپ فروت (قوی کامل یا نیمه قوی) به طور قابل توجهی پارامترهای فارماکوکینتیک کینین را تغییر نداد. سولفات کینین را می توان با آب گریپ فروت مصرف کرد. مسدود کننده های گیرنده هیستامین H2 [سایمتیدین، رانیتیدین (مهارکننده های غیراختصاصی CYP450)]: در افراد سالمی که پس از پیش درمانی با سایمتیدین (200 میلی گرم سه بار در روز و 400 میلی گرم قبل از خواب به مدت 7 روز) یا رانیتیدین (150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز) یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات به مدت 7 روز دریافت کردند، کلیرانس ظاهری خوراکی کینین کاهش یافت و میانگین مصرف کینین با حذف با نصف افزایش یافت. رانیتیدین در مقایسه با گروه کنترل درمان نشده، میانگین AUC کینین با رانیتیدین 20 درصد و با سایمتیدین 42 درصد افزایش یافت (05/0p<) بدون تغییر قابل توجهی در میانگین کینین Cmax [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. ایزونیازید: ایزونیازید 300 میلی گرم در روز قبل به مدت 1 هفته به طور قابل توجهی مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک کینین را تغییر نداد. در صورت تجویز همزمان ایزونیازید، تنظیم دوز سولفات کینین ضروری نیست. کتوکونازول (مهارکننده CYP3A4): در یک مطالعه متقاطع، افراد سالم (N=9) که یک دوز خوراکی کینین هیدروکلراید (500 میلی گرم) را همزمان با کتوکونازول (100 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز) دریافت کردند، میانگین AUC کینین 45 درصد بالاتر و میانگین کلیرانس خوراکی کینین که بعد از دریافت کوئین به تنهایی 31 درصد کمتر بود، داشتند. . آنتی بیوتیک های ماکرولید (اریترومایسین، ترولئاندومایسین) (مهارکننده های CYP3A4): در یک مطالعه متقاطع (N = 10)، افراد سالمی که یک دوز خوراکی 600 میلی‌گرم سولفات کینین را با آنتی‌بیوتیک ماکرولید، ترولئاندومایسین (500 میلی‌گرم هر 8 ساعت) دریافت کردند، میانگین AUC کینین 87 درصد، میانگین کلیرانس خوراکی 45 درصد، متابولیسم اصلی و 81 درصد شفافیت کینین پایین‌تر را نشان دادند. 3-هیدروکسی کینین، نسبت به زمانی که کینین به تنهایی داده می شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. نشان داده شد که اریترومایسین متابولیسم in vitro کینین را در میکروزوم‌های کبد انسان مهار می‌کند، مشاهداتی که توسط یک مطالعه برهم‌کنش in vivo تأیید شد. در یک مطالعه متقاطع (N = 10)، افراد سالمی که یک دوز خوراکی 500 میلی گرم کینین سولفات را با اریترومایسین (600 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت چهار روز) دریافت کردند، کاهش کلیرانس خوراکی کینین (CL/F)، افزایش نیمه عمر و کاهش متابولیت (3-هیدروکسی کوئینین، AUC) را در مقایسه با کوراتین با کوراتین نشان دادند. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری خوراکی (استروژن، پروژسترون): در 7 زن سالم که از پروژستین تک ماده ای یا داروهای ضدبارداری خوراکی حاوی استروژن ترکیبی استفاده می کردند، پارامترهای فارماکوکینتیک یک دوز 600 میلی گرم کینین سولفات در مقایسه با 7 مورد مشاهده شده در 7 فرد غیرقابل بارداری که همسان سنی نداشتند، تغییری نکرد. ریفامپین (القاء کننده CYP3A4): در بیماران مبتلا به مالاریا بدون عارضه P. falciparum که کینین سولفات 10 میلی گرم بر کیلوگرم را همزمان با ریفامپین 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 7 روز (N=29) دریافت کردند، متوسط ​​AUC کینین بین روزهای 3 و 7 درمان در مقایسه با افرادی که تک درمانی کینین دریافت کردند، 75 درصد کمتر بود. در افراد سالم (N=9) که یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات را پس از 2 هفته پیش درمانی با ریفامپین 600 میلی گرم در روز دریافت کردند، میانگین AUC و C max کینین به ترتیب 85% و 55% کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. ریتوناویر: در افراد سالمی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات را با پانزدهمین دوز ریتوناویر (200 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 9 روز) دریافت کردند، میانگین AUC و C max کینین 4 برابر افزایش یافت، و میانگین نیمه عمر حذف در مقایسه با 11 ساعت در مقایسه با 2 ساعت به تنهایی، افزایش یافت. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تتراسایکلین: در 8 بیمار مبتلا به مالاریا حاد بدون عارضه P. falciparum که تحت درمان با سولفات کینین خوراکی (600 میلی گرم هر 8 ساعت به مدت 7 روز) در ترکیب با تتراسایکلین خوراکی (250 میلی گرم هر 6 ساعت به مدت 7 روز) قرار گرفتند، میانگین غلظت کینین پلاسما حدود دو برابر بیشتر از 8 بیمار که مونوتراپی 7 روزه کوئین دریافت کردند، بود. تئوفیلین یا آمینوفیلین: در 20 فرد سالم که دوزهای متعدد کینین سولفات (648 میلی گرم هر 8 ساعت در 7 روز) را با یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی تئوفیلین دریافت کردند، میانگین Cmax و AUC کینین به ترتیب 13% و 14% افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. اثرات کینین بر سایر داروها نتایج مطالعات تداخل دارویی in vivo نشان می‌دهد که کینین پتانسیل مهار متابولیسم داروهایی را دارد که زیرلایه‌های CYP3A4 و CYP2D6 هستند. کینین P-gp را مهار می کند و این پتانسیل را دارد که بر حمل و نقل داروهایی که سوبستراهای P-gp هستند تأثیر بگذارد. داروهای ضد تشنج (کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین): یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات باعث افزایش میانگین Cmax پلاسما و AUC 0-24 تک دوز خوراکی کاربامازپین (200 میلی گرم) و فنوباربیتال (120 میلی گرم) اما فنی توئین (200 میلی گرم) در 8 فرد سالم شد. میانگین افزایش AUC کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین به ترتیب 104%، 81% و 4% بود. میانگین افزایش در Cmax به ترتیب 56%، 53% و 4% بود. میانگین بازیابی ادراری سه ضد صرع طی 24 ساعت نیز توسط کینین به شدت افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. دزیپرامین (سوبسترای CYP2D6): کینین (750 میلی گرم در روز به مدت 2 روز) متابولیسم دزیپرامین را در بیمارانی که متابولیزورهای گسترده CYP2D6 داشتند کاهش داد، اما در بیمارانی که متابولیسم CYP2D6 ضعیفی داشتند تأثیری نداشت. دوزهای پایین تر (80 میلی گرم تا 400 میلی گرم) کینین تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک سایر سوبستراهای CYP2D6، یعنی دبریزوکین، دکسترومتورفان و متوکسی فنامین نداشت. اگرچه مطالعات تداخل دارویی بالینی انجام نشده است، دوزهای ضد مالاریا (بیشتر یا مساوی 600 میلی گرم) کینین ممکن است متابولیسم داروهای دیگر را که سوبستراهای CYP2D6 هستند (مانند فلکائینید، دبریزوکین، دکسترومتورفان، متوپرولول، پاروکستین) را مهار کند. دیگوکسین (سوبسترای P-gp): در 4 فرد سالم که دیگوکسین (0.5 میلی گرم در روز تا 0.75 میلی گرم در روز) را در طول درمان با کینین (750 میلی گرم در روز) دریافت کردند، افزایش 33 درصدی در میانگین AUC حالت پایدار دیگوکسین و کاهش 35 درصدی در کلیرانس صفراوی حالت پایدار دیگوکسین در مقایسه با دیگوکسین به تنهایی مشاهده شد. هالوفانترین: اگرچه از نظر بالینی مطالعه نشده است، اما نشان داده شد که کینین متابولیسم هالوفانترین را در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان مهار می کند. بنابراین، تجویز همزمان کینین سولفات احتمالاً غلظت هالوفانترین پلاسما را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مفلوکین: در 7 فرد سالم که مفلوکین (750 میلی گرم) را 24 ساعت قبل از دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات دریافت کردند، AUC مفلوکین در مقایسه با مفلوکین به تنهایی 22 درصد افزایش یافت. در این مطالعه، فاصله QTc در افرادی که مفلوکین و سولفات کینین را با فاصله 24 ساعت دریافت کرده بودند به طور قابل توجهی طولانی شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. میدازولام (سوبسترای CYP3A4): در 23 فرد سالم که دوزهای متعدد کینین سولفات 324 میلی گرم سه بار در روز در 7 روز با یک دوز خوراکی 2 میلی گرم میدازولام دریافت کردند، میانگین AUC و C max میدازولام و 1-هیدروکسی میدازولام به طور معنی داری تحت تأثیر قرار نگرفت. این یافته نشان می دهد که دوز 7 روزه با کینین سولفات 324 میلی گرم هر 8 ساعت، متابولیسم میدازولام را القا نمی کند. عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی (پانکورونیوم، سوکسینیل کولین، توبوکورارین): در یک گزارش، کینین انسداد عصبی عضلانی را در بیماری که در طی یک عمل جراحی پانکورونیوم دریافت کرد و متعاقباً (3 ساعت پس از دریافت پانکورونیوم) کینین 1800 میلی گرم در روز دریافت کرد، تقویت کرد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). ریتوناویر: در افراد سالمی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات را با پانزدهمین دوز ریتوناویر (200 میلی گرم هر 12 ساعت به مدت 9 روز) دریافت کردند، میانگین AUC، C max و نیمه عمر ریتوناویر در مقایسه با زمانی که ریتونویر به تنهایی تجویز شد، اندکی افزایش یافت (7). تئوفیلین یا آمینوفیلین (سوبسترای CYP1A2): در 19 فرد سالم که دوزهای متعدد کینین سولفات 648 میلی گرم هر 8 ساعت در 7 روز با یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی تئوفیلین دریافت کردند، میانگین AUC تئوفیلین 10 درصد کمتر از زمانی بود که تئوفیلین به تنهایی تجویز می شد. هیچ اثر قابل توجهی بر میانگین تئوفیلین Cmax وجود نداشت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی کینین سنتز نوکلئیک اسید، سنتز پروتئین و گلیکولیز را در P. falciparum مهار می کند و می تواند با همازوئین در گلبول های قرمز انگلی متصل شود. با این حال، مکانیسم دقیق فعالیت ضد مالاریا سولفات کینین به طور کامل شناخته نشده است. فعالیت ضد میکروبی سولفات کینین در درجه اول بر روی شکل شیزونت خون P. falciparum عمل می کند. گامتوسیدال نیست و تأثیر کمی بر اشکال اسپروزوئیتی یا پیش اریتروسیتی دارد. سویه های مقاوم P. ​​falciparum با کاهش حساسیت به کینین را می توان در داخل بدن انتخاب کرد. مالاریا P. falciparum که از نظر بالینی به کینین مقاوم است در برخی مناطق آمریکای جنوبی، آسیای جنوب شرقی و بنگلادش گزارش شده است.