سولفات کینین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوسیتوپنی، از جمله ITP و HUS/TTP، گزارش شده است. قطع دارو (5.2) کم خونی همولیتیک: هموگلوبین و هماتوکریت را کنترل کنید. در صورت بروز کم خونی همولیتیک دارو را قطع کنید. (5.3) طولانی شدن QT و آریتمی های بطنی: از مصرف همزمان با داروهایی که باعث افزایش فاصله QT می شوند خودداری کنید. (5.4) از مصرف همزمان با ریفامپین خودداری کنید. شکست درمان سولفات کینین گزارش شده است. (5.5) از مصرف همزمان با عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی خودداری کنید. سولفات کینین ممکن است انسداد عصبی عضلانی را تشدید کند و باعث افسردگی تنفسی شود. ( 5.6 ) واکنش های حساسیت مفرط جدی و تهدید کننده زندگی: دارو را قطع کنید. (4، 5.7) فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر: افزایش متناقض در ضربان بطنی ممکن است رخ دهد. در صورت مصرف همزمان، سطح دیگوکسین را به دقت کنترل کنید. (5.8) هیپوگلیسمی: علائم و نشانه ها را کنترل کنید. (5.9)

5.1 استفاده از سولفات کینین برای درمان یا پیشگیری از گرفتگی‌های شبانه ساق پا سولفات کینین ممکن است باعث واکنش‌های هماتولوژیک غیرقابل پیش‌بینی جدی و تهدیدکننده زندگی از جمله ترومبوسیتوپنی و سندرم همولیتیک-اورمیک/پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک شود (HUS/TTP) آریتمی ها از جمله تورساد د پویتس و سایر عوارض جانبی جدی که نیاز به مداخله پزشکی و بستری شدن در بیمارستان دارند. نارسایی مزمن کلیوی مرتبط با ایجاد TTP و مرگ و میر نیز گزارش شده است. خطر مرتبط با استفاده از سولفات کینین در غیاب شواهدی مبنی بر اثربخشی آن برای درمان یا پیشگیری از گرفتگی شبانه ساق پا، بر هر مزیت بالقوه در درمان و/یا پیشگیری از این وضعیت خوش‌خیم و خود محدود شونده برتری دارد.

5.2 ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی ناشی از کینین یک اختلال با واسطه ایمنی است. موارد شدید ترومبوسیتوپنی که کشنده یا تهدید کننده زندگی هستند، از جمله موارد HUS/TTP گزارش شده است. نارسایی مزمن کلیه مرتبط با ایجاد TTP نیز گزارش شده است. ترومبوسیتوپنی معمولاً در عرض یک هفته پس از قطع کینین برطرف می شود. اگر کینین قطع نشود، بیمار در معرض خطر خونریزی کشنده است. با قرار گرفتن مجدد در معرض کینین از هر منبعی، بیمار مبتلا به آنتی‌بادی‌های وابسته به کینین ممکن است دچار ترومبوسیتوپنی شود که شروع آن سریع‌تر و شدیدتر از دوره اولیه است.

5.3 کم خونی همولیتیک کم خونی حاد همولیتیک در بیمارانی که کینین برای درمان مالاریا دریافت می کنند، از جمله بیماران مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) گزارش شده است. علت کم خونی همولیتیک حاد در بیماران مالاریا تحت درمان با گنه و ارتباط بالقوه آن با کمبود G6PD مشخص نشده است. در طول درمان با گنه، هموگلوبین و هماتوکریت را به دقت کنترل کنید. در صورت بروز کم خونی همولیتیک حاد، مصرف کوینین باید قطع شود.

5.4 طولانی شدن QT و آریتمی های بطنی طولانی شدن فاصله QT یک یافته ثابت در مطالعاتی است که تغییرات الکتروکاردیوگرافی را با تجویز خوراکی یا تزریقی کینین، بدون توجه به سن، وضعیت بالینی، یا شدت بیماری ارزیابی می کردند. نشان داده شده است که حداکثر افزایش در فاصله QT با حداکثر غلظت پلاسمایی کینین مطابقت دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. سولفات کینین به ندرت با آریتمی های قلبی بالقوه کشنده، از جمله تورساد د پونتس و فیبریلاسیون بطنی همراه بوده است. نشان داده شده است که سولفات کینین باعث طولانی شدن فاصله PR و QRS وابسته به غلظت می شود. بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلبی زمینه‌ای و ناهنجاری‌های سیستم رسانایی از قبل موجود، بیماران مسن مبتلا به سندرم سینوس بیمار، بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی با پاسخ بطنی آهسته، بیماران مبتلا به ایسکمی میوکارد یا بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که فواصل PR را طولانی‌تر می‌کنند (مانند وراپامیل) یا QRS.incaeide (QRS.ingide) فارماکولوژی بالینی ( 12.2 ) ]. سولفات کینین برای استفاده با سایر داروهایی که باعث طولانی شدن QT می شوند، از جمله داروهای ضد آریتمی کلاس IA (مانند کینیدین، پروکائین آمید، دیزوپیرامید) و داروهای ضد آریتمی کلاس III (مانند آمیودارون، سوتالول، دوفتیلید) توصیه نمی شود. در بیمارانی که سولفات کینین دریافت می کنند باید از مصرف آنتی بیوتیک های ماکرولید مانند اریترومایسین خودداری شود. تورسادهای کشنده در یک بیمار مسن که همزمان کینین، اریترومایسین و دوپامین دریافت کرده بود گزارش شد. اگرچه یک رابطه علی بین یک داروی خاص و آریتمی در این مورد ثابت نشد، اریترومایسین یک مهارکننده CYP3A4 است و نشان داده شده است که در صورت مصرف همزمان، سطح پلاسمایی کینین را افزایش می دهد. یک آنتی بیوتیک ماکرولید مرتبط، ترولئاندومایسین، همچنین در یک مطالعه فارماکوکینتیک نشان داده شده است که قرار گرفتن در معرض کینین را افزایش می دهد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. کینین ممکن است متابولیسم داروهای خاصی را که سوبستراهای CYP3A4 هستند و باعث طولانی شدن QT می شوند، مهار کند، مانند آستمیزول، سیزاپراید، ترفنادین، پیموزید، هالوفانترین و کینیدین. Torsades de pointes در بیمارانی که همزمان کینین و آستمیزول دریافت کرده اند گزارش شده است. بنابراین، از مصرف همزمان کینین سولفات با این داروها یا داروهایی با خواص مشابه باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. مصرف همزمان کینین سولفات با داروهای ضد مالاریا، مفلوکین یا هالوفانترین، ممکن است منجر به ناهنجاری های الکتروکاردیوگرافی، از جمله طولانی شدن QT شود و خطر تورساد د پوینت یا دیگر آریتمی های بطنی جدی را افزایش دهد. استفاده همزمان از کینین سولفات و مفلوکین نیز ممکن است خطر تشنج را افزایش دهد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. همچنین باید از مصرف سولفات کینین در بیماران با طولانی شدن فاصله QT و در بیماران با شرایط بالینی که باعث طولانی شدن فاصله QT می شود، مانند هیپوکالمی اصلاح نشده، برادی کاردی و برخی بیماری های قلبی اجتناب شود [به موارد منع مصرف مراجعه کنید (4)].

5.5 مصرف همزمان ریفامپین به دلیل کاهش غلظت کینین در پلاسما، ممکن است از مصرف همزمان ریفامپین با سولفات کینین، شکست های درمانی ناشی شود، و از مصرف همزمان این داروها باید اجتناب شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)].

5.6 استفاده همزمان از داروهای مسدود کننده عصبی عضلانی در بیمارانی که سولفات کینین دریافت می کنند باید از استفاده از داروهای مسدود کننده عصبی عضلانی خودداری شود. در یکی از بیمارانی که در طی یک عمل جراحی پانکورونیوم دریافت کرد، تجویز بعدی کینین منجر به افسردگی تنفسی و آپنه شد. اگرچه هیچ گزارش بالینی با سوکسینیل کولین یا توبوکورارین وجود ندارد، کینین همچنین ممکن است در هنگام استفاده با این داروها محاصره عصبی عضلانی را تشدید کند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)].

5.7 حساسیت مفرط واکنش‌های حساسیت مفرط جدی گزارش‌شده با کینین سولفات شامل شوک آنافیلاکتیک، واکنش‌های آنافیلاکتوئید، کهیر، بثورات پوستی جدی، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی، آنژیوادم، ادم صورت، برونکواسپاسم و خارش است. تعدادی دیگر از عوارض جانبی جدی گزارش شده با کینین، از جمله پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP) و سندرم اورمیک همولیتیک (HUS)، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ایمنی (ITP)، تب سیاه آب، انعقاد نگاشته شده داخل عروقی، لتروپونو کوپنی منتشر، لتروپونیت، لتروپونیتیس، لتروپونیتوز، و نفریت بینابینی حاد نیز ممکن است به دلیل واکنش های حساسیت مفرط باشد. در صورت بروز هر گونه علائم یا علائم حساسیت بیش از حد، مصرف سولفات کینین باید قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 فیبریلاسیون دهلیزی و فلوتر سولفات کینین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی استفاده شود. یک افزایش متناقض در میزان پاسخ بطنی ممکن است با کینین رخ دهد، مشابه آنچه در مورد کینیدین مشاهده شد. اگر دیگوکسین برای جلوگیری از پاسخ سریع بطنی استفاده شود، سطح دیگوکسین سرم باید به دقت کنترل شود، زیرا ممکن است سطح دیگوکسین با استفاده از کینین افزایش یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.9 هیپوگلیسمی کینین ترشح انسولین را از لوزالمعده تحریک می کند و بیماران، به ویژه زنان باردار، ممکن است هیپوگلیسمی قابل توجه بالینی را تجربه کنند.

جدول 1 زیر تداخلات دارویی مهم با کپسول کینین سولفات را نشان می دهد. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با کپسول کینین سولفات دارو(ها) توصیه تاثیر بالینی اثرات داروها و سایر مواد بر فارماکوکینتیک کینین آنتی اسیدها آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم و/یا منیزیم ممکن است جذب کینین را به تاخیر بیاندازند یا کاهش دهند. از مصرف همزمان این آنتی اسیدها با کپسول سولفات کینین باید اجتناب شود. داروهای ضد صرع (AEDs) (کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین) کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین القاء کننده CYP3A4 هستند و در صورت استفاده همزمان با کپسول سولفات کینین ممکن است غلظت کینین پلاسما را کاهش دهند. اگر نمی توان از مصرف همزمان کاربامازپین یا فنوباربیتال اجتناب کرد، کنترل مکرر غلظت داروی ضد تشنج توصیه می شود. علاوه بر این، بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با این داروهای ضد تشنج به دقت تحت نظر باشند. مسدودکننده‌های گیرنده H2 هیستامین [سایمتیدین، رانیتیدین (مهارکننده‌های غیراختصاصی CYP450)] هنگامی که کینین باید همزمان با مسدودکننده گیرنده H2 هیستامین تجویز شود، استفاده از رانیتیدین بر سایمتیدین ترجیح داده می‌شود. اگرچه سایمتیدین و رانیتیدین ممکن است همزمان با کپسول های سولفات کینین استفاده شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با کینین به دقت تحت نظر باشند. کتوکونازول (مهارکننده CYP3A4) هیچ تغییری در رژیم دوز کپسول سولفات کینین با مصرف همزمان کتوکونازول لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با کینین به دقت تحت نظر باشند. آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (اریترومایسین، ترولئاندومایسین) (مهارکننده‌های CYP3A4) هنگامی که همزمان استفاده می‌شوند، سطوح پلاسمایی کینین افزایش یافته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تجویز همزمان آنتی بیوتیک های ماکرولید مانند اریترومایسین یا ترولئاندومایسین با کپسول سولفات کینین باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ریفامپین (القاء کننده CYP3A4) کاهش سطح کینین پلاسما در صورت مصرف همزمان مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از تجویز همزمان ریفامپین با کپسول های سولفات کینین باید اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. Ritonavir افزایش سطح کینین پلاسما در صورت مصرف همزمان مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان ریتوناویر با کپسول سولفات کینین باید اجتناب شود. تتراسایکلین تتراسایکلین ممکن است به طور همزمان با کپسول های سولفات کینین تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با سولفات کینین به دقت تحت نظر باشند. تئوفیلین یا آمینوفیلین هیچ تغییری در رژیم دوز کپسول سولفات کینین با مصرف همزمان تئوفیلین یا آمینوفیلین لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با کینین به دقت تحت نظر باشند. قلیایی کننده های ادراری (استازولامید، بی کربنات سدیم) عوامل قلیایی کننده ادرار ممکن است غلظت کینین پلاسما را افزایش دهند. در صورت مصرف همزمان احتیاط کنید. اثرات کینین بر فارماکوکینتیک سایر داروها ضد تشنج ها (کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین) کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین القا کننده های CYP3A4 هستند و ممکن است غلظت کینین پلاسما را در صورت استفاده همزمان با کپسولینکال کاهش دهند. 12.3)]. اگر نمی توان از مصرف همزمان کاربامازپین یا فنوباربیتال اجتناب کرد، کنترل مکرر غلظت داروی ضد تشنج توصیه می شود. بیماران باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با این داروهای ضد تشنج به دقت تحت نظر باشند. آستمیزول (سوبسترای CYP3A4) افزایش غلظت آستمیزول پلاسما در فردی که پس از دریافت سه دوز سولفات کینین برای گرفتگی عضلات پا همراه با آستمیزول مزمن 10 میلی گرم در روز، تورساد د پونتس را تجربه کرده بود، گزارش شد. همچنین باید از مصرف همزمان کپسول های سولفات کینین با آستمیزول و سایر سوبستراهای CYP3A4 با پتانسیل افزایش QT (مانند سیزاپراید، ترفنادین، هالوفانترین، پیموزید و کینیدین) خودداری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. آتورواستاتین (سوبسترای CYP3A4) رابدومیولیز همراه با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری در یک بیمار که آتورواستاتین را با یک دوز کینین مصرف می کرد گزارش شد. کینین ممکن است غلظت پلاسمایی آتورواستاتین را افزایش دهد و در نتیجه خطر ابتلا به میوپاتی یا رابدومیولیز را افزایش دهد. بنابراین، پزشکانی که درمان ترکیبی کپسول سولفات کینین را با آتورواستاتین یا سایر مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA («استاتین‌ها») که سوبستراهای CYP3A4 هستند (مانند سیمواستاتین، لواستاتین) در نظر می‌گیرند، باید مزایا و خطرات احتمالی هر دارو را به دقت بررسی کنند. اگر کپسول کینین سولفات همزمان با هر یک از این استاتین ها استفاده شود، دوزهای شروع و نگهداری کمتر استاتین باید در نظر گرفته شود. همچنین بیماران باید از نظر علائم یا نشانه های درد، حساسیت یا ضعف عضلانی، به ویژه در طول درمان اولیه، به دقت تحت نظر باشند. اگر افزایش مشخص کراتین فسفوکیناز (CPK) رخ داد یا میوپاتی (که به عنوان درد عضلانی یا ضعف عضلانی در ارتباط با مقادیر CPK بیش از 10 برابر حد بالای نرمال تعریف می شود) تشخیص داده شد یا مشکوک شد، آتورواستاتین یا سایر استاتین ها باید قطع شود. دزیپرامین (سوبسترای CYP2D6) کینین ممکن است متابولیسم داروهایی را که سوبستراهای CYP2D6 هستند، در صورت استفاده در دوزهای ضد مالاریا (بیش از یا مساوی 600 میلی گرم) مهار کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیمارانی که از داروهایی استفاده می کنند که سوبستراهای CYP2D6 با کپسول سولفات کینین هستند، باید از نظر عوارض جانبی مرتبط با این داروها به دقت تحت نظر باشند. دیگوکسین (سوبسترای P-gp) سطوح دیگوکسین ممکن است با استفاده از کینین افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر کپسول‌های سولفات کینین برای بیمارانی که دیگوکسین دریافت می‌کنند تجویز می‌شود، غلظت دیگوکسین پلاسما باید به دقت کنترل شود و دوز دیگوکسین در صورت لزوم تنظیم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. مفلوکین تجویز همزمان کپسول های مفلوکین و کینین سولفات ممکن است باعث ایجاد ناهنجاری های الکتروکاردیوگرافی (از جمله طولانی شدن QTc) و افزایش خطر تشنج شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی (پانکورونیم، سوکسینیل کولین، توبوکورارین) کینین همچنین ممکن است اثرات مسدودکننده عصبی عضلانی سوکسینیل کولین و توبوکورارین را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ریتوناویر ریتوناویر اثر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک کینین دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان کپسول سولفات کینین با ریتوناویر باید خودداری شود. تئوفیلین یا آمینوفیلین (سوبسترای CYP1A2) در صورت استفاده همزمان باعث افزایش سطح کینین در پلاسما می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر کپسول های سولفات کینین به طور همزمان برای بیمارانی که تئوفیلین یا آمینوفیلین دریافت می کنند تجویز می شود، غلظت تئوفیلین پلاسما باید به طور مکرر کنترل شود تا از غلظت های درمانی اطمینان حاصل شود. وارفارین و داروهای ضد انعقاد خوراکی آلکالوئیدهای سینچونا، از جمله کینین، ممکن است پتانسیل کاهش سنتز آنزیم کبدی پروتئین های مسیر انعقادی وابسته به ویتامین K را داشته باشند و ممکن است عملکرد وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد خوراکی را افزایش دهند. کینین همچنین ممکن است با اثر ضد انعقادی هپارین تداخل داشته باشد. در بیمارانی که این داروهای ضد انعقاد را دریافت می کنند، زمان پروترومبین (PT)، زمان ترومبوپلاستین جزئی (PTT) یا نسبت عادی سازی بین المللی (INR) باید در طول درمان همزمان با کپسول سولفات کینین به دقت تحت نظر قرار گیرد. تداخلات دارویی/آزمایشگاهی کینین ممکن است هنگام استفاده از روش زیمرمن، مقدار بالایی برای استروئیدهای کتوژنیک 17 ادراری ایجاد کند. کینین ممکن است با آزمایش‌های کیفی پروتئین dipstick ادرار و همچنین روش‌های کمی (به عنوان مثال، پیروگالول قرمز-مولیبدیت) تداخل داشته باشد. توجه ویژه به بیمارانی که از کینین استفاده می کنند برای به حداقل رساندن اشتباهات در تفسیر نتایج آزمایشگاهی مورد نیاز است. تداخل دارویی داروهایی که به طولانی کردن فاصله QT معروف هستند (مانند داروهای ضد آریتمی کلاس 1A و کلاس III) سولفات کینین فاصله QT، ناهنجاری های ECG از جمله طولانی شدن QT و Torsades de Pointes را طولانی می کند. از مصرف همزمان خودداری کنید. (5.4) سایر داروهای ضد مالاریا (مانند هالوفانترین، مفلوکین) ناهنجاری های ECG از جمله طولانی شدن QT. از مصرف همزمان خودداری کنید. (5.4، 7) القاء کننده ها یا مهارکننده های CYP3A4 تغییر در غلظت کینین پلاسما. از نظر عدم کارایی یا افزایش عوارض جانبی کینین نظارت کنید. ( 7 ) سوبستراهای CYP3A4 و CYP2D6 کینین یک مهارکننده CYP3A4 و CYP2D6 است. از نظر عدم اثربخشی یا افزایش عوارض جانبی داروی مصرفی همزمان نظارت کنید. ( 7 ) دیگوکسین غلظت پلاسمایی دیگوکسین را افزایش داد. (5.8، 7) برای فهرست کاملی از تداخلات گزارش شده و احتمالی، اطلاعات کامل نسخه را ببینید.

نارسایی کلیوی: دوز و دفعات دوز را برای بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی کاهش دهید. (2.2، 8.6، 12.3) نارسایی کبدی: از نظر عوارض جانبی به دقت نظارت کنید. کینین نباید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) تجویز شود. (2.3، 8.7، 12.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری تجربه طولانی مدت با کینین در زنان باردار در طی چندین دهه، بر اساس مطالعات مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر منتشر شده، بررسی ها، مطالعات ایمنی و اثربخشی، مقالات مروری، گزارش های موردی و سری موارد، خطر ابتلا به نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز کینین از راه‌های متعدد تجویز به خرگوش‌های باردار، سگ‌ها، خوکچه هندی، موش‌های صحرایی، و میمون‌ها در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 0.25 تا 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح بدن (BSA)، باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی از جمله ناهنجاری‌ها شد. فرزندان موش‌های باردار سولفات کینین خوراکی را در طول جفت‌گیری، بارداری و شیردهی با دوز تقریباً معادل 0.1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA، دچار اختلال رشد و رشد فیزیکی تاخیری شدند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین مالاریا در طول و بعد از بارداری خطر حاملگی و پیامدهای نامطلوب نوزادی را افزایش می دهد، از جمله کم خونی مادر، مالاریا شدید، سقط خود به خود، مرده زایی، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، عقب ماندگی رشد داخل رحمی، مالاریا مادرزادی و مادرزادی. عوارض جانبی مادر افزایش بروز هیپوگلیسمی، به دلیل افزایش ترشح انسولین از پانکراس، با مصرف کینین، در زنان باردار، به ویژه در سه ماهه سوم بارداری گزارش شده است. سطح گلوکز را در خانم باردار مصرف کننده کینین کنترل کنید. وزوز گوش، استفراغ، سرگیجه و حالت تهوع معمولاً از عوارض جانبی در زنان باردار مصرف کننده کینین گزارش شده است. زنان باردار همچنین در معرض خطر سه گانه نادری از عوارض هستند: همولیز گسترده، هموگلوبینمی و هموگلوبینوری 2. زایمان یا زایمان در دوزهای چند برابر بیشتر از دوزهای مورد استفاده برای درمان مالاریا، کینین ممکن است باعث انقباضات رحمی شود. با این حال، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه کینین در دوزهای توصیه شده برای درمان مالاریا باعث انقباضات رحمی می شود وجود ندارد. Data Human Data کوینین با غلظت خونی قابل اندازه گیری در جنین از جفت عبور می کند. در 8 زنی که نوزادان زنده 1 تا 6 روز پس از شروع درمان با کینین به دنیا آوردند، غلظت کینین پلاسمایی بند ناف بین 1.0 تا 4.6 میلی گرم در لیتر (میانگین 2.4 میلی گرم در لیتر) و میانگین (±SD) نسبت پلاسمای بند ناف به غلظت کینین پلاسما مادر 0.1±0.2 بود. سطح کینین در جنین ممکن است درمانی نباشد. پیامدهای نامطلوب در تجربه پس از بازاریابی با کینین در دوران بارداری شناسایی شده است. از آنجایی که این پیامدها از منابع مختلف داده گزارش شده و یافته‌های متناقض و/یا محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی دارند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در مطالعاتی که در آن بیش از 893 زن باردار برای مالاریا در سه ماهه اول با کینین درمان شدند، هیچ افزایش مرتبط با کینین در بروز ناهنجاری‌های مادرزادی در مقایسه با سایر داروهای ضد مالاریا مشاهده نشد. مطالعه گذشته نگر زنان مبتلا به P. مالاریا فالسیپاروم که تحت درمان با کینین سولفات خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم 3 بار در روز به مدت 7 روز در هر زمانی از بارداری قرار گرفتند، تفاوت معنی داری در میزان مرده زایی در بیش از 28 هفته حاملگی در زنان تحت درمان با کینین (10 از 633 زن [1.6٪]) در مقایسه با گروه کنترل بدون 20 داروی ضد مالاریا (20 زن در دوران بارداری یا قرار گرفتن در معرض مالاریا) گزارش نکرد. [1.8٪]). میزان کلی ناهنجاری های مادرزادی (9 فرزند از 633 فرزند [1.4٪]) برای زنانی که تحت درمان با سولفات کینین قرار گرفتند در مقایسه با گروه کنترل (38 از 2201 فرزند [1.7٪]) تفاوتی نداشت. نرخ سقط خود به خودی در گروه کنترل (10.9%) بیشتر از زنان تحت درمان با سولفات کینین (3.5%) بود [OR = 3.1. 95% فاصله اطمینان (CI): 2.1 تا 4.7]. یک بررسی اپیدمیولوژیک که شامل 104 جفت مادر-کودک بود که در 4 ماه اول بارداری در معرض کینین قرار گرفتند، نشان داد که هیچ افزایش خطر نقص ساختاری مادرزادی مشاهده نشد (2 ناهنجاری جنین [1.9٪]). گزارش‌های موردی ناشنوایی و هیپوپلازی عصب بینایی را در کودکانی که در داخل رحم به دلیل مصرف دوزهای بالای کینین توسط مادر مواجه شده‌اند، توصیف می‌کند. داده های حیوانی در مطالعات رشد حیوانی انجام شده در چندین گونه حیوانی 4، حیوانات باردار کینین را از راه های زیر جلدی، داخل عضلانی و خوراکی در دوزهای 0.25 تا 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس سطح بدن (BSA) دریافت کردند. افزایش مرگ و میر جنین در رحم در خرگوش‌های باردار در دوزهای مادری ≥ 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در سگ‌های باردار با دوز ≥ 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که مربوط به سطوح دوز تقریباً 0.5 و 0.25 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است. فرزندان خرگوش نرخ انحطاط عصب شنوایی و گانگلیون مارپیچی و افزایش نرخ ناهنجاری‌های CNS مانند آنسفالی و میکروسفالی را در دوز 130 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز داشتند که مطابق با دوز مادری تقریباً 1.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است. فرزندان خوکچه هندی میزان خونریزی حلزون را در دوزهای 200 میلی گرم بر کیلوگرم مادر که مربوط به سطح دوز تقریباً 4/1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA بود، افزایش دادند. هیچ ناهنجاری جنینی در موش‌های صحرایی در دوزهای مادر تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در میمون‌ها در دوزهای مادر تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که به ترتیب با دوزهای تقریباً 1 و 2 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA مطابقت دارد. در یک مطالعه پیش از تولد، موش‌های باردار از دو هفته قبل از جفت‌گیری، از طریق بارداری و شیردهی، سولفات کینین را در خوراک دریافت کردند. دوز خوراکی کینین سولفات 20 میلی گرم/کیلوگرم در روز که مربوط به تقریباً 1/0 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است، منجر به اختلال در رشد، وزن کمتر بدن در بدو تولد و در طول دوره شیردهی و تاخیر در رشد فیزیکی رویش دندان ها و باز شدن چشم در طول دوره شیردهی شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی کینین در شیر انسان وجود دارد. تخمین زده می شود که نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، کمتر از 2 تا 3 میلی گرم در روز پایه گنه (<0.4٪ از دوز مادر) از طریق شیر مادر دریافت می کنند (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کینین بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول سولفات کینین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از کپسول سولفات کینین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در یک مطالعه منفرد که در آن سولفات کینین خوراکی (10 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 8 ساعت به مدت 1 تا 10 روز) به 25 زن شیرده داده شد، سمیتی در نوزادان گزارش نشد. غلظت کینین در شیر مادر تقریباً 31 درصد غلظت کینین در پلاسمای مادر است.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری در یک مطالعه منتشر شده بر روی 5 از 5 مرد که قرص خوراکی 600 میلی گرم کینین را سه بار در روز به مدت یک هفته دریافت کردند، تحرک اسپرم کاهش یافت و درصد اسپرم با مورفولوژی غیرطبیعی افزایش یافت، اما تعداد اسپرم و تستوسترون سرم تأثیری نداشت. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، کپسول های سولفات کینین ممکن است باروری را مختل کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی سولفات کینین در بیماران کودکان زیر 16 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی سولفات کینین شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها به درمان متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

8.6 نارسایی کلیوی پاکسازی کینین در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی کاهش می یابد. دوز و فرکانس دوز باید کاهش یابد [دوز و تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، کلیرانس خوراکی کینین (CL/F) کاهش می یابد، حجم توزیع (Vd/F) افزایش می یابد و نیمه عمر نسبت به افراد دارای عملکرد طبیعی کبد طولانی می شود. بنابراین، کینین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی اندیکاسیون ندارد و درمان جایگزین باید تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. نظارت دقیق برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) توصیه می شود، زیرا قرار گرفتن در معرض کینین ممکن است نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر تجربه طولانی مدت با کینین در زنان باردار طی چندین دهه، بر اساس مطالعات مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر منتشر شده، بررسی‌ها، مطالعات ایمنی و اثربخشی، مقالات مروری، گزارش‌های موردی و سری موارد، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز کینین از راه‌های متعدد تجویز به خرگوش‌های باردار، سگ‌ها، خوکچه هندی، موش‌های صحرایی، و میمون‌ها در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای 0.25 تا 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) بر اساس سطح بدن (BSA)، باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی از جمله ناهنجاری‌ها شد. فرزندان موش‌های باردار سولفات کینین خوراکی را در طول جفت‌گیری، بارداری و شیردهی با دوز تقریباً معادل 0.1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA، دچار اختلال رشد و رشد فیزیکی تاخیری شدند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری در مادر و/یا جنین/جنین مالاریا در طول و بعد از بارداری خطر حاملگی و پیامدهای نامطلوب نوزادی را افزایش می دهد، از جمله کم خونی مادر، مالاریا شدید، سقط خود به خود، مرده زایی، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، عقب ماندگی رشد داخل رحمی، مالاریا مادرزادی و مادرزادی. عوارض جانبی مادر افزایش بروز هیپوگلیسمی، به دلیل افزایش ترشح انسولین از پانکراس، با مصرف کینین، در زنان باردار، به ویژه در سه ماهه سوم بارداری گزارش شده است. سطح گلوکز را در خانم باردار مصرف کننده کینین کنترل کنید. وزوز گوش، استفراغ، سرگیجه و حالت تهوع معمولاً از عوارض جانبی در زنان باردار مصرف کننده کینین گزارش شده است. زنان باردار همچنین در معرض خطر سه گانه نادری از عوارض هستند: همولیز گسترده، هموگلوبینمی و هموگلوبینوری 2. زایمان یا زایمان در دوزهای چند برابر بیشتر از دوزهای مورد استفاده برای درمان مالاریا، کینین ممکن است باعث انقباضات رحمی شود. با این حال، هیچ مدرکی مبنی بر اینکه کینین در دوزهای توصیه شده برای درمان مالاریا باعث انقباضات رحمی می شود وجود ندارد. Data Human Data کوینین با غلظت خونی قابل اندازه گیری در جنین از جفت عبور می کند. در 8 زنی که نوزادان زنده 1 تا 6 روز پس از شروع درمان با کینین به دنیا آوردند، غلظت کینین پلاسمایی بند ناف بین 1.0 تا 4.6 میلی گرم در لیتر (میانگین 2.4 میلی گرم در لیتر) و میانگین (±SD) نسبت پلاسمای بند ناف به غلظت کینین پلاسما مادر 0.1±0.2 بود. سطح کینین در جنین ممکن است درمانی نباشد. پیامدهای نامطلوب در تجربه پس از بازاریابی با کینین در دوران بارداری شناسایی شده است. از آنجایی که این پیامدها از منابع مختلف داده گزارش شده و یافته‌های متناقض و/یا محدودیت‌های روش‌شناختی مهمی دارند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. در مطالعاتی که در آن بیش از 893 زن باردار برای مالاریا در سه ماهه اول با کینین درمان شدند، هیچ افزایش مرتبط با کینین در بروز ناهنجاری‌های مادرزادی در مقایسه با سایر داروهای ضد مالاریا مشاهده نشد. مطالعه گذشته نگر زنان مبتلا به P. مالاریا فالسیپاروم که تحت درمان با کینین سولفات خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم 3 بار در روز به مدت 7 روز در هر زمانی از بارداری قرار گرفتند، تفاوت معنی داری در میزان مرده زایی در بیش از 28 هفته حاملگی در زنان تحت درمان با کینین (10 از 633 زن [1.6٪]) در مقایسه با گروه کنترل بدون 20 داروی ضد مالاریا (20 زن در دوران بارداری یا قرار گرفتن در معرض مالاریا) گزارش نکرد. [1.8٪]). میزان کلی ناهنجاری های مادرزادی (9 فرزند از 633 فرزند [1.4٪]) برای زنانی که تحت درمان با سولفات کینین قرار گرفتند در مقایسه با گروه کنترل (38 از 2201 فرزند [1.7٪]) تفاوتی نداشت. نرخ سقط خود به خودی در گروه کنترل (10.9%) بیشتر از زنان تحت درمان با سولفات کینین (3.5%) بود [OR = 3.1. 95% فاصله اطمینان (CI): 2.1 تا 4.7]. یک بررسی اپیدمیولوژیک که شامل 104 جفت مادر-کودک بود که در 4 ماه اول بارداری در معرض کینین قرار گرفتند، نشان داد که هیچ افزایش خطر نقص ساختاری مادرزادی مشاهده نشد (2 ناهنجاری جنین [1.9٪]). گزارش‌های موردی ناشنوایی و هیپوپلازی عصب بینایی را در کودکانی که در داخل رحم به دلیل مصرف دوزهای بالای کینین توسط مادر مواجه شده‌اند، توصیف می‌کند. داده های حیوانی در مطالعات رشد حیوانی انجام شده در چندین گونه حیوانی 4، حیوانات باردار کینین را از راه های زیر جلدی، داخل عضلانی و خوراکی در دوزهای 0.25 تا 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس سطح بدن (BSA) دریافت کردند. افزایش مرگ و میر جنین در رحم در خرگوش‌های باردار در دوزهای مادری ≥ 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در سگ‌های باردار با دوز ≥ 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد که مربوط به سطوح دوز تقریباً 0.5 و 0.25 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است. فرزندان خرگوش نرخ انحطاط عصب شنوایی و گانگلیون مارپیچی و افزایش نرخ ناهنجاری‌های CNS مانند آنسفالی و میکروسفالی را در دوز 130 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز داشتند که مطابق با دوز مادری تقریباً 1.3 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است. فرزندان خوکچه هندی میزان خونریزی حلزون را در دوزهای 200 میلی گرم بر کیلوگرم مادر که مربوط به سطح دوز تقریباً 4/1 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA بود، افزایش دادند. هیچ ناهنجاری جنینی در موش‌های صحرایی در دوزهای مادر تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و در میمون‌ها در دوزهای مادر تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد که به ترتیب با دوزهای تقریباً 1 و 2 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA مطابقت دارد. در یک مطالعه پیش از تولد، موش‌های باردار از دو هفته قبل از جفت‌گیری، از طریق بارداری و شیردهی، سولفات کینین را در خوراک دریافت کردند. دوز خوراکی کینین سولفات 20 میلی گرم/کیلوگرم در روز که مربوط به تقریباً 1/0 برابر MRHD بر اساس مقایسه BSA است، منجر به اختلال در رشد، وزن کمتر بدن در بدو تولد و در طول دوره شیردهی و تاخیر در رشد فیزیکی رویش دندان ها و باز شدن چشم در طول دوره شیردهی شد.

12.1 مکانیسم اثر کینین یک عامل ضد مالاریا است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید.

12.2 فارماکودینامیک طولانی شدن فاصله QT c در یک مطالعه متقاطع دوسوکور، چند دوز، دارونما و کنترل مثبت در افراد جوان (N = 13، 20 تا 39 سال) و مسن (N = 13، 65 تا 78 سال) مورد مطالعه قرار گرفت. پس از 7 روز مصرف دوز 648 میلی گرم کینین سولفات سه بار در روز، حداکثر میانگین (95٪ کران اطمینان بالای) تفاوت در QTcI نسبت به دارونما پس از اصلاح پایه 27.7 (32.2) میلی ثانیه بود. طولانی شدن فاصله PR و QRS نیز در افراد دریافت کننده سولفات کینین مشاهده شد. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت در PR از دارونما پس از اصلاح پایه 14.5 (18.0) میلی ثانیه بود. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالای) تفاوت در QRS از دارونما پس از اصلاح پایه 11.5 (13.3) میلی ثانیه بود. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب فراهمی زیستی خوراکی کینین 76 تا 88 درصد در بزرگسالان سالم است. قرار گرفتن در معرض کینین در بیماران مبتلا به مالاریا بیشتر از افراد سالم است. همانطور که در جدول 2 زیر نشان داده شده است، پس از یک دوز خوراکی کینین سولفات، میانگین کینین Tmax طولانی تر بود و میانگین AUC و Cmax در بیماران مبتلا به مالاریا بدون عارضه P. falciparum بیشتر از افراد سالم بود. جدول 2: پارامترهای فارماکوکینتیک کینین در افراد سالم و بیماران مبتلا به مالاریا P. falciparum بدون عارضه پس از یک دوز a کپسول خوراکی سولفات کینین افراد سالم (N=23) میانگین ± SD بدون عارضه P. فالسیپاروم بیماران مالاریا (N=15) میانگین ± SD دوز (mg/kg) a 8.7 10 T max (h) 2.8 ± 0.8 5.9 ± 4.7 C max (mcg/mL) 3.2 ± 0.7 8.4 ± 0.7 AUC 0-1 * AUC 0-1 73.0 دوز سولفات کینین 648 میلی گرم (تقریباً 8.7 میلی گرم بر کیلوگرم) در افراد سالم بود. و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در بیماران مبتلا به مالاریا کپسول سولفات کینین ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی تجویز شود. هنگامی که یک کپسول خوراکی 324 میلی گرمی کینین سولفات به افراد سالم (N=26) با یک صبحانه استاندارد شده پرچرب تجویز شد، میانگین T max کینین به حدود 4 ساعت افزایش یافت، اما میانگین Cmax و AUC 0-24 ساعت مشابه مواردی بود که در شرایطی که کپسول تحت شرایط تجویز کپسول و کپسول تجویز می شد، مشاهده شد. 2.1)]. توزیع در بیماران مبتلا به مالاریا، حجم توزیع (Vd/F) متناسب با شدت عفونت کاهش می یابد. در مطالعات منتشر شده با افراد سالمی که یک دوز خوراکی 600 میلی گرم کینین سولفات دریافت کردند، میانگین Vd/F از 2.5 تا 7.1 L/kg بود. کینین در افراد سالم به میزان متوسطی به پروتئین متصل است که بین 69 تا 92 درصد متغیر است. در طول عفونت مالاریا فعال، اتصال پروتئین کینین به 78 تا 95 درصد افزایش می‌یابد که مربوط به افزایش گلیکوپروتئین آلفا 1 اسید است که با عفونت مالاریا رخ می‌دهد. سطوح داخل اریتروسیتی کینین تقریباً 30 تا 50 درصد غلظت پلاسما است. کینین در بیماران مبتلا به مالاریا مغزی نسبتاً ضعیف به مایع مغزی نخاعی (CSF) نفوذ می کند و غلظت CSF تقریباً 2 تا 7 درصد غلظت پلاسما است. در یک مطالعه، غلظت کینین در خون بند ناف جفت و شیر مادر به ترتیب تقریباً 32 و 31 درصد از غلظت کینین در پلاسمای مادر بود. دوز کل تخمین زده شده کینین ترشح شده در شیر مادر کمتر از 2 تا 3 میلی گرم در روز بود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1، 8.2)]. متابولیسم حذف کینین تقریباً به طور انحصاری از طریق مسیرهای سیتوکروم P450 اکسیداتیو کبدی (CYP) متابولیزه می شود که منجر به چهار متابولیت اولیه، 3-هیدروکسی کوئینین، 2'-quinone، O-desmethylquinine و 10،11-dihydroxydihydroquinine می شود. شش متابولیت ثانویه ناشی از تبدیل زیستی بیشتر متابولیت های اولیه است. متابولیت اصلی، 3-هیدروکسی کینین، کمتر از داروی اصلی فعال است. مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان و آنزیم های نوترکیب P450 نشان داده است که کینین عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. بسته به شرایط آزمایشگاهی آزمایشگاهی، آنزیم‌های دیگر، از جمله CYP1A2، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 نقشی در متابولیسم کینین دارند. دفع کینین عمدتاً از طریق تبدیل زیستی کبدی دفع می شود. تقریباً 20 درصد کینین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. از آنجایی که کینین زمانی که ادرار قلیایی است دوباره جذب می شود، دفع کلیوی دارو در زمانی که ادرار اسیدی است دو برابر سریعتر از زمانی که قلیایی است سریعتر است. در مطالعات مختلف منتشر شده، افراد سالمی که یک دوز خوراکی 600 میلی‌گرم سولفات کینین دریافت کردند، میانگین کلیرانس پلاسما بین 0.08 تا 0.47 L/h/kg را نشان دادند (مقدار متوسط:

0.17 L/h/kg) with a mean plasma elimination half-life of 9.7 to 12.5 hours. In 15 patients with uncomplicated malaria who received a 10 mg/kg oral dose of quinine sulfate, the mean total clearance of quinine was slower (approximately 0.09 L/h/kg) during the acute phase of the infection, and faster (approximately 0.16 L/h/kg) during the recovery or convalescent phase. Extracorporeal Elimination: Administration of multiple-dose activated charcoal (50 grams administered 4 hours after quinine dosing followed by 3 further doses over the next 12 hours) decreased the mean quinine elimination half-life from 8.2 to 4.6 hours, and increased the mean quinine clearance by 56% (from 11.8 L/h to 18.4 L/h) in 7 healthy adult subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate. Likewise, in 5 symptomatic patients with acute quinine poisoning who received multiple-dose activated charcoal (50 grams every 4 hours), the mean quinine elimination half-life was shortened to 8.1 hours in comparison to a half-life of approximately 26 hours in patients who did not receive activated charcoal [ see Overdosage ( 10 ) ]. In 6 patients with quinine poisoning, forced acid diuresis did not change the half-life of quinine elimination (25.1 ± 4.6 hours vs. 26.5 ± 5.8 hours), or the amount of unchanged quinine recovered in the urine, in comparison to 8 patients not treated in this manner [ see Overdosage ( 10 ) ]. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of quinine in children (1.5 to 12 years old) with uncomplicated P. falciparum malaria appear to be similar to that seen in adults with uncomplicated malaria. Furthermore, as seen in adults, the mean total clearance and the volume of distribution of quinine were reduced in pediatric patients with malaria as compared to the healthy pediatric controls. Table 3 below provides a comparison of the mean ± SD pharmacokinetic parameters of quinine in pediatric patients versus healthy pediatric controls. Table 3: Quinine Pharmacokinetic Parameters Following the First 10 mg/kg Quinine Sulfate Oral Dose in Healthy Pediatric Controls and Pediatric Patients with Acute Uncomplicated P. falciparum Malaria Healthy Pediatric Controls 1 (N=5) Mean ± SD P. falciparum Malaria Pediatric Patients 1 (N=15) Mean ± SD T max (h) 2.0 4.0 C max (mcg/mL) 3.4 ± 1.18 7.5 ± 1.1 Half-life (h) 3.2 ± 0.3 12.1 ± 1.4 Total CL (L/h/kg) 0.30 ± 0.04 0.06 ± 0.01 Vd (L/kg) 1.43 ± 0.18 0.87 ± 0.12 1 age 1.5 to 12 years Geriatric Patients Following a single oral dose of 600 mg quinine sulfate, the mean AUC was about 38% higher in 8 healthy elderly subjects (65 to 78 years old) than in 12 younger subjects (20 to 35 years old). The mean T max and C max were similar in elderly and younger subjects after a single oral dose of quinine sulfate 600 mg. The mean oral clearance of quinine was significantly decreased, and the mean elimination half-life was significantly increased in elderly subjects compared with younger subjects (0.06 versus 0.08 L/h/kg, and 18.4 hours versus 10.5 hours, respectively). Although there was no significant difference in the renal clearance of quinine between the two age groups, elderly subjects excreted a larger proportion of the dose in urine as unchanged drug than younger subjects (16.6% versus 11.2%). After a single 648 mg dose or at steady state, following quinine sulfate 648 mg given three times daily for 7 days, no difference in the rate and extent of absorption or clearance of quinine was seen between 13 elderly subjects (65 to 78 years old) and 14 young subjects (20 to 39 years old). The mean elimination half-life was 20% longer in the elderly subjects (24.0 hours) than in younger subjects (20.0 hours). The steady state C max (± SD) and AUC 0-8 (± SD) for healthy volunteers are 6.8 ± 1.24 mcg/mL and 48.8 ± 9.15 mcg*h/mL, respectively, following 7 days of oral quinine sulfate 648 mg three times daily. The steady state pharmacokinetic parameters in healthy elderly subjects were similar to the pharmacokinetic parameters in healthy young subjects. Patients with Renal Impairment Following a single oral 600 mg dose of quinine sulfate in otherwise healthy subjects with severe chronic renal failure not receiving any form of dialysis (mean serum creatinine = 9.6 mg/dL), the median AUC was higher by 195% and the median C max was higher by 79% than in subjects with normal renal function (mean serum creatinine = 1 mg/dL). The mean plasma half-life in subjects with severe chronic renal impairment was prolonged to 26 hours compared to 9.7 hours in the healthy controls. Computer assisted modeling and simulation indicates that in patients with malaria and severe chronic renal failure, a dosage regimen consisting of one loading dose of 648 mg quinine sulfate followed 12 hours later by a maintenance dosing regimen of 324 mg every 12 hours will provide adequate systemic exposure to quinine [ see Dosage and Administration ( 2.2 ) ]. The effects of mild and moderate renal impairment on the pharmacokinetics and safety of quinine sulfate are not known. Negligible to minimal amounts of circulating quinine in the blood are removed by hemodialysis or hemofiltration. In subjects with chronic renal failure (CRF) on hemodialysis, only about 6.5% of quinine is removed in 1 hour. Plasma quinine concentrations do not change during or shortly after hemofiltration in subjects with CRF [ see Overdosage ( 10 ) ]. Patients with Hepatic Impairment In otherwise healthy subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh A; N=10), who received a single 500 mg dose of quinine sulfate, there was no significant difference in quinine pharmacokinetic parameters or exposure to the primary metabolite, 3-hydroxyquinine as compared to healthy controls (N=10). In otherwise healthy subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B; N=9) who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate, the mean AUC increased by 55% without a significant change in mean C max , as compared to healthy volunteer controls (N=6). In subjects with hepatitis, the absorption of quinine was prolonged, the elimination half-life was increased, the apparent volume of distribution was higher, but there was no significant difference in weight-adjusted clearance. Therefore, in patients with mild to moderate hepatic impairment, dosage adjustment is not needed, but patients should be monitored closely for adverse effects of quinine [ see Use in Specific Populations ( 8.7 ) ]. In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C; N=10), quinine oral clearance (CL/F) was reduced as was formation of the primary 3-hydroxyquinine metabolite. Volume of distribution (Vd/F) was higher and the plasma elimination half-life was increased. Therefore, quinine is not indicated in this population and alternate therapy should be administered [ see Dosage and Administration ( 2.3 ) ]. Drug Interaction Studies Effect of other drugs on quinine Quinine is a P-gp substrate and is primarily metabolized by CYP3A4. Other enzymes, including CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1 may contribute to the metabolism of quinine. Cholestyramine: In 8 healthy subjects who received quinine sulfate 600 mg with or without 8 grams of cholestyramine resin, no significant difference in quinine pharmacokinetic parameters was seen. Cigarette Smoking (CYP1A2 inducer): In healthy male heavy smokers, the mean quinine AUC following a single 600 mg dose was 44% lower, the mean C max was 18% lower, and the elimination half-life was shorter (7.5 hours versus 12 hours) than in their non-smoking counterparts. However, in malaria patients who received the full 7-day course of quinine therapy, cigarette smoking produced only a 25% decrease in median quinine AUC and a 16.5% decrease in median C max , suggesting that the already reduced clearance of quinine in acute malaria could have diminished the metabolic induction effect of smoking. Because smoking did not appear to influence the therapeutic outcome in malaria patients, it is not necessary to increase the dose of quinine in the treatment of acute malaria in heavy cigarette smokers. Grapefruit juice (P-gp/CYP3A4 inhibitor): In a pharmacokinetic study involving 10 healthy subjects, the administration of a single 600 mg dose of quinine sulfate with grapefruit juice (full-strength or half-strength) did not significantly alter the pharmacokinetic parameters of quinine. Quinine sulfate capsules may be taken with grapefruit juice. Histamine H2-receptor blockers [cimetidine, ranitidine (nonspecific CYP450 inhibitors)]: In healthy subjects who were given a single oral 600 mg dose of quinine sulfate after pretreatment with cimetidine (200 mg three times daily and 400 mg at bedtime for 7 days) or ranitidine (150 mg twice daily for 7 days), the apparent oral clearance of quinine decreased and the mean elimination half-life increased significantly when given with cimetidine but not with ranitidine. Compared to untreated controls, the mean AUC of quinine increased by 20% with ranitidine and by 42% with cimetidine (p<0.05) without a significant change in mean quinine C max [see Drug Interactions ( 7 )] . Isoniazid: Isoniazid 300 mg/day pretreatment for 1 week did not significantly alter the pharmacokinetic parameter values of quinine. Adjustment of quinine sulfate capsules dosage is not necessary when isoniazid is given concomitantly. Ketoconazole (CYP3A4 inhibitor): In a crossover study, healthy subjects (N=9) who received a single oral dose of quinine hydrochloride (500 mg) concomitantly with ketoconazole (100 mg twice daily for 3 days) had a mean quinine AUC that was higher by 45% and a mean oral clearance of quinine that was 31% lower than after receiving quinine alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Macrolide antibiotics (erythromycin, troleandomycin) (CYP3A4 inhibitors): In a crossover study (N=10), healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate with the macrolide antibiotic, troleandomycin (500 mg every 8 hours) exhibited a 87% higher mean quinine AUC, a 45% lower mean oral clearance of quinine, and a 81% lower formation clearance of the main metabolite, 3-hydroxyquinine, than when quinine was given alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Erythromycin was shown to inhibit the in vitro metabolism of quinine in human liver microsomes, an observation confirmed by an in vivo interaction study. In a crossover study (N=10), healthy subjects who received a single oral 500 mg dose of quinine sulfate with erythromycin (600 mg every 8 hours for four days) showed a decrease in quinine oral clearance (CL/F), an increase in half-life, and a decreased metabolite (3-hydroxyquinine) to quinine AUC ratio, as compared to when quinine was given with placebo [see Drug Interactions ( 7 )] . Oral contraceptives (estrogen, progestin): In 7 healthy females who were using single-ingredient progestin or combination estrogen-containing oral contraceptives, the pharmacokinetic parameters of a single 600 mg dose of quinine sulfate were not altered in comparison to those observed in 7 age-matched female control subjects not using oral contraceptives. Rifampin (CYP3A4 inducer): In patients with uncomplicated P. falciparum malaria who received quinine sulfate 10 mg/kg concomitantly with rifampin 15 mg/kg/day for 7 days (N=29), the median AUC of quinine between days 3 and 7 of therapy was 75% lower as compared to those who received quinine monotherapy. In healthy subjects (N=9) who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate after 2 weeks of pretreatment with rifampin 600 mg/day, the mean quinine AUC and C max decreased by 85% and 55%, respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Ritonavir: In healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate with the 15 th dose of ritonavir (200 mg every 12 hours for 9 days), there were 4-fold increases in the mean quinine AUC and C max , and an increase in the mean elimination half-life (13.4 hours versus 11.2 hours), compared to when quinine was given alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Tetracycline: In 8 patients with acute uncomplicated P. falciparum malaria who were treated with oral quinine sulfate (600 mg every 8 hours for 7 days) in combination with oral tetracycline (250 mg every 6 hours for 7 days), the mean plasma quinine concentrations were about two-fold higher than in 8 patients who received quinine monotherapy [see Drug Interactions ( 7 )] . Theophylline or aminophylline: In 20 healthy subjects who received multiple doses of quinine sulfate capsules (648 mg every 8 hours x 7 days) with a single 300 mg oral dose of theophylline, the quinine mean C max and AUC were increased by 13% and 14% respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Effects of quinine on other drugs Results of in vivo drug interaction studies suggest that quinine has the potential to inhibit the metabolism of drugs that are substrates of CYP3A4 and CYP2D6. Quinine inhibits P-gp and has the potential to affect the transport of drugs that are P-gp substrates. Anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin): A single 600 mg oral dose of quinine sulfate increased the mean plasma C max , and AUC 0–24 of single oral doses of carbamazepine (200 mg) and phenobarbital (120 mg) but not phenytoin (200 mg) in 8 healthy subjects. The mean AUC increases of carbamazepine, phenobarbital and phenytoin were 104%, 81%, and 4%, respectively; the mean increases in C max were 56%, 53%, and 4%, respectively. Mean urinary recoveries of the three antiepileptics over 24 hours were also profoundly increased by quinine [see Drug Interactions ( 7 )] . Desipramine (CYP2D6 substrate): Quinine (750 mg/day for 2 days) decreased the metabolism of desipramine in patients who were extensive CYP2D6 metabolizers, but had no effect in patients who were poor CYP2D6 metabolizers. Lower doses (80 mg to 400 mg) of quinine did not significantly affect the pharmacokinetics of other CYP2D6 substrates, namely, debrisoquine, dextromethorphan, and methoxyphenamine. Although clinical drug interaction studies have not been performed, antimalarial doses (greater than or equal to 600 mg) of quinine may inhibit the metabolism of other drugs that are CYP2D6 substrates (e.g., flecainide, debrisoquine, dextromethorphan, metoprolol, paroxetine) [see Drug Interactions ( 7 )] . Digoxin (P-gp substrate): In 4 healthy subjects who received digoxin (0.5 to 0.75 mg/day) during treatment with quinine (750 mg/day), a 33% increase in mean steady state AUC of digoxin and a 35% reduction in the steady state biliary clearance of digoxin were observed compared to digoxin alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Halofantrine: Although not studied clinically, quinine was shown to inhibit the metabolism of halofantrine in vitro using human liver microsomes. Therefore, concomitant administration of quinine sulfate capsules is likely to increase plasma halofantrine concentrations [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Mefloquine: In 7 healthy subjects who received mefloquine (750 mg) at 24 hours before an oral 600 mg dose of quinine sulfate, the AUC of mefloquine was increased by 22% compared to mefloquine alone. In this study, the QTc interval was significantly prolonged in the subjects who received mefloquine and quinine sulfate 24 hours apart [see Drug Interactions ( 7 )] . Midazolam (CYP3A4 substrate): In 23 healthy subjects who received multiple doses of quinine sulfate capsules 324 mg three times daily x 7 days with a single oral 2 mg dose of midazolam, the mean AUC and C max of midazolam and 1-hydroxymidazolam were not significantly affected. This finding indicates that 7-day dosing with quinine sulfate capsules 324 mg every 8 hours did not induce the metabolism of midazolam. Neuromuscular blocking agents (pancuronium, succinylcholine, tubocurarine): In one report, quinine potentiated neuromuscular blockade in a patient who received pancuronium during an operative procedure, and subsequently (3 hours after receiving pancuronium) received quinine 1800 mg daily [see Drug Interactions ( 7 )] . Ritonavir: In healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate with the 15 th dose of ritonavir (200 mg every 12 hours for 9 days), the mean ritonavir AUC, Cmax, and elimination half-life were slightly but not significantly increased compared to when ritonavir was given alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Theophylline or aminophylline (CYP1A2 substrate): In 19 healthy subjects who received multiple doses of quinine sulfate capsules 648 mg every 8 hours x 7 days with a single 300 mg oral dose of theophylline, the mean theophylline AUC was 10% lower than when theophylline was given alone. There was no significant effect on mean theophylline C max [see Drug Interactions ( 7 )] .

12.4 Microbiology Mechanism of Action Quinine inhibits nucleic acid synthesis, protein synthesis, and glycolysis in P. falciparum and can bind with hemazoin in parasitized erythrocytes. However, the precise mechanism of the antimalarial activity of quinine sulfate is not completely understood. Antimicrobial Activity Quinine sulfate acts primarily on the blood schizont form of P. falciparum . It is not gametocidal and has little effect on the sporozoite or pre-erythrocytic forms. Resistance Strains of P. falciparum with decreased sensitivity to quinine can be selected in vivo . P. falciparum malaria that is clinically resistant to quinine has been reported in some areas of South America, Southeast Asia, and Bangladesh.

Absorption The oral bioavailability of quinine is 76 to 88% in healthy adults. Quinine exposure is higher in patients with malaria than in healthy subjects. After a single oral dose of quinine sulfate, the mean quinine T max was longer, and mean AUC and C max were higher in patients with uncomplicated P. falciparum malaria than in healthy subjects, as shown in Table 2 below. Table 2: Pharmacokinetic Parameters of Quinine in Healthy Subjects and Patients with Uncomplicated P. falciparum Malaria after a Single Dose a of Oral Quinine Sulfate Capsules Healthy Subjects (N=23) Mean ± SD Uncomplicated P. falciparum Malaria Patients (N=15) Mean ± SD Dose (mg/kg) a 8.7 10 T max (h) 2.8 ± 0.8 5.9 ± 4.7 C max (mcg/mL) 3.2 ± 0.7 8.4 AUC 0-12 (mcg * h/mL) 28.0 73.0 a Quinine sulfate dose was 648 mg (approximately 8.7 mg/kg) in healthy subjects; and 10 mg/kg in patients with malaria Quinine sulfate capsules may be administered without regard to meals. When a single oral 324 mg capsule of quinine sulfate was administered to healthy subjects (N=26) with a standardized high-fat breakfast, the mean T max of quinine was prolonged to about 4.0 hours, but the mean C max and AUC 0-24h were similar to those achieved when quinine sulfate capsule was given under fasted conditions [ see Dosage and Administration ( 2.1 ) ]. Distribution In patients with malaria, the volume of distribution (Vd/F) decreases in proportion to the severity of the infection. In published studies with healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate, the mean Vd/F ranged from 2.5 to 7.1 L/kg. Quinine is moderately protein-bound in blood in healthy subjects, ranging from 69 to 92%. During active malarial infection, protein binding of quinine is increased to 78 to 95%, corresponding to the increase in α 1 -acid glycoprotein that occurs with malaria infection. Intra-erythrocytic levels of quinine are approximately 30 to 50% of the plasma concentration. Quinine penetrates relatively poorly into the cerebrospinal fluid (CSF) in patients with cerebral malaria, with CSF concentration approximately 2 to 7% of plasma concentration. In one study, quinine concentrations in placental cord blood and breast milk were approximately 32% and 31%, respectively, of quinine concentrations in maternal plasma. The estimated total dose of quinine secreted into breast milk was less than 2 to 3 mg per day [ see Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.2 ) ]. Elimination Metabolism Quinine is metabolized almost exclusively via hepatic oxidative cytochrome P450 (CYP) pathways, resulting in four primary metabolites, 3-hydroxyquinine, 2´-quinone, O -desmethylquinine, and 10,11-dihydroxydihydroquinine. Six secondary metabolites result from further biotransformation of the primary metabolites. The major metabolite, 3-hydroxyquinine, is less active than the parent drug. In vitro studies using human liver microsomes and recombinant P450 enzymes have shown that quinine is metabolized mainly by CYP3A4. Depending on the in vitro experimental conditions, other enzymes, including CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1 were shown to have some role in the metabolism of quinine. Excretion Quinine is eliminated primarily via hepatic biotransformation. Approximately 20% of quinine is excreted unchanged in urine. Because quinine is reabsorbed when the urine is alkaline, renal excretion of the drug is twice as rapid when the urine is acidic than when it is alkaline. In various published studies, healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate exhibited a mean plasma clearance ranging from 0.08 to 0.47 L/h/kg (median value:

0.17 L/h/kg) with a mean plasma elimination half-life of 9.7 to 12.5 hours. In 15 patients with uncomplicated malaria who received a 10 mg/kg oral dose of quinine sulfate, the mean total clearance of quinine was slower (approximately 0.09 L/h/kg) during the acute phase of the infection, and faster (approximately 0.16 L/h/kg) during the recovery or convalescent phase. Extracorporeal Elimination: Administration of multiple-dose activated charcoal (50 grams administered 4 hours after quinine dosing followed by 3 further doses over the next 12 hours) decreased the mean quinine elimination half-life from 8.2 to 4.6 hours, and increased the mean quinine clearance by 56% (from 11.8 L/h to 18.4 L/h) in 7 healthy adult subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate. Likewise, in 5 symptomatic patients with acute quinine poisoning who received multiple-dose activated charcoal (50 grams every 4 hours), the mean quinine elimination half-life was shortened to 8.1 hours in comparison to a half-life of approximately 26 hours in patients who did not receive activated charcoal [ see Overdosage ( 10 ) ]. In 6 patients with quinine poisoning, forced acid diuresis did not change the half-life of quinine elimination (25.1 ± 4.6 hours vs. 26.5 ± 5.8 hours), or the amount of unchanged quinine recovered in the urine, in comparison to 8 patients not treated in this manner [ see Overdosage ( 10 ) ]. Specific Populations Pediatric Patients The pharmacokinetics of quinine in children (1.5 to 12 years old) with uncomplicated P. falciparum malaria appear to be similar to that seen in adults with uncomplicated malaria. Furthermore, as seen in adults, the mean total clearance and the volume of distribution of quinine were reduced in pediatric patients with malaria as compared to the healthy pediatric controls. Table 3 below provides a comparison of the mean ± SD pharmacokinetic parameters of quinine in pediatric patients versus healthy pediatric controls. Table 3: Quinine Pharmacokinetic Parameters Following the First 10 mg/kg Quinine Sulfate Oral Dose in Healthy Pediatric Controls and Pediatric Patients with Acute Uncomplicated P. falciparum Malaria Healthy Pediatric Controls 1 (N=5) Mean ± SD P. falciparum Malaria Pediatric Patients 1 (N=15) Mean ± SD T max (h) 2.0 4.0 C max (mcg/mL) 3.4 ± 1.18 7.5 ± 1.1 Half-life (h) 3.2 ± 0.3 12.1 ± 1.4 Total CL (L/h/kg) 0.30 ± 0.04 0.06 ± 0.01 Vd (L/kg) 1.43 ± 0.18 0.87 ± 0.12 1 age 1.5 to 12 years Geriatric Patients Following a single oral dose of 600 mg quinine sulfate, the mean AUC was about 38% higher in 8 healthy elderly subjects (65 to 78 years old) than in 12 younger subjects (20 to 35 years old). The mean T max and C max were similar in elderly and younger subjects after a single oral dose of quinine sulfate 600 mg. The mean oral clearance of quinine was significantly decreased, and the mean elimination half-life was significantly increased in elderly subjects compared with younger subjects (0.06 versus 0.08 L/h/kg, and 18.4 hours versus 10.5 hours, respectively). Although there was no significant difference in the renal clearance of quinine between the two age groups, elderly subjects excreted a larger proportion of the dose in urine as unchanged drug than younger subjects (16.6% versus 11.2%). After a single 648 mg dose or at steady state, following quinine sulfate 648 mg given three times daily for 7 days, no difference in the rate and extent of absorption or clearance of quinine was seen between 13 elderly subjects (65 to 78 years old) and 14 young subjects (20 to 39 years old). The mean elimination half-life was 20% longer in the elderly subjects (24.0 hours) than in younger subjects (20.0 hours). The steady state C max (± SD) and AUC 0-8 (± SD) for healthy volunteers are 6.8 ± 1.24 mcg/mL and 48.8 ± 9.15 mcg*h/mL, respectively, following 7 days of oral quinine sulfate 648 mg three times daily. The steady state pharmacokinetic parameters in healthy elderly subjects were similar to the pharmacokinetic parameters in healthy young subjects. Patients with Renal Impairment Following a single oral 600 mg dose of quinine sulfate in otherwise healthy subjects with severe chronic renal failure not receiving any form of dialysis (mean serum creatinine = 9.6 mg/dL), the median AUC was higher by 195% and the median C max was higher by 79% than in subjects with normal renal function (mean serum creatinine = 1 mg/dL). The mean plasma half-life in subjects with severe chronic renal impairment was prolonged to 26 hours compared to 9.7 hours in the healthy controls. Computer assisted modeling and simulation indicates that in patients with malaria and severe chronic renal failure, a dosage regimen consisting of one loading dose of 648 mg quinine sulfate followed 12 hours later by a maintenance dosing regimen of 324 mg every 12 hours will provide adequate systemic exposure to quinine [ see Dosage and Administration ( 2.2 ) ]. The effects of mild and moderate renal impairment on the pharmacokinetics and safety of quinine sulfate are not known. Negligible to minimal amounts of circulating quinine in the blood are removed by hemodialysis or hemofiltration. In subjects with chronic renal failure (CRF) on hemodialysis, only about 6.5% of quinine is removed in 1 hour. Plasma quinine concentrations do not change during or shortly after hemofiltration in subjects with CRF [ see Overdosage ( 10 ) ]. Patients with Hepatic Impairment In otherwise healthy subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh A; N=10), who received a single 500 mg dose of quinine sulfate, there was no significant difference in quinine pharmacokinetic parameters or exposure to the primary metabolite, 3-hydroxyquinine as compared to healthy controls (N=10). In otherwise healthy subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B; N=9) who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate, the mean AUC increased by 55% without a significant change in mean C max , as compared to healthy volunteer controls (N=6). In subjects with hepatitis, the absorption of quinine was prolonged, the elimination half-life was increased, the apparent volume of distribution was higher, but there was no significant difference in weight-adjusted clearance. Therefore, in patients with mild to moderate hepatic impairment, dosage adjustment is not needed, but patients should be monitored closely for adverse effects of quinine [ see Use in Specific Populations ( 8.7 ) ]. In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C; N=10), quinine oral clearance (CL/F) was reduced as was formation of the primary 3-hydroxyquinine metabolite. Volume of distribution (Vd/F) was higher and the plasma elimination half-life was increased. Therefore, quinine is not indicated in this population and alternate therapy should be administered [ see Dosage and Administration ( 2.3 ) ]. Drug Interaction Studies Effect of other drugs on quinine Quinine is a P-gp substrate and is primarily metabolized by CYP3A4. Other enzymes, including CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1 may contribute to the metabolism of quinine. Cholestyramine: In 8 healthy subjects who received quinine sulfate 600 mg with or without 8 grams of cholestyramine resin, no significant difference in quinine pharmacokinetic parameters was seen. Cigarette Smoking (CYP1A2 inducer): In healthy male heavy smokers, the mean quinine AUC following a single 600 mg dose was 44% lower, the mean C max was 18% lower, and the elimination half-life was shorter (7.5 hours versus 12 hours) than in their non-smoking counterparts. However, in malaria patients who received the full 7-day course of quinine therapy, cigarette smoking produced only a 25% decrease in median quinine AUC and a 16.5% decrease in median C max , suggesting that the already reduced clearance of quinine in acute malaria could have diminished the metabolic induction effect of smoking. Because smoking did not appear to influence the therapeutic outcome in malaria patients, it is not necessary to increase the dose of quinine in the treatment of acute malaria in heavy cigarette smokers. Grapefruit juice (P-gp/CYP3A4 inhibitor): In a pharmacokinetic study involving 10 healthy subjects, the administration of a single 600 mg dose of quinine sulfate with grapefruit juice (full-strength or half-strength) did not significantly alter the pharmacokinetic parameters of quinine. Quinine sulfate capsules may be taken with grapefruit juice. Histamine H2-receptor blockers [cimetidine, ranitidine (nonspecific CYP450 inhibitors)]: In healthy subjects who were given a single oral 600 mg dose of quinine sulfate after pretreatment with cimetidine (200 mg three times daily and 400 mg at bedtime for 7 days) or ranitidine (150 mg twice daily for 7 days), the apparent oral clearance of quinine decreased and the mean elimination half-life increased significantly when given with cimetidine but not with ranitidine. Compared to untreated controls, the mean AUC of quinine increased by 20% with ranitidine and by 42% with cimetidine (p<0.05) without a significant change in mean quinine C max [see Drug Interactions ( 7 )] . Isoniazid: Isoniazid 300 mg/day pretreatment for 1 week did not significantly alter the pharmacokinetic parameter values of quinine. Adjustment of quinine sulfate capsules dosage is not necessary when isoniazid is given concomitantly. Ketoconazole (CYP3A4 inhibitor): In a crossover study, healthy subjects (N=9) who received a single oral dose of quinine hydrochloride (500 mg) concomitantly with ketoconazole (100 mg twice daily for 3 days) had a mean quinine AUC that was higher by 45% and a mean oral clearance of quinine that was 31% lower than after receiving quinine alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Macrolide antibiotics (erythromycin, troleandomycin) (CYP3A4 inhibitors): In a crossover study (N=10), healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate with the macrolide antibiotic, troleandomycin (500 mg every 8 hours) exhibited a 87% higher mean quinine AUC, a 45% lower mean oral clearance of quinine, and a 81% lower formation clearance of the main metabolite, 3-hydroxyquinine, than when quinine was given alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Erythromycin was shown to inhibit the in vitro metabolism of quinine in human liver microsomes, an observation confirmed by an in vivo interaction study. In a crossover study (N=10), healthy subjects who received a single oral 500 mg dose of quinine sulfate with erythromycin (600 mg every 8 hours for four days) showed a decrease in quinine oral clearance (CL/F), an increase in half-life, and a decreased metabolite (3-hydroxyquinine) to quinine AUC ratio, as compared to when quinine was given with placebo [see Drug Interactions ( 7 )] . Oral contraceptives (estrogen, progestin): In 7 healthy females who were using single-ingredient progestin or combination estrogen-containing oral contraceptives, the pharmacokinetic parameters of a single 600 mg dose of quinine sulfate were not altered in comparison to those observed in 7 age-matched female control subjects not using oral contraceptives. Rifampin (CYP3A4 inducer): In patients with uncomplicated P. falciparum malaria who received quinine sulfate 10 mg/kg concomitantly with rifampin 15 mg/kg/day for 7 days (N=29), the median AUC of quinine between days 3 and 7 of therapy was 75% lower as compared to those who received quinine monotherapy. In healthy subjects (N=9) who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate after 2 weeks of pretreatment with rifampin 600 mg/day, the mean quinine AUC and C max decreased by 85% and 55%, respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Ritonavir: In healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate with the 15 th dose of ritonavir (200 mg every 12 hours for 9 days), there were 4-fold increases in the mean quinine AUC and C max , and an increase in the mean elimination half-life (13.4 hours versus 11.2 hours), compared to when quinine was given alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Tetracycline: In 8 patients with acute uncomplicated P. falciparum malaria who were treated with oral quinine sulfate (600 mg every 8 hours for 7 days) in combination with oral tetracycline (250 mg every 6 hours for 7 days), the mean plasma quinine concentrations were about two-fold higher than in 8 patients who received quinine monotherapy [see Drug Interactions ( 7 )] . Theophylline or aminophylline: In 20 healthy subjects who received multiple doses of quinine sulfate capsules (648 mg every 8 hours x 7 days) with a single 300 mg oral dose of theophylline, the quinine mean C max and AUC were increased by 13% and 14% respectively [see Drug Interactions ( 7 )] . Effects of quinine on other drugs Results of in vivo drug interaction studies suggest that quinine has the potential to inhibit the metabolism of drugs that are substrates of CYP3A4 and CYP2D6. Quinine inhibits P-gp and has the potential to affect the transport of drugs that are P-gp substrates. Anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin): A single 600 mg oral dose of quinine sulfate increased the mean plasma C max , and AUC 0–24 of single oral doses of carbamazepine (200 mg) and phenobarbital (120 mg) but not phenytoin (200 mg) in 8 healthy subjects. The mean AUC increases of carbamazepine, phenobarbital and phenytoin were 104%, 81%, and 4%, respectively; the mean increases in C max were 56%, 53%, and 4%, respectively. Mean urinary recoveries of the three antiepileptics over 24 hours were also profoundly increased by quinine [see Drug Interactions ( 7 )] . Desipramine (CYP2D6 substrate): Quinine (750 mg/day for 2 days) decreased the metabolism of desipramine in patients who were extensive CYP2D6 metabolizers, but had no effect in patients who were poor CYP2D6 metabolizers. Lower doses (80 mg to 400 mg) of quinine did not significantly affect the pharmacokinetics of other CYP2D6 substrates, namely, debrisoquine, dextromethorphan, and methoxyphenamine. Although clinical drug interaction studies have not been performed, antimalarial doses (greater than or equal to 600 mg) of quinine may inhibit the metabolism of other drugs that are CYP2D6 substrates (e.g., flecainide, debrisoquine, dextromethorphan, metoprolol, paroxetine) [see Drug Interactions ( 7 )] . Digoxin (P-gp substrate): In 4 healthy subjects who received digoxin (0.5 to 0.75 mg/day) during treatment with quinine (750 mg/day), a 33% increase in mean steady state AUC of digoxin and a 35% reduction in the steady state biliary clearance of digoxin were observed compared to digoxin alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Halofantrine: Although not studied clinically, quinine was shown to inhibit the metabolism of halofantrine in vitro using human liver microsomes. Therefore, concomitant administration of quinine sulfate capsules is likely to increase plasma halofantrine concentrations [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Mefloquine: In 7 healthy subjects who received mefloquine (750 mg) at 24 hours before an oral 600 mg dose of quinine sulfate, the AUC of mefloquine was increased by 22% compared to mefloquine alone. In this study, the QTc interval was significantly prolonged in the subjects who received mefloquine and quinine sulfate 24 hours apart [see Drug Interactions ( 7 )] . Midazolam (CYP3A4 substrate): In 23 healthy subjects who received multiple doses of quinine sulfate capsules 324 mg three times daily x 7 days with a single oral 2 mg dose of midazolam, the mean AUC and C max of midazolam and 1-hydroxymidazolam were not significantly affected. This finding indicates that 7-day dosing with quinine sulfate capsules 324 mg every 8 hours did not induce the metabolism of midazolam. Neuromuscular blocking agents (pancuronium, succinylcholine, tubocurarine): In one report, quinine potentiated neuromuscular blockade in a patient who received pancuronium during an operative procedure, and subsequently (3 hours after receiving pancuronium) received quinine 1800 mg daily [see Drug Interactions ( 7 )] . Ritonavir: In healthy subjects who received a single oral 600 mg dose of quinine sulfate with the 15 th dose of ritonavir (200 mg every 12 hours for 9 days), the mean ritonavir AUC, Cmax, and elimination half-life were slightly but not significantly increased compared to when ritonavir was given alone [see Drug Interactions ( 7 )] . Theophylline or aminophylline (CYP1A2 substrate): In 19 healthy subjects who received multiple doses of quinine sulfate capsules 648 mg every 8 hours x 7 days with a single 300 mg oral dose of theophylline, the mean theophylline AUC was 10% lower than when theophylline was given alone. There was no significant effect on mean theophylline C max [see Drug Interactions ( 7 )] .