کوئیزارتینیب

قرص VANFLYTA را به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا تقریباً در یک زمان در روز مصرف کنید. ( 2.2 ) برای رژیم دوز توصیه شده VANFLYTA و تغییرات دوز به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2، 2.3، 2.4)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان AML با VANFLYTA بر اساس وجود مثبت بودن جهش FLT3-ITD انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش FLT3-ITD در AML در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده یک دوره درمانی شامل حداکثر 2 سیکل VANFLYTA در ترکیب با سیتارابین القایی و آنتراسایکلین، حداکثر 4 سیکل VANFLYTA در ترکیب با تثبیت سیتارابین با دوز بالا، و حداکثر 36 سیکل VANFLYTA تا زمان پیشرفت بیماری VANFLYTA یا درمان نگهدارنده است. سمیت غیر قابل قبول درمان نگهدارنده VANFLYTA باید پس از شیمی درمانی تثبیت کننده با بازیابی شمارش خونی تعداد مطلق نوتروفیل > 500/mm3 و تعداد پلاکت > 50000/mm3 شروع شود. برای دوز توصیه شده VANFLYTA بر اساس مرحله درمان به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: رژیم دوز VANFLYTA القای شروع VANFLYTA بیماران می توانند حداکثر 2 سیکل القاء دریافت کنند. ادغام بیماران می توانند تا 4 سیکل ادغام را دریافت کنند. نگهداری از روز 8 (برای رژیم 7 + 3) برای رژیم 5 + 2 به عنوان دومین چرخه القایی، VANFLYTA در روزهای 6 تا 19 داده می شود. شروع از روز 6 شروع از روز 1 دوز 35.4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 35.4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز اگر QTcF کمتر یا مساوی 450 میلی ثانیه باشد، 26.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز از روزهای 1 تا 14 سیکل اول استفاده کنید. اگر QTcF کمتر یا مساوی 450 میلی‌ثانیه است، دوز را به 53 میلی‌گرم یک بار در روز در روز 15 سیکل اول افزایش دهید. اگر QTcF بیشتر از 500 میلی‌ثانیه در طول القاء یا تثبیت مشاهده شد، دوز 26.5 میلی‌گرم یک بار در روز را حفظ کنید. مدت زمان (دوره های 28 روزه) دو هفته در هر سیکل (روزهای 8 تا 21) دو هفته در هر سیکل (روزهای 6 تا 19) یک بار در روز بدون وقفه بین سیکل ها تا 36 سیکل برای بیمارانی که اقدام به پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) می کنند، VANFLYTA باید 7 روز قبل از شروع دوره درمان قطع شود. VANFLYTA را به صورت خوراکی با یا بدون غذا تقریباً در زمان معینی هر روز تجویز کنید. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نبرید، خرد نکنید یا نجوید. اگر یک دوز VANFLYTA استفراغ کرد، از تجویز دوز جایگزین خودداری کنید. منتظر بمانید تا نوبت برنامه ریزی شده بعدی برسد. اگر یک دوز از VANFLYTA فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز را در اسرع وقت در همان روز تجویز کنید و روز بعد به برنامه معمول برگردید. بیمار نباید دو دوز را در یک روز مصرف کند.

2.3 نظارت و اصلاح دوز برای واکنش‌های نامطلوب VANFLYTA را فقط در صورتی شروع کنید که QTcF کمتر یا مساوی 450 میلی‌ثانیه باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در طول القاء و تثبیت، ECG را قبل از شروع و سپس یک بار در هفته در طول درمان با VANFLYTA یا به دفعات بیشتر طبق علائم بالینی انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در طول نگهداری، ECG را قبل از شروع، حداقل یک بار در هفته برای حداقل ماه اول پس از شروع و افزایش دوز انجام دهید، و پس از آن طبق علائم بالینی. تنها در صورتی دوز را افزایش دهید که QTcF کمتر یا مساوی 450 میلی ثانیه باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناهنجاری های الکترولیتی (هیپوکالمی و هیپومنیزیمی) را اصلاح کنید و در صورت امکان از مصرف همزمان داروهایی که فاصله QT را طولانی می کنند خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای تغییرات دوز توصیه شده به دلیل عوارض جانبی، جدول 2 را ببینید. برای تنظیم دوز به دلیل عوارض جانبی، جدول 3 را ببینید. جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجات اقدام توصیه شده برای واکنش های نامطلوب مطابق با معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی نسخه 4.03 (NCI CT3CAE) است. QTcF بین 450 میلی‌ثانیه و 480 میلی‌ثانیه (درجه 1) دوز VANFLYTA را ادامه دهید. QTcF بین 481 میلی‌ثانیه و 500 میلی‌ثانیه (درجه 2) دوز VANFLYTA را بدون وقفه کاهش دهید (جدول 3 را ببینید). اگر QTcF به کمتر از 450 میلی ثانیه کاهش یافته است، VANFLYTA را با دوز قبلی در چرخه بعدی از سر بگیرید. بیمار را از نظر طولانی شدن QT در اولین سیکل با دوز افزایش یافته از نزدیک تحت نظر بگیرید. QTcF بیشتر از 500 میلی ثانیه (درجه 3) VANFLYTA را قطع کنید. زمانی که QTcF به کمتر از 450 میلی ثانیه بازگشت، VANFLYTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 3 را ببینید). اگر QTcF بیش از 500 میلی‌ثانیه در طول القاء یا تثبیت مشاهده شد، دوز 26.5 میلی‌گرم یک بار در روز را در طول نگهداری حفظ کنید. QTcF مکرر بیشتر از 500 میلی‌ثانیه (درجه 3) اگر QTcF بیشتر از 500 میلی‌ثانیه عود کرد، علی‌رغم کاهش دوز مناسب و اصلاح/حذف سایر عوامل خطر (مانند ناهنجاری‌های الکترولیت سرم، داروهای طولانی‌کننده QT همزمان)، VANFLYTA را برای همیشه قطع کنید. Torsades de pointes، تاکی کاردی بطنی چندشکل، علائم/علائم آریتمی تهدید کننده حیات (درجه 4) VANFLYTA را برای همیشه قطع کنید. عوارض جانبی غیر هماتولوژیک درجه 3 یا 4 VANFLYTA را قطع کنید. اگر واکنش نامطلوب به درجه 1 یا کمتر بهبود یافت، درمان را با دوز قبلی از سر بگیرید. اگر واکنش نامطلوب به درجه 2 بهبود یافت، درمان را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید (جدول 3 را ببینید). اگر واکنش نامطلوب درجه 3 یا 4 بیش از 28 روز ادامه داشت، مصرف را قطع کنید. هیپوکالمی درجه 3 یا 4 (<3 mmol/L) یا هیپومنیزیمی (<0.4 mmol/L یا <0.9 mg/dL) VANFLYTA را قطع کنید. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را طبق دستورالعمل های سازمانی اصلاح کنید. زمانی که عارضه جانبی بدون علائم به درجه 2 یا کمتر رسید، VANFLYTA ممکن است با دوز قبلی مجدداً شروع شود. نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه 4 پس از بهبودی، ارزیابی مغز استخوان را توصیه کنید. دوز VANFLYTA را کاهش دهید (جدول 3 را ببینید). جدول 3: تنظیم دوز توصیه شده برای عوارض جانبی VANFLYTA دوز فعلی اصلاح شده 53 میلی گرم یک بار در روز 35.4 میلی گرم یک بار در روز 35.4 میلی گرم یک بار در روز 26.5 میلی گرم یک بار در روز 26.5 میلی گرم یک بار در روز وقفه 17.7 میلی گرم یک بار در روز وقفه 2.4 دوز اصلاح شده برای تغییر دوزهای مختلف VANFLYTA در صورت استفاده همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. اگر دوز فعلی 17.7 میلی گرم یک بار در روز است، درمان VANFLYTA را برای مدت استفاده از مهارکننده های قوی CYP3A قطع کنید. پس از قطع یک مهارکننده قوی CYP3A برای 5 نیمه عمر، دوز VANFLYTA را که قبل از شروع مهارکننده قوی مصرف شده بود، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جدول 4: تنظیم دوز برای مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A دوز فعلی اصلاح شده 53 میلی گرم یک بار در روز 26.5 میلی گرم یک بار در روز 35.4 میلی گرم یک بار در روز 17.7 میلی گرم یک بار در روز 26.5 میلی گرم یک بار در روز 17.7 میلی گرم یک بار در روز

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی طولانی شدن QT، Torsades de Pointes و ایست قلبی: نوار قلب و سطوح الکترولیت های سرم را کنترل کنید. در صورت لزوم VANFLYTA را کاهش دهید، قطع کنید یا به طور دائم قطع کنید. (2.3، 5.1) سمیت جنینی- جنینی: VANFLYTA می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن در مورد خطر بالقوه باروری برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.3، 8.1، 8.3)

5.1 طولانی شدن QT، Torsades de Pointes و ایست قلبی VANFLYTA فاصله QT را به روشی وابسته به دوز و غلظت طولانی می کند. مکانیسم طولانی شدن فاصله QTc از طریق مهار جریان پتاسیم یکسو کننده تاخیری آهسته، I Ks، در مقایسه با سایر داروهایی است که فاصله QTc را طولانی می کنند، که از طریق جریان پتاسیم یکسو کننده تاخیری سریع، I Kr است. بنابراین، سطح طولانی شدن QTc با VANFLYTA که خطر آریتمی قلبی را پیش بینی می کند نامشخص است. مهار I Ks و I Kr ممکن است باعث شود بیماران با ذخیره محدودی مواجه شوند که منجر به افزایش خطر طولانی شدن QT و آریتمی های قلبی جدی، از جمله پیامدهای کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. Torsades de pointes، فیبریلاسیون بطنی، ایست قلبی و مرگ ناگهانی در بیماران تحت درمان با VANFLYTA رخ داده است. از 1081 بیمار مبتلا به AML تحت درمان با VANFLYTA در کارآزمایی‌های بالینی، تورساد د پوینتس تقریباً در 0.2٪ از بیماران، ایست قلبی در 0.6٪، از جمله 0.4٪ با پیامد کشنده، و 0.1٪ از بیماران فیبریلاسیون بطنی را تجربه کردند. این آریتمی های شدید قلبی عمدتا در مرحله القاء رخ داده است. از 265 بیمار مبتلا به AML مثبت FLT3-ITD تازه تشخیص داده شده تحت درمان با VANFLYTA همراه با شیمی درمانی در کارآزمایی بالینی، 2.3٪ QTcF بیش از 500 میلی ثانیه داشتند و 10٪ بیماران افزایش QTcF پایه بیش از 60 میلی ثانیه داشتند. کارآزمایی بالینی بیماران با QTcF ≥450 میلی‌ثانیه یا سایر عواملی که خطر طولانی شدن QT یا حوادث آریتمی را افزایش می‌دهند (مانند نارسایی احتقانی قلب کلاس III یا IV NYHA، هیپوکالمی، سابقه خانوادگی سندرم فاصله QT طولانی) را حذف کرد. بنابراین، از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر جدی ابتلا به تورساد د پوینت هستند، از جمله بیماری قلبی کنترل نشده یا قابل توجه، انفارکتوس اخیر میوکارد، نارسایی قلبی، آنژین ناپایدار، برادی آریتمی، تاکی آریتمی، فشار خون بالا کنترل نشده، بلوک دهلیزی بطنی با درجه بالا، هایپوستن بطنی شدید، آئورتیسم شدید غیرقابل استفاده، اجتناب شود. اگر فاصله QTcF بیشتر از 450 میلی ثانیه است، درمان با VANFLYTA را شروع نکنید. از VANFLYTA در بیماران مبتلا به هیپوکالمی شدید، هیپومنیزیمی شدید، سندرم QT طولانی، یا در بیماران با سابقه آریتمی بطنی یا تورساد د پوینتز استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با VANFLYTA، نوار قلب را انجام دهید و ناهنجاری های الکترولیتی را اصلاح کنید. در طول القا و تثبیت، نوار قلب را قبل از شروع و سپس یک بار در هفته در طول درمان با VANFLYTA یا به دفعات بیشتر مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام دهید. در طول نگهداری، ECG را قبل از شروع، حداقل یک بار در هفته برای حداقل ماه اول پس از شروع و افزایش دوز و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است، انجام دهید. اگر QTcF بیشتر از 450 میلی‌ثانیه است، دوز را افزایش ندهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. مانیتورینگ ECG فاصله QT را در بیمارانی که در معرض خطر قابل توجه افزایش فاصله QT و torsades de pointes یا به دنبال افزایش دوز هستند، بیشتر انجام دهید. هیپوکالمی و هیپومنیزمی را قبل و در طول درمان با VANFLYTA کنترل و اصلاح کنید. الکترولیت ها را در محدوده طبیعی نگه دارید. در بیمارانی که اسهال یا استفراغ را تجربه می کنند، الکترولیت ها و ECG را بیشتر کنترل کنید. در صورت نیاز به تجویز همزمان VANFLYTA با داروهایی که باعث طولانی شدن فاصله QT می شوند، بیماران را با ECG بیشتر تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در صورت استفاده همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A، دوز VANFLYTA را کاهش دهید، زیرا ممکن است قرار گرفتن در معرض کویزارتینیب را افزایش دهند [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. اگر QTc به بیش از 480 میلی ثانیه و کمتر از 500 میلی ثانیه افزایش یابد، VANFLYTA را کاهش دهید. اگر QTc به بیش از 500 میلی ثانیه افزایش یابد، VANFLYTA را قطع و کاهش دهید. VANFLYTA را در بیمارانی که مکرر QTc بیش از 500 میلی ثانیه یا طولانی شدن فاصله QTc با علائم یا نشانه های آریتمی تهدید کننده زندگی دارند، برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. VANFLYTA فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 VANFLYTA REMS VANFLYTA فقط از طریق یک برنامه توزیع محدود تحت یک REMS به نام VANFLYTA REMS به دلیل خطر جدی طولانی شدن QT، تورسادهای نقطه ای و ایست قلبی در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه VANFLYTA REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید با ثبت نام و تکمیل دوره آموزشی، گواهینامه VANFLYTA REMS را دریافت کنند. تجویزکنندگان باید به بیماران دریافت کننده VANFLYTA در مورد خطر طولانی شدن QT، تورساد د پوینتز و ایست قلبی مشاوره دهند و کارت کیف پول بیمار را در اختیار بیماران قرار دهند. داروخانه هایی که VANFLYTA را عرضه می کنند باید گواهی VANFLYTA REMS را داشته باشند و باید تأیید کنند که تجویز کنندگان از طریق VANFLYTA REMS تأیید شده اند. اطلاعات بیشتر در مورد VANFLYTA REMS در www.VANFLYTAREMS.com یا با شماره تلفن 1-855-212-6670 موجود است.

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های حیوانات و مکانیسم اثر آن، VANFLYTA می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز کویزارتینیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با قرار گرفتن در معرض 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 53 میلی‌گرم در روز باعث ناهنجاری‌های ساختاری و تغییرات در رشد شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VANFLYTA و به مدت 7 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VANFLYTA و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: طولانی شدن QT، Torsades de Pointes و ایست قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش لنفوسیت ها، کاهش پتاسیم، کاهش آلبومین، کاهش فسفر کاهش یافته، کاهش قلیایی تروپاز، کاهش فسفر فسفر، فسفر افزایش یافته است. اسهال، موکوزیت، تهوع، کاهش کلسیم، درد شکم، سپسیس، نوتروپنی، سردرد، افزایش کراتین فسفوکیناز، استفراغ و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با دایچی سانکیو، شرکت به شماره 1-877-437-7763 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. AML مثبت FLT3-ITD جدید تشخیص داده شده ایمنی VANFLYTA (35.4 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با شیمی درمانی، 26.5 میلی گرم تا 53 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به عنوان نگهدارنده) در بیماران بالغ با AML مثبت FLT3-ITD تازه تشخیص داده شده بر اساس QuANTUM-First، یک VANTUM-First، یک VANTUM-First، یک VTA دوبرابر یا تصادفی 2FAN، تصادفی شده است. دارونما (n=268) همراه با شیمی درمانی [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در بین بیمارانی که VANFLYTA دریافت کردند، 38٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 30٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. در بازوی شیمی درمانی VANFLYTA به علاوه، 65% و 44% از بیماران به ترتیب درمان القایی و تثبیت را تکمیل کردند، در مقایسه با 65% و 34% بیماران در گروه دارونما و شیمی درمانی. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیمارانی که VANFLYTA به همراه شیمی درمانی دریافت کردند عبارت بودند از: نوتروپنی تب دار (11%). عوارض جانبی کشنده در 10 درصد بیمارانی که VANFLYTA به همراه شیمی درمانی دریافت کردند، شامل سپسیس (5 درصد)، عفونت های قارچی (0.8 درصد)، ادم مغزی (0.8 درصد)، و هر یک از موارد نوتروپنی تب دار، ذات الریه، انفارکتوس مغزی، سندرم دیسترس تنفسی حاد، دیسترس ریوی، دیسترس ریوی، دیسترس ریوی، دیستورم دیسترس ریوی، دیسترس ریوی، دیستورم دیسترس قلب دستگیری قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در بیماران در بازوی شیمی درمانی VANFLYTA به علاوه در 20٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین واکنش نامطلوب (≥2%) که منجر به قطع دائمی در بازوی VANFLYTA شد، سپسیس (5%) بود. قطع دوز VANFLYTA به دلیل یک واکنش جانبی در 34٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در 2% از بیماران در بازوی VANFLYTA داشتند شامل نوتروپنی (11%)، ترومبوسیتوپنی (5%) و سرکوب میلوسیتوپنی (3%) بود. کاهش دوز VANFLYTA به دلیل یک واکنش جانبی در 19٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥2٪ از بیماران در بازوی VANFLYTA داشتند، نوتروپنی (9٪)، ترومبوسیتوپنی (5٪)، و طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (4٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥10% با تفاوت بین بازوهای ≥2% در مقایسه با دارونما)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش لنفوسیت ها، کاهش پتاسیم، کاهش آلبومین، کاهش فسفر، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش منیزیم، نوتروپنیای تب دار، ناتروپنیای تب دار، ناتروپنیای تب دار، ناتروپنیا، تب، نوتروپنیا، ناهنجاری بود. کاهش، درد شکم، سپسیس، نوتروپنی، سردرد، افزایش کراتین فسفوکیناز، استفراغ، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، هیپرترانس آمینازمی، ترومبوسیتوپنی، کاهش اشتها، عفونت‌های قارچی، اپیستاکسی، افزایش پتاسیم، عفونت‌های هرپس ویروس، بی‌خوابی، طولانی‌تر شدن QT الکتروکاردیوگرام، افزایش منیزیم، افزایش اسفپاپی، آنریت‌آر، سدیم افزایش می‌یابد. جداول 5 و 6 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در بیماران دریافت کننده VANFLYTA در کارآزمایی بالینی را خلاصه می کند. جدول 5: عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به AML مثبت FLT3-ITD تازه تشخیص داده شده که VANFLYTA (با تفاوت بین بازوها ≥2% در مقایسه با دارونما) در سیستم کارآزمایی بالینی بدن واکنش نامطلوب VANFLYTA + Chemotherapy (Chemotherapy) VANFLYTA = BO6 (N=268) همه درجات % درجه 3 یا 4 % همه درجات % درجه 3 یا 4 درصد اختلالات خونی و سیستم لنفاوی شامل نوتروپنی تب دار تلفات 44 43 42 41 نوتروپنی شامل سایر اصطلاحات مرتبط است. 29 26 14 12 ترومبوسیتوپنی 18 13 13 12 کم خونی 11 6 7 5 اختلالات گوارشی اسهال اسهال شامل کولیت، اسهال، انتریت، انتروکولیت، گاستروانتریت و کولیت نوتروپنیک است. 42 8 39 8 موکوزیت موکوزیت شامل التهاب مقعد، زخم مقعد، ناراحتی مقعدی، زخم آفتی، التهاب حنجره، درد حنجره، التهاب مخاطی، ادم مخاطی، درد مری، زخم مری، مری، اختلال مخاطی یا مخاطی دهانی، اختلال خونی مخاطی یا دهانی، التهاب مخاطی است. تاول، اریتم مخاطی دهان، درد دهان، درد اوروفارنکس، التهاب حلق، پروکتالژی، پروکتیت، استوماتیت، زخم زبان و زخم واژن. 38 5 33 4.1 تهوع 34 1.5 31 1.9 درد شکم 30 2.3 22 1.1 استفراغ 25 0 20 1.5 سوء هاضمه 11 0.4 9 0.7 عفونت ها و هجوم عفونت های باکتریایی سپسیس سپتی سمی، باکتری های باکتریایی سپتی سمی، باکتری بکتوباکتر عفونت باکتریمی، باکتریمی مرتبط با دستگاه، سپسیس مرتبط با دستگاه، سپسیس انتروباکتر، باکتریمی انتروکوک، سپسیس انتروکوک، باکتریمی اشریشی، اشریشیا سپسیس، کلبسیلا باکتریمی، کلبسیلا سپسیس، سپسیس نوتروپنیک، باکتریمی کاذب، سپسیس ریوی، سپسیس، شوک سپتیک، باکتریمی استافیلوکوک، عفونت استافیلوکوک، سپسیس استافیلوکوک، استنوتروفوموناس سپستوکال و سپسیس استرپتوکال، سپسیس باکتریمی , 30 19 26 20 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 21 2.6 12 3 عفونت قارچی عفونت قارچی شامل آسپرژیلوزیس دهانی، عفونت آسپرژیلوس، آسپرژیلوز برونکوپولمونری، عفونت کاندیدا، سپسیس کاندیدا، عفونت قارچی، عفونت قارچی عفونت قارچی کاندیدایا، عفونت قارچی کاندیدا، عفونت قارچی کاندیدایا، عفونت قارچی کاندیدا، قارچی، کاندیدیاز کبدی طحالی، دستگاه تنفسی تحتانی عفونت قارچی، موکورمایکوز، کاندیدیازیس دهان، عفونت قارچی دهان، کاندیدیاز اوروفارنکس، کاندیدا سیستمیک، میکوز سیستمیک، کچلی کچلی و کاندیدیاز ولوواژینال. , 16 6 10 3 عفونت هرپس ویروس عفونت هرپس ویروس شامل عفونت منتشر ویروس واریسلا زوستر، تبخال تناسلی، هرپس سیمپلکس، عفونت هرپس ویروس، هرپس زوستر، تبخال دهان و عفونت ویروس واریسلا زوستر است. 14 2.6 8 1.9 اختلالات سیستم عصبی سردرد 28 0 20 0.7 اختلالات کبدی صفراوی هیپرترانس آمینازمی هیپرترانس آمینازمی شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش ترانس آمینازها، افزایش آنزیم های کبدی و هیپرترانس آمینازمی است. 19 7 14 6 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 17 4.9 13 1.9 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن اپیستاکسی 15 1.1 11 0.4 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 14 0 سرمایه گذاری طولانی مدت 11T 4.1 1.1 اختلالات چشمی تحریک چشم تحریک چشم شامل خشکی چشم، التهاب چشم، سوزش چشم، درد چشم، خارش چشم، احساس جسم خارجی در چشم، کراتیت و کراتیت اولسراتیو. 11 0 7 0 ناهنجاری های آزمایشگاهی ترومبوسیتوپنی یا نوتروپنی طولانی مدت در غیاب لوسمی فعال که در روز 42 سیکل گذشته چرخه القایی 1 طول می کشد، در 8 درصد از بیماران در بازوی شیمی درمانی VANFLYTA و 4 درصد از بیماران در گروه دارونما به همراه شیمی درمانی مشاهده شد. جدول 6: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥10%) که از ابتدای شروع در بیماران مبتلا به AML مثبت FLT3-ITD تازه تشخیص داده شده (با تفاوت بین بازوها ≥2% در مقایسه با دارونما) در کارآزمایی بالینی ناهنجاری آزمایشگاهی کارآزمایی بالینی محاسبه شده است. 260 در VANFLYTA + شیمی درمانی و از 187 تا 267 در پلاسبو + شیمی درمانی بر اساس تعداد بیماران با ارزش پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان. پلاسبو + شیمی درمانی همه درجات% درجات 3 یا 4% همه درجات% درجات 3 یا 4% لنفوسیت ها کاهش یافت 60 57 55 51 پتاسیم کاهش یافت 59 22 56 18 آلبومین کاهش یافت 53 1.6 45 4.3 فسفر 2929 4.3 فسفر کاهش یافت 51 1.6 47 1.9 منیزیم کاهش 44 2 42 1.1 کلسیم کاهش 33 2.4 27 1.6 کراتین فسفوکیناز افزایش 26 2.5 7 0.5 پتاسیم افزایش 15 1.2 11 0.8 منیزیم افزایش یافت 14 2.8 9 1.2 سدیم افزایش یافت 13 0 10 0.4 سایر کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیمارانی که کویزارتینیب را برای FLT3-ITD مثبت AML عودکننده یا مقاوم دریافت کردند، نشانه‌ای که VANFLYTA برای آن سندروم جنینی متفاوت تأیید نشده است. درماتوز (3%).

12.1 Mechanism of Action Quizartinib is a small molecule inhibitor of the receptor tyrosine kinase FLT3. Quizartinib and its major active metabolite AC886 bind to the adenosine triphosphate (ATP) binding domain of FLT3 with comparable affinity, and both had 10-fold lower affinity towards FLT3-ITD mutation compared to FLT3 in a binding assay. Quizartinib and AC886 inhibited FLT3 kinase activity, preventing autophosphorylation of the receptor, thereby inhibiting downstream FLT3 receptor signaling and blocking FLT3-ITD-dependent cell proliferation. Quizartinib showed antitumor activity in a mouse model of FLT3-ITD-dependent leukemia.

12.2 Pharmacodynamics The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of quizartinib have not been fully characterized. Cardiac Electrophysiology In vitro studies have shown that quizartinib is a predominant inhibitor of the slow delayed rectifier potassium current, I Ks . The exposure-response analysis predicted a concentration-dependent QTcF interval median prolongation of 18 and 24 ms [upper bound of 2-sided 90% confidence interval (CI): 21 and 27 ms] at the median steady-state C max of quizartinib at the 26.5 mg and 53 mg dose level during maintenance therapy [see Warnings and Precautions (5.1) and Drug Interactions (7) ] .

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of quizartinib and its major circulating active metabolite (AC886) were characterized in healthy subjects and in patients with cancer and are presented as geometric mean (percent coefficient of variation [%CV]) unless otherwise specified. Steady state quizartinib concentrations were achieved at Day 15 following once daily dosage in patients with AML. Quizartinib exposure (AUC and C max ) increased proportionally in the dose range of 26.5 mg (0.75 times the recommended 35.4 mg induction dose) to 79.5 mg (2.25 times the recommended 35.4 mg induction dose) in healthy subjects and 17.7 mg (0.5 times the recommended 35.4 mg induction dose) to 53 mg (1.5 times the recommended 35.4 mg induction dose) in patients with AML. Table 8: Pharmacokinetic Properties of Quizartinib and AC886 Quizartinib AC886 General Information Steady state exposure following 35.4 mg VANFLYTA once daily during induction therapy in patients with newly diagnosed AML C max 140 ng/mL (71%) 163 ng/mL (52%) AUC 0-24h 2,680 ng∙h/mL (85%) 3,590 ng∙h/mL (51%) Steady state exposure following 35.4 mg VANFLYTA once daily during consolidation therapy in patients with newly diagnosed AML C max 204 ng/mL (64%) 172 ng/mL (47%) AUC 0-24h 3,930 ng∙h/mL (78%) 3,800 ng∙h/mL (46%) Steady state exposure following 53 mg VANFLYTA once daily during maintenance therapy in patients with newly diagnosed AML C max 529 ng/mL (60%) 262 ng/mL (48%) AUC 0-24h 10,200 ng∙h/mL (75%) 5,790 ng∙h/mL (46%) Accumulation ratio Mean (±SD) (AUC 0-24h ) 5.4 (4.4) 8.7 (6.8) Absorption The mean (SD) absolute bioavailability of quizartinib from the tablet formulation was 71% (±7%) in healthy subjects. After oral administration under fasted conditions, time to peak concentration (median T max ) of quizartinib and AC886 measured post dose was approximately 4 hours (range 2 to 8 hours) and 5 to 6 hours (range 4 to 120 hours), respectively, in healthy subjects. No clinically significant differences in the pharmacokinetics of quizartinib were observed when administered with a high-fat, high-calorie meal. Distribution Volume of distribution at steady state in healthy subjects was estimated to be 275 L (17%). In vitro plasma protein binding of quizartinib and AC886 is 99% or greater. In vitro blood-to-plasma ratio for quizartinib and AC886 ranges from 0.79-1.30 and 1.36-3.19, respectively. Elimination Total body clearance of quizartinib in healthy subjects was estimated to be 2.23 L/hour (29%). The mean (SD) effective half-lives (t 1/2 ) in patients with newly diagnosed AML for quizartinib and AC886 during maintenance therapy are 81 hours (±73) and 136 hours (±113), respectively. Metabolism In vitro quizartinib is primarily metabolized via oxidation by CYP3A4/5 and AC886 is formed and metabolized by CYP3A4/5. Excretion Following a single radiolabeled dose of quizartinib 53 mg to healthy subjects, 76.3% of the total radioactivity was recovered in feces (4% unchanged) and 1.64% in urine. Specific Populations There were no clinically significant differences in the exposure of quizartinib and AC886 based on age (range 18 to 91 years), sex, race (White 65%, Asian 18%, Black 9%), or body weight (range 37 to 153 kg). Patients with Renal Impairment Mild or moderate renal impairment (i.e., estimated creatinine clearance [CLcr] by Cockcroft-Gault equation: 30 to 89 mL/min) were not associated with clinically significant differences in the exposure of quizartinib and AC886. The impact of severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) on the pharmacokinetics of quizartinib and AC886 is unknown [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment Mild (total bilirubin ≤ upper limit of normal [ULN] and aspartate aminotransferase [AST] >ULN or total bilirubin >1 to 1.5 times ULN and any value for AST) or moderate (total bilirubin >1.5 to 3 times ULN and any value for AST) hepatic impairment were not associated with clinically significant differences in the exposure of quizartinib and AC886. The impact of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C or total bilirubin >3 times ULN and any value for AST) on the pharmacokinetics of quizartinib and AC886 is unknown [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies and Model-Informed Approaches Clinical Studies Strong CYP3A Inhibitors The AUC of quizartinib increased by 94% and the C max by 17% following coadministration of a single 26.5 mg quizartinib dose with ketoconazole (a strong CYP3A inhibitor). The AUCinf of AC886 decreased by 15% and C max by 60%. Moderate CYP3A Inhibitors The AUC of quizartinib increased by 20% and the C max by 11% following coadministration of a single 26.5 mg quizartinib dose with fluconazole (a moderate CYP3A inhibitor). The AUCinf of AC886 increased by 14% and C max by 2%. Strong or Moderate CYP3A Inducers The AUC inf of quizartinib decreased by 90% and C max by 45% following concomitant use of a single 53 mg dose of quizartinib with efavirenz (a moderate CYP3A inducer). The AUC of AC886 decreased by 96% and the C max by 68%. The effect of concomitant use with a strong CYP3A inducer may result in even greater effect on quizartinib pharmacokinetics based on mechanistic understanding of the drugs involved. Weak CYP3A Inducers The AUC inf of quizartinib decreased by 34% and C max by 19.4% following concomitant use of a single 53 mg dose of quizartinib with rufinamide (a weak CYP3A inducer). The AUC inf of AC886 decreased by 51.9% and the C max by 46.9%. Gastric Acid Reducing Agents No clinically significant differences in quizartinib pharmacokinetics were observed when used concomitantly with lansoprazole (a proton pump inhibitor that reduces gastric acid). Other Drugs There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of P-gp substrates (dabigatran etexilate) or UGT1A1 substrates (raltegravir) when used concomitantly with quizartinib. In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes Quizartinib does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4. Quizartinib does not induce CYP3A4, CYP1A2, or CYP2B6. AC886 does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, or CYP3A4. AC886 does not induce CYP3A4, CYP1A2, or CYP2B6. Other Metabolic Pathways Quizartinib inhibits UGT1A1. Transporters Quizartinib is a substrate for P-gp but not for BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1, or MRP2. AC886 is a substrate for BCRP but not for OATP1B1, OATP1B3, MATE1, or MRP2. Quizartinib is expected to inhibit BCRP at the recommended dosage.

The pharmacokinetics of quizartinib and its major circulating active metabolite (AC886) were characterized in healthy subjects and in patients with cancer and are presented as geometric mean (percent coefficient of variation [%CV]) unless otherwise specified. Steady state quizartinib concentrations were achieved at Day 15 following once daily dosage in patients with AML. Quizartinib exposure (AUC and C max ) increased proportionally in the dose range of 26.5 mg (0.75 times the recommended 35.4 mg induction dose) to 79.5 mg (2.25 times the recommended 35.4 mg induction dose) in healthy subjects and 17.7 mg (0.5 times the recommended 35.4 mg induction dose) to 53 mg (1.5 times the recommended 35.4 mg induction dose) in patients with AML. Table 8: Pharmacokinetic Properties of Quizartinib and AC886 Quizartinib AC886 General Information Steady state exposure following 35.4 mg VANFLYTA once daily during induction therapy in patients with newly diagnosed AML C max 140 ng/mL (71%) 163 ng/mL (52%) AUC 0-24h 2,680 ng∙h/mL (85%) 3,590 ng∙h/mL (51%) Steady state exposure following 35.4 mg VANFLYTA once daily during consolidation therapy in patients with newly diagnosed AML C max 204 ng/mL (64%) 172 ng/mL (47%) AUC 0-24h 3,930 ng∙h/mL (78%) 3,800 ng∙h/mL (46%) Steady state exposure following 53 mg VANFLYTA once daily during maintenance therapy in patients with newly diagnosed AML C max 529 ng/mL (60%) 262 ng/mL (48%) AUC 0-24h 10,200 ng∙h/mL (75%) 5,790 ng∙h/mL (46%) Accumulation ratio Mean (±SD) (AUC 0-24h ) 5.4 (4.4) 8.7 (6.8) Absorption The mean (SD) absolute bioavailability of quizartinib from the tablet formulation was 71% (±7%) in healthy subjects. After oral administration under fasted conditions, time to peak concentration (median T max ) of quizartinib and AC886 measured post dose was approximately 4 hours (range 2 to 8 hours) and 5 to 6 hours (range 4 to 120 hours), respectively, in healthy subjects. No clinically significant differences in the pharmacokinetics of quizartinib were observed when administered with a high-fat, high-calorie meal. Distribution Volume of distribution at steady state in healthy subjects was estimated to be 275 L (17%). In vitro plasma protein binding of quizartinib and AC886 is 99% or greater. In vitro blood-to-plasma ratio for quizartinib and AC886 ranges from 0.79-1.30 and 1.36-3.19, respectively. Elimination Total body clearance of quizartinib in healthy subjects was estimated to be 2.23 L/hour (29%). The mean (SD) effective half-lives (t 1/2 ) in patients with newly diagnosed AML for quizartinib and AC886 during maintenance therapy are 81 hours (±73) and 136 hours (±113), respectively. Metabolism In vitro quizartinib is primarily metabolized via oxidation by CYP3A4/5 and AC886 is formed and metabolized by CYP3A4/5. Excretion Following a single radiolabeled dose of quizartinib 53 mg to healthy subjects, 76.3% of the total radioactivity was recovered in feces (4% unchanged) and 1.64% in urine. Specific Populations There were no clinically significant differences in the exposure of quizartinib and AC886 based on age (range 18 to 91 years), sex, race (White 65%, Asian 18%, Black 9%), or body weight (range 37 to 153 kg). Patients with Renal Impairment Mild or moderate renal impairment (i.e., estimated creatinine clearance [CLcr] by Cockcroft-Gault equation: 30 to 89 mL/min) were not associated with clinically significant differences in the exposure of quizartinib and AC886. The impact of severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) on the pharmacokinetics of quizartinib and AC886 is unknown [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Hepatic Impairment Mild (total bilirubin ≤ upper limit of normal [ULN] and aspartate aminotransferase [AST] >ULN or total bilirubin >1 to 1.5 times ULN and any value for AST) or moderate (total bilirubin >1.5 to 3 times ULN and any value for AST) hepatic impairment were not associated with clinically significant differences in the exposure of quizartinib and AC886. The impact of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C or total bilirubin >3 times ULN and any value for AST) on the pharmacokinetics of quizartinib and AC886 is unknown [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Drug Interaction Studies and Model-Informed Approaches Clinical Studies Strong CYP3A Inhibitors The AUC of quizartinib increased by 94% and the C max by 17% following coadministration of a single 26.5 mg quizartinib dose with ketoconazole (a strong CYP3A inhibitor). The AUCinf of AC886 decreased by 15% and C max by 60%. Moderate CYP3A Inhibitors The AUC of quizartinib increased by 20% and the C max by 11% following coadministration of a single 26.5 mg quizartinib dose with fluconazole (a moderate CYP3A inhibitor). The AUCinf of AC886 increased by 14% and C max by 2%. Strong or Moderate CYP3A Inducers The AUC inf of quizartinib decreased by 90% and C max by 45% following concomitant use of a single 53 mg dose of quizartinib with efavirenz (a moderate CYP3A inducer). The AUC of AC886 decreased by 96% and the C max by 68%. The effect of concomitant use with a strong CYP3A inducer may result in even greater effect on quizartinib pharmacokinetics based on mechanistic understanding of the drugs involved. Weak CYP3A Inducers The AUC inf of quizartinib decreased by 34% and C max by 19.4% following concomitant use of a single 53 mg dose of quizartinib with rufinamide (a weak CYP3A inducer). The AUC inf of AC886 decreased by 51.9% and the C max by 46.9%. Gastric Acid Reducing Agents No clinically significant differences in quizartinib pharmacokinetics were observed when used concomitantly with lansoprazole (a proton pump inhibitor that reduces gastric acid). Other Drugs There were no clinically significant differences in the pharmacokinetics of P-gp substrates (dabigatran etexilate) or UGT1A1 substrates (raltegravir) when used concomitantly with quizartinib. In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes Quizartinib does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4. Quizartinib does not induce CYP3A4, CYP1A2, or CYP2B6. AC886 does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, or CYP3A4. AC886 does not induce CYP3A4, CYP1A2, or CYP2B6. Other Metabolic Pathways Quizartinib inhibits UGT1A1. Transporters Quizartinib is a substrate for P-gp but not for BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1, or MRP2. AC886 is a substrate for BCRP but not for OATP1B1, OATP1B3, MATE1, or MRP2. Quizartinib is expected to inhibit BCRP at the recommended dosage.