رابپرازول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی معده: در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با رابپرازول مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در نظر بگیرید. (5.1) استفاده با وارفارین: برای افزایش INR و زمان پروترومبین نظارت کنید. (5.2، 7) نفریت حاد توبولو اینترستیشیال: درمان را قطع کرده و بیماران را ارزیابی کنید. (5.3) اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل همراه باشد. (5.4) شکستگی استخوان: درمان طولانی مدت و روزانه با دوزهای متعدد PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات همراه باشد. (5.5) عوارض جانبی شدید پوستی: در اولین علائم یا نشانه های عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع کنید و ارزیابی های بیشتری را در نظر بگیرید. (5.6) لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک: عمدتاً پوستی، شروع جدید یا تشدید بیماری موجود. رابپرازول سدیم را قطع کنید و برای ارزیابی به متخصص مراجعه کنید. (5.7) کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12): استفاده طولانی مدت روزانه (به عنوان مثال، بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب یا کمبود سیانوکوبالامین شود. (5.8) هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی: به ندرت با درمان طولانی مدت با PPI گزارش شده است. (5.9) تداخل با متوترکسات: مصرف همزمان با PPIها ممکن است غلظت سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن را افزایش و/یا طولانی کند و احتمالاً منجر به سمیت شود. با تجویز دوز بالای متوترکسات، قطع موقت قرص رابپرازول سدیم تاخیری را در نظر بگیرید. (5.10، 7) پولیپ غده فاندیک: با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، خطر افزایش می یابد. از کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید. (5.11)

5.1 وجود بدخیمی معده در بزرگسالان، پاسخ علامتی به درمان با رابپرازول سدیم مانع از وجود بدخیمی معده نمی شود. پیگیری و آزمایشات تشخیصی اضافی را در بیماران بزرگسالی که پس از تکمیل درمان با PPI، پاسخ کمتر از حد مطلوب یا عود علائم اولیه دارند، در نظر بگیرید.

5.2 تداخل با وارفارین تداخلات حالت پایدار رابپرازول و وارفارین به اندازه کافی در بیماران ارزیابی نشده است. گزارش هایی از افزایش INR و زمان پروترومبین در بیمارانی که همزمان مهارکننده پمپ پروتون و وارفارین دریافت می کنند، گزارش شده است. افزایش INR و زمان پروترومبین ممکن است منجر به خونریزی غیرطبیعی و حتی مرگ شود. بیمارانی که همزمان با قرص‌های تأخیری رهش سدیم رابپرازول و وارفارین درمان می‌شوند، ممکن است نیاز به نظارت بر افزایش INR و زمان پروترومبین داشته باشند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.3 نفریت حاد توبولو بینابینی نفریت حاد توبولوینترستیشیال (TIN) در بیمارانی که PPI مصرف می کنند مشاهده شده است و ممکن است در هر نقطه از درمان با PPI رخ دهد. بیماران ممکن است با علائم و نشانه‌های متفاوتی از واکنش‌های حساسیت مفرط علامت‌دار تا علائم غیراختصاصی کاهش عملکرد کلیه (مانند بی‌حالی، تهوع، بی‌اشتهایی) مراجعه کنند. در سری موارد گزارش شده، برخی از بیماران در بیوپسی و در غیاب تظاهرات خارج کلیوی (مانند تب، راش یا آرترالژی) تشخیص داده شدند. رابپرازول سدیم را قطع کنید و بیماران مشکوک به TIN حاد را ارزیابی کنید [به منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل مطالعات مشاهده ای منتشر شده نشان می دهد که درمان با PPI مانند رابپرازول سدیم ممکن است با افزایش خطر اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل، به ویژه در بیماران بستری در بیمارستان، همراه باشد. این تشخیص باید برای اسهالی که بهبود نمی یابد در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. برای اطلاعات بیشتر در مورد عوامل ضد باکتریایی (کلاریترومایسین و آموکسی سیلین) که برای استفاده در ترکیب با رابپرازول سدیم نشان داده شده است، به بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی در اطلاعات مربوط به نسخه مراجعه کنید.

5.5 شکستگی استخوان چندین مطالعه مشاهده ای منتشر شده در بزرگسالان نشان می دهد که درمان با PPI ممکن است با افزایش خطر شکستگی های مرتبط با پوکی استخوان لگن، مچ دست یا ستون فقرات مرتبط باشد. خطر شکستگی در بیمارانی که دوز بالا، که به عنوان دوزهای متعدد روزانه تعریف شده بود، و درمان طولانی مدت PPI (یک سال یا بیشتر) دریافت کردند، افزایش یافت. بیماران باید از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان PPI مناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنند. بیمارانی که در معرض خطر شکستگی‌های مرتبط با پوکی استخوان هستند باید بر اساس دستورالعمل‌های درمانی تعیین‌شده مدیریت شوند [به دوز و نحوه تجویز (2)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید.

5.6 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، و پوسچولوز اگزانتماتوز حاد منتشر شده (AGEP) گزارش شده است. (6.2) ] . رابپرازول سدیم را در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط قطع کنید و ارزیابی بیشتر را در نظر بگیرید.

5.7 لوپوس اریتماتوز پوستی و سیستمیک لوپوس اریتماتوز جلدی (CLE) و لوپوس اریتماتوی سیستمیک (SLE) در بیمارانی که PPI از جمله رابپرازول مصرف می کنند گزارش شده است. این رویدادها هم به عنوان شروع جدید و هم به عنوان تشدید بیماری خودایمنی موجود رخ داده اند. اکثر موارد لوپوس اریتماتوز ناشی از PPI CLE بودند. شایع‌ترین شکل CLE گزارش شده در بیماران تحت درمان با PPI، CLE تحت حاد (SCLE) بود و طی هفته‌ها تا سال‌ها پس از درمان مداوم دارویی در بیمارانی از نوزادان تا افراد مسن رخ داد. به طور کلی، یافته های بافت شناسی بدون درگیری اندام مشاهده شد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) کمتر از CLE در بیماران دریافت کننده PPI گزارش شده است. SLE مرتبط با PPI معمولاً خفیف‌تر از SLE ناشی از دارو است. شروع SLE معمولاً در طی چند روز تا سالها پس از شروع درمان، عمدتاً در بیمارانی از بزرگسالان جوان تا افراد مسن رخ می دهد. اکثر بیماران با راش مراجعه کردند. با این حال، آرترالژی و سیتوپنی نیز گزارش شده است. از مصرف PPIها برای مدت طولانی‌تر از آنچه که از نظر پزشکی مشخص شده است خودداری کنید. اگر در بیمارانی که رابپرازول سدیم دریافت می کنند علائم یا نشانه های سازگار با CLE یا SLE مشاهده شد، دارو را قطع کرده و بیمار را برای ارزیابی به متخصص مربوطه ارجاع دهید. اکثر بیماران با قطع PPI به تنهایی در 4 تا 12 هفته بهبود می یابند. آزمایش‌های سرولوژیکی (مانند ANA) ممکن است مثبت باشد و بهبود نتایج آزمایش‌های سرولوژیکی ممکن است بیشتر از تظاهرات بالینی طول بکشد.

5.8 کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) درمان روزانه با هر گونه داروهای سرکوب کننده اسید در مدت زمان طولانی (مثلاً بیش از 3 سال) ممکن است منجر به سوء جذب سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) ناشی از هیپو یا آکلرهدری شود. گزارش های نادری از کمبود سیانوکوبالامین که با درمان سرکوب کننده اسید اتفاق می افتد در ادبیات گزارش شده است. اگر علائم بالینی مطابق با کمبود سیانوکوبالامین در بیماران تحت درمان با رابپرازول سدیم مشاهده شود، باید این تشخیص را در نظر گرفت.

5.9 هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی هیپومنیزیمی، علامت دار و بدون علامت، به ندرت در بیماران تحت درمان با PPI برای حداقل سه ماه، در بیشتر موارد پس از یک سال درمان، گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل کزاز، آریتمی و تشنج است. هیپومنیزیمی ممکن است منجر به هیپوکلسمی و/یا هیپوکالمی شود و ممکن است هیپوکلسمی زمینه ای را در بیماران در معرض خطر تشدید کند. در اکثر بیماران، درمان هیپومنیزیمی نیاز به جایگزینی منیزیم و قطع PPI داشت. برای بیمارانی که انتظار می‌رود تحت درمان طولانی‌مدت باشند یا PPI را با داروهایی مانند دیگوکسین یا داروهایی که ممکن است باعث هیپومنیزیمی شوند (مثلاً دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، متخصصان مراقبت‌های بهداشتی ممکن است قبل از شروع درمان PPI و به صورت دوره‌ای سطح منیزیم را تحت نظر داشته باشند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. کنترل سطح منیزیم و کلسیم را قبل از شروع رابپرازول سدیم و به طور دوره ای در حین درمان در بیمارانی که از قبل خطر هیپوکلسمی دارند (مانند کم کاری پاراتیروئید) در نظر بگیرید. در صورت لزوم با منیزیم و/یا کلسیم مکمل کنید. اگر هیپوکلسمی نسبت به درمان مقاوم است، قطع PPI را در نظر بگیرید.

5.10 تداخل با متوترکسات ادبیات نشان می دهد که استفاده همزمان از PPIs با متوترکسات (عمدتا در دوزهای بالا؛ به اطلاعات مربوط به تجویز متوترکسات مراجعه کنید) ممکن است غلظت سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن را افزایش داده و طولانی کند و احتمالاً منجر به سمیت متوترکسات شود. در تجویز دوز بالا متوترکسات، ممکن است در برخی از بیماران قطع موقت PPI در نظر گرفته شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.11 پولیپ غدد فوندیک استفاده از PPI با افزایش خطر پولیپ غده فوندیک همراه است که با استفاده طولانی مدت، به ویژه بیش از یک سال، افزایش می یابد. اکثر کاربران PPI که پولیپ غدد فوندیک ایجاد کردند بدون علامت بودند و پولیپ غدد فوندیک بطور اتفاقی در آندوسکوپی شناسایی شد. از کوتاه ترین مدت درمان PPI متناسب با شرایط تحت درمان استفاده کنید.

جدول 2 شامل داروهایی با تداخلات دارویی مهم بالینی و تداخل با روش های تشخیصی در صورت تجویز همزمان با قرص رابپرازول سدیم تاخیری و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها است. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد تداخلات با PPIها، با برچسب داروهایی که همزمان مصرف می شوند، مشورت کنید. جدول 2: تداخلات بالینی مرتبط مؤثر بر داروهای تجویز شده همزمان با قرص های تأخیری سدیم رابپرازول و تداخلات با داروهای تشخیصی ضد رتروویروسی تأثیر بالینی: تأثیر PPI بر داروهای ضد رتروویروسی متغیر است. اهمیت بالینی و مکانیسم های پشت این فعل و انفعالات همیشه شناخته شده نیست. کاهش قرار گرفتن در معرض برخی از داروهای ضد رتروویروسی (مانند ریلپیویرین، آتازاناویر و نلفیناویر) در صورت استفاده همزمان با رابپرازول ممکن است اثر ضد ویروسی را کاهش داده و باعث ایجاد مقاومت دارویی شود. افزایش قرار گرفتن در معرض سایر داروهای ضد رتروویروسی (مانند ساکویناویر) در صورت استفاده همزمان با رابپرازول ممکن است باعث افزایش سمیت شود. داروهای ضد رتروویروسی دیگری نیز وجود دارند که به تداخلات بالینی مرتبط با رابپرازول منجر نمی شوند. مداخله: فرآورده های حاوی ریلپیویرین: مصرف همزمان با قرص های تأخیری سدیم رابپرازول منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. آتازاناویر: برای اطلاعات دوز به اطلاعات تجویز آتازاناویر مراجعه کنید. نلفیناویر: از مصرف همزمان با قرص رابپرازول سدیم تاخیری خودداری کنید. به اطلاعات مربوط به تجویز نلفیناویر مراجعه کنید. ساکویناویر: به اطلاعات مربوط به تجویز ساکویناویر مراجعه کنید و سمیت های بالقوه ساکویناویر را کنترل کنید. سایر داروهای ضد رتروویروسی: به اطلاعات تجویز مراجعه کنید. تاثیر بالینی وارفارین: افزایش INR و زمان پروترومبین در بیمارانی که PPI از جمله رابپرازول و وارفارین را به طور همزمان دریافت می کنند. افزایش INR و زمان پروترومبین ممکن است منجر به خونریزی غیرطبیعی و حتی مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: INR و زمان پروترومبین را پایش کنید. تنظیم دوز وارفارین ممکن است برای حفظ محدوده INR مورد نیاز باشد. به اطلاعات مربوط به تجویز وارفارین مراجعه کنید. تأثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان رابپرازول با متوترکسات (عمدتاً در دوزهای بالا) ممکن است سطوح سرمی متوترکسات و/یا متابولیت آن هیدروکسی متوترکسات را افزایش داده و طولانی کند و احتمالاً منجر به مسمومیت با متوترکسات شود. هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی متوترکسات با PPIها انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. مداخله: ممکن است در برخی از بیمارانی که متوترکسات با دوز بالا مصرف می کنند، قطع موقت قرص رابپرازول سدیم تاخیری در نظر گرفته شود. تأثیر بالینی دیگوکسین: بالقوه برای افزایش مواجهه با دیگوکسین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: غلظت دیگوکسین را کنترل کنید. تنظیم دوز دیگوکسین ممکن است برای حفظ غلظت دارویی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز دیگوکسین مراجعه کنید. داروهای وابسته به pH معده برای جذب (مانند نمک‌های آهن، ارلوتینیب، داساتینیب، نیلوتینیب، مایکوفنولات موفتیل، کتوکونازول، ایتراکونازول) تأثیر بالینی: رابپرازول به دلیل اثری که در کاهش اسیدیته دارد، می‌تواند جذب سایر داروها را کاهش دهد. مداخله: مایکوفنولات موفتیل (MMF): گزارش شده است که تجویز همزمان PPI در افراد سالم و در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال، اسید مایکوفنولیک (MPA) را کاهش می دهد، احتمالاً به دلیل کاهش حلالیت MMF در افزایش pH معده. ارتباط بالینی کاهش مواجهه با MPA در رد عضو در بیماران پیوندی که قرص‌های تأخیری رهش سدیم رابپرازول و MMF دریافت می‌کنند ثابت نشده است. در بیماران پیوندی که MMF دریافت می کنند، از قرص های تأخیر رهش سدیم رابپرازول با احتیاط استفاده کنید. به اطلاعات تجویز سایر داروهای وابسته به pH معده برای جذب مراجعه کنید. درمان ترکیبی با کلاریترومایسین و آموکسی سیلین تأثیر بالینی: تجویز همزمان کلاریترومایسین با سایر داروها می تواند منجر به عوارض جانبی جدی از جمله آریتمی های بالقوه کشنده شود و منع مصرف دارد. آموکسی سیلین تداخل دارویی نیز دارد. مداخله: به موارد منع مصرف و هشدارها و اقدامات احتیاطی در تجویز اطلاعات برای کلاریترومایسین مراجعه کنید. به تداخلات دارویی در اطلاعات مربوط به تجویز آموکسی سیلین مراجعه کنید. تأثیر بالینی تاکرولیموس: قرار گرفتن در معرض بالقوه تاکرولیموس، به ویژه در بیماران پیوندی که متابولیزکننده متوسط ​​یا ضعیف CYP2C19 هستند. مداخله: غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید. تنظیم دوز تاکرولیموس ممکن است برای حفظ غلظت دارویی مورد نیاز باشد. به اطلاعات تجویز تاکرولیموس مراجعه کنید. تداخل با بررسی‌های تومورهای نورواندوکرین تأثیر بالینی: سطوح کروموگرانین A (CgA) سرم ثانویه به کاهش اسیدیته معده ناشی از PPI افزایش می‌یابد. افزایش سطح CgA ممکن است باعث نتایج مثبت کاذب در تحقیقات تشخیصی تومورهای عصبی غدد شود. مداخله: حداقل 14 روز قبل از ارزیابی سطح CgA، درمان با رابپرازول سدیم را به طور موقت قطع کنید و در صورت بالا بودن سطح اولیه CgA، آزمایش را تکرار کنید. اگر آزمایش‌های سریالی انجام شود (مثلاً برای نظارت)، باید از همان آزمایشگاه تجاری برای آزمایش استفاده شود، زیرا محدوده مرجع بین آزمایش‌ها ممکن است متفاوت باشد. تداخل با تست تحریکی سکرتین تاثیر بالینی: پاسخ بیش از حد در ترشح گاسترین در پاسخ به تست تحریک سکرتین، که به اشتباه نشان دهنده گاسترینوم است. مداخله: حداقل 14 روز قبل از ارزیابی، درمان با رابپرازول سدیم را به طور موقت متوقف کنید تا سطح گاسترین به حالت اولیه بازگردد. آزمایش ادرار مثبت کاذب برای تاثیر بالینی THC: گزارش‌هایی از آزمایش‌های غربالگری ادرار مثبت کاذب برای تتراهیدروکانابینول (THC) در بیماران دریافت‌کننده PPI وجود دارد. مداخله: یک روش تاییدی جایگزین باید برای تایید نتایج مثبت در نظر گرفته شود. اطلاعات کامل نسخه را برای فهرستی از تداخلات دارویی مهم بالینی ببینید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: نفریت حاد توبولو بینابینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شکستگی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. لوپوس اریتماتوی پوستی و سیستمیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. کمبود سیانوکوبالامین (ویتامین B-12) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. هیپومنیزیمی و متابولیسم مواد معدنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. پولیپ غدد فاندیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی در بزرگسالان (بیش از 2%) درد، فارنژیت، نفخ، عفونت و یبوست است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی در نوجوانان (≥ 2%) سردرد، اسهال، حالت تهوع، استفراغ و درد شکم است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تماس بگیرید. یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با نرخ های آزمایش های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است چنین نباشد منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل است. بزرگسالان داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض قرص رابپرازول سدیم تاخیری در 1064 بیمار بزرگسالی است که تا 8 هفته در معرض قرار گرفتند. این مطالعات عمدتاً کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و فعال در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری رفلاکس معده به مری فرسایشی یا زخمی (GERD)، زخم اثنی عشر و زخم معده بودند. میانگین سنی جمعیت 53 سال (محدوده 18 تا 89 سال) و نسبت تقریباً 60 درصد مرد به 40 درصد زن بود. توزیع نژادی 86٪ قفقازی، 8٪ آفریقایی آمریکایی، 2٪ آسیایی، و 5٪ دیگر بود. اکثر بیماران 10 میلی گرم، 20 میلی گرم یا 40 میلی گرم در روز از قرص تأخیری رهش رابپرازول سدیم دریافت کردند. تجزیه و تحلیل عوارض جانبی که در ≥ 2٪ از بیماران تحت درمان با رابپرازول سدیم قرص تأخیری رهش (1064=n) و با فراوانی بیشتر از دارونما (n=89) در کارآزمایی های کنترل شده درمان حاد در آمریکای شمالی و اروپا، عوارض جانبی زیر را نشان داد: درد (3٪ در مقابل 1٪ التهاب، 3٪ در مقابل 1٪)، ph. در مقابل 1٪، عفونت (2٪ در مقابل 1٪)، و یبوست (2٪ در مقابل. 1 درصد. سه مطالعه نگهداری طولانی مدت شامل 740 بیمار بزرگسال بود. حداقل 54 درصد از بیماران بالغ به مدت 6 ماه و حداقل 33 درصد به مدت 12 ماه در معرض قرص رابپرازول سدیم تاخیری قرار گرفتند. از 740 بیمار بزرگسال، 247 (33%) و 241 (33%) بیمار به ترتیب 10 و 20 میلی گرم رابپرازول سدیم قرص تأخیری رهش دریافت کردند، در حالی که 169 بیمار (23%) دارونما و 83 (11%) امپرازول دریافت کردند. مشخصات ایمنی رابپرازول در مطالعات نگهداری در بزرگسالان با آنچه در مطالعات حاد مشاهده شد مطابقت داشت. عوارض جانبی کمتر رایجی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده مشاهده می‌شود (کمتر از 2 درصد از بیماران تحت درمان با رابپرازول سدیم قرص تاخیری رهش و بیشتر از دارونما) و احتمال ارتباط علی با رابپرازول وجود دارد، شامل موارد زیر است: سردرد، درد شکم، اسهال، خشکی دهان، سرگیجه، ادم محیطی، افزایش آنزیم کبدی، هپاتیت، آنسفالوپاتی کبدی، میالژی و آرترالژی. درمان ترکیبی با آموکسی سیلین و کلاریترومایسین: در کارآزمایی های بالینی با استفاده از درمان ترکیبی با رابپرازول به همراه آموکسی سیلین و کلاریترومایسین (RAC)، هیچ واکنش نامطلوبی منحصر به این ترکیب دارویی مشاهده نشد. در مطالعه چند مرکزی ایالات متحده، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با دارو برای بیمارانی که درمان RAC را به مدت 7 یا 10 روز دریافت کردند، به ترتیب اسهال (8 و 7 درصد) و انحراف چشایی (6 درصد و 10 درصد) بود. هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی قابل توجهی از نظر بالینی به خصوص در ترکیبات دارو مشاهده نشد. برای اطلاعات بیشتر در مورد عوارض جانبی یا تغییرات آزمایشگاهی با آموکسی سیلین یا کلاریترومایسین، به اطلاعات مربوط به تجویز آنها، بخش عوارض جانبی مراجعه کنید. اطفال در یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز روی بیماران نوجوان 12 تا 16 ساله با تشخیص بالینی GERD علامت دار یا GERD اثبات شده آندوسکوپی، نمایه عوارض جانبی مشابه بزرگسالان بود. عوارض جانبی گزارش شده بدون در نظر گرفتن ارتباط با قرص رابپرازول سدیم تاخیری که در 2% از 111 بیمار رخ داد، سردرد (9.9%)، اسهال (4.5%)، تهوع (4.5%)، استفراغ (3.6%) و درد شکم (3.6%) بود. عوارض جانبی گزارش شده مرتبط که در ≥ 2٪ از بیماران رخ داد، سردرد (5.4٪) و تهوع (1.8٪) بود. هیچ واکنش نامطلوبی در این مطالعه گزارش نشده است که قبلاً در بزرگسالان مشاهده نشده بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید رابپرازول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات سیستم خونی و لنفاوی: آگرانولوسیتوز، کم خونی همولیتیک، لکوپنی، پان سیتوپنی، ترومبوسیتوپنی. اختلالات گوش و لابیرنت: سرگیجه. اختلالات چشمی: تاری دید. اختلالات گوارشی: پولیپ غده فوندیک. اختلالات عمومی و شرایط محل مدیریت: مرگ ناگهانی. اختلالات کبدی صفراوی: یرقان. اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، آنژیوادم، لوپوس اریتماتوز سیستمیک، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی (بعضی کشنده)، DRESS، AGEP. عفونت ها و آلودگی ها: اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل. بررسی ها: افزایش زمان پروترومبین/INR (در بیماران تحت درمان همزمان با وارفارین)، افزایش TSH. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرآمونمی، هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، هیپوکالمی [هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.8]، هیپوناترمی. اختلالات سیستم اسکلتی عضلانی: شکستگی استخوان، رابدومیولیز. اختلالات سیستم عصبی: کما. اختلالات روانپزشکی: هذیان، هذیان. اختلالات کلیه و دستگاه تناسلی: نفریت بینابینی، اختلال نعوظ. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونی بینابینی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: واکنش های شدید پوستی شامل تاولی و سایر فوران های دارویی پوست، لوپوس اریتماتوز جلدی، اریتم مولتی فرم.

استفاده در کودکان: میزان دوز برای بیماران کمتر از 12 سال مناسب نیست. ( 2 , 8.4 )

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات انسانی در مورد مصرف رابپرازول سدیم در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در ایالات متحده جمعیت کلی نقایص مادرزادی عمده 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. هیچ شواهدی از اثرات نامطلوب رشدی در مطالعات تولید مثل حیوانی با رابپرازول که در طول اندام زایی در 13 و 8 برابر مساحت انسان در زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما (AUC) در دوز توصیه شده برای GERD تجویز شد، به ترتیب در موش‌ها و خرگوش‌ها مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. تغییرات در مورفولوژی استخوان در فرزندان موش‌های تحت درمان با دوزهای خوراکی PPI متفاوت در اکثر دوران بارداری و شیردهی مشاهده شد. هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت [به داده ها مراجعه کنید]. داده های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها در طول اندام زایی در دوزهای داخل وریدی رابپرازول تا mg/kg/day 50 (AUC پلاسما 8/11 میکروگرم) انجام شده است.

• ساعت در میلی لیتر، حدود 13 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز خوراکی توصیه شده برای GERD) و خرگوش در دوزهای داخل وریدی تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (AUC پلاسما 7.3 میکروگرم).
• ساعت در میلی لیتر، حدود 8 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز خوراکی توصیه شده برای GERD) و هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به جنین ناشی از رابپرازول نشان نداده است. تجویز رابپرازول به موش‌ها در اواخر بارداری و در طول شیردهی با دوز خوراکی 400 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 195 برابر دوز خوراکی انسان بر اساس mg/m2) منجر به کاهش افزایش وزن بدن نوزادان شد. یک مطالعه سمیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها با نقاط پایانی اضافی برای ارزیابی رشد استخوان با PPI متفاوت در حدود 3.4 تا 57 برابر دوز خوراکی انسان بر اساس سطح بدن انجام شد. کاهش طول استخوان ران، عرض و ضخامت استخوان قشر مغز، کاهش ضخامت صفحه رشد تیبیا و هیپوسلولی بودن مغز استخوان حداقل تا خفیف در دوزهای این PPI برابر یا بیشتر از 3.4 برابر دوز خوراکی انسان بر اساس سطح بدن مشاهده شد. دیسپلازی فیزیال در استخوان ران نیز در فرزندان پس از قرار گرفتن در معرض PPI در رحم و شیردهی در دوزهای مساوی یا بیشتر از 33.6 برابر دوز خوراکی انسان بر اساس سطح بدن مشاهده شد. هنگامی که PPI در دوزهای خوراکی 3.4 تا 57 برابر دوز خوراکی انسان بر اساس سطح بدن تجویز شد، در موش‌های باردار و شیرده در یک مطالعه سمیت قبل و بعد از تولد، اثرات روی استخوان مادر مشاهده شد. هنگامی که موش‌ها از روز 7 بارداری تا از شیر گرفتن در روز 21 پس از تولد دوز مصرف کردند، کاهش معنی‌دار آماری در وزن فمور مادر تا 14 درصد (در مقایسه با درمان پلاسبو) در دوزهای مساوی یا بیشتر از 33.6 برابر دوز خوراکی انسان بر اساس سطح بدن مشاهده شد. یک مطالعه بعدی سمیت رشدی در موش‌ها با نقاط زمانی بیشتر برای ارزیابی رشد استخوان توله‌سگ از روز دوم پس از تولد تا بزرگسالی با PPI متفاوت در دوزهای خوراکی 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 68 برابر دوز خوراکی انسان بر اساس سطح بدن) انجام شد که در آن تجویز دارو از روز 7 یا 6 بارداری تا روز زایمان انجام شد. هنگامی که تجویز مادر فقط به دوران بارداری محدود می شد، هیچ تاثیری بر مورفولوژی فیزیال استخوان در فرزندان در هر سنی وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات شیردهی برای ارزیابی وجود رابپرازول در شیر انسان، اثرات رابپرازول بر روی نوزاد شیرده یا اثرات رابپرازول بر تولید شیر انجام نشده است. رابپرازول در شیر موش وجود دارد. رشد و مزایای سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به رابپرازول سدیم و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از رابپرازول سدیم یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص رابپرازول سدیم تأخیری در بیماران اطفال برای بیماران نوجوان 12 سال و بالاتر برای درمان GERD علامت دار ثابت شده است. استفاده از قرص رابپرازول سدیم تاخیری در این گروه سنی با مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، برچسب باز، گروه موازی در 111 بیمار نوجوان 12 تا 16 ساله پشتیبانی می شود. بیماران دارای تشخیص بالینی GERD علامت دار یا مشکوک یا اثبات شده از طریق آندوسکوپی بودند و به طور تصادفی به دوز 10 یا 20 میلی گرم یک بار در روز تا 8 هفته برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی تقسیم شدند. مشخصات عوارض جانبی در بیماران نوجوان مشابه بزرگسالان بود. عوارض جانبی گزارش شده مرتبط که در ≥ 2% از بیماران رخ داد، سردرد (5%) و حالت تهوع (2%) بود. هیچ واکنش نامطلوبی در این مطالعات گزارش نشده است که قبلاً در بزرگسالان مشاهده نشده بود. بی‌خطری و اثربخشی قرص‌های رابپرازول سدیم تأخیری در بیماران اطفال برای موارد زیر ثابت نشده است: بهبود GERD فرسایشی یا اولسراتیو Maintenance of Healing GERD فرسایشی یا اولسراتیو درمان GERD علامتی بهبود زخم اثنی عشر هلیکوباکتر پیلوری ریشه کن کردن برای کاهش خطر عود زخم اثنی عشر درمان بیماری های پاتولوژیک Hypersecretory Syndrome-Eluzodit قرص‌های 20 میلی‌گرمی تأخیری سدیم برای استفاده در آن توصیه نمی‌شود بیماران اطفال کمتر از 12 سال، زیرا قدرت قرص از دوز توصیه شده برای این بیماران بیشتر است [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. برای بیماران کودکان 1 ساله تا کمتر از 12 سال، فرمول دیگری رابپرازول در نظر بگیرید. ایمنی و اثربخشی یک شکل دوز متفاوت و قدرت دوز رابپرازول در بیماران کودکان 1 تا 11 ساله برای درمان GERD ثابت شده است. مطالعات داده های حیوانی نوجوان در موش ها و سگ های بالغ و جوان انجام شد. در مطالعات حیوانی نوجوان، رابپرازول سدیم به صورت خوراکی به موش‌ها تا 5 هفته و به سگ‌ها تا 13 هفته، هر کدام از روز 7 پس از زایمان شروع شد و پس از آن یک دوره بهبودی 13 هفته‌ای دنبال شد. موش‌ها با دوز mg/kg/day 5، mg/kg/day 25 یا mg/kg/day 150 و سگ‌ها با دوز mg/kg/day 3، mg/kg/day 10 یا mg/kg/day 30 دوز مصرف کردند. داده های این مطالعات با داده های گزارش شده برای حیوانات بالغ جوان قابل مقایسه بود. تغییرات فارماکولوژیکی، از جمله افزایش سطح گاسترین سرم و تغییرات معده، در تمام سطوح دوز در موش‌ها و سگ‌ها مشاهده شد. این مشاهدات در طول دوره های بهبودی 13 هفته ای برگشت پذیر بودند. اگرچه وزن بدن و/یا طول تاج-دنده در طول دوز کاهش یافت، هیچ تأثیری بر پارامترهای رشد در موش‌های صحرایی یا سگ‌های جوان مشاهده نشد. هنگامی که حیوانات جوان به مدت 28 روز با PPI متفاوت در دوزهای مساوی یا بیشتر از 34 برابر دوز خوراکی روزانه انسان بر اساس سطح بدن تحت درمان قرار گرفتند، رشد کلی تحت تأثیر قرار گرفت و کاهش وزن بدن (تقریباً 14٪) و افزایش وزن بدن و کاهش وزن استخوان ران و طول استخوان ران مشاهده شد.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد (2009=n) در مطالعات بالینی قرص رابپرازول سدیم تأخیری رهش، 19٪ 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 4٪ 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی تجویز قرص رابپرازول سدیم تاخیری در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(به ترتیب Child-Pugh کلاس A و B) منجر به افزایش مواجهه و کاهش دفع شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ اطلاعاتی در مورد بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) وجود ندارد. از مصرف قرص رابپرازول سدیم تاخیری در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید. با این حال، در صورت نیاز به درمان، بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر رابپرازول متعلق به دسته ای از ترکیبات ضد ترشحی (مهارکننده های پمپ پروتون بنزیمیدازول جایگزین شده) است که خاصیت آنتی کولینرژیک یا آنتاگونیست گیرنده هیستامین H 2 را نشان نمی دهد، اما با مهار ترشح اسید معده + KTP در سطح گاز، ترشح اسید معده + گاز را مهار می کند. سلول جداری از آنجا که این آنزیم به عنوان پمپ اسید (پروتون) در سلول جداری در نظر گرفته می شود، رابپرازول به عنوان یک مهار کننده پمپ پروتون معده شناخته شده است. رابپرازول آخرین مرحله ترشح اسید معده را مسدود می کند. رابپرازول در سلول های جداری معده پروتونه می شود، تجمع می یابد و به یک سولفن آمید فعال تبدیل می شود. هنگامی که رابپرازول در شرایط آزمایشگاهی مورد مطالعه قرار می گیرد، در pH 1.2 با نیمه عمر 78 ثانیه شیمیایی فعال می شود. انتقال اسید را در وزیکول های معده خوک با نیمه عمر 90 ثانیه مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک فعالیت ضد ترشحی اثر ضد ترشحی در عرض یک ساعت پس از تجویز خوراکی قرص 20 میلی گرمی رابپرازول سدیم تاخیری شروع می شود. میانه اثر مهاری رابپرازول بر اسیدیته معده 24 ساعته 88 درصد حداکثر پس از اولین دوز است. دوز 20 میلی گرمی قرص تأخیری رهش رابپرازول سدیم ترشح اسید پایه و پپتون تحریک شده با وعده غذایی را در مقابل دارونما به ترتیب 86 و 95 درصد مهار می کند و درصد یک دوره 24 ساعته که pH معده > 3 را از 10 درصد به زیر 65 درصد افزایش می دهد (جدول را ببینید). این عمل فارماکودینامیکی نسبتا طولانی در مقایسه با نیمه عمر کوتاه فارماکوکینتیک (1 تا 2 ساعت) منعکس کننده غیرفعال شدن پایدار H + , K + ATPase است. جدول 3: پارامترهای اسید معده: قرص رابپرازول سدیم تاخیری در مقابل دارونما پس از 7 روز دوز یک بار در روز پارامتر قرص های تاخیری رهش سدیم رابپرازول (20 میلی گرم یک بار در روز) برون ده اسید پایه دارونما (mmol/hr) 0.4 * 2.8 خروجی اسید تحریک شده p. 65 * 10 * (P <0.01 در مقابل دارونما) در مقایسه با دارونما، 10 میلی گرم، 20 میلی گرم و 40 میلی گرم رابپرازول سدیم با رهش تاخیری قرص‌هایی که یک بار در روز به‌مدت 7 روز تجویز می‌شوند به طور قابل‌توجهی اسیدیته داخل معده را با تمام دوزها برای هر یک از چهار فواصل مربوط به وعده غذایی و دوره زمانی 24 ساعته به طور کلی کاهش دادند. در این مطالعه، تفاوت آماری معنی داری بین دوزها وجود نداشت. با این حال، کاهش قابل توجهی مرتبط با دوز در اسیدیته داخل معده وجود دارد. توانایی رابپرازول در ایجاد کاهش وابسته به دوز در میانگین اسیدیته داخل معده در زیر نشان داده شده است. جدول 4: اسیدیته AUC (Mmol

• Hr/L): قرص رابپرازول سدیم تأخیری در مقابل دارونما در روز 7 از دوز یک بار در روز (میانگین ± انحراف معیار) فاصله AUC (ساعت) قرص رابپرازول سدیم با تاخیر رهش دارونما (N = 24) 10 میلی گرم (N = 24) 20 میلی گرم (N = 24) 40:30 میلی گرم (N = 24) 40:30 - 0 19.6±21.5 * 12.9±23 * 7.6±14.7 * 91.1±39.7 13:00 – 19:00 5.6±9.7 * 8.3±29.8 * 1.3±5.2 * 95.5±48.7 * 19:0 ± 48.7 19:0 19:0 ± 48.7 19:0. 0.1±0.06 * 0.0±0.02 * 11.9±12.5 22:00 - 08:00 84 ± 129.2 * 67.2 ± 109.6 * 58.4 ± 76.9 * 165 ± 479.9 AUC 0-24 ساعت 90.6 ± 155.5 * 81 ± 130.9 * 64.3 ± 85.8 * 64.3 ± 85.8 * 678.5 ± 216 * 678.5 ± 216 مكان قرص رابپرازول سدیم تاخیری یک بار در روز به مدت هشت روز، میانگین درصد زمانی که PH معده بیشتر از 3 یا PH معده بیشتر از 4 پس از یک دوز واحد (روز 1) و دوزهای متعدد (روز 8) به طور قابل توجهی بود. بیشتر از دارونما (جدول زیر را ببینید). کاهش اسیدیته معده و افزایش pH معده مشاهده شده با قرص‌های 20 میلی‌گرمی رابپرازول سدیم با رهش تأخیری که یک بار در روز به مدت هشت روز تجویز می‌شد با پارامترهای مشابه برای دارونما مقایسه شد که در زیر نشان داده شده است: جدول 5: پارامترهای اسید معده قرص با تاخیر رهش سدیم رابپرازول دوز یک بار در روز در مقابل دارونما در روز 1 و روز 8 پارامتر رابپرازول سدیم قرص تأخیری رهش 20 میلی گرم یک بار در روز دارونما روز 1 روز 8 روز 1 روز 8 Mean AUC 0-24 روز 8. میانگین AUC 0-24 0-24 * 34.5 * 34.5 * 0-24. 862.4 PH متوسط (23 ساعت) a 3.77 3.51 1.27 1.38 % زمان pH معده بیشتر از 3 b 54.6 * 68.7 * 19.1 21.7 % زمان pH معده بیشتر از 4 b 44.1 * 60.3 * 7.6 11.0 a هیچ آمار استنباطی برای این پارامتر انجام نشده است. b pH معده هر ساعت در یک دوره 24 ساعته اندازه گیری شد. * (P<0.001 در مقابل دارونما) اثرات بر قرار گرفتن در معرض اسید مری در بیماران مبتلا به GERD و مواجهه متوسط ​​تا شدید با اسید مری، دوز 20 میلی گرم و 40 میلی گرم در روز از قرص رابپرازول سدیم تأخیری رهش 24 ساعته اسید مری را کاهش داد. پس از هفت روز درمان، درصد زمانی که pH مری کمتر از 4 بود از 24.7 درصد برای mg 20 و 23.7 درصد برای mg 40 به ترتیب به 5.1 درصد و 2.0 درصد کاهش یافت. عادی سازی قرار گرفتن در معرض اسید داخل مری 24 ساعته با pH معده بیشتر از 4 برای حداقل 35٪ از دوره 24 ساعته مرتبط بود. این سطح در 90 درصد از افراد دریافت کننده رابپرازول سدیم 20 میلی گرم و در 100 درصد از افراد دریافت کننده رابپرازول سدیم 40 میلی گرم به دست آمد. با رابپرازول سدیم 20 میلی گرم و 40 میلی گرم در روز، اثرات قابل توجهی بر روی pH معده و مری پس از یک روز درمان مشاهده شد و پس از هفت روز درمان بارزتر شد. اثرات روی گاسترین سرم متوسط ​​سطح گاسترین ناشتا به روشی وابسته به دوز در بیمارانی که یک بار در روز با قرص رابپرازول سدیم تأخیر رهش تا هشت هفته برای ازوفاژیت اولسراتیو یا فرسایشی و در بیمارانی که تا 52 هفته برای جلوگیری از عود بیماری تحت درمان قرار گرفتند، افزایش یافت. مقادیر میانه گروه در محدوده نرمال باقی ماند. در گروهی از افراد تحت درمان با 20 میلی گرم رابپرازول سدیم قرص تاخیری رهش به مدت 4 هفته، میانگین غلظت گاسترین سرم دو برابر شد. تقریباً 35٪ از این افراد تحت درمان، غلظت گاسترین سرم را بالاتر از حد بالایی طبیعی نشان دادند. اثرات بر سلول های شبه انتروکرومافین (ECL) افزایش گاسترین سرم ثانویه به عوامل ضد ترشحی، تکثیر سلول های ECL معده را تحریک می کند که در طول زمان ممکن است منجر به هیپرپلازی سلول های ECL در موش ها و موش ها و کارسینوئیدهای معده در موش ها، به ویژه در ماده ها شود [11. در بیش از 400 بیمار تحت درمان با قرص رابپرازول سدیم تأخیری (10 یا 20 میلی گرم) یک بار در روز تا یک سال، بروز هیپرپلازی سلولی ECL با زمان و دوز افزایش یافت که با عملکرد دارویی مهارکننده پمپ پروتون مطابقت دارد. هیچ بیمار تغییرات آدنوماتوئید، دیسپلاستیک یا نئوپلاستیک سلول های ECL در مخاط معده را ایجاد نکرد. هیچ بیمار تومورهای کارسینوئیدی مشاهده شده در موش را ایجاد نکرد. اثرات غدد درون ریز مطالعات انجام شده در انسان تا یک سال اثرات بالینی قابل توجهی بر روی سیستم غدد درون ریز نشان نداده است. در افراد سالم مرد تحت درمان با قرص تأخیر رهش رابپرازول سدیم به مدت 13 روز، هیچ تغییر بالینی مرتبطی در پارامترهای غدد درون ریز زیر که مورد بررسی قرار گرفته اند مشاهده نشده است: 17 بتا استرادیول، هورمون محرک تیروئید، تری یدوتیرونین، تیروکسین، پروتئین متصل شونده به تیروکسین، هورمون پاراتیروئید، انسولین، گلوکاگون، رنین، آلدوسترون، هورمون محرک فولیکول، هورمون لوتئوتروفیک، پرولاکتین، هورمون سوماتوتروفیک کورگلوبینین، 6β-هیدروکسی کورتیزول ادرار، تستوسترون سرم و نمایه کورتیزول شبانه روزی. سایر اثرات در انسان تحت درمان با قرص رابپرازول سدیم تاخیری تا یک سال، هیچ اثر سیستمیک بر روی سیستم عصبی مرکزی، لنفوئیدی، خونساز، کلیوی، کبدی، قلبی عروقی یا تنفسی مشاهده نشده است. هیچ اطلاعاتی در مورد درمان طولانی مدت با رابپرازول سدیم قرص تاخیری رهش و اثرات چشمی در دسترس نیست.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی 20 میلی گرم رابپرازول سدیم قرص تاخیری رهش، حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) رابپرازول در محدوده 2 تا 5 ساعت (T max) رخ می دهد. رابپرازول C max و AUC در محدوده دوز خوراکی 10 تا 40 میلی گرم خطی هستند. هنگامی که دوزهای 10 میلی گرم تا 40 میلی گرم هر 24 ساعت تجویز می شوند، تجمع قابل ملاحظه ای وجود ندارد. فارماکوکینتیک رابپرازول با دوزهای متعدد تغییر نمی کند. جذب فراهمی زیستی مطلق برای یک قرص خوراکی 20 میلی گرمی رابپرازول (در مقایسه با تجویز داخل وریدی) تقریباً 52٪ است. هنگامی که قرص رابپرازول سدیم تاخیری با یک وعده غذایی پرچرب تجویز می شود، T max متغیر است. که مصرف همزمان غذا ممکن است جذب را تا 4 ساعت یا بیشتر به تاخیر بیندازد. با این حال، Cmax و میزان جذب رابپرازول (AUC) به طور قابل توجهی تغییر نمی کند. بنابراین، قرص‌های رابپرازول سدیم تأخیری می‌توانند بدون توجه به زمان وعده‌های غذایی مصرف شوند. توزیع رابپرازول 96.3٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. دفع متابولیسم: رابپرازول به طور گسترده متابولیزه می شود. بخش قابل توجهی از رابپرازول از طریق احیای غیر آنزیمی سیستمیک به یک ترکیب تیو اتر متابولیزه می شود. رابپرازول همچنین از طریق سیتوکروم P450 در کبد به ترکیبات سولفون و دسمتیل متابولیزه می شود. تیو اتر و سولفون متابولیت های اولیه ای هستند که در پلاسمای انسان اندازه گیری می شوند. این متابولیت ها فعالیت ضد ترشحی قابل توجهی ندارند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که رابپرازول در کبد عمدتاً توسط سیتوکروم P450 3A (CYP3A) به یک متابولیت سولفون و سیتوکروم P450 2C19 (CYP2C19) به دسمتیل رابپرازول متابولیزه می شود. CYP2C19 به دلیل کمبود آن در برخی از زیرجمعیت‌ها (به عنوان مثال، 3 تا 5 درصد از قفقازی‌ها و 17 تا 20 درصد از آسیایی‌ها) یک پلی‌مورفیسم ژنتیکی شناخته شده را نشان می‌دهد. متابولیسم رابپرازول در این زیرجمعیت ها کند است، بنابراین از آنها به عنوان متابولیسم ضعیف دارو یاد می شود. دفع: پس از یک دوز خوراکی 20 میلی گرمی رابپرازول 14 C نشاندار شده، تقریباً 90 درصد دارو از ادرار دفع می شود، عمدتاً به صورت تیو اتر کربوکسیلیک اسید. متابولیت های گلوکورونید و مرکاپتوریک اسید آن. باقیمانده دوز در مدفوع بازیابی شد. بازیابی کل رادیواکتیویته 99.8٪ بود. هیچ رابپرازول بدون تغییر در ادرار یا مدفوع یافت نشد. جمعیت های خاص بیماران سالمند: در 20 فرد مسن سالم که قرص های 20 میلی گرمی رابپرازول سدیم تاخیر رهش را یک بار در روز به مدت هفت روز تجویز کردند، مقادیر AUC تقریباً دو برابر شد و Cmax در مقایسه با مقادیر در گروه کنترل موازی جوان تر 60 درصد افزایش یافت. هیچ شواهدی مبنی بر تجمع دارو پس از تجویز یک بار در روز وجود نداشت [به مصرف در جمعیت خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: فارماکوکینتیک رابپرازول در 12 بیمار نوجوان مبتلا به GERD 12 تا 16 ساله در یک مطالعه چند مرکزی مورد مطالعه قرار گرفت. بیماران 20 میلی گرم رابپرازول سدیم قرص تاخیری رهش را یک بار در روز به مدت پنج یا هفت روز دریافت کردند. افزایش تقریبی 40 درصدی در مواجهه با رابپرازول پس از 5 تا 7 روز مصرف در مقایسه با مواجهه پس از دوز 1 روزه مشاهده شد. پارامترهای فارماکوکینتیک در بیماران نوجوان مبتلا به GERD 12 تا 16 ساله در محدوده مشاهده شده در افراد بالغ سالم بود. بیماران مرد و زن و گروه های نژادی یا قومی: در تجزیه و تحلیل های تنظیم شده برای توده بدن و قد، فارماکوکینتیک رابپرازول هیچ تفاوت بالینی معنی داری بین افراد مرد و زن نشان نداد. در مطالعاتی که از فرمول‌های مختلف رابپرازول استفاده شد، مقادیر AUC 0-∞ برای مردان سالم ژاپنی تقریباً 50 تا 60 درصد بیشتر از مقادیر به دست آمده از داده‌های جمع‌آوری شده از مردان سالم در ایالات متحده بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: در 10 بیمار مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی پایدار که نیاز به همودیالیز نگهدارنده داشتند (کلیرانس کراتینین ≤ 5 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رابپرازول پس از یک دوز 20 میلی گرمی رابپرازول سدیم رابپرازول در مقایسه با افراد سالم مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: در یک مطالعه تک دوز روی 10 بیمار با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط (به ترتیب Child-Pugh Class A و B) که یک دوز 20 میلی گرمی قرص تأخیری رابپرازول سدیم دریافت کردند، AUC 0-24 تقریباً دو برابر شد، نیمه عمر حذف از بدن کمتر شد و نیمه عمر حذف به 3 برابر کاهش یافت. در مقایسه با مقادیر در مردان سالم بیش از نصف است. در یک مطالعه با دوز چندگانه بر روی 12 بیمار با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​که قرص 20 میلی گرمی رابپرازول سدیم تأخیری یک بار در روز به مدت هشت روز تجویز شد، مقادیر AUC 0-∞ و Cmax تقریباً 20 درصد در مقایسه با مقادیر در افراد سالم همسان با سن و جنس افزایش یافت. این افزایش ها از نظر آماری معنی دار نبودند. هیچ اطلاعاتی در مورد وضعیت رابپرازول در بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) وجود ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی تجویز ترکیبی با داروهای ضد میکروبی: در یک مطالعه متقاطع چهار طرفه، به شانزده فرد سالم که به عنوان متابولیزه کننده های گسترده ژنوتیپ شده بودند، قرص های 20 میلی گرم رابپرازول سدیم تأخیری، 1000 میلی گرم آموکسی سیلین، کلاریترومایسین 500 میلی گرم یا هر 3 دارو داده شد. هر یک از چهار رژیم دو بار در روز به مدت 6 روز تجویز شد. AUC و Cmax برای کلاریترومایسین و آموکسی سیلین پس از تجویز ترکیبی در مقایسه با مقادیر پس از تجویز یکبار متفاوت نبود. با این حال، AUC و Cmax رابپرازول به ترتیب 11% و 34% پس از تجویز ترکیبی افزایش یافت. AUC و Cmax برای 14-هیدروکسی کلاریترومایسین (متابولیت فعال کلاریترومایسین) نیز به ترتیب 42% و 46% افزایش یافت. انتظار نمی رود این افزایش مواجهه با رابپرازول و 14-هیدروکسی کلاریترومایسین باعث ایجاد نگرانی های ایمنی شود. اثرات سایر داروها بر آنتی اسیدهای رابپرازول: مصرف همزمان قرص‌های تأخیری رهش سدیم رابپرازول و آنتی‌اسیدها هیچ تغییر بالینی مرتبطی در غلظت رابپرازول پلاسما ایجاد نکرد. اثرات رابپرازول بر سایر داروها مطالعات بر روی افراد سالم نشان داده است که رابپرازول تداخلات بالینی قابل توجهی با سایر داروهای متابولیزه شده توسط سیستم CYP450 مانند تئوفیلین (CYP1A2) که به صورت تک دوز خوراکی داده می شود، دیازپام (CYP2C9 و CYP3A4 به صورت تک دوز، به صورت داخل وریدی) ندارد. (CYP2C9 و CYP2C19) که به صورت تک دوز داخل وریدی (با دوز خوراکی مکمل). تداخلات حالت پایدار رابپرازول و سایر داروهای متابولیزه شده توسط این سیستم آنزیمی در بیماران مطالعه نشده است. کلوپیدوگرل: کلوپیدوگرل تا حدی توسط CYP2C19 به متابولیت فعال خود متابولیزه می شود. مطالعه ای بر روی افراد سالم از جمله متابولیسم های گسترده و متوسط ​​CYP2C19 که یک بار در روز کلوپیدوگرل 75 میلی گرمی را همزمان با دارونما یا با 20 میلی گرم رابپرازول سدیم قرص تأخیری رهش (36 نفر) در روز به مدت 7 روز مصرف می کردند، انجام شد. میانگین AUC متابولیت فعال کلوپیدوگرل تقریباً 12٪ کاهش یافت (میانگین نسبت AUC 88٪ بود، با 90٪ فاصله اطمینان (CI) 81.7 تا 95.5٪ وقتی قرص های رابپرازول سدیم تأخیری در مقایسه با تجویز کلوپیدوگرل (7] داروی اینتربواکشن (7]a place) تجویز شد. دیگوکسین: در افراد بالغ سالم (16=n)، مصرف همزمان قرص 20 میلی گرمی رابپرازول سدیم تاخیری با 2.5 میلی گرم دوز یکبار در روز دیگوکسین در حالت پایدار، منجر به افزایش تقریباً 29% و 19% در میانگین Cmax و AUC (0-24) دیگوکسین شد (به تداخل دارویی مراجعه کنید). کتوکونازول: در افراد بالغ سالم (19=n)، تجویز همزمان قرص 20 میلی گرمی رابپرازول سدیم تاخیری در حالت پایدار با یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی کتوکونازول تقریباً به طور متوسط ​​31 درصد کاهش در Cmax و AUC (0-inf) کتوکونازول را به همراه داشت. سیکلوسپورین: جوجه کشی آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبدی انسان نشان داد که رابپرازول متابولیسم سیکلوسپورین را با IC 50 62 میکرومولار مهار می کند، غلظتی که بیش از 50 برابر بیشتر از Cmax در داوطلبان سالم است که پس از 14 روز دوز 20 میلی گرمی رابپرازول سدیم قرص تاخیری- رابپرازول سدیم. این درجه از مهار مشابه با امپرازول در غلظت های معادل است.

12.4 میکروبیولوژی داده های in vitro زیر در دسترس هستند اما اهمیت بالینی آن ناشناخته است. رابپرازول سدیم، آموکسی سیلین و کلاریترومایسین به عنوان یک رژیم سه دارویی نشان داده شده است که در برابر بیشتر سویه های هلیکوباکتر پیلوری در شرایط آزمایشگاهی و در عفونت های بالینی فعال هستند [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)، مطالعات بالینی (14.5)]. تست حساسیت هلیکوباکتر پیلوری H. ایزوله های پیلوری برای آموکسی سیلین و کلاریترومایسین با استفاده از روش رقت آگار 1 انجام شد و حداقل غلظت های مهاری (MICs) تعیین شد. روش‌های استاندارد تست حساسیت مستلزم استفاده از میکروارگانیسم‌های کنترل آزمایشگاهی برای کنترل جنبه‌های فنی روش‌های آزمایشگاهی است. بروز ارگانیسم‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک در بین جدایه‌های بالینی مقاومت قبل از درمان: میزان مقاومت پیش‌درمانی به کلاریترومایسین (MIC ≥ 1 میکروگرم در میلی‌لیتر) به هلیکوباکتر پیلوری 9 درصد (51/560) در ابتدا در تمام گروه‌های درمان ترکیبی بود. بیش از 99٪ (558/560) از بیماران دارای ایزوله هلیکوباکتر پیلوری بودند که در ابتدا به آموکسی سیلین حساس بودند (MIC ≤ 0.25 mcg/mL). دو بیمار جدایه های هلیکوباکتر پیلوری را با MIC آموکسی سیلین 0.5 میکروگرم در میلی لیتر داشتند. برای اطلاعات مربوط به تست حساسیت در مورد هلیکوباکتر پیلوری، به بخش میکروبیولوژی در تجویز اطلاعات برای کلاریترومایسین و آموکسی سیلین مراجعه کنید. جدول 6: نتایج تست حساسیت به کلاریترومایسین و نتایج بالینی/باکتریولوژیک برای یک رژیم سه دارویی (قرص رابپرازول سدیم تاخیری رهش 20 میلی گرم دو بار در روز، آموکسی سیلین 1000 میلی گرم دو بار در روز، و کلاریترومایسین 500 میلی گرم دو بار در روز، RACAMY 500 میلی گرم دو بار در روز برای 7 روز) نتایج پیش‌درمانی تعداد کل هلیکوباکتر پیلوری منفی (ریشه‌کن‌شده) H. pylori مثبت (مداوم) نتایج حساسیت پس از درمان S b I b R b بدون MIC 7 حساس b 129 103 2 0 1 23 7 متوسط b 0 0 0 0 0 0 7 مقاوم b 16 5 2 1 4 32 4 1 1 16 10 متوسط b 0 0 0 0 0 0 10 مقاوم b 9 1 0 0 5 3 a فقط شامل بیمارانی می شود که نتایج تست حساسیت به کلاریترومایسین قبل و بعد از درمان را دارند. b حساس (S) MIC ≤ 0.25 mcg/mL، متوسط (I) MIC = 0.5 mcg/mL، مقاوم (R) MIC ≥ 1 mcg/mL بیماران مبتلا به عفونت مداوم هلیکوباکتر پیلوری به دنبال درمان با رابپرازول، آموکسی سیلین، و آموکسی سیلین بالینی، احتمالاً رتروکلاریسین خواهند داشت. جدا می کند. بنابراین، آزمایش حساسیت به کلاریترومایسین باید در صورت امکان انجام شود. اگر مقاومت به کلاریترومایسین نشان داده شود یا آزمایش حساسیت ممکن نباشد، درمان ضد میکروبی جایگزین باید انجام شود. نتایج تست حساسیت آموکسی سیلین و نتایج بالینی/باکتریولوژیکی: در مطالعه چند مرکزی ایالات متحده، بیش از 99٪ (558/560) از بیماران H. ایزوله های پیلوری که در ابتدا به آموکسی سیلین حساس بودند (MIC ≤ 0.25 میکروگرم در میلی لیتر) در ابتدا. 2 بیمار دیگر ایزوله های هلیکوباکتر پیلوری پایه با MIC آموکسی سیلین 0.5 میکروگرم بر میلی لیتر داشتند و هر دو ایزوله در ابتدا به کلاریترومایسین مقاوم بودند. در یک مورد هلیکوباکتر پیلوری ریشه کن شد. در گروه درمان 7 و 10 روزه به ترتیب 75% (107/145) و 79% (112/142) از بیمارانی که قبل از درمان دارای MICهای حساس به آموکسی سیلین (≤ 0.25 میکروگرم در میلی لیتر) بودند هلیکوباکتر پیلوری ریشه کن شدند. هیچ بیمار در طول درمان به هلیکوباکتر پیلوری مقاوم به آموکسی سیلین مبتلا نشد.

12.5 فارماکوژنومیک در یک مطالعه بالینی در ارزیابی قرص های تأخیری رهش سدیم رابپرازول در بیماران بالغ ژاپنی که بر اساس ژنوتیپ CYP2C19 طبقه بندی شده بود (6 نفر در هر دسته ژنوتیپ)، سرکوب اسید معده در متابولیزورهای ضعیف در مقایسه با متابولیزورهای گسترده بیشتر بود. این می تواند به دلیل سطوح بالاتر رابپرازول پلاسما در متابولیسم های ضعیف باشد. ارتباط بالینی این مشخص نیست. اینکه آیا تداخلات رابپرازول سدیم با سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C19 بین متابولیزورهای گسترده و متابولیزورهای ضعیف متفاوت است یا خیر، مطالعه نشده است.