رالوکسیفن

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوآمبولی وریدی: افزایش خطر ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریوی و ترومبوز ورید شبکیه. 72 ساعت قبل و در طول بیحرکتی طولانی مدت مصرف را قطع کنید. (5.1، 6.1) مرگ بر اثر سکته مغزی: افزایش خطر مرگ ناشی از سکته مغزی در یک کارآزمایی در زنان یائسه با بیماری عروق کرونر قلب مستند یا در معرض خطر افزایش یافته برای حوادث عروق کرونر عمده رخ داد. هیچ افزایش خطر سکته مغزی در این کارآزمایی مشاهده نشد. تعادل ریسک و فایده را در زنان در معرض خطر سکته مغزی در نظر بگیرید. (5.2، 14.5) بیماری های قلبی عروقی e: قرص رالوکسیفن هیدروکلراید نباید برای پیشگیری اولیه یا ثانویه بیماری قلبی عروقی استفاده شود. (5.3، 14.5) زنان قبل از یائسگی: مصرف توصیه نمی شود. (5.4) نارسایی کبدی: با احتیاط مصرف شود. (5.5) مصرف همزمان با استروژن های سیستمیک: توصیه نمی شود. (5.6) هیپرتری گلیسیریدمی: اگر درمان قبلی با استروژن منجر به هیپرتری گلیسیریدمی شد، تری گلیسیرید سرم را کنترل کنید. (5.7)

5.1 ترومبوآمبولی وریدی در کارآزمایی‌های بالینی، زنان تحت درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید خطر ترومبوآمبولی وریدی (ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی) را داشتند. سایر رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی نیز ممکن است رخ دهد. یک رویداد کمتر جدی تر، ترومبوفلبیت سطحی، نیز با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید بیشتر از دارونما گزارش شده است. بیشترین خطر برای ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در طی 4 ماه اول درمان رخ می دهد و به نظر می رسد میزان خطر مشابه خطر گزارش شده مرتبط با استفاده از هورمون درمانی باشد. از آنجایی که بی‌حرکتی خطر رخدادهای ترومبوآمبولیک وریدی را مستقل از درمان افزایش می‌دهد، مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید حداقل 72 ساعت قبل و در طول بی‌حرکتی طولانی‌مدت (مانند بهبودی پس از جراحی، استراحت طولانی‌مدت در بستر) قطع شود و درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید تنها پس از درمان کامل بیمار باید از سر گرفته شود. علاوه بر این، به زنانی که از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید استفاده می کنند، توصیه می شود که به طور دوره ای در طول سفرهای طولانی حرکت کنند. در زنانی که در معرض خطر بیماری ترومبوآمبولی به دلایل دیگر، مانند نارسایی احتقانی قلب، ترومبوفلبیت سطحی و بدخیمی فعال هستند، باید تعادل ریسک و فایده را در نظر گرفت [به موارد منع مصرف (4.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.2 مرگ ناشی از سکته مغزی در یک کارآزمایی بالینی بر روی زنان یائسه مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب مستند یا در معرض خطر افزایش یافته برای حوادث عروق کرونر، پس از درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، افزایش خطر مرگ ناشی از سکته مشاهده شد. در طول متوسط پیگیری 5.6 سال، 59 (1.2%) زن تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید به دلیل سکته مغزی جان خود را از دست دادند در مقایسه با 39 (0.8%) زن تحت درمان با دارونما (22 در مقابل 15 در هر 10000 زن در سال؛ نسبت خطر 1.49؛ فاصله زمانی 95%؛ 1.2; 0.2؛ فاصله زمانی 95%). p=0.0499). تفاوت آماری معنی داری بین گروه های درمانی در بروز سکته وجود نداشت (249 در قرص رالوکسیفن هیدروکلراید [4.9٪] در مقابل 224 دارونما [4.4٪]). قرص رالوکسیفن هیدروکلراید اثر معنی داری بر مرگ و میر ناشی از همه علل نداشت. در زنان در معرض خطر سکته مغزی، مانند سکته مغزی قبلی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA)، فیبریلاسیون دهلیزی، فشار خون بالا، یا سیگار کشیدن باید تعادل ریسک و فایده را در نظر گرفت [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید.

5.3 بیماری های قلبی عروقی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید نباید برای پیشگیری اولیه یا ثانویه بیماری های قلبی عروقی استفاده شود. در یک کارآزمایی بالینی بر روی زنان یائسه مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب ثبت شده یا در معرض خطر افزایش یافته برای حوادث عروق کرونر، هیچ مزیت قلبی عروقی پس از درمان با رالوکسیفن به مدت 5 سال نشان داده نشد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید.

5.4 مصرف قبل از یائسگی هیچ نشانه ای برای مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید قبل از یائسگی وجود ندارد. ایمنی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در زنان قبل از یائسگی ثابت نشده است و استفاده از آن توصیه نمی شود. علاوه بر این، در مورد قرار گرفتن ناخواسته در معرض دارو در بارداری در زنان بالقوه باروری که باردار می شوند، به دلیل خطر آسیب جنین، نگرانی وجود دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 نارسایی کبدی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.6 استروژن درمانی همزمان ایمنی مصرف همزمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با استروژن های سیستمیک ثابت نشده است و استفاده از آن توصیه نمی شود.

5.7 سابقه هیپرتری گلیسیریدمی در درمان با استروژن داده های بالینی محدود نشان می دهد که برخی از زنان با سابقه هیپرتری گلیسیریدمی مشخص (> 5.6 میلی مول در لیتر یا > 500 میلی گرم در دسی لیتر) در پاسخ به درمان با استروژن خوراکی یا استروژن به همراه پروژستین ممکن است در هنگام درمان با قرص هیدروکلروکسی، سطح تری گلیسیرید را افزایش دهند. زنان با این سابقه پزشکی باید در هنگام مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید تری گلیسیرید سرم را کنترل کنند.

5.8 نارسایی کلیوی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید استفاده شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.9 تاریخچه سرطان سینه قرص رالوکسیفن هیدروکلراید به اندازه کافی در زنان با سابقه قبلی سرطان پستان مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.10 مصرف در مردان هیچ نشانه ای برای استفاده از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در مردان وجود ندارد. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید به اندازه کافی در مردان مطالعه نشده است و استفاده از آن توصیه نمی شود.

5.11 خونریزی رحمی بدون دلیل هرگونه خونریزی رحمی غیرقابل توضیح باید طبق علائم بالینی بررسی شود. گروه‌های تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و گروه‌های تحت درمان با دارونما، موارد مشابهی از تکثیر آندومتر داشتند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید] 5.12 ناهنجاری‌های پستان هر گونه ناهنجاری سینه غیرقابل توضیحی که در طول درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید رخ دهد، باید با قرص‌های رالوکسیفن هیدروکلراید بررسی شود. رالوکسیفن هیدروکلراید خطر سرطان سینه را از بین نمی برد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی (بیش از 2٪ و شایع تر از دارونما) عبارتند از: گرگرفتگی، گرفتگی عضلات پا، ادم محیطی، سندرم آنفولانزا، آرترالژی، تعریق. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Cipla USA, Inc به شماره 1-866-604-3268 یا FDA در 1-8008.gov. تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو نمی تواند به طور مستقیم با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر مقایسه می شود و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض قرص‌های رالوکسیفن هیدروکلراید در 8429 بیمار است که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما ثبت‌نام کرده‌اند، از جمله 6666 نفر که به مدت 1 سال و 5685 نفر برای حداقل 3 سال در معرض قرار گرفتند. کارآزمایی بالینی درمان پوکی استخوان (MORE) - ایمنی رالوکسیفن در درمان پوکی استخوان در یک کارآزمایی بزرگ (7705 بیمار) چند ملیتی کنترل شده با دارونما ارزیابی شد. مدت درمان 36 ماه بود و 5129 زن یائسه در معرض رالوکسیفن هیدروکلراید قرار گرفتند (2557 60 میلی گرم در روز و 2572 زن 120 میلی گرم در روز). بروز مرگ و میر ناشی از همه علل در بین گروه ها مشابه بود: 23 (0.9٪) دارونما، 13 (0.5٪) تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید (رالوکسیفن HCl 60 میلی گرم)، و 28 (1.1٪) رالوکسیفن HCl 120 میلی گرم زن جان باختند. درمان به دلیل واکنش نامطلوب در 10.9 درصد از زنان تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و 8.8 درصد از زنان تحت درمان با دارونما متوقف شد. ترومبوآمبولی وریدی: جدی ترین واکنش جانبی مربوط به قرص رالوکسیفن هیدروکلراید VTE (ترومبوز وریدی عمقی، آمبولی ریه و ترومبوز ورید شبکیه) بود. در طول متوسط ​​قرار گرفتن در معرض دارو با مطالعه 2.6 سال، VTE در حدود 1 از 100 بیمار تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید رخ داد. 26 زن تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در مقایسه با 11 زن تحت درمان با دارونما، VTE داشتند، نسبت خطر 2.4 (فاصله اطمینان 95%، 1.2، 4.5) بود و بالاترین خطر VTE در ماه های اولیه درمان بود. عوارض جانبی رایجی که در نظر گرفته می شود مربوط به درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید است، گرگرفتگی و گرفتگی عضلات پا بود. گرگرفتگی در حدود یک نفر از هر 10 بیمار مصرف کننده قرص رالوکسیفن هیدروکلراید رخ داد و بیشتر در طی 6 ماه اول درمان گزارش شد و پس از آن با دارونما تفاوتی نداشت. گرفتگی عضلات پا در حدود یک نفر از هر 14 بیمار مصرف کننده قرص رالوکسیفن هیدروکلراید رخ داد. کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری از پوکی استخوان کنترل‌شده با دارونما - ایمنی رالوکسیفن عمدتاً در 12 مطالعه فاز 2 و فاز 3 با گروه‌های کنترل درمان با دارونما، استروژن و استروژن-پروژسترون ارزیابی شده است. طول دوره درمان از 2 تا 30 ماه متغیر بود و 2036 زن در معرض رالوکسیفن HCl قرار گرفتند (371 بیمار 10 تا 50 میلی گرم در روز، 828 بیمار 60 میلی گرم در روز و 837 نفر از 120 تا 600 میلی گرم در روز دریافت کردند). درمان به دلیل واکنش نامطلوب در 11.4 درصد از 581 زن تحت درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید و 12.2 درصد از 584 زن تحت درمان با دارونما متوقف شد. میزان قطع مصرف به دلیل گرگرفتگی بین گروه های رالوکسیفن هیدروکلراید و دارونما تفاوت معنی داری نداشت (به ترتیب 7/1 و 2/2 درصد). عوارض جانبی رایجی که مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود، گرگرفتگی و گرفتگی پا بود. گرگرفتگی در حدود یک نفر از هر چهار بیمار تحت درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید در مقابل حدود یک نفر از هر شش بیمار دارونما رخ داد. اولین بروز گرگرفتگی بیشتر در طول 6 ماه اول درمان گزارش شد. جدول 1 عوارض جانبی را در درمان پوکی استخوان یا در پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با فرکانس 2.0% در هر دو گروه و در زنان بیشتر تحت درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید نسبت به زنان تحت درمان با دارونما فهرست می کند. واکنش های نامطلوب بدون نسبت دادن علیت نشان داده می شوند. اکثر عوارض جانبی رخ داده در طول مطالعات خفیف بودند و عموماً نیازی به قطع درمان نداشتند. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی استئوپروز کنترل‌شده با دارونما با فراوانی ≥2.0% و در زنان بیشتر تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید (60 میلی‌گرم یک بار در روز) نسبت به زنان تحت درمان با دارونما. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید (N=581) % دارونما (N=584) % a A: بروز دارونما بیشتر یا مساوی با بروز قرص رالوکسیفن هیدروکلراید. ب: بروز کمتر از 2% و بیشتر با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید. b فقط شامل بیماران با رحم سالم می شود: کارآزمایی های پیشگیری: قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، n=354، دارونما، n=364. کارآزمایی درمانی: قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، n=1948، دارونما، n=1999. c اصطلاحات واقعی اغلب به مایع آندومتر اشاره می شود. بدن به طور کلی عفونت A 15.1 14.6 سندرم آنفولانزا 13.5 11.4 14.6 13.5 سردرد 9.2 8.5 A گرفتگی پا 7 3.7 5.9 1.9 درد قفسه سینه A A 4 3.6 3.2 سیستم قلبی عروقی 3.9 فلاش ها 9.7 6.4 24.6 18.3 میگرن A A 2.4 2.1 سنکوپ 2.3 2.1 B B ورید واریسی 2.2 1.5 A سیستم گوارش تهوع 8.3 7.8 8.8 8.6 اسهال A.2 A596. 4.8 4.3 3.4 3.3 نفخ A 3.1 2.4 اختلالات گوارشی A 3.3 2.1 گاستروانتریت B B 2.6 2.1 افزایش وزن متابولیک و تغذیه A A 8.8 6.8 ادم محیطی 5.2 4.4 3.3 1.9 سیستم اسکلتی عضلانی5.1.1. 10.1 میالژی A A 7.7 6.2 آرتریت A A 4 3.6 اختلال تاندون 3.6 3.1 A افسردگی سیستم عصبی A A 6.4 6 بی خوابی A A 5.5 4.3 سرگیجه 4.1 3.7 A Hypergia B.2 B.2.94. B سینوزیت سیستم تنفسی 7.9 7.5 10.3 6.5 رینیت 10.2 10.1 A برونشیت 9.5 8.6 A A فارنژیت 5.3 5.1 7.6 7.2 سرفه افزایش 9.3 9.2 6 5.7 B 5.7 Angitis A 2.2 1.4 پوست و ضمائم راش A A 5.5 3.8 تعریق 2.5 2 3.1 1.7 ملتحمه حواس خاص 2.2 1.7 A سیستم ادراری تناسلی واژینیت A A 4.3 3.6 عفونت دستگاه ادراری A 4 3.3.3 سیستیت A 4.3.3. Leukorrhea A 3.3 1.7 اختلال رحم b,c 3.3 2.3 A اختلال آندومتر b B B 3.1 1.9 خونریزی واژن 2.5 2.4 A اختلال مجاری ادراری 2.5 2.1 A مقایسه هیدروک هیدروکسیفن و رالوکسیلوفن قرص ها در سه کارآزمایی بالینی برای پیشگیری از پوکی استخوان با درمان استروژن- پروژسترون مقایسه شدند. جدول 2 واکنش های جانبی را نشان می دهد که بیشتر در یک گروه درمانی و با بروز ≥ 2.0٪ در هر گروه رخ می دهد. واکنش های نامطلوب بدون نسبت دادن علیت نشان داده می شوند. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی برای پیشگیری از پوکی استخوان با قرص‌های رالوکسیفن هیدروکلراید (60 میلی‌گرم یک بار در روز) و هورمون استروژن پلاس پروژستین ترکیبی یا چرخه‌ای مداوم (هورمون‌درمانی) با بروز ≥2.0٪ در هر گروه درمانی (قرص رالوکسید N3=1٪) Therapy-Continuous Combined b (N=96) % Hormone Therapy-Ccyclic c (N=219) % a این داده ها عبارتند از از هر دو مطالعات کور و بدون برچسب. b هورمون درمانی ترکیبی مداوم = 0.625 میلی گرم استروژن کونژوگه به ​​اضافه 2.5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات. c هورمون درمانی چرخه ای = 0.625 میلی گرم استروژن کونژوگه به ​​مدت 28 روز با 5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات یا 0.15 میلی گرم نورژسترل در روزهای 1 تا 14 یا 17 تا 28. d فقط شامل بیماران با رحم سالم می شود: قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، n=290; هورمون درمانی - ترکیبی مداوم، n=67; هورمون درمانی-دوره ای، n=217. درد سینه دستگاه ادراری تناسلی 4.4 37.5 29.7 خونریزی واژینال d 6.2 64.2 88.5 نفخ گوارشی 1.6 12.5 6.4 گرگرفتگی قلبی عروقی 28.7 3.1 5.9 بدن به عنوان یک عفونت کل شکمی0661. 10.4 18.7 درد قفسه سینه 2.8 0 0.5 درد سینه - در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، رالوکسیفن با توجه به فراوانی و شدت درد و حساسیت سینه از دارونما قابل تشخیص نبود. رالوکسیفن با درد و حساسیت کمتری نسبت به زنانی که استروژن با یا بدون پروژسترون اضافه دریافت می‌کردند، با درد و حساسیت کمتری همراه بود. سرطان های زنان - گروه های تحت درمان با رالوکسیفن و تحت درمان با دارونما، بروز مشابهی از سرطان آندومتر و سرطان تخمدان داشتند. کارآزمایی کنترل شده با دارونما در مورد زنان یائسه در معرض خطر افزایش یافته برای رویدادهای مهم کرونر (RUTH) - ایمنی رالوکسیفن (60 میلی گرم یک بار در روز) در یک کارآزمایی چندملیتی کنترل شده با دارونما بر روی 10101 زن یائسه (محدوده سنی 55 تا 92) با چندین عامل خطر ابتلا به بیماری قلبی (HDCHD) مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین قرار گرفتن در معرض داروی مورد مطالعه برای هر دو گروه درمان 5.1 سال بود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. درمان به دلیل واکنش نامطلوب در 25 درصد از 5044 زن تحت درمان با رالوکسیفن و 24 درصد از 5057 زن تحت درمان با دارونما متوقف شد. بروز هر سال مرگ و میر ناشی از همه علل بین گروه رالوکسیفن (2.07٪) و دارونما (2.25٪) مشابه بود. عوارض جانبی گزارش شده در زنان تحت درمان با رالوکسیفن بیشتر از زنان تحت درمان با دارونما شامل ادم محیطی (14.1٪ رالوکسیفن در مقابل 11.7٪ دارونما)، اسپاسم عضلانی / گرفتگی پا (12.1٪ رالوکسیفن در مقابل 8.3٪ دارونما)، گرگرفتگی (7.8٪ در مقابل رالوکسی 7.8٪). حوادث ترومبوآمبولیک (2.0٪ رالوکسیفن در مقابل 1.4٪ دارونما)، و سنگ کلیه (3.3٪ رالوکسیفن در مقابل 2.6٪) دارونما) [به مطالعات بالینی (14.3، 14.5) مراجعه کنید. کارآزمایی کنترل شده با تاموکسیفن در زنان یائسه در معرض افزایش خطر سرطان مهاجم پستان (STAR) - ایمنی رالوکسیفن هیدروکلراید 60 میلی گرم در روز در مقابل تاموکسیفن 20 میلی گرم در روز طی 5 سال در 19747 زن یائسه سه گانه (محدوده سنی 35 تا 83 ساله) در سه سال سنی 35 تا 83 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. در 31 دسامبر 2005، میانگین پیگیری 4.3 سال بود. مشخصات ایمنی رالوکسیفن مشابه با آزمایشات رالوکسیفن کنترل شده با دارونما بود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی بسیار نادر از زمان معرفی به بازار شامل انسداد ورید شبکیه، سکته مغزی و مرگ مرتبط با ترومبوآمبولی وریدی (VTE) گزارش شده است.

12.1 مکانیسم اثر رالوکسیفن یک آگونیست/آنتاگونیست استروژن است که معمولاً به عنوان تعدیل کننده انتخابی گیرنده استروژن (SERM) شناخته می شود. اعمال بیولوژیکی رالوکسیفن تا حد زیادی از طریق اتصال به گیرنده های استروژن انجام می شود. این اتصال منجر به فعال شدن مسیرهای استروژنی در برخی بافت ها (اگونیسم) و مسدود شدن مسیرهای استروژنی در برخی دیگر (آنتاگونیسم) می شود. اثر آگونیستی یا آنتاگونیستی رالوکسیفن به میزان جذب کواکتیواتورها و مهارکننده‌ها به محرک‌های ژن هدف گیرنده استروژن (ER) بستگی دارد. به نظر می رسد رالوکسیفن به عنوان آگونیست استروژن در استخوان عمل می کند. جذب استخوان و گردش استخوان را کاهش می دهد، تراکم معدنی استخوان (BMD) را افزایش می دهد و بروز شکستگی را کاهش می دهد. داده های بالینی نشان می دهد که رالوکسیفن یک آنتاگونیست استروژن در بافت های رحم و پستان است. این نتایج با یافته‌های آزمایش‌های بالینی، که نشان می‌دهند رالوکسیفن هیدروکلراید فاقد اثرات مشابه استروژن بر روی رحم و بافت پستان است، مطابقت دارد.

12.2 فارماکودینامیک کاهش سطح استروژن پس از اوفورکتومی یا یائسگی منجر به افزایش تحلیل استخوان و تسریع تحلیل استخوان می شود. استخوان در ابتدا به سرعت از بین می رود زیرا افزایش جبرانی در تشکیل استخوان برای جبران تلفات جذب ناکافی است. علاوه بر از دست دادن استروژن، این عدم تعادل بین جذب و تشکیل ممکن است به دلیل اختلالات مربوط به سن استئوبلاست ها یا پیش سازهای آنها باشد. در برخی از زنان، این تغییرات در نهایت منجر به کاهش توده استخوانی، پوکی استخوان و افزایش خطر شکستگی، به ویژه ستون فقرات، لگن و مچ دست می شود. شکستگی مهره ها شایع ترین نوع شکستگی ناشی از پوکی استخوان در زنان یائسه است. در کارآزمایی‌های درمان و پیشگیری از پوکی استخوان، درمان با قرص‌های رالوکسیفن هیدروکلراید منجر به سرکوب مداوم و از نظر آماری معنی‌دار تحلیل استخوان و تشکیل استخوان شد که با تغییرات در نشانگرهای سرم و ادرار گردش استخوان (مانند آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، محصولات تجزیه استئوکلسین و استئوکلسین) منعکس شد. سرکوب نشانگرهای گردش استخوان تا 3 ماه مشهود بود و در طول دوره‌های مشاهده 36 ماهه و 24 ماهه ادامه داشت. در یک مطالعه 31 هفته ای، برچسب باز، سینتیک رادیوکلسیم، 33 زن یائسه اولیه به طور تصادفی تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید یک بار در روز 60 میلی گرم، استروژن/پروژستین حلقوی (0.625 میلی گرم استروژن کونژوگه هر هفته با 5 میلی گرم پرو 2 ماهانه مدروکسی مدروکسی در روز قرار گرفتند. درمان])، یا بدون درمان. درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید یا هورمون درمانی با کاهش تحلیل استخوان و تغییر مثبت در تعادل کلسیم همراه بود (به ترتیب 82- میلی گرم کلسیم در روز و 60 میلی گرم کلسیم در روز، به ترتیب برای قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید و 162 میلی گرم کلسیم در روز و +91 میلی گرم کلسیم در روز برای هورمون درمانی). کاهش اندکی در کلسیم کل سرم، فسفات معدنی، پروتئین تام و آلبومین وجود داشت که عموماً نسبت به کاهش مشاهده شده در طول درمان با استروژن یا هورمون، شدت کمتری داشتند. تعداد پلاکت ها نیز اندکی کاهش یافت و با استروژن درمانی تفاوتی نداشت.

12.3 Pharmacokinetics The disposition of raloxifene has been evaluated in more than 3000 postmenopausal women in selected raloxifene osteoporosis treatment and prevention clinical trials, using a population approach. Pharmacokinetic data also were obtained in conventional pharmacology studies in 292 postmenopausal women. Raloxifene exhibits high within-subject variability (approximately 30% coefficient of variation) of most pharmacokinetic parameters. Table 3 summarizes the pharmacokinetic parameters of raloxifene. Absorption — Raloxifene is absorbed rapidly after oral administration. Approximately 60% of an oral dose is absorbed, but presystemic glucuronide conjugation is extensive. Absolute bioavailability of raloxifene is 2%. The time to reach average maximum plasma concentration and bioavailability are functions of systemic interconversion and enterohepatic cycling of raloxifene and its glucuronide metabolites. Administration of raloxifene HCl with a standardized, high-fat meal increases the absorption of raloxifene (C max 28% and AUC 16%), but does not lead to clinically meaningful changes in systemic exposure. Raloxifene hydrochloride tablets can be administered without regard to meals. Distribution — Following oral administration of single doses ranging from 30 to 150 mg of raloxifene HCl, the apparent volume of distribution is 2348 L/kg and is not dose dependent. Raloxifene and the monoglucuronide conjugates are highly (95%) bound to plasma proteins. Raloxifene binds to both albumin and α1-acid glycoprotein, but not to sex-steroid binding globulin. Metabolism — Biotransformation and disposition of raloxifene in humans have been determined following oral administration of 14 C-labeled raloxifene. Raloxifene undergoes extensive first-pass metabolism to the glucuronide conjugates: raloxifene-4´-glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, and raloxifene-6, 4´-diglucuronide. No other metabolites have been detected, providing strong evidence that raloxifene is not metabolized by cytochrome P450 pathways. Unconjugated raloxifene comprises less than 1% of the total radiolabeled material in plasma. The terminal log-linear portions of the plasma concentration curves for raloxifene and the glucuronides are generally parallel. This is consistent with interconversion of raloxifene and the glucuronide metabolites. Following intravenous administration, raloxifene is cleared at a rate approximating hepatic blood flow. Apparent oral clearance is 44.1 L/kg

• hr. Raloxifene and its glucuronide conjugates are interconverted by reversible systemic metabolism and enterohepatic cycling, thereby prolonging its plasma elimination half-life to 27.7 hours after oral dosing. Results from single oral doses of raloxifene predict multiple-dose pharmacokinetics. Following chronic dosing, clearance ranges from 40 to 60 L/kg
• hr. Increasing doses of raloxifene HCl (ranging from 30 to 150 mg) result in slightly less than a proportional increase in the area under the plasma time concentration curve (AUC). Excretion — Raloxifene is primarily excreted in feces, and less than 0.2% is excreted unchanged in urine. Less than 6% of the raloxifene dose is eliminated in urine as glucuronide conjugates. Table 3: Summary of Raloxifene Pharmacokinetic Parameters in a Healthy Postmenopausal Woman C max a,b (ng/mL)/ (mg/kg) t 1/2 (hr) a AUC 0-∞ a,b (ng
• hr/mL)/ (mg/kg) CL/F a (L/kg
• hr) V/F a (L/kg) a Abbreviations: C max = maximum plasma concentration, t 1/2 = half-life, AUC = area under the curve, CL = clearance, V = volume of distribution, F = bioavailability, CV = coefficient of variation. b Data normalized for dose in mg and body weight in kg. c Range of observed half–life Single Dose Mean 0.5 27.7 27.2 44.1 2348 CV a (%) 52 10.7 to 273 c 44 46 52 Multiple Dose Mean 1.36 32.5 24.2 47.4 2853 CV a (%) 37 15.8 to 86.6 c 36 41 56 Special Populations Pediatric — The pharmacokinetics of raloxifene has not been evaluated in a pediatric population [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Geriatric — No differences in raloxifene pharmacokinetics were detected with regard to age (range 42 to 84 years) [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Gender — Total extent of exposure and oral clearance, normalized for lean body weight, are not significantly different between age-matched female and male volunteers. Race — Pharmacokinetic differences due to race have been studied in 1712 women, including 97.5% White, 1.0% Asian, 0.7% Hispanic, and 0.5% Black in a osteoporosis treatment trial and in 1053 women, including 93.5% White, 4.3% Hispanic, 1.2% Asian, and 0.5% Black in a osteoporosis prevention trials. There were no discernible differences in raloxifene plasma concentrations among these groups; however, the influence of race cannot be conclusively determined. Renal Impairment — In a osteoporosis treatment and prevention trials, raloxifene concentrations in women with mild renal impairment are similar to women with normal creatinine clearance. When a single dose of 120 mg raloxifene HCl was administered to 10 renally impaired males [7 moderate impairment (CrCl = 31 – 50 mL/min); 3 severe impairment (CrCl ≤30 mL/min)] and to 10 healthy males (CrCl >80 mL/min), plasma raloxifene concentrations were 122% (AUC 0-∞ ) higher in renally impaired patients than those of healthy volunteers. Raloxifene should be used with caution in patients with moderate or severe renal impairment [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatic Impairment — The disposition of raloxifene was compared in 9 patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment (total bilirubin ranging from 0.6 to 2 mg/dL) to 8 subjects with normal hepatic function following a single dose of 60 mg raloxifene HCl. Apparent clearance of raloxifene was reduced 56% and the half-life of raloxifene was not altered in patients with mild hepatic impairment. Plasma raloxifene concentrations were approximately 150% higher than those in healthy volunteers and correlated with total bilirubin concentrations. The pharmacokinetics of raloxifene has not been studied in patients with moderate or severe hepatic impairment. Raloxifene should be used with caution in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Drug Interactions Cholestyramine — Cholestyramine, an anion exchange resin, causes a 60% reduction in the absorption and enterohepatic cycling of raloxifene after a single dose. Although not specifically studied, it is anticipated that other anion exchange resins would have a similar effect [see Drug Interactions (7.1) ]. Warfarin — In vitro , raloxifene did not interact with the binding of warfarin. The concomitant administration of raloxifene hydrochloride tablets and warfarin, a coumarin derivative, has been assessed in a single-dose study. In this study, raloxifene had no effect on the pharmacokinetics of warfarin. However, a 10% decrease in prothrombin time was observed in a single-dose study. In a osteoporosis treatment trial, there were no clinically relevant effects of warfarin co-administration on plasma concentrations of raloxifene [see Drug Interactions (7.2) ]. Other Highly Protein-Bound Drugs — In a osteoporosis treatment trial, there were no clinically relevant effects of co-administration of other highly protein-bound drugs (e.g., gemfibrozil) on plasma concentrations of raloxifene. In vitro, raloxifene did not interact with the binding of phenytoin, tamoxifen, or warfarin (see above) [see Drug Interactions (7.3) ]. Ampicillin and Amoxicillin — Peak concentrations of raloxifene and the overall extent of absorption are reduced 28% and 14%, respectively, with co-administration of ampicillin. These reductions are consistent with decreased enterohepatic cycling associated with antibiotic reduction of enteric bacteria. However, the systemic exposure and the elimination rate of raloxifene were not affected. In a osteoporosis treatment trial, co-administration of amoxicillin had no discernible differences in plasma raloxifene concentrations [see Drug Interactions (7.5) ]. Antacids — Concomitant administration of calcium carbonate or aluminum and magnesium hydroxide-containing antacids does not affect the systemic exposure of raloxifene [see Drug Interactions (7.5) ]. Corticosteroids — The chronic administration of raloxifene in postmenopausal women has no effect on the pharmacokinetics of methylprednisolone given as a single oral dose [see Drug Interactions (7.5) ]. Digoxin — Raloxifene has no effect on the pharmacokinetics of digoxin [see Drug Interactions (7.5) ]. Cyclosporine — Concomitant administration of raloxifene hydrochloride tablets with cyclosporine has not been studied. Lipid-Lowering Agents — Concomitant administration of raloxifene hydrochloride tablets with lipid-lowering agents has not been studied.

The disposition of raloxifene has been evaluated in more than 3000 postmenopausal women in selected raloxifene osteoporosis treatment and prevention clinical trials, using a population approach. Pharmacokinetic data also were obtained in conventional pharmacology studies in 292 postmenopausal women. Raloxifene exhibits high within-subject variability (approximately 30% coefficient of variation) of most pharmacokinetic parameters. Table 3 summarizes the pharmacokinetic parameters of raloxifene. Absorption — Raloxifene is absorbed rapidly after oral administration. Approximately 60% of an oral dose is absorbed, but presystemic glucuronide conjugation is extensive. Absolute bioavailability of raloxifene is 2%. The time to reach average maximum plasma concentration and bioavailability are functions of systemic interconversion and enterohepatic cycling of raloxifene and its glucuronide metabolites. Administration of raloxifene HCl with a standardized, high-fat meal increases the absorption of raloxifene (C max 28% and AUC 16%), but does not lead to clinically meaningful changes in systemic exposure. Raloxifene hydrochloride tablets can be administered without regard to meals. Distribution — Following oral administration of single doses ranging from 30 to 150 mg of raloxifene HCl, the apparent volume of distribution is 2348 L/kg and is not dose dependent. Raloxifene and the monoglucuronide conjugates are highly (95%) bound to plasma proteins. Raloxifene binds to both albumin and α1-acid glycoprotein, but not to sex-steroid binding globulin. Metabolism — Biotransformation and disposition of raloxifene in humans have been determined following oral administration of 14 C-labeled raloxifene. Raloxifene undergoes extensive first-pass metabolism to the glucuronide conjugates: raloxifene-4´-glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, and raloxifene-6, 4´-diglucuronide. No other metabolites have been detected, providing strong evidence that raloxifene is not metabolized by cytochrome P450 pathways. Unconjugated raloxifene comprises less than 1% of the total radiolabeled material in plasma. The terminal log-linear portions of the plasma concentration curves for raloxifene and the glucuronides are generally parallel. This is consistent with interconversion of raloxifene and the glucuronide metabolites. Following intravenous administration, raloxifene is cleared at a rate approximating hepatic blood flow. Apparent oral clearance is 44.1 L/kg

• hr. Raloxifene and its glucuronide conjugates are interconverted by reversible systemic metabolism and enterohepatic cycling, thereby prolonging its plasma elimination half-life to 27.7 hours after oral dosing. Results from single oral doses of raloxifene predict multiple-dose pharmacokinetics. Following chronic dosing, clearance ranges from 40 to 60 L/kg
• hr. Increasing doses of raloxifene HCl (ranging from 30 to 150 mg) result in slightly less than a proportional increase in the area under the plasma time concentration curve (AUC). Excretion — Raloxifene is primarily excreted in feces, and less than 0.2% is excreted unchanged in urine. Less than 6% of the raloxifene dose is eliminated in urine as glucuronide conjugates. Table 3: Summary of Raloxifene Pharmacokinetic Parameters in a Healthy Postmenopausal Woman C max a,b (ng/mL)/ (mg/kg) t 1/2 (hr) a AUC 0-∞ a,b (ng
• hr/mL)/ (mg/kg) CL/F a (L/kg
• hr) V/F a (L/kg) a Abbreviations: C max = maximum plasma concentration, t 1/2 = half-life, AUC = area under the curve, CL = clearance, V = volume of distribution, F = bioavailability, CV = coefficient of variation. b Data normalized for dose in mg and body weight in kg. c Range of observed half–life Single Dose Mean 0.5 27.7 27.2 44.1 2348 CV a (%) 52 10.7 to 273 c 44 46 52 Multiple Dose Mean 1.36 32.5 24.2 47.4 2853 CV a (%) 37 15.8 to 86.6 c 36 41 56 Special Populations Pediatric — The pharmacokinetics of raloxifene has not been evaluated in a pediatric population [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Geriatric — No differences in raloxifene pharmacokinetics were detected with regard to age (range 42 to 84 years) [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Gender — Total extent of exposure and oral clearance, normalized for lean body weight, are not significantly different between age-matched female and male volunteers. Race — Pharmacokinetic differences due to race have been studied in 1712 women, including 97.5% White, 1.0% Asian, 0.7% Hispanic, and 0.5% Black in a osteoporosis treatment trial and in 1053 women, including 93.5% White, 4.3% Hispanic, 1.2% Asian, and 0.5% Black in a osteoporosis prevention trials. There were no discernible differences in raloxifene plasma concentrations among these groups; however, the influence of race cannot be conclusively determined. Renal Impairment — In a osteoporosis treatment and prevention trials, raloxifene concentrations in women with mild renal impairment are similar to women with normal creatinine clearance. When a single dose of 120 mg raloxifene HCl was administered to 10 renally impaired males [7 moderate impairment (CrCl = 31 – 50 mL/min); 3 severe impairment (CrCl ≤30 mL/min)] and to 10 healthy males (CrCl >80 mL/min), plasma raloxifene concentrations were 122% (AUC 0-∞ ) higher in renally impaired patients than those of healthy volunteers. Raloxifene should be used with caution in patients with moderate or severe renal impairment [see Warnings and Precautions (5.8) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatic Impairment — The disposition of raloxifene was compared in 9 patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment (total bilirubin ranging from 0.6 to 2 mg/dL) to 8 subjects with normal hepatic function following a single dose of 60 mg raloxifene HCl. Apparent clearance of raloxifene was reduced 56% and the half-life of raloxifene was not altered in patients with mild hepatic impairment. Plasma raloxifene concentrations were approximately 150% higher than those in healthy volunteers and correlated with total bilirubin concentrations. The pharmacokinetics of raloxifene has not been studied in patients with moderate or severe hepatic impairment. Raloxifene should be used with caution in patients with hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Drug Interactions Cholestyramine — Cholestyramine, an anion exchange resin, causes a 60% reduction in the absorption and enterohepatic cycling of raloxifene after a single dose. Although not specifically studied, it is anticipated that other anion exchange resins would have a similar effect [see Drug Interactions (7.1) ]. Warfarin — In vitro , raloxifene did not interact with the binding of warfarin. The concomitant administration of raloxifene hydrochloride tablets and warfarin, a coumarin derivative, has been assessed in a single-dose study. In this study, raloxifene had no effect on the pharmacokinetics of warfarin. However, a 10% decrease in prothrombin time was observed in a single-dose study. In a osteoporosis treatment trial, there were no clinically relevant effects of warfarin co-administration on plasma concentrations of raloxifene [see Drug Interactions (7.2) ]. Other Highly Protein-Bound Drugs — In a osteoporosis treatment trial, there were no clinically relevant effects of co-administration of other highly protein-bound drugs (e.g., gemfibrozil) on plasma concentrations of raloxifene. In vitro, raloxifene did not interact with the binding of phenytoin, tamoxifen, or warfarin (see above) [see Drug Interactions (7.3) ]. Ampicillin and Amoxicillin — Peak concentrations of raloxifene and the overall extent of absorption are reduced 28% and 14%, respectively, with co-administration of ampicillin. These reductions are consistent with decreased enterohepatic cycling associated with antibiotic reduction of enteric bacteria. However, the systemic exposure and the elimination rate of raloxifene were not affected. In a osteoporosis treatment trial, co-administration of amoxicillin had no discernible differences in plasma raloxifene concentrations [see Drug Interactions (7.5) ]. Antacids — Concomitant administration of calcium carbonate or aluminum and magnesium hydroxide-containing antacids does not affect the systemic exposure of raloxifene [see Drug Interactions (7.5) ]. Corticosteroids — The chronic administration of raloxifene in postmenopausal women has no effect on the pharmacokinetics of methylprednisolone given as a single oral dose [see Drug Interactions (7.5) ]. Digoxin — Raloxifene has no effect on the pharmacokinetics of digoxin [see Drug Interactions (7.5) ]. Cyclosporine — Concomitant administration of raloxifene hydrochloride tablets with cyclosporine has not been studied. Lipid-Lowering Agents — Concomitant administration of raloxifene hydrochloride tablets with lipid-lowering agents has not been studied.