رالوکسیفن هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوآمبولی وریدی: افزایش خطر ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریوی و ترومبوز سیاهرگ شبکیه. 72 ساعت قبل و در طول بیحرکتی طولانی مدت مصرف را قطع کنید. (5.1، 6.1) مرگ بر اثر سکته مغزی: افزایش خطر مرگ ناشی از سکته مغزی در یک کارآزمایی در زنان یائسه با بیماری عروق کرونر قلب مستند یا در معرض خطر افزایش یافته برای حوادث عروق کرونر عمده رخ داد. هیچ افزایش خطر سکته مغزی در این کارآزمایی مشاهده نشد. تعادل ریسک و فایده را در زنان در معرض خطر سکته مغزی در نظر بگیرید. (5.2، 14.5) بیماری های قلبی عروقی: قرص رالوکسیفن هیدروکلراید نباید برای پیشگیری اولیه یا ثانویه بیماری قلبی عروقی استفاده شود. (5.3، 14.5) زنان قبل از یائسگی: مصرف توصیه نمی شود. (5.4) نارسایی کبدی: با احتیاط مصرف شود. (5.5) مصرف همزمان با استروژن های سیستمیک: توصیه نمی شود. (5.6) هیپرتری گلیسیریدمی: اگر درمان قبلی با استروژن منجر به هیپرتری گلیسیریدمی شد، تری گلیسیرید سرم را کنترل کنید. (5.7)

5.1 ترومبوآمبولی وریدی در کارآزمایی های بالینی، زنان تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید خطر ترومبوآمبولی وریدی (ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریوی) را داشتند. سایر رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی نیز ممکن است رخ دهد. یک رویداد کمتر جدی، ترومبوفلبیت سطحی، نیز با رالوکسیفن هیدروکلراید بیشتر از دارونما گزارش شده است. بیشترین خطر برای ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه در طی 4 ماه اول درمان رخ می دهد و به نظر می رسد میزان خطر مشابه خطر گزارش شده مرتبط با استفاده از هورمون درمانی باشد. از آنجایی که بی‌حرکتی خطر رخدادهای ترومبوآمبولیک وریدی را مستقل از درمان افزایش می‌دهد، مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید حداقل 72 ساعت قبل و در طول بی‌حرکتی طولانی‌مدت (مانند بهبودی پس از جراحی، استراحت طولانی‌مدت در بستر) قطع شود و درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید تنها پس از درمان کامل بیمار باید از سر گرفته شود. علاوه بر این، به زنانی که از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید استفاده می کنند، توصیه می شود که به طور دوره ای در طول سفرهای طولانی حرکت کنند. در زنانی که در معرض خطر بیماری ترومبوآمبولیک به دلایل دیگر، مانند نارسایی احتقانی قلب، ترومبوفلبیت سطحی و بدخیمی فعال هستند، باید تعادل ریسک و فایده را در نظر گرفت [به موارد منع مصرف (4.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 مرگ ناشی از سکته مغزی در یک کارآزمایی بالینی بر روی زنان یائسه مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب مستند یا در معرض خطر افزایش یافته برای حوادث عروق کرونر، پس از درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، افزایش خطر مرگ ناشی از سکته مشاهده شد. در طی یک پیگیری متوسط 5.6 سال، 59 (1.2%) زن تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید به دلیل سکته مغزی جان خود را از دست دادند در مقایسه با 39 (0.8%) زن تحت درمان با دارونما (22 در مقابل 15 در هر 10000 زن در سال؛ نسبت خطر 1.49؛ فاصله زمانی 95%؛ 1.2; 2.0؛ فاصله زمانی 95%). p=0.0499). تفاوت آماری معنی داری بین گروه های درمانی در بروز سکته مغزی وجود نداشت (249 قرص رالوکسیفن هیدروکلراید [4.9٪] در مقابل 224 دارونما [4.4٪]). قرص رالوکسیفن هیدروکلراید اثر معنی داری بر مرگ و میر ناشی از همه علل نداشت. در زنان در معرض خطر سکته مغزی، مانند سکته قبلی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA)، فیبریلاسیون دهلیزی، فشار خون بالا، یا سیگار کشیدن باید تعادل ریسک و فایده را در نظر گرفت [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید].

5.3 بیماری های قلبی عروقی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید نباید برای پیشگیری اولیه یا ثانویه بیماری های قلبی عروقی استفاده شود. در یک کارآزمایی بالینی بر روی زنان یائسه مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب مستند یا در معرض خطر ابتلا به حوادث کرونری، هیچ مزیت قلبی عروقی پس از درمان با رالوکسیفن به مدت 5 سال نشان داده نشد [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید].

5.4 مصرف قبل از یائسگی هیچ نشانه ای برای مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید قبل از یائسگی وجود ندارد. ایمنی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در زنان قبل از یائسگی ثابت نشده است و استفاده از آن توصیه نمی شود. علاوه بر این، در مورد قرار گرفتن در معرض ناخواسته دارو در بارداری در زنان بالقوه باروری که باردار می شوند، به دلیل خطر آسیب جنین، نگرانی وجود دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 نارسایی کبدی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.6 استروژن درمانی همزمان ایمنی مصرف همزمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با استروژن های سیستمیک ثابت نشده است و استفاده از آن توصیه نمی شود.

5.7 سابقه هیپرتری گلیسیریدمی در درمان با استروژن داده های بالینی محدود نشان می دهد که برخی از زنان با سابقه هیپرتری گلیسیریدمی مشخص (> 5.6 میلی مول در لیتر یا > 500 میلی گرم در دسی لیتر) در پاسخ به درمان با استروژن خوراکی یا استروژن به همراه پروژستین ممکن است در هنگام درمان با قرص هیدروکلروکسی، سطح تری گلیسیرید را افزایش دهند. زنان با این سابقه پزشکی باید در هنگام مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید تری گلیسیرید سرم را کنترل کنند.

5.8 نارسایی کلیوی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید استفاده شود. ایمنی و کارایی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.9 سابقه سرطان پستان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید به اندازه کافی در زنان با سابقه قبلی سرطان پستان مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.10 مصرف در مردان هیچ نشانه ای برای استفاده از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در مردان وجود ندارد. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید به اندازه کافی در مردان مطالعه نشده است و استفاده از آن توصیه نمی شود.

5.11 خونریزی رحمی بدون دلیل هرگونه خونریزی رحمی غیرقابل توضیح باید طبق علائم بالینی بررسی شود. گروه های تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و گروه های تحت درمان با دارونما، بروز مشابهی از تکثیر آندومتر داشتند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید].

5.12 ناهنجاری های پستان هر گونه ناهنجاری غیرقابل توضیح پستان که در طول درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید رخ می دهد باید بررسی شود. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید خطر ابتلا به سرطان سینه را از بین نمی برد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی (بیش از 2% و شایع تر از دارونما) عبارتند از: گرگرفتگی، گرفتگی عضلات پا، ادم محیطی، سندرم آنفولانزا، آرترالژی، تعریق. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Modavar Pharmaceuticals LLC با شماره 808 688 4697 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده هایی که در زیر توضیح داده شده نشان دهنده قرار گرفتن در معرض قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید در 8429 بیمار است که در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما ثبت نام کرده بودند، از جمله 6666 مورد برای یک سال و 5685 برای حداقل 3 سال. کارآزمایی بالینی درمان پوکی استخوان (MORE) - ایمنی رالوکسیفن در درمان پوکی استخوان در یک کارآزمایی بزرگ (7705 بیمار) چند ملیتی کنترل شده با دارونما ارزیابی شد. مدت درمان 36 ماه بود و 5129 زن یائسه در معرض رالوکسیفن هیدروکلراید قرار گرفتند (2557 60 میلی گرم در روز و 2572 زن 120 میلی گرم در روز). بروز مرگ و میر ناشی از همه علل در بین گروه ها مشابه بود: 23 (0.9٪) دارونما، 13 (0.5٪) تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید (رالوکسیفن HCl 60 میلی گرم)، و 28 (1.1٪) رالوکسیفن HCl 120 میلی گرم زن جان باختند. درمان به دلیل واکنش نامطلوب در 10.9 درصد از زنان تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و 8.8 درصد از زنان تحت درمان با دارونما متوقف شد. ترومبوآمبولی وریدی: جدی ترین واکنش جانبی مربوط به قرص رالوکسیفن هیدروکلراید VTE (ترومبوز وریدی عمقی، آمبولی ریوی و ترومبوز ورید شبکیه) بود. در طول متوسط ​​قرار گرفتن در معرض دارو با مطالعه 2.6 سال، VTE در حدود 1 از 100 بیمار تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید رخ داد. 26 زن تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در مقایسه با 11 زن تحت درمان با دارونما، VTE داشتند، نسبت خطر 2.4 (فاصله اطمینان 95%، 1.2، 4.5) بود و بالاترین خطر VTE در ماه های اولیه درمان بود. عوارض جانبی رایجی که در نظر گرفته می شود مربوط به درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید است، گرگرفتگی و گرفتگی عضلات پا بود. گرگرفتگی در حدود یک نفر از هر 10 بیمار مصرف کننده قرص رالوکسیفن هیدروکلراید رخ داد و بیشتر در طی 6 ماه اول درمان گزارش شد و پس از آن با دارونما تفاوتی نداشت. گرفتگی عضلات پا در حدود یک نفر از هر 14 بیمار مصرف کننده قرص رالوکسیفن هیدروکلراید رخ داد. کارآزمایی‌های بالینی پیشگیری از پوکی استخوان کنترل‌شده با دارونما - ایمنی رالوکسیفن عمدتاً در 12 مطالعه فاز 2 و فاز 3 با گروه‌های کنترل درمان با دارونما، استروژن و استروژن-پروژسترون ارزیابی شده است. طول مدت درمان از 2 تا 30 ماه متغیر بود و 2036 زن در معرض رالوکسیفن HCl قرار گرفتند (371 بیمار 10 تا 50 میلی گرم در روز، 828 بیمار 60 میلی گرم در روز و 837 نفر از 120 تا 600 میلی گرم در روز دریافت کردند). درمان به دلیل واکنش نامطلوب در 11.4 درصد از 581 زن تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و 12.2 درصد از 584 زن تحت درمان با دارونما متوقف شد. میزان قطع مصرف به دلیل گرگرفتگی بین قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید و گروه دارونما تفاوت معنی داری نداشت (به ترتیب 7/1 و 2/2 درصد). عوارض جانبی رایجی که به عنوان مرتبط با دارو در نظر گرفته می شود، گرگرفتگی و گرفتگی عضلات پا بود. گرگرفتگی در حدود یک نفر از هر چهار بیمار مصرف کننده قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در مقابل حدود یک نفر از هر شش بیمار دارونما رخ داده است. اولین وقوع گرگرفتگی بیشتر در طول 6 ماه اول درمان گزارش شد. جدول 1 عوارض جانبی را در درمان پوکی استخوان یا در پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با فراوانی 2.0% در هر دو گروه و در زنان بیشتری که تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید دریافت کرده اند نسبت به زنان تحت درمان با دارونما فهرست می کند. واکنش های نامطلوب بدون نسبت دادن علیت نشان داده می شوند. اکثر عوارض جانبی رخ داده در طول مطالعات خفیف بودند و عموماً نیازی به قطع درمان نداشتند. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی استئوپروز کنترل‌شده با دارونما با فرکانس ≥2.0٪ و در زنان بیشتر تحت درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید (60 میلی‌گرم یک بار در روز) نسبت به زنان تحت درمان با دارونما a a A: بروز دارونما بیشتر یا مساوی با رالوکسی‌فن هیدروک. ب: بروز کمتر از 2% و بیشتر با رالوکسیفن هیدروکلراید. b فقط شامل بیماران با رحم سالم می شود: کارآزمایی های پیشگیری: رالوکسیفن هیدروکلراید، n=354، دارونما، n=364. کارآزمایی درمانی: رالوکسیفن هیدروکلراید، 1948=n، دارونما، 1999=n. c اصطلاحات واقعی اغلب به مایع آندومتر اشاره می شود. پیشگیری از درمان رالوکسیفن هیدروکلراید (N=2557) % دارونما (N=2576) % رالوکسیفن هیدروکلراید (N=581) % دارونما (N=584) % بدن به طور کلی عفونت A A 15.1 14.6 14.6 سندرم آنفولانزا 5111.3. سردرد 9.2 8.5 A گرفتگی پا 7.0 3.7 5.9 1.9 درد قفسه سینه A A 4.0 3.6 تب 3.9 3.8 3.1 2.6 گرگرفتگی سیستم قلبی عروقی 9.7 6.4 24.6 18.3 A23 Migran A2.3 2.1 B B واریس ورید 2.2 1.5 A سیستم گوارش تهوع 8.3 7.8 8.8 8.6 اسهال 7.2 6.9 A سوء هاضمه A A 5.9 5.8 استفراغ 4.8 4.3 3.4 3.3 نفخ A 3.1 A 3.1 دیسترون دیستال 2.3. گاستروانتریت B B 2.6 2.1 افزایش وزن متابولیک و تغذیه A A 8.8 6.8 ادم محیطی 5.2 4.4 3.3 1.9 آرترالژی سیستم اسکلتی عضلانی 15.5 14.0 10.7 10.1 A.2706 آرترالژی A.2706 3.6 تاندون اختلال 3.6 3.1 A A سیستم عصبی افسردگی A A 6.4 6.0 بی خوابی A A 5.5 4.3 سرگیجه 4.1 3.7 A نورالژی 2.4 1.9 B B هیپستزی 2.1 2.0 B B سینوزیت سیستم تنفسی R.30.51. 10.2 10.1 A برونشیت A 9.5 8.6 A A فارنژیت 5.3 5.1 7.6 7.2 سرفه افزایش یافته 9.3 9.2 6.0 5.7 پنومونی A A 2.6 1.5 لارنژیت B B 2.2 A 5.4 سال آخر 1.4. 2.5 2.0 3.1 1.7 ورم ملتحمه حواس خاص 2.2 1.7 A سیستم ادراری تناسلی واژینیت A A 4.3 3.6 عفونت دستگاه ادراری A A 4.0 3.9 سیستیت 4.6 4.5 3.3 3.1 Leukorrhea A A 3.3 B 7.3 Uterine c.31. اختلال آندومتر b B B 3.1 1.9 خونریزی واژینال 2.5 2.4 A اختلال دستگاه ادراری 2.5 2.1 A مقایسه قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و هورمون درمانی - رالوکسیفن قرص های هیدروکلراید در سه کارآزمایی بالینی برای پیشگیری از پوکی استخوان با درمان استروژن- پروژسترون مقایسه شدند. جدول 2 عوارض جانبی را نشان می دهد که بیشتر در یک گروه درمانی و با بروز 2.0% در هر گروهی رخ می دهد. واکنش های نامطلوب بدون نسبت دادن علیت نشان داده می شوند. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی برای پیشگیری از پوکی استخوان با رالوکسیفن هیدروکلراید (60 میلی‌گرم یک بار در روز) و استروژن پلاس پروژستین ترکیبی یا چرخه‌ای مداوم (هورمون‌درمانی) با بروز ≥2.0٪ در هر گروه درمانی، این داده‌ها از هر دو مطالعه کور و نابینا هستند. b هورمون درمانی ترکیبی مداوم = 0.625 میلی گرم استروژن کونژوگه به ​​اضافه 2.5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات. c هورمون درمانی چرخه ای = 0.625 میلی گرم استروژن کونژوگه به ​​مدت 28 روز با 5 میلی گرم مدروکسی پروژسترون استات یا 0.15 میلی گرم نورژسترل در روزهای 1 تا 14 یا 17 تا 28. هورمون درمانی - ترکیبی مداوم، n=67; هورمون درمانی-دوره ای، n=217. رالوکسیفن هیدروکلراید (N=317) % هورمون درمانی- ترکیبی مداوم b (N=96) % هورمون درمانی- سیکلیک (N=219) % درد پستان ادراری تناسلی 4.4 37.5 29.7 خونریزی واژینال d 6.2 6.2 64.256.25. 6.4 گرگرفتگی قلبی عروقی 28.7 3.1 5.9 بدن در کل عفونت 11.0 0 6.8 درد شکم 6.6 10.4 18.7 درد قفسه سینه 2.8 0 0.5 درد سینه — در همه موارد کنترل شده با دارونما کارآزمایی‌ها، رالوکسیفن هیدروکلراید با توجه به فراوانی و شدت درد و حساسیت پستان قابل تشخیص از دارونما نبود. رالوکسیفن هیدروکلراید با درد و حساسیت پستان کمتری نسبت به زنانی که استروژن دریافت می‌کردند یا بدون پروژسترون اضافه شده بود، همراه بود. سرطان های زنان - گروه های تحت درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید و تحت درمان با دارونما، بروز مشابهی از سرطان آندومتر و سرطان تخمدان داشتند. کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما در مورد زنان یائسه در معرض خطر افزایش یافته برای رویدادهای مهم کرونری (RUTH) - ایمنی رالوکسیفن هیدروکلراید (60 میلی‌گرم یک بار در روز) در یک کارآزمایی چندملیتی کنترل‌شده با دارونما روی 10101 زن یائسه (محدوده سنی 55 تا 92 سندرم خطر ابتلا به بیماری قلبی CHD) ارزیابی شد. میانگین قرار گرفتن در معرض داروی مورد مطالعه برای هر دو گروه درمان 5.1 سال بود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. درمان به دلیل واکنش نامطلوب در 25 درصد از 5044 زن تحت درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید و 24 درصد از 5057 زن تحت درمان با دارونما متوقف شد. بروز هر سال مرگ و میر ناشی از همه علل بین گروه رالوکسیفن (2.07٪) و دارونما (2.25٪) مشابه بود. عوارض جانبی در زنان تحت درمان با رالوکسیفن هیدروکلراید بیشتر از زنان تحت درمان با دارونما گزارش شده است که شامل ادم محیطی (14.1٪ رالوکسیفن در مقابل 11.7٪ دارونما)، اسپاسم عضلانی / گرفتگی عضلات پا (12.1٪ رالوکسیفن در مقابل 8.3٪)، گرگرفتگی (4.7٪) رالوکسیفن پلاسبو (7.7٪ پلاسبو) بود. حوادث ترومبوآمبولیک (2.0٪ رالوکسیفن در مقابل 1.4٪ دارونما)، و سنگ کلیه (3.3٪) رالوکسیفن در مقابل 2.6% دارونما) [به مطالعات بالینی (14.3، 14.5) مراجعه کنید]. کارآزمایی کنترل شده با تاموکسیفن بر روی زنان یائسه در معرض خطر افزایش یافته برای سرطان مهاجم پستان (STAR) - ایمنی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید 60 میلی گرم در روز در مقابل تاموکسیفن 20 میلی گرم در روز طی 5 سال در 19747 زن یائسه سه گانه (محدوده سنی 83 تا 35 سال دوبرابر یائسه) مورد ارزیابی قرار گرفت. در 31 دسامبر 2005، میانگین پیگیری 4.3 سال بود. مشخصات ایمنی رالوکسیفن مشابه با آزمایشات رالوکسیفن کنترل شده با دارونما بود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی بسیار نادر از زمان معرفی به بازار شامل انسداد ورید شبکیه، سکته مغزی و مرگ مرتبط با ترومبوآمبولی وریدی (VTE) گزارش شده است.

12.1 مکانیسم اثر رالوکسیفن یک آگونیست/آنتاگونیست استروژن است که معمولاً به عنوان تعدیل کننده انتخابی گیرنده استروژن (SERM) شناخته می شود. اعمال بیولوژیکی رالوکسیفن تا حد زیادی از طریق اتصال به گیرنده های استروژن انجام می شود. این اتصال منجر به فعال شدن مسیرهای استروژنی در برخی بافت ها (اگونیسم) و مسدود شدن مسیرهای استروژنی در برخی دیگر (آنتاگونیسم) می شود. اثر آگونیستی یا آنتاگونیستی رالوکسیفن به میزان جذب کواکتیواتورها و مهارکننده‌ها به محرک‌های ژن هدف گیرنده استروژن (ER) بستگی دارد. به نظر می رسد رالوکسیفن به عنوان آگونیست استروژن در استخوان عمل می کند. جذب استخوان و گردش استخوان را کاهش می دهد، تراکم معدنی استخوان (BMD) را افزایش می دهد و بروز شکستگی را کاهش می دهد. داده های بالینی نشان می دهد که رالوکسیفن یک آنتاگونیست استروژن در بافت های رحم و پستان است. این نتایج با یافته‌های آزمایش‌های بالینی، که نشان می‌دهند قرص‌های رالوکسیفن هیدروکلراید فاقد اثرات مشابه استروژن بر روی رحم و بافت پستان هستند، مطابقت دارد.

12.2 فارماکودینامیک کاهش سطح استروژن پس از اوفورکتومی یا یائسگی منجر به افزایش تحلیل استخوان و تسریع تحلیل استخوان می شود. استخوان در ابتدا به سرعت از بین می رود زیرا افزایش جبرانی در تشکیل استخوان برای جبران تلفات جذب ناکافی است. علاوه بر از دست دادن استروژن، این عدم تعادل بین جذب و تشکیل ممکن است به دلیل اختلالات مربوط به سن استئوبلاست ها یا پیش سازهای آنها باشد. در برخی از زنان، این تغییرات در نهایت منجر به کاهش توده استخوانی، پوکی استخوان و افزایش خطر شکستگی، به ویژه ستون فقرات، لگن و مچ دست می شود. شکستگی مهره ها شایع ترین نوع شکستگی ناشی از پوکی استخوان در زنان یائسه است. در کارآزمایی‌های درمان و پیشگیری از پوکی استخوان، درمان با قرص‌های رالوکسیفن هیدروکلراید منجر به سرکوب مداوم و از نظر آماری معنی‌دار تحلیل استخوان و تشکیل استخوان شد که با تغییرات در نشانگرهای سرم و ادرار گردش استخوان (مانند آلکالین فسفاتاز اختصاصی استخوان، محصولات تجزیه استئوکلسین و استئوکلسین) منعکس شد. سرکوب نشانگرهای گردش استخوان تا 3 ماه مشهود بود و در طول دوره‌های مشاهده 36 ماهه و 24 ماهه ادامه داشت. در یک مطالعه 31 هفته ای، برچسب باز، سینتیک رادیوکلسیم، 33 زن یائسه اولیه به طور تصادفی تحت درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید یک بار در روز 60 میلی گرم، استروژن / پروژستین حلقوی (0.625 میلی گرم استروژن کونژوگه هر هفته با 5 میلی گرم در روز برای مون هوروکسی مدروکسی در هفته اول قرار گرفتند. درمان])، یا بدون درمان. درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید یا هورمون درمانی با کاهش تحلیل استخوان و تغییر مثبت در تعادل کلسیم همراه بود (به ترتیب 82- میلی گرم کلسیم در روز و 60 میلی گرم کلسیم در روز، به ترتیب برای قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید و 162- میلی گرم کلسیم در روز و +91 میلی گرم کلسیم در روز برای هورمون درمانی). کاهش اندکی در کلسیم کل سرم، فسفات معدنی، پروتئین تام و آلبومین وجود داشت که عموماً نسبت به کاهش مشاهده شده در طول درمان با استروژن یا هورمون، شدت کمتری داشتند. تعداد پلاکت ها نیز اندکی کاهش یافت و با استروژن درمانی تفاوتی نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک وضعیت رالوکسیفن در بیش از 3000 زن یائسه در کارآزمایی های بالینی منتخب درمان و پیشگیری از پوکی استخوان با رالوکسیفن، با استفاده از رویکرد جمعیتی مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده های فارماکوکینتیک نیز در مطالعات فارماکولوژی مرسوم در 292 زن یائسه به دست آمد. رالوکسیفن تنوع بالایی درون آزمودنی (تقریباً 30 درصد ضریب تغییرات) اکثر پارامترهای فارماکوکینتیکی را نشان می‌دهد. جدول 3 پارامترهای فارماکوکینتیک رالوکسیفن را خلاصه می کند. جذب - رالوکسیفن پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود. تقریباً 60٪ از دوز خوراکی جذب می شود، اما کونژوگاسیون گلوکورونید پیش سیستمیک گسترده است. فراهمی زیستی مطلق رالوکسیفن 2 درصد است. زمان رسیدن به میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی و فراهمی زیستی از توابع تبدیل سیستمیک و چرخه کبدی رالوکسیفن و متابولیت های گلوکورونید آن است. تجویز رالوکسیفن HCl همراه با یک وعده غذایی استاندارد شده با چربی بالا، جذب رالوکسیفن را افزایش می دهد (C max 28٪ و AUC 16٪)، اما منجر به تغییرات بالینی معنی دار در مواجهه سیستمیک نمی شود. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد. توزیع - پس از تجویز خوراکی دوزهای منفرد از 30 تا 150 میلی گرم رالوکسیفن HCl، حجم ظاهری توزیع 2348 L/kg است و وابسته به دوز نیست. رالوکسیفن و کونژوگه های مونوگلوکورونید به میزان زیادی (95%) به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. رالوکسیفن هم به آلبومین و هم به گلیکوپروتئین آلفا1 متصل می شود، اما به گلوبولین متصل به استروئید جنسی متصل نمی شود. متابولیسم - تبدیل زیستی و دفع رالوکسیفن در انسان به دنبال تجویز خوراکی رالوکسیفن با 14 C مشخص شده است. رالوکسیفن متابولیسم گسترده ای را در اولین گذر به ترکیبات گلوکورونید انجام می دهد: رالوکسیفن-4'-گلوکورونید، رالوکسیفن-6-گلوکورونید، و رالوکسیفن-6، 4'-دی گلوکورونید. هیچ متابولیت دیگری شناسایی نشده است، که شواهد قوی ارائه می دهد که رالوکسیفن توسط مسیرهای سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود. رالوکسیفن کونژوگه کمتر از 1 درصد از کل مواد نشاندار شده رادیویی در پلاسما را تشکیل می دهد. بخش‌های log-linear انتهایی منحنی‌های غلظت پلاسما برای رالوکسیفن و گلوکورونیدها معمولاً موازی هستند. این با تبدیل رالوکسیفن و متابولیت های گلوکورونید مطابقت دارد. پس از تزریق داخل وریدی، رالوکسیفن با سرعتی تقریباً نزدیک به جریان خون کبدی پاک می شود. کلیرانس ظاهری خوراکی 44.1 L/kg است

• ساعت رالوکسیفن و کونژوگه های گلوکورونید آن توسط متابولیسم سیستمیک برگشت پذیر و چرخه کبدی تبدیل می شوند و در نتیجه نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تا 27.7 ساعت پس از مصرف خوراکی افزایش می یابد. نتایج حاصل از دوزهای خوراکی منفرد رالوکسیفن، فارماکوکینتیک چند دوز را پیش بینی می کند. پس از دوز مزمن، کلیرانس بین 40 تا 60 لیتر بر کیلوگرم است
• ساعت افزایش دوزهای رالوکسیفن HCl (از 30 تا 150 میلی گرم) باعث افزایش اندکی کمتر از متناسب در ناحیه زیر منحنی غلظت زمان پلاسما (AUC) می شود. دفع - رالوکسیفن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود و کمتر از 0.2٪ بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. کمتر از 6 درصد از دوز رالوکسیفن به صورت کونژوگه گلوکورونید از طریق ادرار دفع می شود. جدول 3: خلاصه پارامترهای فارماکوکینتیک رالوکسیفن در زن سالم یائسه a اختصارات: Cmax = حداکثر غلظت پلاسما، t1/2 = نیمه عمر، AUC = سطح زیر منحنی، CL = پاکسازی، V = حجم توزیع، F = فراهمی زیستی، CV = ضریب تغییرات. b داده ها برای دوز بر حسب میلی گرم و وزن بدن بر حسب کیلوگرم نرمال شد. c محدوده نیمه عمر مشاهده شده. C max a,b (ng/mL)/ (mg/kg) t 1/2 (ساعت) a AUC 0 تا ∞ a, b (ng)
• hr/mL)/ (mg/kg) CL/F a (L/kg
• hr) V/F a (L/kg) تک دوز میانگین 0.50 27.7 27.2 44.1 2348 CV a (%) 52 10.7 تا 273 c 44 46 52 دوز چندگانه میانگین 1.36 32.5 32.5 24.2 a (%) 15.8 تا 86.6 c 36 41 56 جمعیت های خاص کودکان - فارماکوکینتیک رالوکسیفن در جمعیت کودکان ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. سالمندان - هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک رالوکسیفن با توجه به سن (محدوده 42 تا 84 سال) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت - میزان کل مواجهه و کلیرانس خوراکی، نرمال شده برای وزن لاغر بدن، بین داوطلبان زن و مرد همسان با سن تفاوت معناداری ندارد. نژاد - تفاوت های فارماکوکینتیک ناشی از نژاد در 1712 زن مورد مطالعه قرار گرفته است، از جمله 97.5٪ سفیدپوست، 1.0٪ آسیایی، 0.7٪ اسپانیایی و 0.5٪ سیاه پوست در کارآزمایی درمان پوکی استخوان و در 1053 زن، از جمله 93.5٪ سفید، 4.3٪ از پوکی استخوان، 4.2٪ در آسیایی، 4.3٪ از استئوپروز، 5.1٪ از استئوپروز سیاه پوست، 1. آزمایشات هیچ تفاوت قابل تشخیصی در غلظت پلاسمایی رالوکسیفن در میان این گروه ها وجود نداشت. با این حال، تأثیر نژاد را نمی توان به طور قطعی تعیین کرد. نارسایی کلیوی - در کارآزمایی‌های درمان و پیشگیری از پوکی استخوان، غلظت رالوکسیفن در زنان با نارسایی خفیف کلیوی مشابه زنان با کلیرانس طبیعی کراتینین است. هنگامی که یک دوز واحد 120 میلی گرم رالوکسیفن HCl به 10 مرد مبتلا به اختلال کلیوی تجویز شد [7 اختلال متوسط ​​(CrCl = 31 تا 50 میلی لیتر در دقیقه). 3 اختلال شدید (CrCl ≤30 میلی لیتر در دقیقه)] و در 10 مرد سالم (CrCl> 80 میلی لیتر در دقیقه)، غلظت رالوکسیفن پلاسما 122٪ (AUC0 تا ∞) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیشتر از داوطلبان سالم بود. رالوکسیفن باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی - وضعیت رالوکسیفن در 9 بیمار با نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) (بیلی روبین کل از 0.6 تا 2 میلی گرم در دسی لیتر) با 8 فرد با عملکرد طبیعی کبد پس از یک دوز واحد 60 میلی گرم رالوکسیفن HCl مقایسه شد. کلیرانس ظاهری رالوکسیفن 56% کاهش یافت و نیمه عمر رالوکسیفن در بیماران با نارسایی خفیف کبدی تغییری نکرد. غلظت رالوکسیفن پلاسما تقریباً 150 درصد بیشتر از داوطلبان سالم بود و با غلظت بیلی روبین کل همبستگی داشت. فارماکوکینتیک رالوکسیفن در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مطالعه نشده است. رالوکسیفن باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی کلستیرامین - کلستیرامین، یک رزین تبادل آنیونی، باعث کاهش 60 درصدی جذب و چرخه کبدی رالوکسیفن پس از یک دوز می شود. اگرچه به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است، پیش بینی می شود که سایر رزین های تبادل آنیونی اثر مشابهی داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. وارفارین - در شرایط آزمایشگاهی، رالوکسیفن با اتصال وارفارین تداخلی نداشت. تجویز همزمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و وارفارین، مشتق کومارین، در یک مطالعه تک دوز ارزیابی شده است. در این مطالعه رالوکسیفن هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک وارفارین نداشت. با این حال، کاهش 10٪ در زمان پروترومبین در مطالعه تک دوز مشاهده شد. در کارآزمایی درمان پوکی استخوان، هیچ اثر مرتبط بالینی مصرف همزمان وارفارین بر غلظت پلاسمایی رالوکسیفن وجود نداشت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سایر داروهای با اتصال بالا به پروتئین - در کارآزمایی درمان پوکی استخوان، هیچ اثر بالینی مرتبطی از مصرف همزمان سایر داروهای با پروتئین بالا (مانند جمفیبروزیل) بر غلظت پلاسمایی رالوکسیفن وجود نداشت. در شرایط آزمایشگاهی، رالوکسیفن با اتصال فنی توئین، تاموکسیفن یا وارفارین (به بالا مراجعه کنید) تداخلی نداشت [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. آمپی سیلین و آموکسی سیلین - حداکثر غلظت رالوکسیفن و میزان جذب کلی به ترتیب 28 و 14 درصد با مصرف همزمان آمپی سیلین کاهش می یابد. این کاهش ها با کاهش چرخه کبدی مرتبط با کاهش آنتی بیوتیک باکتری های روده سازگار است. با این حال، مواجهه سیستمیک و میزان دفع رالوکسیفن تحت تأثیر قرار نگرفت. در کارآزمایی درمان پوکی استخوان، تجویز همزمان آموکسی سیلین هیچ تفاوت قابل تشخیصی در غلظت رالوکسیفن پلاسما نداشت [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها - تجویز همزمان کربنات کلسیم یا آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک رالوکسیفن تأثیر نمی گذارد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. کورتیکواستروئیدها - تجویز مزمن رالوکسیفن در زنان یائسه تأثیری بر فارماکوکینتیک متیل پردنیزولون که به صورت یک دوز خوراکی تجویز می شود ندارد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. دیگوکسین - رالوکسیفن هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دیگوکسین ندارد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین - مصرف همزمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با سیکلوسپورین مطالعه نشده است. داروهای کاهنده چربی - مصرف همزمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با عوامل کاهنده چربی مطالعه نشده است.

وضعیت رالوکسیفن در بیش از 3000 زن یائسه در کارآزمایی‌های بالینی منتخب درمان پوکی استخوان و پیشگیری با رالوکسیفن، با استفاده از رویکرد جمعیتی مورد ارزیابی قرار گرفته است. داده های فارماکوکینتیک نیز در مطالعات فارماکولوژی مرسوم در 292 زن یائسه به دست آمد. رالوکسیفن تنوع بالایی درون آزمودنی (تقریباً 30 درصد ضریب تغییرات) اکثر پارامترهای فارماکوکینتیکی را نشان می‌دهد. جدول 3 پارامترهای فارماکوکینتیک رالوکسیفن را خلاصه می کند. جذب - رالوکسیفن پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود. تقریباً 60٪ از دوز خوراکی جذب می شود، اما کونژوگاسیون گلوکورونید پیش سیستمیک گسترده است. فراهمی زیستی مطلق رالوکسیفن 2 درصد است. زمان رسیدن به میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی و فراهمی زیستی از توابع تبدیل سیستمیک و چرخه کبدی رالوکسیفن و متابولیت های گلوکورونید آن است. تجویز رالوکسیفن HCl همراه با یک وعده غذایی استاندارد شده با چربی بالا، جذب رالوکسیفن را افزایش می دهد (C max 28٪ و AUC 16٪)، اما منجر به تغییرات بالینی معنی دار در مواجهه سیستمیک نمی شود. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را می توان بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کرد. توزیع - پس از تجویز خوراکی دوزهای منفرد از 30 تا 150 میلی گرم رالوکسیفن HCl، حجم ظاهری توزیع 2348 L/kg است و وابسته به دوز نیست. رالوکسیفن و کونژوگه های مونوگلوکورونید به میزان زیادی (95%) به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. رالوکسیفن هم به آلبومین و هم به گلیکوپروتئین آلفا1 متصل می شود، اما به گلوبولین متصل به استروئید جنسی متصل نمی شود. متابولیسم - تبدیل زیستی و دفع رالوکسیفن در انسان به دنبال تجویز خوراکی رالوکسیفن با 14 C مشخص شده است. رالوکسیفن متابولیسم گسترده ای را در اولین گذر به ترکیبات گلوکورونید انجام می دهد: رالوکسیفن-4'-گلوکورونید، رالوکسیفن-6-گلوکورونید، و رالوکسیفن-6، 4'-دی گلوکورونید. هیچ متابولیت دیگری شناسایی نشده است، که شواهد قوی ارائه می دهد که رالوکسیفن توسط مسیرهای سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود. رالوکسیفن کونژوگه کمتر از 1 درصد از کل مواد نشاندار شده رادیویی در پلاسما را تشکیل می دهد. بخش‌های log-linear انتهایی منحنی‌های غلظت پلاسما برای رالوکسیفن و گلوکورونیدها معمولاً موازی هستند. این با تبدیل رالوکسیفن و متابولیت های گلوکورونید مطابقت دارد. پس از تزریق داخل وریدی، رالوکسیفن با سرعتی تقریباً نزدیک به جریان خون کبدی پاک می شود. کلیرانس ظاهری خوراکی 44.1 L/kg است

• ساعت رالوکسیفن و کونژوگه های گلوکورونید آن توسط متابولیسم سیستمیک برگشت پذیر و چرخه کبدی تبدیل می شوند و در نتیجه نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تا 27.7 ساعت پس از مصرف خوراکی افزایش می یابد. نتایج حاصل از دوزهای خوراکی منفرد رالوکسیفن، فارماکوکینتیک چند دوز را پیش بینی می کند. پس از دوز مزمن، کلیرانس بین 40 تا 60 لیتر بر کیلوگرم است
• ساعت افزایش دوزهای رالوکسیفن HCl (از 30 تا 150 میلی گرم) باعث افزایش اندکی کمتر از متناسب در ناحیه زیر منحنی غلظت زمان پلاسما (AUC) می شود. دفع - رالوکسیفن عمدتاً از طریق مدفوع دفع می شود و کمتر از 0.2٪ بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. کمتر از 6 درصد از دوز رالوکسیفن به صورت کونژوگه گلوکورونید از طریق ادرار دفع می شود. جدول 3: خلاصه پارامترهای فارماکوکینتیک رالوکسیفن در زن سالم یائسه a اختصارات: Cmax = حداکثر غلظت پلاسما، t1/2 = نیمه عمر، AUC = سطح زیر منحنی، CL = پاکسازی، V = حجم توزیع، F = فراهمی زیستی، CV = ضریب تغییرات. b داده ها برای دوز بر حسب میلی گرم و وزن بدن بر حسب کیلوگرم نرمال شد. c محدوده نیمه عمر مشاهده شده. C max a,b (ng/mL)/ (mg/kg) t 1/2 (ساعت) a AUC 0 تا ∞ a, b (ng)
• hr/mL)/ (mg/kg) CL/F a (L/kg
• hr) V/F a (L/kg) تک دوز میانگین 0.50 27.7 27.2 44.1 2348 CV a (%) 52 10.7 تا 273 c 44 46 52 دوز چندگانه میانگین 1.36 32.5 32.5 24.2 a (%) 15.8 تا 86.6 c 36 41 56 جمعیت های خاص کودکان - فارماکوکینتیک رالوکسیفن در جمعیت کودکان ارزیابی نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. سالمندان - هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک رالوکسیفن با توجه به سن (محدوده 42 تا 84 سال) مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت - میزان کل مواجهه و کلیرانس خوراکی، نرمال شده برای وزن لاغر بدن، بین داوطلبان زن و مرد همسان با سن تفاوت معناداری ندارد. نژاد - تفاوت های فارماکوکینتیک ناشی از نژاد در 1712 زن مورد مطالعه قرار گرفته است، از جمله 97.5٪ سفیدپوست، 1.0٪ آسیایی، 0.7٪ اسپانیایی و 0.5٪ سیاه پوست در کارآزمایی درمان پوکی استخوان و در 1053 زن، از جمله 93.5٪ سفید، 4.3٪ از پوکی استخوان، 4.2٪ در آسیایی، 4.3٪ از استئوپروز، 5.1٪ از استئوپروز سیاه پوست، 1. آزمایشات هیچ تفاوت قابل تشخیصی در غلظت پلاسمایی رالوکسیفن در میان این گروه ها وجود نداشت. با این حال، تأثیر نژاد را نمی توان به طور قطعی تعیین کرد. نارسایی کلیوی - در کارآزمایی‌های درمان و پیشگیری از پوکی استخوان، غلظت رالوکسیفن در زنان با نارسایی خفیف کلیوی مشابه زنان با کلیرانس طبیعی کراتینین است. هنگامی که یک دوز واحد 120 میلی گرم رالوکسیفن HCl به 10 مرد مبتلا به اختلال کلیوی تجویز شد [7 اختلال متوسط ​​(CrCl = 31 تا 50 میلی لیتر در دقیقه). 3 اختلال شدید (CrCl ≤30 میلی لیتر در دقیقه)] و در 10 مرد سالم (CrCl> 80 میلی لیتر در دقیقه)، غلظت رالوکسیفن پلاسما 122٪ (AUC0 تا ∞) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیشتر از داوطلبان سالم بود. رالوکسیفن باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی - وضعیت رالوکسیفن در 9 بیمار با نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) (بیلی روبین کل از 0.6 تا 2 میلی گرم در دسی لیتر) با 8 فرد با عملکرد طبیعی کبد پس از یک دوز واحد 60 میلی گرم رالوکسیفن HCl مقایسه شد. کلیرانس ظاهری رالوکسیفن 56% کاهش یافت و نیمه عمر رالوکسیفن در بیماران با نارسایی خفیف کبدی تغییری نکرد. غلظت رالوکسیفن پلاسما تقریباً 150 درصد بیشتر از داوطلبان سالم بود و با غلظت بیلی روبین کل همبستگی داشت. فارماکوکینتیک رالوکسیفن در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی مطالعه نشده است. رالوکسیفن باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی کلستیرامین - کلستیرامین، یک رزین تبادل آنیونی، باعث کاهش 60 درصدی جذب و چرخه کبدی رالوکسیفن پس از یک دوز می شود. اگرچه به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است، پیش بینی می شود که سایر رزین های تبادل آنیونی اثر مشابهی داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. وارفارین - در شرایط آزمایشگاهی، رالوکسیفن با اتصال وارفارین تداخلی نداشت. تجویز همزمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و وارفارین، مشتق کومارین، در یک مطالعه تک دوز ارزیابی شده است. در این مطالعه رالوکسیفن هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک وارفارین نداشت. با این حال، کاهش 10٪ در زمان پروترومبین در مطالعه تک دوز مشاهده شد. در کارآزمایی درمان پوکی استخوان، هیچ اثر مرتبط بالینی مصرف همزمان وارفارین بر غلظت پلاسمایی رالوکسیفن وجود نداشت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سایر داروهای با اتصال بالا به پروتئین - در کارآزمایی درمان پوکی استخوان، هیچ اثر بالینی مرتبطی از مصرف همزمان سایر داروهای با پروتئین بالا (مانند جمفیبروزیل) بر غلظت پلاسمایی رالوکسیفن وجود نداشت. در شرایط آزمایشگاهی، رالوکسیفن با اتصال فنی توئین، تاموکسیفن یا وارفارین (به بالا مراجعه کنید) تداخلی نداشت [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. آمپی سیلین و آموکسی سیلین - حداکثر غلظت رالوکسیفن و میزان جذب کلی به ترتیب 28 و 14 درصد با مصرف همزمان آمپی سیلین کاهش می یابد. این کاهش ها با کاهش چرخه کبدی مرتبط با کاهش آنتی بیوتیک باکتری های روده سازگار است. با این حال، مواجهه سیستمیک و میزان دفع رالوکسیفن تحت تأثیر قرار نگرفت. در کارآزمایی درمان پوکی استخوان، تجویز همزمان آموکسی سیلین هیچ تفاوت قابل تشخیصی در غلظت رالوکسیفن پلاسما نداشت [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها - تجویز همزمان کربنات کلسیم یا آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم بر قرار گرفتن در معرض سیستمیک رالوکسیفن تأثیر نمی گذارد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. کورتیکواستروئیدها - تجویز مزمن رالوکسیفن در زنان یائسه تأثیری بر فارماکوکینتیک متیل پردنیزولون که به صورت یک دوز خوراکی تجویز می شود ندارد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. دیگوکسین - رالوکسیفن هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دیگوکسین ندارد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین - مصرف همزمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با سیکلوسپورین مطالعه نشده است. داروهای کاهنده چربی - مصرف همزمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با عوامل کاهنده چربی مطالعه نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به راهنمای دارویی مورد تایید FDA مراجعه کنید. پزشکان باید به بیماران خود دستور دهند که قبل از شروع درمان با قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید، راهنمای دارویی را مطالعه کنند و هر بار که نسخه را تجدید می کنند، آن را دوباره بخوانند.

17.1 توصیه های پوکی استخوان، از جمله مکمل کلسیم و ویتامین D برای درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان، باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت ناکافی بودن دریافت کلسیم و/یا ویتامین D مکمل مصرف کنند. به بیمارانی که در معرض خطر کمبود ویتامین D هستند (مانند سن بالای 70 سال، بستری در خانه سالمندان، بیماران مزمن یا مبتلا به سندرم سوء جذب گوارشی) باید به آنها آموزش داده شود که در صورت نیاز ویتامین D بیشتری مصرف کنند. در صورت وجود این عوامل، ورزش های تحمل وزن باید همراه با اصلاح برخی از عوامل رفتاری، مانند سیگار کشیدن و/یا مصرف بیش از حد الکل در نظر گرفته شوند.

17.2 بی حرکتی بیمار قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید باید حداقل 72 ساعت قبل و در طول بیحرکتی طولانی مدت (مانند بهبودی پس از جراحی، استراحت طولانی مدت در بستر) قطع شود و به بیماران توصیه شود از محدودیت های حرکتی طولانی در طول سفر به دلیل افزایش خطر بروز ترومبوآمبولیک وریدی اجتناب کنند (5). .

17.3 گرگرفتگی یا گرگرفتگی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید ممکن است بروز گرگرفتگی را افزایش دهد و در کاهش گرگرفتگی یا گرگرفتگی مرتبط با کمبود استروژن موثر نیست. در برخی از بیماران بدون علامت، ممکن است با شروع درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، گرگرفتگی ایجاد شود.

17.4 کاهش خطر سرطان سینه مهاجم در زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان یا در معرض خطر بالای سرطان مهاجم سینه استفاده از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با کاهش خطر سرطان مهاجم سینه در زنان یائسه مرتبط است. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید برای کاهش خطر سرطان پستان غیرتهاجمی نشان داده نشده است. هنگام بررسی درمان، پزشکان باید در مورد فواید و خطرات بالقوه درمان قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با بیمار صحبت کنند. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید برای درمان سرطان سینه مهاجم یا کاهش خطر عود توصیه نمی شود. بیماران باید قبل از شروع قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، معاینه پستان و ماموگرافی را انجام دهند و پس از شروع درمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید معاینه پستان و ماموگرافی را با رعایت اقدامات پزشکی خوب ادامه دهند. ادبیات بازبینی شده در 17 ژانویه 2022 ساخته شده توسط: Cadila Pharmaceuticals Limited 1389، Dholka-382225، منطقه - احمدآباد، ایالت گجرات، هند. تولید شده برای: Modavar Pharmaceuticals LLC. 1016, 16th Street, Suite 602, Washington, DC 20036 شماره تلفن رایگان: راهنمای دارویی 800 688 4697 قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید برای مصرف خوراکی (ral ox’ i feen hye’ droe klor’ide) قبل از شروع مصرف و هر بار که نسخه خود را دوباره پر می کنید، راهنمای دارویی همراه با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را بخوانید. ممکن است اطلاعات تغییر کرده باشد. این راهنمای دارویی به جای صحبت با پزشک در مورد وضعیت پزشکی یا درمان شما نیست. هنگام شروع مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و در معاینات منظم با پزشک خود در مورد قرص رالوکسیفن هیدروکلراید صحبت کنید. مهمترین اطلاعاتی که باید در مورد قرص رالوکسیفن هیدروکلراید بدانم چیست؟ هنگام مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید ممکن است عوارض جانبی جدی و تهدید کننده زندگی رخ دهد. اینها شامل لخته شدن خون و مرگ بر اثر سکته مغزی است: افزایش خطر لخته شدن خون در پاها (ترومبوز ورید عمقی) و ریه ها (آمبولی ریه) با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید گزارش شده است. زنانی که لخته خون در پاها، ریه ها یا چشم دارند یا داشته اند، نباید قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کنند. زنانی که دچار حمله قلبی شده اند یا در معرض خطر حمله قلبی هستند، ممکن است در هنگام مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، خطر مرگ بر اثر سکته را افزایش دهند. قبل از شروع قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، اگر لخته خون در پاها، ریه ها یا چشمان خود داشته اید، سکته مغزی، سکته کوچک (حمله ایسکمیک گذرا) یا ضربان قلب نامنظم داشته اید، به پزشک خود اطلاع دهید. مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را متوقف کنید و در صورت داشتن: درد ساق یا احساس گرما در ساق پا (ساق) با پزشک خود تماس بگیرید. تورم پاها، دست ها یا پاها. درد ناگهانی قفسه سینه، تنگی نفس یا سرفه خونی. تغییر ناگهانی در بینایی شما، مانند از دست دادن بینایی یا تاری دید. 3. بی حرکت ماندن برای مدت طولانی (مانند بی حرکت نشستن در طول یک سفر طولانی با ماشین یا هواپیما یا در رختخواب بودن بعد از جراحی) می تواند خطر لخته شدن خون را افزایش دهد. (به «اگر قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف می کنم از چه چیزهایی باید اجتناب کنم؟» را ببینید) قرص رالوکسیفن هیدروکلراید چیست؟ قرص رالوکسیفن هیدروکلراید نوعی داروی تجویزی به نام تعدیل کننده گیرنده استروژن انتخابی (SERM) است. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید برای زنان بعد از یائسگی است و بیش از یک مورد استفاده دارد: پوکی استخوان: قرص رالوکسیفن هیدروکلراید با کمک به قوی تر شدن استخوان ها و کاهش احتمال شکستگی، پوکی استخوان را درمان کرده و از آن پیشگیری می کند. سرطان مهاجم سینه: اگر پوکی استخوان دارید یا در معرض خطر بالای سرطان سینه هستید، می توان از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید برای کاهش احتمال ابتلا به سرطان سینه مهاجم استفاده کرد. قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید به طور کامل از خطر ابتلا به سرطان سینه خلاص نمی شوند. پزشک شما می‌تواند خطر ابتلا به سرطان سینه را با سؤال از شما در مورد عوامل خطر، از جمله: سن شما (پیر شدن) تخمین بزند. سابقه خانوادگی سرطان سینه در مادر، خواهر یا دختر شما. سابقه هر گونه بیوپسی پستان، به خصوص نمونه برداری غیر طبیعی. شما و پزشکتان باید در مورد اینکه آیا مزایای احتمالی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در کاهش احتمال ابتلا به سرطان سینه مهاجم بیشتر از خطرات احتمالی آن است صحبت کنید. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید برای زنان یائسه (خانم هایی که یائسگی را پشت سر نگذاشته اند) استفاده نمی شود. چه کسانی نباید قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کنند؟ اگر: لخته خون در پاها، ریه ها یا چشمان خود دارید یا داشته اید، از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید استفاده نکنید. مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید ممکن است خطر لخته شدن خون را افزایش دهد. باردار هستند یا ممکن است باردار شوند. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید می تواند به جنین شما آسیب برساند. در حال شیر دادن به نوزاد هستند مشخص نیست که آیا قرص رالوکسیفن هیدروکلراید وارد شیر مادر می شود یا چه تأثیری بر جنین می تواند داشته باشد. قبل از مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید به پزشک خود بگویم؟ قرص رالوکسیفن هیدروکلراید ممکن است برای شما مناسب نباشد. قبل از مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، پزشک خود را در مورد تمام شرایط پزشکی خود مطلع کنید، از جمله موارد زیر: لخته خون در پاها، ریه‌ها یا چشم‌ها، سکته مغزی، سکته کوچک (TIA/حمله ایسکمیک گذرا) یا نوعی ضربان قلب نامنظم (فیبریلاسیون دهلیزی) داشته‌اید. سرطان سینه داشته اند. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید در زنانی که سابقه سرطان سینه دارند به طور کامل مورد مطالعه قرار نگرفته است. مشکلات کبدی یا کلیوی دارند. در گذشته استروژن مصرف کرده اند و تری گلیسیرید (نوعی چربی در خون) افزایش یافته است. باردار هستید، قصد بارداری دارید، یا در حال شیردهی هستید (به « چه کسانی نباید قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کنند؟ » را ببینید. در مورد تمام داروهایی که مصرف می کنید، از جمله داروهای تجویزی و بدون نسخه، ویتامین ها و مکمل های گیاهی به پزشک خود اطلاع دهید. داروهای مصرفی خود را بشناسید. فهرستی از آنها را نگه دارید و هر بار که داروی جدیدی دریافت می کنید آن را به پزشک و داروساز خود نشان دهید. به خصوص در صورت مصرف*: وارفارین (Coumadin®، Jantoven®) اگر از وارفارین یا سایر رقیق‌کننده‌های خون کومارین استفاده می‌کنید، پزشکتان ممکن است نیاز داشته باشد در اولین شروع آزمایش خون یا اگر نیاز به قطع مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید دارید، به پزشک خود اطلاع دهید. نام‌های این آزمایش شامل «زمان پروترومبین»، «pro-time» یا «INR» است. پزشک ممکن است نیاز به تنظیم دوز وارفارین یا سایر رقیق‌کننده‌های خون کومارین داشته باشد. استروژن های کلستیرامین قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را نباید همراه با کلستیرامین یا استروژن مصرف کرد. چگونه باید قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کنم؟ قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را دقیقاً همانطور که پزشک به شما می گوید مصرف کنید. مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را تا زمانی که پزشک برای شما تجویز کرده است ادامه دهید. مشخص نیست که چه مدت باید مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را ادامه دهید تا شانس ابتلا به سرطان های مهاجم سینه را کاهش دهید. مهم است که پر کردن مجدد خود را به موقع دریافت کنید تا دارو تمام نشود. هر روز یک قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کنید. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را در هر زمانی از روز، با یا بدون غذا مصرف کنید. برای کمک به یادآوری مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، ممکن است بهتر باشد آن را تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنید. کلسیم و ویتامین D را می توان همزمان با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کرد. مصرف کلسیم و ویتامین D طبق دستور پزشک برای پیشگیری یا درمان پوکی استخوان مهم است. اگر یک نوبت را فراموش کردید، به محض یادآوری آن را مصرف کنید. با این حال، اگر تقریباً زمان مصرف نوبت بعدی فرا رسیده است، دوز فراموش شده را رها کنید و فقط دوز بعدی که به طور منظم برنامه ریزی شده است را مصرف کنید. دو دوز را همزمان مصرف نکنید. هنگام مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید از چه چیزهایی باید اجتناب کرد؟ بی حرکت ماندن برای مدت طولانی (مانند سفرهای طولانی یا در رختخواب بعد از جراحی) می تواند خطر لخته شدن خون را افزایش دهد. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید ممکن است به این خطر بیافزاید. اگر باید برای مدت طولانی بی حرکت بمانید، با پزشک خود در مورد راه های کاهش خطر لخته شدن خون صحبت کنید. در سفرهای طولانی، به صورت دوره ای در اطراف حرکت کنید. مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را حداقل 3 روز قبل از یک عمل جراحی برنامه ریزی شده یا قبل از اینکه بخواهید برای مدت طولانی بی حرکت بمانید، متوقف کنید. پس از بازگشت به فعالیت های عادی خود، باید دوباره مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را شروع کنید. برخی از داروها را نباید با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کرد (به «قبل از مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید به چه چیزی باید به پزشک خود بگویم؟» مراجعه کنید). عوارض جانبی احتمالی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید چیست؟ هنگام مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید ممکن است عوارض جانبی جدی و تهدید کننده زندگی رخ دهد. اینها شامل لخته شدن خون و مرگ در اثر سکته مغزی است: افزایش خطر لخته شدن خون در پاها (ترومبوز ورید عمقی) و ریه ها (آمبولی ریه) با قرص رالوکسیفن هیدروکلراید گزارش شده است. زنانی که لخته خون در پاها، ریه ها یا چشم دارند یا داشته اند، نباید قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کنند. زنانی که دچار حمله قلبی شده اند یا در معرض خطر حمله قلبی هستند، ممکن است در هنگام مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید، خطر مرگ بر اثر سکته را افزایش دهند. رجوع کنید به «مهم ترین اطلاعاتی که باید در مورد قرص رالوکسیفن هیدروکلراید بدانم چیست؟» شایع ترین عوارض جانبی قرص رالوکسیفن هیدروکلراید گرگرفتگی، گرفتگی عضلات پا، تورم پا، مچ پا و ساق پا، سندرم آنفولانزا، درد مفاصل و تعریق است. گرگرفتگی در 6 ماه اول پس از شروع درمان شایع تر است. اینها همه عوارض قرص رالوکسیفن هیدروکلراید نیستند. در مورد هر گونه عارضه جانبی که شما را آزار می دهد یا از بین نمی رود، به پزشک خود اطلاع دهید. اگر هنگام مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مشکل یا سوالی داشتید، از پزشک یا داروساز خود برای کسب اطلاعات بیشتر بخواهید. برای مشاوره پزشکی در مورد عوارض جانبی با پزشک خود تماس بگیرید. ممکن است عوارض جانبی را به FDA با شماره 1-800-FDA-1088 گزارش دهید. چه چیز دیگری باید در مورد قرص رالوکسیفن هیدروکلراید بدانم؟ از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید برای جلوگیری از بیماری قلبی، حمله قلبی یا سکته مغزی استفاده نکنید. برای دریافت کلسیم و ویتامین D مورد نیاز، پزشک ممکن است به شما توصیه کند رژیم غذایی خود را تغییر دهید و/یا کلسیم و ویتامین D مکمل مصرف کنید. پزشک شما ممکن است علاوه بر مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و دریافت کلسیم و ویتامین D مورد نیاز، راه های دیگری را برای کمک به درمان یا پیشگیری از پوکی استخوان پیشنهاد کند. اینها ممکن است شامل ورزش منظم، ترک سیگار و نوشیدن کمتر الکل باشد. زنانی که گرگرفتگی دارند می توانند از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید استفاده کنند. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید گرگرفتگی را درمان نمی کند و ممکن است در برخی از زنان باعث گرگرفتگی شود. (به «عوارض جانبی احتمالی قرص‌های رالوکسیفن هیدروکلراید» مراجعه کنید. اگر متوجه تغییراتی در سینه خود شدید، با پزشک خود تماس بگیرید تا علت آن را بیابد. قبل از شروع و در حین مصرف قرص رالوکسیفن هیدروکلراید باید طبق دستور پزشک معاینه پستان و ماموگرافی انجام دهید. از آنجایی که قرص رالوکسیفن هیدروکلراید شانس ابتلا به سرطان سینه را از بین نمی برد، برای یافتن هر گونه سرطان پستان در اسرع وقت به این معاینات نیاز دارید. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید نباید باعث لکه بینی یا خونریزی از نوع قاعدگی شود. اگر خونریزی واژینال دارید، با پزشک خود تماس بگیرید تا علت آن را بیابد. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید خطر ابتلا به سرطان پوشش داخلی رحم را افزایش نمی دهد. زنان در کارآزمایی‌های بالینی تا هشت سال قرص رالوکسیفن هیدروکلراید مصرف کرده‌اند. چگونه باید قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را نگهداری کنم؟ قرص رالوکسیفن هیدروکلراید را در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار بین 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید و تمام داروها را دور از دسترس کودکان نگهداری کنید. اطلاعات عمومی در مورد استفاده ایمن و مؤثر از قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید گاهی اوقات داروها برای مقاصدی غیر از موارد ذکر شده در راهنمای دارویی تجویز می شوند. از قرص رالوکسیفن هیدروکلراید برای شرایطی که برای آن تجویز نشده است استفاده نکنید. قرص رالوکسیفن هیدروکلراید خود را به افراد دیگر ندهید، حتی اگر علائم مشابه شما را داشته باشند. ممکن است به آنها آسیب برساند. این راهنمای دارویی خلاصه ای از مهم ترین اطلاعات در مورد قرص رالوکسیفن هیدروکلراید است. اگر اطلاعات بیشتری در مورد قرص رالوکسیفن هیدروکلراید می خواهید، با پزشک خود صحبت کنید. می توانید از پزشک یا داروساز خود اطلاعاتی در مورد قرص های رالوکسیفن هیدروکلراید که برای متخصصان سلامت نوشته شده است بخواهید. برای اطلاعات بیشتر با شماره 1-800-545-5979 (رایگان) تماس بگیرید. مواد تشکیل دهنده قرص رالوکسیفن هیدروکلراید چیست؟ ماده فعال: رالوکسیفن هیدروکلراید مواد غیر فعال: کراسپوویدون، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، لاکتوز بی آب، استئارات منیزیم، پلی اتیلن گلیکول 400، پلی سوربات 80، پوویدون و دی اکسید تیتانیوم. این راهنمای دارویی توسط ایالات متحده تایید شده است. سازمان غذا و دارو. علائم تجاری دارایی صاحبان مربوطه می باشد. راهنمای دارویی اصلاح شده در 17 ژانویه 2022 تولید شده توسط: Cadila Pharmaceuticals Limited 1389، Dholka-382225، منطقه - احمدآباد، ایالت گجرات، هند. تولید شده برای: Modavar Pharmaceuticals LLC. 1016, 16th Street, Suite 602, Washington, DC 20036 شماره تلفن رایگان: 800 688 4697