رالتگراویر

از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند.

• شایع ترین عوارض جانبی با شدت متوسط ​​تا شدید (≥2%) بی خوابی، سردرد، سرگیجه، حالت تهوع و خستگی است (6.1).
• افزایش کراتین کیناز در افراد دریافت کننده رالتگراویر مشاهده شد. میوپاتی و رابدومیولیز گزارش شده است. در بیمارانی که خطر ابتلا به میوپاتی یا رابدومیولیز را افزایش می دهند، مانند بیمارانی که همزمان داروهایی را دریافت می کنند که باعث ایجاد این شرایط می شوند و بیمارانی که سابقه رابدومیولیز، میوپاتی یا افزایش کراتین کیناز سرم دارند، با احتیاط مصرف شود (6.2). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی‌های بالینی تجربه درمان بزرگسالان بی‌تجربه ایمنی رالتگراویر در افراد مبتلا به HIV که بدون درمان درمان نشده بودند، در 2 مطالعه فاز III ارزیابی شد: STARTMRK رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز را در مقابل افاویرنز، هر دو در ترکیب با امتریسیتابین (+) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) و ONCEMRK ISENTRESS HD 1200 میلی گرم (2 × 600 میلی گرم) را یک بار در روز در مقابل رالتگراویر 0 دو بار در روز در مقابل رالتگراویر 0 دو بار در روز ارزیابی کرد. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. داده های ایمنی از این دو مطالعه در جداول 6 و 7 در کنار هم ارائه شده اند تا ارائه را ساده کنند. به دلیل متفاوت بودن مدت زمان پیگیری و طراحی مطالعه، نباید مقایسه مستقیم بین کارآزمایی ها انجام شود. STARTMRK (Raltegravir 400 mg دو بار در روز) در STARTMRK، آزمودنی‌ها رالتگراویر 400 mg دو بار در روز (N=281) یا efavirenz (EFV) 600 mg هنگام خواب (N=282) هر دو در ترکیب با emtricitabine (+) تنوفوویر disoproxil دریافت کردند. در طول درمان دوسوکور، کل پیگیری برای افراد دریافت کننده رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز + امتریسیتابین (+) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 1104 سال بیمار و 1036 سال بیمار برای افراد دریافت کننده افاویرنز 600 میلی گرم قبل از خواب + امتریسیتابین دیزوپروکسل (+ emtricitabine disoproxil) بود. در STARTMRK، میزان قطع درمان به دلیل عوارض جانبی تا هفته 240 در افراد دریافت کننده رالتگراویر + امتریسیتابین (+) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 5٪ و در افرادی که efavirenz + emtricitabine (+) تنوفوویر دیزوپروکسیل دریافت کردند، 10٪ بود. ONCEMRK (ISENTRESS HD 1200 میلی گرم [2 x 600 میلی گرم] یک بار در روز) در ONCEMRK، آزمودنی ها ISENTRESS HD 1200 میلی گرم یک بار در روز (531=n) یا رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز (n=266) هر دو را در ترکیب با امتریسیتابین (+) تنوفوویر دی. در طول درمان دوسوکور، کل پیگیری برای افراد مبتلا به ISENTRESS HD 1200 میلی گرم یک بار در روز 913 سال بیمار و برای رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز 450 سال بیمار بود. در ONCEMRK، میزان قطع درمان به دلیل عوارض جانبی تا هفته 96 در افراد دریافت کننده ISENTRESS HD 1200 میلی گرم (2 در 600 میلی گرم) یک بار در روز 1٪ و در افراد دریافت کننده رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز 2٪ بود. عوارض جانبی بالینی با شدت متوسط ​​تا شدید که در ≥2٪ از افراد بدون درمان که با رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز یا افاویرنز در STARTMRK تا هفته 240 یا ISENTRESS HD 1200 میلی گرم یک بار در روز یا رالتگراویر 400 میلی گرم ما در ONCEM 6 دو بار در روز درمان شده اند، رخ می دهد. در STARTMRK، عوارض جانبی بالینی با تمام شدت ها (خفیف، متوسط ​​و شدید) که در بیش از 2 درصد از افراد تحت درمان با رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز تا هفته 240 رخ می دهد، همچنین شامل اسهال، نفخ شکم، آستنی، کاهش اشتها، رویاهای غیرطبیعی، افسردگی و کابوس است. در ONCEMRK، عوارض جانبی بالینی با تمام شدت ها (خفیف، متوسط ​​و شدید) که در بیش از 2٪ از افراد تحت درمان با ISENTRESS HD یا رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز تا هفته 96 رخ می دهد، همچنین شامل درد شکمی، اسهال، استفراغ و کاهش اشتها است. جدول 6: واکنش‌های نامطلوب* با شدت متوسط تا شدید† در ≥2% از افراد بزرگسال بی‌تحرکی که کلاس سیستمی رالت‌گراویر دریافت می‌کنند، ترم ترجیحی STARTMRK هفته 240 ONCEMRK هفته 96 رالت‌گراویر 240 میلی‌گرم روزانه (60 میلی‌گرم) هنگام خواب (N= 282) ISENTRESS HD 1200 میلی گرم یک بار در روز (N=531) رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز (N=266) سردرد 4% 5% 1% <1% بی خوابی 4% 4% <1% <1% تهوع 3% 4% 1% 0% سرگیجه 2% 6% <1% 0% خستگی 2% 3% 0% 0% توجه: Raltegravir BID، ISENTRESS HD و efavirenz همراه با emtricitabine (+) تنوفوویر disoproxil حداقل توسط سرمایه گذاران فومارات در نظر گرفته شد تجویز شد احتمالاً، احتمالاً یا قطعاً مربوط به دارو است. † شدت ها به صورت زیر تعریف می شوند: متوسط ​​(ناراحتی به اندازه کافی برای ایجاد تداخل با فعالیت معمول)؛ شدید (ناتوانی با ناتوانی در کار یا انجام فعالیت معمولی). N= تعداد کل افراد در هر گروه درمان ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درصد افراد بالغ با ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 انتخاب شده (که نشان‌دهنده درجه بدتر از شروع مطالعه است) که تحت درمان با رالتگراویر 400 میلی‌گرم دو بار در روز یا افاویرنز در STARTMRK یا ISENTRESS HD 1200 میلی‌گرم mgraRK 1200 میلی‌گرم در روز یا ISENTRESS HD 1200 mgraRK 4 میلی‌گرم در روز هستند. در جدول 7. جدول 7: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب درجه 2 تا 4 گزارش‌شده در افراد ساده‌درمان STARTMRK هفته 240 ONCEMRK هفته 96 پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی (واحد) حد رالت‌گراویر 400 میلی‌گرم دو بار در روز (N = 281) Efavirenz 8 B2RES (میلی‌گرم 600 میلی‌گرم) 1200 میلی گرم یک بار در روز (531=N) رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز (N=266) هماتولوژی تعداد مطلق نوتروفیل (103/μL) درجه 2 درجه 3 درجه 4 0.75 تا 0.999 0.50 تا 0.749 <0.50 3% 3% 1% 5% 1% 1% 2% 1<1% 1% 1% 0% هموگلوبین (gm/dL) درجه 2 درجه 3 درجه 4 7.5 تا 1% 5.7 تا 8% <1% 1% 1% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% تعداد پلاکت (10 3 /μL) درجه 2 درجه 3 درجه 4 50 تا 99.999 25 تا 49.999 <25 1% <1% 0% 0% <0% 0% <0% 0% <0% 0% <1% شیمی خون آزمایش گلوکز سرم ناشتا (غیر تصادفی) (mg/dL) † درجه 2 درجه 3 درجه 4 126 تا 250 251 تا 500 > 500 7% 2% 0% 6% 1% 0% - - - - - - بیلی روبین کل سرم درجه 2 درجه 3 درجه 4 1.6 تا 2.5 x ULN 2.6 تا 5.0 x ULN > 5.0 x ULN 5.0 x ULN 5% <1% 1% < 1% % 2% <1% 0% کراتینین درجه 2 درجه 3 درجه 4 1.4 تا 1.8 x ULN 1.9 تا 3.4 x ULN ≥3.5 x ULN 1% 0% 0% 1% <1% 0% 0% 0% 0% <1% آمینوآز 0% 0% 4 2.6 تا 5.0 x ULN 5.1 تا 10.0 x ULN > 10.0 x ULN 8% 5% 1% 10% 3% <1% 5% 2% 1% 3% <1% <1% سرم آلانین آمینوترانسفراز درجه 2 درجه 3 درجه 4 2.6 تا 5.0 x ULN 5.1 تا 10.0 × ULN > 10.0 × 1% 2% ULN 4% 1% 1% 2% <1% <1% سرم آلکالین فسفاتاز درجه 2 درجه 3 درجه 4 2.6 تا 5.0 x ULN 5.1 تا 10.0 x ULN > 10.0 x ULN 1% 0% <1% 3% 1% <1% پاس 0% 1% 2 درجه 3 درجه 4 1.6 تا 3.0 x ULN 3.1 تا 5.0 x ULN > 5.0 x ULN - - - - - - 7% 2% 2% 5% 1% 1% کراتین کیناز* درجه 2 درجه 3 درجه 4 6.0 تا 9.9 x ULN 10.0 تا 19.9 x ULN ≥20.0 x ULN - - - - - - 4% 3% محدوده U3% بالاتر از 3% U یادداشت ها: Raltegravir BID، ISENTRESS HD و Efavirenz با امتریسیتابین (+) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تجویز شدند * آزمایش در STARTMRK انجام نشد. مقادیر لیپید، میانگین تغییر از سطح پایه، پارامتر آزمایشگاهی مطالعه STARTMRK ترم ترجیحی رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز + امتریسیتابین (+) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات N = 207 افاویرنز 600 میلی گرم هنگام خواب + امتریسیتابین (+) 800 میلی گرم فومارا 17 در هفته 240 تغییر از پایه در هفته 240 میانگین خط پایه (mg/dL) میانگین هفته 240 میانگین (mg/dL) میانگین تغییر (mg/dL) میانگین پایه (mg/dL) هفته 240 میانگین (mg/dL) میانگین تغییر (mg/dL) LDL-کلسترول* 96 106 10 93 118 25 HDL-کلسترول* 38 44 6 38 51 13 7 7151511 کلسترول کل 44 تری گلیسیرید* 128 130 2 141 178 37 *تست های آزمایشگاهی ناشتا (غیر تصادفی) در هفته 240. نکات: N = تعداد کل افراد در هر گروه درمانی با حداقل یک نتیجه آزمایش لیپید در دسترس است. تجزیه و تحلیل بر اساس تمام داده های موجود است. اگر آزمودنی‌ها داروهای کاهش‌دهنده چربی سرم را شروع یا افزایش دادند، آخرین مقادیر لیپید موجود قبل از تغییر در درمان در آنالیز استفاده می‌شد. اگر داده های از دست رفته به دلایل دیگری بود، آزمودنی ها پس از آن برای تجزیه و تحلیل سانسور شدند. در ابتدا، عوامل کاهش دهنده چربی سرم در 5٪ از افراد در گروه دریافت کننده رالتگراویر و 3٪ در گروه efavirenz استفاده شد. در طول هفته 240، عوامل کاهش دهنده چربی سرم در 9٪ از افراد در گروه دریافت کننده رالتگراویر و 15٪ در گروه efavirenz استفاده شد. بزرگسالان با تجربه درمان ارزیابی ایمنی رالتگراویر در افراد دارای تجربه درمان بر اساس داده‌های ایمنی تلفیقی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، BENCHMRK 1 و BENCHMRK 2 در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با درمان ضدرتروویروسی است. در مجموع 462 نفر دوز توصیه شده رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز را همراه با درمان پس زمینه بهینه (OBT) در مقایسه با 237 نفر که دارونما را در ترکیب با OBT دریافت کردند. میانگین طول مدت درمان در این کارآزمایی‌ها 96 هفته برای افراد دریافت کننده رالتگراویر و 38 هفته برای افراد دریافت کننده دارونما بود. مجموع مواجهه با رالتگراویر 708 سال بیمار در مقابل 244 سال بیمار در دارونما بود. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در افراد دریافت کننده رالتگراویر 4% و در افراد دریافت کننده دارونما 5% بود. ADRهای بالینی توسط محققان در نظر گرفته شد که به طور علّی با رالتگراویر + OBT یا دارونما + OBT مرتبط هستند. ADR های بالینی با شدت متوسط ​​تا شدید که در 2% از افراد تحت درمان با رالتگراویر رخ می دهد و با سرعت بیشتری در مقایسه با دارونما رخ می دهد، در جدول 9 ارائه شده است. جدول 9: واکنش‌های نامطلوب دارویی* با شدت متوسط تا شدید† در ≥2% از افراد بزرگسال تجربه‌شده در درمان که رالتگراویر دریافت می‌کنند و با نرخ بالاتری در مقایسه با دارونما (تحلیل هفته 96) کلاس سیستمی، واکنش‌های نامطلوب BRKMCHM و BRKMEN Raltegravir 400 mg دو بار در روز + OBT (n = 462) دارونما + OBT (n = 237) اختلالات سیستم عصبی سردرد 2٪ <1٪ *شامل عوارض جانبی حداقل احتمالاً، احتمالاً یا قطعاً مرتبط با دارو است. †شدت ها به صورت زیر تعریف می شوند: متوسط ​​(ناراحتی به اندازه ای که باعث تداخل با فعالیت معمول شود). شدید (ناتوانی با ناتوانی در کار یا انجام فعالیت معمولی). n=تعداد کل افراد در هر گروه درمان. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درصد افراد بزرگسال تحت درمان با رالتگراویر 400 میلی‌گرم دو بار در روز یا دارونما در مطالعات BENCHMRK 1 و BENCHMRK 2 با ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 انتخاب شده که نشان‌دهنده بدتر شدن درجه از سطح پایه است در جدول 10 ارائه شده است. جدول 10: منتخب ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 تا 4 گزارش شده در افراد با تجربه درمان (تحلیل 96 هفته) پارامتر آزمایشگاهی ترم ترجیحی (واحد) محدود مطالعات تصادفی BENCHMRK 1 و BENCHMRK 2 رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز + OBT2 = OBT2 (N) هماتولوژی تعداد مطلق نوتروفیل (103/μL) درجه 2 درجه 3 درجه 4 0.75 تا 0.999 0.50 تا 0.749 <0.50 4% 3% 1% 5% 3% <1% هموگلوبین (گرم در دسی لیتر) درجه 2 درجه 3 درجه 4 7.5 تا 8.4 6.5 تا 7.4 <6.5 1% 1% <1% 3% 1% 0% تعداد پلاکت (10 3 /µL) درجه 2 درجه 3 درجه 4 50 99/99 تا 99% 1% 1% 5% <1% <1% شیمی خون آزمایش گلوکز سرم ناشتا (غیر تصادفی) (میلی گرم در دسی لیتر) درجه 2 درجه 3 درجه 4 126 تا 250 251 تا 500 > 500 10% 3% 0% 7% سرم کل 1% bide 1.6 تا 2.5 × ULN 2.6 تا 5.0 × ULN > 5.0 × ULN 6% 3% 1% 3% 3% 0% سرم آسپارتات آمینوترانسفراز درجه 2 درجه 3 درجه 4 2.6 تا 5.0 × ULN 5.1 تا 10.0 × ULN > 10.0 × ULN 3% لانین 9% 4% آمینوترانسفراز درجه 2 درجه 3 درجه 4 2.6 تا 5.0 × ULN 5.1 تا 10.0 × ULN > 10.0 × ULN 9% 4% 1% 9% 2% 2% سرم آلکالین فسفاتاز درجه 2 گرید 2.6 × ULN درجه 1.6 تا 4. 10.0 × ULN > 10.0 × ULN 2% <1% 1% <1% 1% <1% سرم تست آمیلاز پانکراس درجه 2 درجه 3 درجه 4 1.6 تا 2.0 × ULN 2.1 تا 5.0 × ULN >5.0 × ULN 2% 4% <1% 1% 3% <1% تست لیپاز سرم درجه 2 درجه 3 درجه 3 × 1.3 تا UL0 1. × ULN > 5.0 × ULN 5% 2% 0% 4% 1% 0% سرم کراتین کیناز درجه 2 درجه 3 درجه 4 6.0 تا 9.9 × ULN 10.0 تا 19.9 × ULN ≥20.0 × ULN ≥20.0 × 2%% UL% 3 = %2%N% ULN حد بالایی محدوده نرمال واکنش های نامطلوب کمتر رایج مشاهده‌شده در مطالعات بی‌تجربه‌ی درمان، ADR‌های زیر در کمتر از 2% از افراد بدون درمان یا تجربه‌ی درمان که رالتگراویر یا ISENTRESS HD را در یک رژیم ترکیبی دریافت کردند، رخ داد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، افزایش فراوانی در مقایسه با افاویرنز یا دارونما، یا ارزیابی محقق از رابطه علّی بالقوه گنجانده شده‌اند. اختلالات گوارشی: درد شکمی، گاستریت، سوء هاضمه، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: آستنی اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط عفونت ها و آلودگی ها: تبخال تناسلی، هرپس زوستر اختلالات روانی: افسردگی (به ویژه در افراد دارای سابقه قبلی بیماری روانپزشکی)، از جمله افکار خودکشی و رفتارهای اختلالات کلیوی و ادراری: نفرولیتیازیس، نارسایی کلیوی عوارض جانبی منتخب - بزرگسالان در مطالعات مربوط به رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز، سرطان در افراد تجربه شده تحت درمان که رالتگراویر یا دارونما را شروع کردند، هم با OBT، و هم در افراد بدون درمان که رالتگراویر، یا efaviren + efavirenfoil (هر دو با تسوابیرنیتز) را شروع کردند گزارش شد. فومارات؛ چندین مورد تکراری بودند. انواع و نرخ‌های سرطان‌های خاص آن‌هایی بود که در یک جمعیت با نقص ایمنی بالا انتظار می‌رفت (بسیاری از آنها تعداد CD4+ زیر 50 سلول در میلی‌متر مکعب داشتند و اکثر آنها قبلاً تشخیص ایدز داشتند). خطر ابتلا به سرطان در این مطالعات در گروه دریافت کننده رالتگراویر و گروه دریافت کننده مقایسه کننده مشابه بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی کراتین کیناز درجه 2 تا 4 در افراد تحت درمان با رالتگراویر و ISENTRESS HD مشاهده شد (جدول 6 و 8 را ببینید). میوپاتی و رابدومیولیز با رالتگراویر گزارش شده است. در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به میوپاتی یا رابدومیولیز هستند، مانند بیمارانی که همزمان داروهایی که باعث ایجاد این بیماری ها می شوند و بیمارانی که سابقه رابدومیولیز، میوپاتی یا افزایش کراتین کیناز سرم دارند، با احتیاط مصرف شود. بثورات در افراد تجربه شده تحت درمان که رژیم های حاوی رالتگراویر + داروناویر/ریتوناویر دریافت می کردند در مقایسه با افراد دریافت کننده رالتگراویر بدون داروونویر/ریتوناویر یا داروناویر/ریتوناویر بدون رالتگراویر بیشتر بود. با این حال، بثوراتی که مرتبط با دارو در نظر گرفته شد، در هر سه گروه با نرخ های مشابهی رخ داد. شدت این بثورات خفیف تا متوسط ​​بود و درمان را محدود نکرد. هیچ قطعی به دلیل راش وجود نداشت. بیماران مبتلا به بیماری های همزمان – بزرگسالان مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C در مطالعات فاز III رالتگراویر، بیماران مبتلا به هپاتیت B فعال مزمن (اما نه حاد) و/یا عفونت همزمان ویروس هپاتیت C مجاز به ثبت نام شدند، مشروط بر اینکه تست های عملکرد کبدی از حد اولیه 5 برابر بیشتر از حد نرمال نباشد. در مطالعات انجام شده با درمان، BENCHMRK 1 و BENCHMRK 2، 16٪ از همه بیماران (114/699) به طور همزمان آلوده بودند. در مطالعات بدون درمان، STARTMRK و ONCEMRK به ترتیب 6% (34/563) و 3% (23/797) همزمان آلوده شدند. به طور کلی مشخصات ایمنی رالتگراویر در افراد مبتلا به هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C مشابه با افراد بدون عفونت همزمان هپاتیت B و/یا هپاتیت C بود، اگرچه میزان ناهنجاری های AST و ALT در زیر گروه با هپاتیت B و/یا هپاتیت C برای همه گروه های درمان همزمان با ویروس بیشتر بود. در هفته 96، در افراد تجربه شده تحت درمان که رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز دریافت کردند، ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 یا بالاتر که نشان دهنده بدتر شدن درجه از سطح پایه AST، ALT یا بیلی روبین کل است، به ترتیب در 29٪، 34٪ و 13٪، از افراد مبتلا به عفونت همزمان با 1٪ و 1٪ درمان شده با ویروس رخ داد. از سایر افراد تحت درمان با رالتگراویر. در هفته 240، در افراد بدون درمان که رالتگراویر 400 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند، ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 یا بالاتر که نشان دهنده بدتر شدن درجه از سطح پایه AST، ALT یا بیلی روبین کل است، به ترتیب در 22٪، 44٪ و 17٪، از افراد مبتلا به عفونت همزمان با 1٪ و 3٪ تحت درمان با ویروس رخ داد. 5 درصد از سایر افراد تحت درمان با رالتگراویر. در هفته 96، در افراد بدون درمان دریافت کننده ISENTRESS HD 1200 میلی گرم (2 × 600 میلی گرم) یک بار در روز، ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 2 یا بالاتر که نشان دهنده بدتر شدن درجه از سطح پایه AST، ALT یا بیلی روبین تام است، به ترتیب در 27٪، 40٪ و 13٪ با HDRESS 13٪ با 1 نفر از افراد تحت درمان با HDRESS، در 10 نفر تحت درمان با IS رخ داده است. میلی گرم یک بار در روز در مقایسه با 7٪، 5٪ و 3٪ از سایر افراد تحت درمان با ISENTRESS HD 1200 میلی گرم یک بار در روز. کودکان 2 تا 18 سال رالتگراویر در 126 کودک و نوجوان 2 تا 18 ساله مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی در IMPAACT P1066 مورد مطالعه قرار گرفته است. از 126 بیمار، 96 نفر دوز توصیه شده رالتگراویر را دریافت کردند. در این 96 کودک و نوجوان، فراوانی، نوع و شدت عوارض جانبی مربوط به دارو تا هفته 24 با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. یک بیمار واکنش‌های جانبی بالینی مرتبط با دارو از جمله بیش‌فعالی روانی حرکتی درجه 3، رفتار غیرطبیعی و بی‌خوابی را تجربه کرد. یک بیمار یک بثورات آلرژیک جدی مرتبط با دارو درجه 2 را تجربه کرد. یک بیمار ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط با دارو، درجه 4 AST و درجه 3 ALT را تجربه کرد که جدی در نظر گرفته شد. 4 هفته تا کمتر از 2 سال Raltegravir همچنین در 26 نوزاد آلوده به HIV-1 و کودک نوپا 4 هفته تا کمتر از 2 سال، در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی در IMPAACT P1066 [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی، مطالعه شده است. در این 26 نوزاد و کودک نوپا، فراوانی، نوع و شدت عوارض جانبی مرتبط با دارو تا هفته 48 با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. یک بیمار بثورات آلرژیک جدی مرتبط با دارو درجه 3 را تجربه کرد که منجر به قطع درمان شد. نوزادان در معرض HIV-1 چهل و دو نوزاد تا 6 هفته از بدو تولد تحت درمان با رالتگراویر قرار گرفتند و در مجموع 24 هفته در IMPAACT P1110 [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)]. هیچ واکنش نامطلوب بالینی مرتبط با دارو و سه واکنش جانبی آزمایشگاهی مرتبط با دارو (یک مورد نوتروپنی گذرا درجه 4 در موردی که رژیم حاوی زیدوودین برای پیشگیری از انتقال مادر به کودک (PMTCT) دریافت می‌کرد، و دو افزایش بیلی روبین (هر کدام، درجه 1 و درجه 2) به عنوان درمان غیرجدی در نظر گرفته نشد. مشخصات ایمنی در نوزادان به طور کلی مشابه با بیماران مسن تر تحت درمان با رالتگراویر بود. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در پروفایل عوارض جانبی نوزادان در مقایسه با بزرگسالان مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید رالتگراویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: ترومبوسیتوپنی اختلالات گوارشی: اسهال اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی (با و بدون حساسیت مفرط مرتبط) در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی و/یا داروهای همزمان اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز اختلالات سیستم عصبی مغزی آتاکسی: اضطراب، پارانویا

شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند (8.2).

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنان نظارت می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در میزان کلی نقایص مادرزادی رالتگراویر در مقایسه با نرخ پیش زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15-20٪ است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می‌کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته ۲۰ بارداری رخ داده‌اند را شامل نمی‌شود (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی در موش‌ها و خرگوش‌ها، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با تجویز خوراکی رالتگراویر در طول اندام‌زایی در دوزهایی که تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 1200 میلی‌گرم ایجاد می‌کردند مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های انسانی بر اساس گزارش های آینده نگر از APR از بیش از 850 مواجهه با رالتگراویر در طول بارداری که منجر به تولد زنده می شود (شامل بیش از 450 مواجهه در سه ماهه اول)، هیچ تفاوتی بین خطر کلی نقایص مادرزادی برای رالتگراویر در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع U. شیوع نقایص در تولدهای زنده 3.1٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.7٪ تا 5.1٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی رالتگراویر و 3.7٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.1٪ تا 6.0٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم و سوم با رژیم های حاوی رالتگور بود. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از رالتگراویر 1200 میلی گرم (2 در 600 میلی گرم) یک بار در روز در زنان باردار وجود دارد. داده های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی رشد جنین/جنین و قبل از/پس از تولد، رالتگراویر به صورت خوراکی در دوزهای 100، 300، 600 میلی گرم/کیلوگرم در روز در روز 6 تا 20 بارداری یا از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی به موش ها تجویز شد. یافته های جنین-جنین به افزایش بروز دنده های اضافی در گروه 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز محدود شد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در 600 میلی گرم / کیلوگرم / روز تقریبا 3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در MRHD 1200 میلی گرم بود. در خرگوش های باردار، رالتگراویر به صورت خوراکی در دوزهای 100، 500 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در روزهای 7 تا 20 بارداری تجویز شد. تا بالاترین دوز mg/kg/day 1000 هیچ اثر جنینی / جنینی مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در 1000 میلی گرم / کیلوگرم / روز تقریبا 4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در MRHD 1200 میلی گرم بود. در هر دو گونه نشان داده شده است که رالتگراویر از جفت عبور می کند، با غلظت پلاسمایی جنین در موش ها تقریباً 1.5 تا 2.5 برابر بیشتر از پلاسمای مادر و غلظت پلاسمایی جنین در خرگوش ها تقریباً 2٪ غلظت پلاسمایی مادر در روز 20 بارداری است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV-1 در ایالات متحده به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان جلوگیری کنند. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود رالتگراویر در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. هنگامی که رالتگراویر در موش های شیرده تجویز شد، در شیر وجود داشت [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل پتانسیل موارد زیر: 1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی)، 2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و 3) واکنش های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به مادران دستور دهید در صورت دریافت رالتگراویر از شیر مادر خودداری کنند. داده ها پس از تجویز خوراکی (600 میلی گرم/کیلوگرم در روز) از روز 6 حاملگی تا روز 14 شیردهی، رالتگراویر در شیر موش های شیرده دفع شد، با غلظت شیر ​​تقریباً 3 برابر غلظت پلاسمایی مادر که 2 ساعت پس از مصرف در روز 14 شیردهی مشاهده شد.

8.4 استفاده کودکان مبتلا به HIV-1 ایمنی، تحمل، مشخصات فارماکوکینتیک، و اثربخشی رالتگراویر دو بار در روز در نوزادان آلوده به HIV-1، کودکان و نوجوانان 4 هفته تا 18 سال در یک کارآزمایی بالینی چند مرکزی باز و چند مرکزی، IMPAACT Administration, 2066، ارزیابی شد. فارماکولوژی (12.3) و مطالعات بالینی (14.4)]. مشخصات ایمنی با آنچه در بزرگسالان مشاهده شد قابل مقایسه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نوزادان در معرض HIV-1 ایمنی و فارماکوکینتیک ISENTRESS برای سوسپانسیون خوراکی در 42 نوزاد کامل در معرض HIV-1 در معرض خطر بالای ابتلا به عفونت HIV-1 در یک مطالعه بالینی چند مرکزی فاز 1، برچسب باز، IMPAACT P1110 مورد ارزیابی قرار گرفت. نوزادان گروه 1 2 دوز واحد ISENTRESS را برای سوسپانسیون خوراکی دریافت کردند: اولی در 48 ساعت پس از تولد و دومی در 7 تا 10 روزگی. نوزادان گروه 2 دوز روزانه ISENTRESS را برای سوسپانسیون خوراکی به مدت 6 هفته دریافت کردند: mg/kg 1.5 یک بار در روز از 48 ساعت پس از تولد تا روز 7 (هفته 1). mg/kg 3 دو بار در روز در روزهای 8 تا 28 سن (هفته 2 تا 4)؛ و 6 mg/kg دو بار در روز در روزهای 29 تا 42 سن (هفته 5 و 6). 16 نوزاد در گروه 1 ثبت نام کردند (10 نوزاد در معرض رالتگراویر قرار گرفتند و 6 نوزاد در داخل رحمی در معرض رالتگراویر قرار نگرفتند) و 26 نوزاد در گروه 2 (همه در داخل رحم در معرض رالتگراویر قرار نداشتند). همه نوزادان یک رژیم دارویی ضد رتروویروسی استاندارد مراقبتی را برای پیشگیری از انتقال مادر به کودک دریافت کردند. همه نوزادان ثبت نام شده برای ایمنی به مدت 24 هفته پیگیری شدند. 42 نوزاد 52 درصد پسر، 69 درصد سیاه پوست و 12 درصد قفقازی بودند. وضعیت HIV-1 با آزمایش اسید نوکلئیک در بدو تولد، هفته 6 و هفته 24 بررسی شد. همه بیماران در پایان مطالعه HIV-1 منفی بودند. مشخصات ایمنی با آنچه در بزرگسالان مشاهده شد قابل مقایسه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. Raltegravir در نوزادان نارس یا در کودکان با وزن کمتر از 2 کیلوگرم توصیه نمی شود.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی رالتگراویر تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین افراد مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A و B) دارند، تنظیم دوز رالتگراویر لازم نیست. هیچ مطالعه نارسایی کبدی با ISENTRESS HD انجام نشده است و بنابراین تجویز در افراد مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک رالتگراویر مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز رالتگراویر در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. میزان قابل دیالیز بودن رالتگراویر ناشناخته است. بنابراین، باید از دوز قبل از یک جلسه دیالیز اجتناب شود.

12.1 Mechanism of Action Raltegravir is an HIV-1 antiviral drug [see Microbiology ( 12.4 )] .

12.2 Pharmacodynamics In a monotherapy study raltegravir (400 mg twice daily) demonstrated rapid antiviral activity with mean viral load reduction of 1.66 log 10 copies/mL by Day 10. Cardiac Electrophysiology At a dose 1.33 times the maximum approved recommended dose (and peak concentrations 1.25-fold higher than the maximum approved dose), raltegravir does not prolong the QT interval or PR interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics Adults Absorption Raltegravir, given 400 mg twice daily, is absorbed with a T max of approximately 3 hours postdose in the fasted state in healthy subjects. Raltegravir 1200 mg once daily is rapidly absorbed with median T max of ~1.5 to 2 hours in the fasted state. Raltegravir increases dose proportionally (AUC and C max ) or slightly less than dose proportionally (C 12hr ) over the dose range 100 mg to 1600 mg. The absolute bioavailability of raltegravir has not been established. The chewable tablet and oral suspension have higher oral bioavailability compared to the 400 mg film-coated tablet. Relative to the raltegravir 400 mg formulation, the raltegravir 600 mg formulation has higher relative bioavailability. Steady-state is generally reached in 2 days, with little to no accumulation with multiple dose administration for the 400 mg twice daily and 1200 once daily formulation. Effect of Food on Oral Absorption The food effect of various formulations are presented in Table 12. Table 12: Effect of Food on the Pharmacokinetics of Raltegravir Formulations PK parameter ratio (fed/fasted) Formulation Meal Type AUC Ratio (90% CI) C max Ratio (90% CI) C min Ratio (90% CI) 400 mg twice daily Low Fat 0.54 (0.41 to 0.71) 0.48 (0.35 to 0.67) 0.86 (0.54 to 1.36) Moderate Fat 1.13 (0.85 to 1.49) 1.05 (0.75 to 1.46) 1.66 (1.04 to 2.64) High Fat 2.11 (1.60 to 2.80) 1.96 (1.41 to 2.73) 4.13 (2.60 to 6.57) 1200 mg once daily Low Fat 0.58 (0.46 to 0.74) 0.48 (0.37 to 0.62) 0.84 (0.63 to 1.10) High Fat 1.02 (0.86 to 1.21) 0.72 (0.58 to 0.90) 0.88 (0.66 to 1.18) Chewable tablet High Fat 0.94 (0.78 to 1.14) 0.38 (0.28 to 0.52) 2.88 (2.21 to 3.75) Oral suspension The effect of food on oral suspension was not studied. Low-fat meal: 300 Kcal, 2.5 g fat Moderate-fat meal: 600 Kcal, 21 g fat High-fat meal: 825 Kcal, 52 g fat Distribution Raltegravir is approximately 83% bound to human plasma protein over the concentration range of 2 to 10 µM. In one study of HIV-1 infected subjects who received raltegravir 400 mg twice daily, raltegravir was measured in the cerebrospinal fluid. In the study (n=18), the median cerebrospinal fluid concentration was 5.8% (range 1 to 53.5%) of the corresponding plasma concentration. This median proportion was approximately 3-fold lower than the free fraction of raltegravir in plasma. The clinical relevance of this finding is unknown. Metabolism and Excretion The apparent terminal half-life of raltegravir is approximately 9 hours, with a shorter α-phase half-life (~1 hour) accounting for much of the AUC. Following administration of an oral dose of radiolabeled raltegravir, approximately 51 and 32% of the dose was excreted in feces and urine, respectively. In feces, only raltegravir was present, most of which is likely derived from hydrolysis of raltegravir-glucuronide secreted in bile as observed in preclinical species. Two components, namely raltegravir and raltegravir-glucuronide, were detected in urine and accounted for approximately 9 and 23% of the dose, respectively. The major circulating entity was raltegravir and represented approximately 70% of the total radioactivity; the remaining radioactivity in plasma was accounted for by raltegravir-glucuronide. The major mechanism of clearance of raltegravir in humans is UGT1A1-mediated glucuronidation. Table 13: Multiple-Dose Pharmacokinetic Parameters of Raltegravir Following the Administration of 400 mg Twice Daily and 1200 mg Once Daily in HIV-infected Subjects Parameter 400 mg BID Geometric Mean (%CV) N=6 1200 mg QD Geometric Mean (%CV) N=524 AUC (µM ∙ hr) AUC 0-12 = 14.3 (88.6) AUC 0-24 = 55.3 (41.5) C max (µM) 4.5 (128) 15.7 (45.8) C min (nM) C 12 = 142 (63.8) C 24 = 107 (97.5) Special Populations Pediatric Raltegravir Two pediatric formulations were evaluated in healthy adult volunteers, where the chewable tablet and oral suspension were compared to the 400 mg tablet. The chewable tablet and oral suspension demonstrated higher oral bioavailability, thus higher AUC, compared to the 400 mg tablet. In the same study, the oral suspension resulted in higher oral bioavailability compared to the chewable tablet. These observations resulted in proposed pediatric doses targeting 6 mg/kg/dose for the chewable tablets and oral suspension. As displayed in Table 14, the doses recommended for HIV-infected infants, children and adolescents 4 weeks to 18 years of age [see Dosage and Administration (2.3) ] resulted in a pharmacokinetic profile of raltegravir similar to that observed in adults receiving 400 mg twice daily. Overall, dosing in pediatric patients achieved exposures (C trough ) above 45 nM in the majority of subjects, but some differences in exposures between formulations were observed. Pediatric patients above 25 kg administered the chewable tablets had lower trough concentrations (113 nM) compared to pediatric patients above 25 kg administered the 400 mg tablet formulation (233 nM) [see Clinical Studies (14.4) ] . As a result, the 400 mg film-coated tablet is the recommended dose in patients weighing at least 25 kg; however, the chewable tablet offers an alternative regimen in patients weighing at least 25 kg who are unable to swallow the film-coated tablet [see Dosage and Administration (2.3) ] . In addition, pediatric patients weighing 11 to 25 kg who were administered the chewable tablets had the lowest trough concentrations (82 nM) compared to all other pediatric subgroups. Table 14: Raltegravir Steady State Pharmacokinetic Parameters in Pediatric Patients Following Administration of Recommended Twice-Daily Doses Body Weight Formulation Dose N * Geometric Mean (%CV † ) AUC 0-12hr (µM∙hr) Geometric Mean (%CV † ) C 12hr (nM) ≥25 kg Film-coated tablet 400 mg twice daily 18 14.1 (121%) 233 (157%) ≥25 kg Chewable tablet Weight-based dosing, see Table 3 9 22.1 (36%) 113 (80%) 11 to less than 25 kg Chewable tablet Weight-based dosing, see Table 4 13 18.6 (68%) 82 (123%) 3 to less than 20 kg Oral suspension Weight-based dosing, see Table 4 19 24.5 (43%) 113 (69%) * Number of patients with intensive pharmacokinetic (PK) results at the final recommended dose. † Geometric coefficient of variation. Elimination of raltegravir in vivo in human is primarily through the UGT1A1-mediated glucuronidation pathway. UGT1A1 catalytic activity is negligible at birth and matures after birth. The dose recommended for neonates less than 4 weeks of age takes into consideration the rapidly increasing UGT1A1 activity and drug clearance from birth to 4 weeks of age. Table 15 displays pharmacokinetic parameters for neonates receiving the granules for oral suspension at the recommended dose [see Dosage and Administration (2.3) ] . Age/Race/Gender There is no clinically meaningful effect of age (18 years and older), race, or gender on the pharmacokinetics of raltegravir. Hepatic Impairment Raltegravir is eliminated primarily by glucuronidation in the liver. The pharmacokinetics of a single 400 mg dose of raltegravir were not altered in patients with moderate (Child-Pugh Score 7 to 9) hepatic impairment. Renal Impairment Renal clearance of unchanged drug is a minor pathway of elimination. The pharmacokinetics of a single 400 mg dose of raltegravir were not altered in patients with severe (24-hour creatinine clearance of <30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment. The extent to which raltegravir may be dialyzable is unknown. Drug Interactions In vitro , raltegravir does not inhibit (IC50>100 µM) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or CYP3A. In vivo , raltegravir does not inhibit CYP3A4. Moreover, in vitro , raltegravir did not induce CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4. Similarly, raltegravir is not an inhibitor (IC50>50 µM) of UGT1A1 or UGT2B7, and raltegravir does not inhibit P-glycoprotein-mediated transport. Raltegravir drug interaction study results are shown in Tables 16 and 17. For information regarding clinical recommendations [see Drug Interactions (7) ] . Table 16: Effect of Other Agents on the Pharmacokinetics of Raltegravir in Adults Coadministered Drug Coadministered Drug Dose/Schedule Raltegravir Dose/Schedule Ratio (90% Confidence Interval) of Raltegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drug; No Effect = 1.00 n C max AUC C min aluminum and magnesium hydroxide antacid* 20 mL single dose given with raltegravir 400 mg twice daily 25 0.56 (0.42, 0.73) 0.51 (0.40, 0.65) 0.37 (0.29, 0.48) 20 mL single dose given 2 hours before raltegravir 23 0.49 (0.33, 0.71) 0.49 (0.35, 0.67) 0.44 (0.34, 0.55) 20 mL single dose given 2 hours after raltegravir 23 0.78 (0.53, 1.13) 0.70 (0.50, 0.96) 0.43 (0.34, 0.55) 20 mL single dose given 4 hours before raltegravir 17 0.78 (0.55, 1.10) 0.81 (0.63, 1.05) 0.40 (0.31, 0.52) 20 mL single dose given 4 hours after raltegravir 18 0.70 (0.48, 1.04) 0.68 (0.50, 0.92) 0.38 (0.30, 0.49) 20 mL single dose given 6 hours before raltegravir 16 0.90 (0.58, 1.40) 0.87 (0.64, 1.18) 0.50 (0.39, 0.65) 20 mL single dose given 6 hours after raltegravir 16 0.90 (0.58, 1.41) 0.89 (0.64, 1.22) 0.51 (0.40, 0.64) aluminum and magnesium hydroxide antacid* 20 mL single dose given 12 hours after raltegravir 1200 mg single dose 19 0.86 (0.65, 1.15) 0.86 (0.73, 1.03) 0.42 (0.34, 0.52) atazanavir 400 mg daily 100 mg single dose 10 1.53 (1.11, 2.12) 1.72 (1.47, 2.02) 1.95 (1.30, 2.92) atazanavir 400 mg daily 1200 mg single dose 14 1.16 (1.01, 1.33) 1.67 (1.34, 2.10) 1.26 (1.08, 1.46) atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg daily 400 mg twice daily 10 1.24 (0.87, 1.77) 1.41 (1.12, 1.78) 1.77 (1.39, 2.25) boceprevir 800 mg three times daily 400 mg single dose 22 1.11 (0.91, 1.36) 1.04 (0.88, 1.22) 0.75 (0.45, 1.23) calcium carbonate antacid* 3000 mg single dose given with raltegravir 400 mg twice daily 24 0.48 (0.36, 0.63) 0.45 (0.35, 0.57) 0.68 (0.53, 0.87) calcium carbonate antacid* 3000 mg single dose given with raltegravir 1200 mg single dose 19 0.26 (0.21, 0.32) 0.28 (0.24, 0.32) 0.52 (0.45, 0.61) 3000 mg single dose given 12 hours after raltegravir 0.98 (0.81, 1.17) 0.90 (0.80, 1.03) 0.43 (0.36, 0.51) efavirenz 600 mg daily 400 mg single dose 9 0.64 (0.41, 0.98) 0.64 (0.52, 0.80) 0.79 (0.49, 1.28) efavirenz 600 mg daily 1200 mg single dose 21 0.91 (0.70, 1.17) 0.86 (0.73, 1.01) 0.94 (0.76, 1.17) etravirine 200 mg twice daily 400 mg twice daily 19 0.89 (0.68, 1.15) 0.90 (0.68, 1.18) 0.66 (0.34, 1.26) omeprazole* 20 mg daily 400 mg twice daily 18 1.51 (0.98, 2.35) 1.37 (0.99, 1.89) 1.24 (0.95, 1.62) rifampin 600 mg daily 400 mg single dose 9 0.62 (0.37, 1.04) 0.60 (0.39, 0.91) 0.39 (0.30, 0.51) rifampin 600 mg daily 400 mg twice daily when administered alone; 800 mg twice daily when administered with rifampin 14 1.62 (1.12, 2.33) 1.27 (0.94, 1.71) 0.47 (0.36, 0.61) ritonavir 100 mg twice daily 400 mg single dose 10 0.76 (0.55, 1.04) 0.84 (0.70, 1.01) 0.99 (0.70, 1.40) tenofovir disoproxil fumarate 300 mg daily 400 mg twice daily 9 1.64 (1.16, 2.32) 1.49 (1.15, 1.94) 1.03 (0.73, 1.45) tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg twice daily 400 mg twice daily 15 (14 for C min ) 0.82 (0.46, 1.46) 0.76 (0.49, 1.19) 0.45 (0.31, 0.66) *Study conducted in HIV-infected subjects. Table 17: Effect of Raltegravir on the Pharmacokinetics of Other Agents in Adults Substrate Drug Raltegravir Dose/Schedule Ratio (90% Confidence Interval) of Substrate Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drug; No Effect = 1.00 n C max AUC C min Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg 400 mg 9 0.77 (0.69, 0.85) 0.90 (0.82, 0.99) C 24hr 0.87 (0.74, 1.02) Etravirine 200 mg 400 mg 19 1.04 (0.97, 1.12) 1.10 (1.03, 1.16) 1.17 (1.10, 1.26) In drug interaction studies, there was no effect of raltegravir on the PK of ethinyl estradiol, methadone, midazolam or boceprevir.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Raltegravir inhibits the catalytic activity of HIV-1 integrase, an HIV-1 encoded enzyme that is required for viral replication. Inhibition of integrase prevents the covalent insertion, or integration, of unintegrated linear HIV-1 DNA into the host cell genome preventing the formation of the HIV-1 provirus. The provirus is required to direct the production of progeny virus, so inhibiting integration prevents propagation of the viral infection. Raltegravir did not significantly inhibit human phosphoryltransferases including DNA polymerases α, β, and γ. Antiviral Activity in Cell Culture Raltegravir at concentrations of 31 ± 20 nM resulted in 95% inhibition (EC 95 ) of viral spread (relative to an untreated virus-infected culture) in human T-lymphoid cell cultures infected with the cell-line adapted HIV-1 variant H9IIIB. In addition, 5 clinical isolates of HIV-1 subtype B had EC 95 values ranging from 9 to 19 nM in cultures of mitogen-activated human peripheral blood mononuclear cells. In a single-cycle infection assay, raltegravir inhibited infection of 23 HIV-1 isolates representing 5 non-B subtypes (A, C, D, F, and G) and 5 circulating recombinant forms (AE, AG, BF, BG, and cpx) with EC 50 values ranging from 5 to 12 nM. Raltegravir also inhibited replication of an HIV-2 isolate when tested in CEMx174 cells (EC95 value = 6 nM). No antagonism was observed when human T-lymphoid cells infected with the H9IIIB variant of HIV-1 were incubated with raltegravir in combination with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, or nevirapine); nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir, or zidovudine); protease inhibitors (amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, or saquinavir); or the entry inhibitor enfuvirtide. Resistance The mutations observed in the HIV-1 integrase coding sequence that contributed to raltegravir resistance (evolved either in cell culture or in subjects treated with raltegravir) generally included an amino acid substitution at either Y143 (changed to C, H, or R) or Q148 (changed to H, K, or R) or N155 (changed to H) plus one or more additional substitutions (i.e., L74M, E92Q, Q95K/R, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, H183P, Y226C/D/F/H, S230R, and D232N). E92Q, T97A, and F121C are occasionally seen in the absence of substitutions at Y143, Q148, or N155 in raltegravir-treatment failure subjects. Treatment-Naïve Adult Subjects: By Week 240 in the STARTMRK trial, the primary raltegravir resistance-associated substitutions were observed in 4 (2 with Y143H/R and 2 with Q148H/R) of the 12 virologic failure subjects with evaluable genotypic data from paired baseline and raltegravir treatment-failure isolates. By Week 96 in the ONCEMRK trial, primary raltegravir resistance substitutions were observed in on treatment isolates obtained from 4 (3 with N155H and 1 with E92Q) of 14 virologic failure subjects with evaluable genotypic data in the 1,200 mg QD arm and 2 (1 with N155H and 1 with T97A) of 6 virologic failure subjects in the 400 mg BID arm. Additional integrase substitutions observed included L74M, Q95K, V151I, E170A, I203M and D232N. These resistant isolates exhibited 6.2- to 19-fold reductions in susceptibility to raltegravir. Overall, at Week 96, detection of raltegravir resistance was not different between the QD and BID arms in subjects who were failing treatment and had resistance data evaluable (28.6% versus 33.3%, respectively). Treatment-Experienced Adult Subjects: By Week 96 in the BENCHMRK trials, at least one of the primary raltegravir resistance-associated substitutions, Y143C/H/R, Q148H/K/R, and N155H, was observed in 76 of the 112 virologic failure subjects with evaluable genotypic data from paired baseline and raltegravir treatment-failure isolates. The emergence of the primary raltegravir resistance-associated substitutions was observed cumulatively in 70 subjects by Week 48 and 78 subjects by Week 96, 15.2% and 17% of the raltegravir recipients, respectively. Some (n=58) of those HIV-1 isolates harboring one or more of the primary raltegravir resistance-associated substitutions were evaluated for raltegravir susceptibility yielding a median decrease of 26.3-fold (mean 48.9 ± 44.8-fold decrease, ranging from 0.8- to 159-fold) compared to the wild-type reference. Cross Resistance Cross resistance has been observed among HIV-1 integrase strand transfer inhibitors (INSTIs). Amino acid substitutions in HIV-1 integrase conferring resistance to raltegravir generally also confer resistance to elvitegravir. Substitutions at amino acid Y143 confer greater reductions in susceptibility to raltegravir than to elvitegravir, and the E92Q substitution confers greater reductions in susceptibility to elvitegravir than to raltegravir. Viruses harboring a substitution at amino acid Q148, along with one or more other raltegravir resistance substitutions, may also have clinically significant resistance to dolutegravir.

12.5 Pharmacogenomics UGT1A1 Polymorphism There is no evidence that common UGT1A1 polymorphisms alter raltegravir pharmacokinetics to a clinically meaningful extent. In a comparison of 30 adult subjects with *28/*28 genotype (associated with reduced activity of UGT1A1) to 27 adult subjects with wild-type genotype, the geometric mean ratio (90% CI) of AUC was 1.41 (0.96, 2.09). In the neonatal study IMPAACT P1110, there was no association between apparent clearance (CL/F) of raltegravir and UGT1A1 genotype polymorphisms.

Adults Absorption Raltegravir, given 400 mg twice daily, is absorbed with a T max of approximately 3 hours postdose in the fasted state in healthy subjects. Raltegravir 1200 mg once daily is rapidly absorbed with median T max of ~1.5 to 2 hours in the fasted state. Raltegravir increases dose proportionally (AUC and C max ) or slightly less than dose proportionally (C 12hr ) over the dose range 100 mg to 1600 mg. The absolute bioavailability of raltegravir has not been established. The chewable tablet and oral suspension have higher oral bioavailability compared to the 400 mg film-coated tablet. Relative to the raltegravir 400 mg formulation, the raltegravir 600 mg formulation has higher relative bioavailability. Steady-state is generally reached in 2 days, with little to no accumulation with multiple dose administration for the 400 mg twice daily and 1200 once daily formulation. Effect of Food on Oral Absorption The food effect of various formulations are presented in Table 12. Table 12: Effect of Food on the Pharmacokinetics of Raltegravir Formulations PK parameter ratio (fed/fasted) Formulation Meal Type AUC Ratio (90% CI) C max Ratio (90% CI) C min Ratio (90% CI) 400 mg twice daily Low Fat 0.54 (0.41 to 0.71) 0.48 (0.35 to 0.67) 0.86 (0.54 to 1.36) Moderate Fat 1.13 (0.85 to 1.49) 1.05 (0.75 to 1.46) 1.66 (1.04 to 2.64) High Fat 2.11 (1.60 to 2.80) 1.96 (1.41 to 2.73) 4.13 (2.60 to 6.57) 1200 mg once daily Low Fat 0.58 (0.46 to 0.74) 0.48 (0.37 to 0.62) 0.84 (0.63 to 1.10) High Fat 1.02 (0.86 to 1.21) 0.72 (0.58 to 0.90) 0.88 (0.66 to 1.18) Chewable tablet High Fat 0.94 (0.78 to 1.14) 0.38 (0.28 to 0.52) 2.88 (2.21 to 3.75) Oral suspension The effect of food on oral suspension was not studied. Low-fat meal: 300 Kcal, 2.5 g fat Moderate-fat meal: 600 Kcal, 21 g fat High-fat meal: 825 Kcal, 52 g fat Distribution Raltegravir is approximately 83% bound to human plasma protein over the concentration range of 2 to 10 µM. In one study of HIV-1 infected subjects who received raltegravir 400 mg twice daily, raltegravir was measured in the cerebrospinal fluid. In the study (n=18), the median cerebrospinal fluid concentration was 5.8% (range 1 to 53.5%) of the corresponding plasma concentration. This median proportion was approximately 3-fold lower than the free fraction of raltegravir in plasma. The clinical relevance of this finding is unknown. Metabolism and Excretion The apparent terminal half-life of raltegravir is approximately 9 hours, with a shorter α-phase half-life (~1 hour) accounting for much of the AUC. Following administration of an oral dose of radiolabeled raltegravir, approximately 51 and 32% of the dose was excreted in feces and urine, respectively. In feces, only raltegravir was present, most of which is likely derived from hydrolysis of raltegravir-glucuronide secreted in bile as observed in preclinical species. Two components, namely raltegravir and raltegravir-glucuronide, were detected in urine and accounted for approximately 9 and 23% of the dose, respectively. The major circulating entity was raltegravir and represented approximately 70% of the total radioactivity; the remaining radioactivity in plasma was accounted for by raltegravir-glucuronide. The major mechanism of clearance of raltegravir in humans is UGT1A1-mediated glucuronidation. Table 13: Multiple-Dose Pharmacokinetic Parameters of Raltegravir Following the Administration of 400 mg Twice Daily and 1200 mg Once Daily in HIV-infected Subjects Parameter 400 mg BID Geometric Mean (%CV) N=6 1200 mg QD Geometric Mean (%CV) N=524 AUC (µM ∙ hr) AUC 0-12 = 14.3 (88.6) AUC 0-24 = 55.3 (41.5) C max (µM) 4.5 (128) 15.7 (45.8) C min (nM) C 12 = 142 (63.8) C 24 = 107 (97.5) Special Populations Pediatric Raltegravir Two pediatric formulations were evaluated in healthy adult volunteers, where the chewable tablet and oral suspension were compared to the 400 mg tablet. The chewable tablet and oral suspension demonstrated higher oral bioavailability, thus higher AUC, compared to the 400 mg tablet. In the same study, the oral suspension resulted in higher oral bioavailability compared to the chewable tablet. These observations resulted in proposed pediatric doses targeting 6 mg/kg/dose for the chewable tablets and oral suspension. As displayed in Table 14, the doses recommended for HIV-infected infants, children and adolescents 4 weeks to 18 years of age [see Dosage and Administration (2.3) ] resulted in a pharmacokinetic profile of raltegravir similar to that observed in adults receiving 400 mg twice daily. Overall, dosing in pediatric patients achieved exposures (C trough ) above 45 nM in the majority of subjects, but some differences in exposures between formulations were observed. Pediatric patients above 25 kg administered the chewable tablets had lower trough concentrations (113 nM) compared to pediatric patients above 25 kg administered the 400 mg tablet formulation (233 nM) [see Clinical Studies (14.4) ] . As a result, the 400 mg film-coated tablet is the recommended dose in patients weighing at least 25 kg; however, the chewable tablet offers an alternative regimen in patients weighing at least 25 kg who are unable to swallow the film-coated tablet [see Dosage and Administration (2.3) ] . In addition, pediatric patients weighing 11 to 25 kg who were administered the chewable tablets had the lowest trough concentrations (82 nM) compared to all other pediatric subgroups. Table 14: Raltegravir Steady State Pharmacokinetic Parameters in Pediatric Patients Following Administration of Recommended Twice-Daily Doses Body Weight Formulation Dose N * Geometric Mean (%CV † ) AUC 0-12hr (µM∙hr) Geometric Mean (%CV † ) C 12hr (nM) ≥25 kg Film-coated tablet 400 mg twice daily 18 14.1 (121%) 233 (157%) ≥25 kg Chewable tablet Weight-based dosing, see Table 3 9 22.1 (36%) 113 (80%) 11 to less than 25 kg Chewable tablet Weight-based dosing, see Table 4 13 18.6 (68%) 82 (123%) 3 to less than 20 kg Oral suspension Weight-based dosing, see Table 4 19 24.5 (43%) 113 (69%) * Number of patients with intensive pharmacokinetic (PK) results at the final recommended dose. † Geometric coefficient of variation. Elimination of raltegravir in vivo in human is primarily through the UGT1A1-mediated glucuronidation pathway. UGT1A1 catalytic activity is negligible at birth and matures after birth. The dose recommended for neonates less than 4 weeks of age takes into consideration the rapidly increasing UGT1A1 activity and drug clearance from birth to 4 weeks of age. Table 15 displays pharmacokinetic parameters for neonates receiving the granules for oral suspension at the recommended dose [see Dosage and Administration (2.3) ] . Age/Race/Gender There is no clinically meaningful effect of age (18 years and older), race, or gender on the pharmacokinetics of raltegravir. Hepatic Impairment Raltegravir is eliminated primarily by glucuronidation in the liver. The pharmacokinetics of a single 400 mg dose of raltegravir were not altered in patients with moderate (Child-Pugh Score 7 to 9) hepatic impairment. Renal Impairment Renal clearance of unchanged drug is a minor pathway of elimination. The pharmacokinetics of a single 400 mg dose of raltegravir were not altered in patients with severe (24-hour creatinine clearance of <30 mL/min/1.73 m 2 ) renal impairment. The extent to which raltegravir may be dialyzable is unknown. Drug Interactions In vitro , raltegravir does not inhibit (IC50>100 µM) CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 or CYP3A. In vivo , raltegravir does not inhibit CYP3A4. Moreover, in vitro , raltegravir did not induce CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4. Similarly, raltegravir is not an inhibitor (IC50>50 µM) of UGT1A1 or UGT2B7, and raltegravir does not inhibit P-glycoprotein-mediated transport. Raltegravir drug interaction study results are shown in Tables 16 and 17. For information regarding clinical recommendations [see Drug Interactions (7) ] . Table 16: Effect of Other Agents on the Pharmacokinetics of Raltegravir in Adults Coadministered Drug Coadministered Drug Dose/Schedule Raltegravir Dose/Schedule Ratio (90% Confidence Interval) of Raltegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drug; No Effect = 1.00 n C max AUC C min aluminum and magnesium hydroxide antacid* 20 mL single dose given with raltegravir 400 mg twice daily 25 0.56 (0.42, 0.73) 0.51 (0.40, 0.65) 0.37 (0.29, 0.48) 20 mL single dose given 2 hours before raltegravir 23 0.49 (0.33, 0.71) 0.49 (0.35, 0.67) 0.44 (0.34, 0.55) 20 mL single dose given 2 hours after raltegravir 23 0.78 (0.53, 1.13) 0.70 (0.50, 0.96) 0.43 (0.34, 0.55) 20 mL single dose given 4 hours before raltegravir 17 0.78 (0.55, 1.10) 0.81 (0.63, 1.05) 0.40 (0.31, 0.52) 20 mL single dose given 4 hours after raltegravir 18 0.70 (0.48, 1.04) 0.68 (0.50, 0.92) 0.38 (0.30, 0.49) 20 mL single dose given 6 hours before raltegravir 16 0.90 (0.58, 1.40) 0.87 (0.64, 1.18) 0.50 (0.39, 0.65) 20 mL single dose given 6 hours after raltegravir 16 0.90 (0.58, 1.41) 0.89 (0.64, 1.22) 0.51 (0.40, 0.64) aluminum and magnesium hydroxide antacid* 20 mL single dose given 12 hours after raltegravir 1200 mg single dose 19 0.86 (0.65, 1.15) 0.86 (0.73, 1.03) 0.42 (0.34, 0.52) atazanavir 400 mg daily 100 mg single dose 10 1.53 (1.11, 2.12) 1.72 (1.47, 2.02) 1.95 (1.30, 2.92) atazanavir 400 mg daily 1200 mg single dose 14 1.16 (1.01, 1.33) 1.67 (1.34, 2.10) 1.26 (1.08, 1.46) atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg daily 400 mg twice daily 10 1.24 (0.87, 1.77) 1.41 (1.12, 1.78) 1.77 (1.39, 2.25) boceprevir 800 mg three times daily 400 mg single dose 22 1.11 (0.91, 1.36) 1.04 (0.88, 1.22) 0.75 (0.45, 1.23) calcium carbonate antacid* 3000 mg single dose given with raltegravir 400 mg twice daily 24 0.48 (0.36, 0.63) 0.45 (0.35, 0.57) 0.68 (0.53, 0.87) calcium carbonate antacid* 3000 mg single dose given with raltegravir 1200 mg single dose 19 0.26 (0.21, 0.32) 0.28 (0.24, 0.32) 0.52 (0.45, 0.61) 3000 mg single dose given 12 hours after raltegravir 0.98 (0.81, 1.17) 0.90 (0.80, 1.03) 0.43 (0.36, 0.51) efavirenz 600 mg daily 400 mg single dose 9 0.64 (0.41, 0.98) 0.64 (0.52, 0.80) 0.79 (0.49, 1.28) efavirenz 600 mg daily 1200 mg single dose 21 0.91 (0.70, 1.17) 0.86 (0.73, 1.01) 0.94 (0.76, 1.17) etravirine 200 mg twice daily 400 mg twice daily 19 0.89 (0.68, 1.15) 0.90 (0.68, 1.18) 0.66 (0.34, 1.26) omeprazole* 20 mg daily 400 mg twice daily 18 1.51 (0.98, 2.35) 1.37 (0.99, 1.89) 1.24 (0.95, 1.62) rifampin 600 mg daily 400 mg single dose 9 0.62 (0.37, 1.04) 0.60 (0.39, 0.91) 0.39 (0.30, 0.51) rifampin 600 mg daily 400 mg twice daily when administered alone; 800 mg twice daily when administered with rifampin 14 1.62 (1.12, 2.33) 1.27 (0.94, 1.71) 0.47 (0.36, 0.61) ritonavir 100 mg twice daily 400 mg single dose 10 0.76 (0.55, 1.04) 0.84 (0.70, 1.01) 0.99 (0.70, 1.40) tenofovir disoproxil fumarate 300 mg daily 400 mg twice daily 9 1.64 (1.16, 2.32) 1.49 (1.15, 1.94) 1.03 (0.73, 1.45) tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg twice daily 400 mg twice daily 15 (14 for C min ) 0.82 (0.46, 1.46) 0.76 (0.49, 1.19) 0.45 (0.31, 0.66) *Study conducted in HIV-infected subjects. Table 17: Effect of Raltegravir on the Pharmacokinetics of Other Agents in Adults Substrate Drug Raltegravir Dose/Schedule Ratio (90% Confidence Interval) of Substrate Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drug; No Effect = 1.00 n C max AUC C min Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg 400 mg 9 0.77 (0.69, 0.85) 0.90 (0.82, 0.99) C 24hr 0.87 (0.74, 1.02) Etravirine 200 mg 400 mg 19 1.04 (0.97, 1.12) 1.10 (1.03, 1.16) 1.17 (1.10, 1.26) In drug interaction studies, there was no effect of raltegravir on the PK of ethinyl estradiol, methadone, midazolam or boceprevir.