راملتون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های آنافیلاکسی/آنافیلاکتوئید شدید: آنژیوادم و آنافیلاکسی گزارش شده است. در صورت بروز چنین واکنش هایی، دوباره به چالش نکشید. (5.1)
• نیاز به ارزیابی برای تشخیص های همراه: اگر بی خوابی بعد از 7 تا 10 روز از درمان ادامه یافت، دوباره ارزیابی کنید. (5.2)
• تفکر غیرطبیعی، تغییرات رفتاری، رفتارهای پیچیده: ممکن است شامل «رانندگی در خواب» و توهم باشد. هر گونه تغییر رفتاری شروع جدید را فورا ارزیابی کنید. (5.3)
• افسردگی: بدتر شدن افسردگی یا تفکر خودکشی ممکن است رخ دهد. (5.3)
• اثرات CNS: اختلال بالقوه فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، مانند کار با ماشین آلات یا رانندگی با وسیله نقلیه موتوری، پس از مصرف دارو. (5.4)
• اثرات تولید مثلی: شامل کاهش تستوسترون و افزایش سطح پرولاکتین است. اثر بر محور تولید مثل در انسان در حال رشد ناشناخته است. (5.5)
• بیماران مبتلا به آپنه خواب شدید: قرص Ramelteon برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود. (5.6)

5.1 واکنش های شدید آنافیلاکتیک و آنافیلاکتوئید موارد نادری از آنژیوادم شامل زبان، گلوت یا حنجره در بیماران پس از مصرف اولین یا بعدی دوز قرص Ramelteon گزارش شده است. برخی از بیماران علائم دیگری مانند تنگی نفس، بسته شدن گلو، یا تهوع و استفراغ داشته اند که نشان دهنده آنافیلاکسی است. برخی از بیماران نیاز به درمان پزشکی در بخش اورژانس دارند. اگر آنژیوادم زبان، گلوت یا حنجره را درگیر کند، انسداد راه هوایی ممکن است رخ دهد و کشنده باشد. بیمارانی که پس از درمان با قرص Ramelteon دچار آنژیوادم می شوند، نباید مجدداً با این دارو مخالفت کنند.

5.2 نیاز به ارزیابی برای تشخیص های همبود از آنجایی که اختلالات خواب ممکن است تظاهر کننده یک اختلال جسمی و/یا روانی باشد، درمان علامتی بی خوابی باید تنها پس از ارزیابی دقیق بیمار آغاز شود. رفع نشدن بی خوابی پس از 7 تا 10 روز درمان ممکن است نشان دهنده وجود یک بیماری روانی اولیه و/یا پزشکی باشد که باید مورد ارزیابی قرار گیرد. بدتر شدن بی خوابی، یا ظهور ناهنجاری های شناختی یا رفتاری جدید، ممکن است نتیجه یک اختلال روانی یا جسمی زمینه ای ناشناخته باشد و نیاز به ارزیابی بیشتر بیمار دارد. تشدید بی خوابی و ظهور ناهنجاری های شناختی و رفتاری با قرص راملتون در طول برنامه توسعه بالینی مشاهده شد.

5.3 تغییرات رفتاری و تفکر غیرعادی انواع تغییرات شناختی و رفتاری در ارتباط با استفاده از داروهای خواب آور گزارش شده است. در بیماران افسرده اولیه، بدتر شدن افسردگی (از جمله افکار خودکشی و خودکشی کامل) در ارتباط با استفاده از داروهای خواب آور گزارش شده است. توهمات، و همچنین تغییرات رفتاری مانند رفتارهای عجیب و غریب، بی قراری و شیدایی با استفاده از قرص Ramelteon گزارش شده است. فراموشی، اضطراب و سایر علائم عصبی-روانی نیز ممکن است به طور غیرقابل پیش بینی رخ دهد. رفتارهای پیچیده ای مانند «رانندگی در خواب» (یعنی رانندگی در حالی که پس از مصرف یک هیپنوتیزم کاملاً بیدار نیست) و سایر رفتارهای پیچیده (مانند تهیه و خوردن غذا، برقراری تماس تلفنی یا داشتن رابطه جنسی)، همراه با فراموشی برای این رویداد، در ارتباط با استفاده از هیپنوتیزم گزارش شده است. استفاده از الکل و سایر داروهای مضعف CNS ممکن است خطر چنین رفتارهایی را افزایش دهد. این رویدادها می تواند در افراد هیپنوتیزم ساده و همچنین در افراد با تجربه هیپنوتیزم رخ دهد. رفتارهای پیچیده با استفاده از قرص Ramelteon گزارش شده است. قطع قرص Ramelteon باید برای بیمارانی که هر گونه رفتار پیچیده خواب را گزارش می کنند به شدت در نظر گرفته شود.

5.4 اثرات CNS بیماران باید پس از مصرف قرص Ramelteon از انجام فعالیت های خطرناکی که نیاز به تمرکز دارند (مانند کار با وسیله نقلیه موتوری یا ماشین آلات سنگین) اجتناب کنند. پس از مصرف قرص Ramelteon، بیماران باید فعالیت های خود را به فعالیت های لازم برای آماده شدن برای خواب محدود کنند. به بیماران توصیه شود که الکل را همراه با قرص راملتون مصرف نکنند، زیرا الکل و قرص راملتون ممکن است در صورت مصرف همزمان اثرات افزایشی داشته باشد.

5.5 اثرات تولیدمثلی قرص Ramelteon با تأثیر بر هورمون های تولید مثل در بزرگسالان مرتبط است، به عنوان مثال، کاهش سطح تستوسترون و افزایش سطح پرولاکتین. مشخص نیست که استفاده مزمن یا حتی مزمن متناوب از قرص های راملتئون چه تأثیری بر محور تولید مثل در انسان های در حال رشد دارد [به کارآزمایی های بالینی (14.3) مراجعه کنید].

5.6 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان قرص Ramelteon در افراد مبتلا به آپنه خواب شدید مطالعه نشده است و برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. قرص Ramelteon نباید توسط بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

5.7 نظارت بر تست های آزمایشگاهی هیچ نظارت استانداردی لازم نیست. برای بیمارانی که با آمنوره غیر قابل توضیح، گالاکتوره، کاهش میل جنسی یا مشکلات باروری مراجعه می کنند، ارزیابی سطح پرولاکتین و سطح تستوسترون باید در نظر گرفته شود. تداخل با تست های آزمایشگاهی قرص های Ramelteon با آزمایش های آزمایشگاهی بالینی که معمولاً مورد استفاده قرار می گیرند تداخل ندارند. علاوه بر این، داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که راملتئون نتایج مثبت کاذب برای بنزودیازپین‌ها، مواد افیونی، باربیتورات‌ها، کوکائین، کانابینوئیدها یا آمفتامین‌ها در دو روش استاندارد غربالگری داروی ادرار در شرایط آزمایشگاهی ایجاد نمی‌کند.

5.1 واکنش های شدید آنافیلاکتیک و آنافیلاکتوئید موارد نادری از آنژیوادم شامل زبان، گلوت یا حنجره در بیماران پس از مصرف اولین یا بعدی دوز قرص Ramelteon گزارش شده است. برخی از بیماران علائم دیگری مانند تنگی نفس، بسته شدن گلو، یا تهوع و استفراغ داشته اند که نشان دهنده آنافیلاکسی است. برخی از بیماران نیاز به درمان پزشکی در بخش اورژانس دارند. اگر آنژیوادم زبان، گلوت یا حنجره را درگیر کند، انسداد راه هوایی ممکن است رخ دهد و کشنده باشد. بیمارانی که پس از درمان با قرص Ramelteon دچار آنژیوادم می شوند، نباید مجدداً با این دارو مخالفت کنند.

5.2 نیاز به ارزیابی برای تشخیص های همبود از آنجایی که اختلالات خواب ممکن است تظاهر کننده یک اختلال جسمی و/یا روانی باشد، درمان علامتی بی خوابی باید تنها پس از ارزیابی دقیق بیمار آغاز شود. رفع نشدن بی خوابی پس از 7 تا 10 روز درمان ممکن است نشان دهنده وجود یک بیماری روانی اولیه و/یا پزشکی باشد که باید مورد ارزیابی قرار گیرد. بدتر شدن بی خوابی، یا ظهور ناهنجاری های شناختی یا رفتاری جدید، ممکن است نتیجه یک اختلال روانی یا جسمی زمینه ای ناشناخته باشد و نیاز به ارزیابی بیشتر بیمار دارد. تشدید بی خوابی و ظهور ناهنجاری های شناختی و رفتاری با قرص راملتون در طول برنامه توسعه بالینی مشاهده شد.

5.3 تغییرات رفتاری و تفکر غیرعادی انواع تغییرات شناختی و رفتاری در ارتباط با استفاده از داروهای خواب آور گزارش شده است. در بیماران افسرده اولیه، بدتر شدن افسردگی (از جمله افکار خودکشی و خودکشی کامل) در ارتباط با استفاده از داروهای خواب آور گزارش شده است. توهمات، و همچنین تغییرات رفتاری مانند رفتارهای عجیب و غریب، بی قراری و شیدایی با استفاده از قرص Ramelteon گزارش شده است. فراموشی، اضطراب و سایر علائم عصبی-روانی نیز ممکن است به طور غیرقابل پیش بینی رخ دهد. رفتارهای پیچیده ای مانند «رانندگی در خواب» (یعنی رانندگی در حالی که پس از مصرف یک هیپنوتیزم کاملاً بیدار نیست) و سایر رفتارهای پیچیده (مانند تهیه و خوردن غذا، برقراری تماس تلفنی یا داشتن رابطه جنسی)، همراه با فراموشی برای این رویداد، در ارتباط با استفاده از هیپنوتیزم گزارش شده است. استفاده از الکل و سایر داروهای مضعف CNS ممکن است خطر چنین رفتارهایی را افزایش دهد. این رویدادها می تواند در افراد هیپنوتیزم ساده و همچنین در افراد با تجربه هیپنوتیزم رخ دهد. رفتارهای پیچیده با استفاده از قرص Ramelteon گزارش شده است. قطع قرص Ramelteon باید برای بیمارانی که هر گونه رفتار پیچیده خواب را گزارش می کنند به شدت در نظر گرفته شود.

5.4 اثرات CNS بیماران باید پس از مصرف قرص Ramelteon از انجام فعالیت های خطرناکی که نیاز به تمرکز دارند (مانند کار با وسیله نقلیه موتوری یا ماشین آلات سنگین) اجتناب کنند. پس از مصرف قرص Ramelteon، بیماران باید فعالیت های خود را به فعالیت های لازم برای آماده شدن برای خواب محدود کنند. به بیماران توصیه شود که الکل را همراه با قرص راملتون مصرف نکنند، زیرا الکل و قرص راملتون ممکن است در صورت مصرف همزمان اثرات افزایشی داشته باشد.

5.5 اثرات تولیدمثلی قرص Ramelteon با تأثیر بر هورمون های تولید مثل در بزرگسالان مرتبط است، به عنوان مثال، کاهش سطح تستوسترون و افزایش سطح پرولاکتین. مشخص نیست که استفاده مزمن یا حتی مزمن متناوب از قرص های راملتئون چه تأثیری بر محور تولید مثل در انسان های در حال رشد دارد [به کارآزمایی های بالینی (14.3) مراجعه کنید].

5.6 استفاده در بیماران مبتلا به بیماری همزمان قرص Ramelteon در افراد مبتلا به آپنه خواب شدید مطالعه نشده است و برای استفاده در این جمعیت توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. قرص Ramelteon نباید توسط بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

• ریفامپین (القاء کننده قوی آنزیم CYP): قرار گرفتن در معرض و اثرات راملتون را کاهش می دهد. (7.1)
• کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4): AUC راملتئون را افزایش می دهد. با احتیاط اداره کنید (7.1)
• فلوکونازول (مهارکننده قوی CYP2C9): قرار گرفتن در معرض سیستمیک راملتئون را افزایش می دهد. با احتیاط اداره کنید (7.1)
• دونپزیل قرار گرفتن در معرض سیستمیک راملتئون را افزایش می دهد. در صورت مصرف همزمان راملتون با دونپزیل، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. (7.1)
• دوکسپین قرار گرفتن در معرض سیستمیک راملتئون را افزایش می دهد. در صورت مصرف همزمان راملتون با دوکسپین، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند. (7.1)
• الکل: باعث اختلال روانی حرکتی می شود. نباید به صورت ترکیبی استفاده شود. (7.2)

7.1 اثرات سایر داروها بر قرص های راملتئون فلووکسامین (مهارکننده قوی CYP1A2) AUC 0-inf برای راملتئون تقریباً 190 برابر افزایش یافت و Cmax با مصرف همزمان فلووکسامین و قرص راملتون به تنهایی در مقایسه با قرص راملتون به تنهایی تقریباً 70 برابر افزایش یافت. قرص Ramelteon نباید در ترکیب با فلووکسامین استفاده شود [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. سایر مهارکننده های کمتر قوی CYP1A2 به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته اند. قرص Ramelteon باید با احتیاط در بیمارانی که مهارکننده های CYP1A2 قوی تر مصرف می کنند تجویز شود. ریفامپین (القاء کننده قوی آنزیم CYP) تجویز دوزهای متعدد ریفامپین منجر به کاهش تقریباً 80 درصدی کل قرار گرفتن در معرض راملتون و متابولیت M-II شد. هنگامی که قرص های راملتون در ترکیب با القا کننده های قوی آنزیم CYP مانند ریفامپین استفاده می شود، اثربخشی ممکن است کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) AUC 0-inf و C max راملتئون تقریباً 84% و 36% پس از مصرف همزمان کتوکونازول با قرص Ramelteon افزایش یافت. قرص Ramelteon باید با احتیاط در افراد مصرف کننده مهارکننده های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. فلوکونازول (مهارکننده قوی CYP2C9) AUC 0-inf و C max راملتئون تقریباً 150 درصد افزایش یافت که قرص راملتون با فلوکونازول تجویز شد. قرص Ramelteon باید با احتیاط در افراد مصرف کننده مهارکننده های قوی CYP2C9 مانند فلوکونازول [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. دونپزیل AUC 0-inf و C max راملتئون به ترتیب تقریباً 100% و 87% پس از مصرف همزمان دونپزیل با قرص Ramelteon افزایش یافت. هنگام تجویز همزمان قرص راملتون با دونپزیل، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. دوکسپین AUC 0-inf و C max راملتئون به ترتیب تقریباً 66% و 69% پس از مصرف همزمان دوکسپین با قرص Ramelteon افزایش یافت. هنگام مصرف همزمان قرص راملتون با دوکسپین، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

7.2 اثر الکل بر قرص راملتئون الکل به خودی خود عملکرد را مختل می کند و می تواند باعث خواب آلودگی شود. از آنجایی که هدف قرص راملتون بهبود خواب است، باید به بیماران احتیاط کرد که هنگام استفاده از قرص های راملتون، الکل مصرف نکنند [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. استفاده ترکیبی از محصولات ممکن است اثر افزایشی داشته باشد.

7.3 تداخلات دارو/آزمایشگاه قرص های راملتئون با آزمایشات آزمایشگاهی بالینی که معمولاً مورد استفاده قرار می گیرند تداخل ندارند. علاوه بر این، داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که راملتئون نتایج مثبت کاذب برای بنزودیازپین‌ها، مواد مخدر، باربیتورات‌ها، کوکائین، کانابینوئیدها یا آمفتامین‌ها در دو روش استاندارد غربالگری داروی ادرار در شرایط آزمایشگاهی ایجاد نمی‌کند.

7.1 اثرات سایر داروها بر قرص های راملتئون فلووکسامین (مهارکننده قوی CYP1A2) AUC 0-inf برای راملتئون تقریباً 190 برابر افزایش یافت و Cmax با مصرف همزمان فلووکسامین و قرص راملتون به تنهایی در مقایسه با قرص راملتون به تنهایی تقریباً 70 برابر افزایش یافت. قرص Ramelteon نباید در ترکیب با فلووکسامین استفاده شود [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. سایر مهارکننده های کمتر قوی CYP1A2 به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته اند. قرص Ramelteon باید با احتیاط در بیمارانی که مهارکننده های CYP1A2 قوی تر مصرف می کنند تجویز شود. ریفامپین (القاء کننده قوی آنزیم CYP) تجویز دوزهای متعدد ریفامپین منجر به کاهش تقریباً 80 درصدی کل قرار گرفتن در معرض راملتون و متابولیت M-II شد. هنگامی که قرص های راملتون در ترکیب با القا کننده های قوی آنزیم CYP مانند ریفامپین استفاده می شود، اثربخشی ممکن است کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) AUC 0-inf و C max راملتئون تقریباً 84% و 36% پس از مصرف همزمان کتوکونازول با قرص Ramelteon افزایش یافت. قرص Ramelteon باید با احتیاط در افراد مصرف کننده مهارکننده های قوی CYP3A4 مانند کتوکونازول [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. فلوکونازول (مهارکننده قوی CYP2C9) AUC 0-inf و C max راملتئون تقریباً 150 درصد افزایش یافت که قرص راملتون با فلوکونازول تجویز شد. قرص Ramelteon باید با احتیاط در افراد مصرف کننده مهارکننده های قوی CYP2C9 مانند فلوکونازول [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. دونپزیل AUC 0-inf و C max راملتئون به ترتیب تقریباً 100% و 87% پس از مصرف همزمان دونپزیل با قرص Ramelteon افزایش یافت. هنگام تجویز همزمان قرص راملتون با دونپزیل، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. دوکسپین AUC 0-inf و C max راملتئون به ترتیب تقریباً 66% و 69% پس از مصرف همزمان دوکسپین با قرص Ramelteon افزایش یافت. هنگام مصرف همزمان قرص راملتون با دوکسپین، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

7.2 اثر الکل بر قرص راملتئون الکل به خودی خود عملکرد را مختل می کند و می تواند باعث خواب آلودگی شود. از آنجایی که هدف قرص راملتون بهبود خواب است، باید به بیماران احتیاط کرد که هنگام استفاده از قرص های راملتون، الکل مصرف نکنند [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. استفاده ترکیبی از محصولات ممکن است اثر افزایشی داشته باشد.

7.3 تداخلات دارو/آزمایشگاه قرص های راملتئون با آزمایشات آزمایشگاهی بالینی که معمولاً مورد استفاده قرار می گیرند تداخل ندارند. علاوه بر این، داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که راملتئون نتایج مثبت کاذب برای بنزودیازپین‌ها، مواد مخدر، باربیتورات‌ها، کوکائین، کانابینوئیدها یا آمفتامین‌ها در دو روش استاندارد غربالگری داروی ادرار در شرایط آزمایشگاهی ایجاد نمی‌کند.

• استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است. (8.4)
• استفاده در سالمندان: تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین افراد مسن و جوان‌تر وجود ندارد. (8.5)
• نارسایی کبدی: در بیماران با نارسایی شدید توصیه نمی شود. در آسیب متوسط ​​با احتیاط استفاده شود. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی با استفاده از قرص Ramelteon در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. در مطالعات حیوانی، راملتئون شواهدی از سمیت رشدی، از جمله اثرات تراتوژنیک، در موش‌ها در دوزهای بیشتر از 36 برابر دوز توصیه‌شده (RHD) انسان (RHD) 8 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن (mg/m2) نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی تجویز خوراکی راملتئون (10، 40، 150 یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی با افزایش بروز ناهنجاری های ساختاری جنین (ناهنجاری ها و تغییرات) در دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود. دوز بدون اثر تقریباً 50 برابر RHD بر اساس mg/m2 است. درمان خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی هیچ شواهدی مبنی بر سمیت جنینی-جنی در دوزهای خوراکی تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (یا تا 720 برابر RHD بر اساس mg/m2) ایجاد نکرد. هنگامی که موش‌ها راملتئون (30، 100، یا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول حاملگی و شیردهی به صورت خوراکی تجویز کردند، تأخیر رشد، تأخیر رشد و تغییرات رفتاری در دوزهای بیشتر از 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در فرزندان مشاهده شد. دوز بدون اثر 36 برابر RHD بر اساس mg/m2 است. افزایش بروز ناهنجاری و مرگ در بین فرزندان در بالاترین دوز مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود راملتئون یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. راملتون و/یا متابولیت های آن در شیر موش وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. به دلیل مکانیسم اثر راملتئون، خطر بالقوه خواب‌آلودگی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص راملتون و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص راملتون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض قرص Ramelteon قرار می گیرند باید از نظر خواب آلودگی و مشکلات تغذیه تحت نظر باشند. یک زن شیرده ممکن است به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض دارو با یک نوزاد شیرده، قطع شیردهی و پمپاژ و دور انداختن شیر مادر را در طول درمان و به مدت 25 ساعت (تقریباً 5 نیمه عمر حذفی) پس از تجویز قرص Ramelteon در نظر بگیرد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص Ramelteon در بیماران اطفال ثابت نشده است. قبل از تعیین اینکه این محصول ممکن است به طور ایمن در بیماران قبل از بلوغ و بلوغ استفاده شود، مطالعات بیشتری مورد نیاز است.

8.5 استفاده در سالمندان در مجموع 654 نفر در کارآزمایی‌های اثربخشی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما که قرص‌های راملتئون دریافت کردند، حداقل 65 سال سن داشتند. از این تعداد، 199 نفر 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. یک مطالعه دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده با دارونما در افراد مسن مبتلا به بی‌خوابی (33 نفر) تأثیر یک دوز قرص راملتئون را بر تعادل، تحرک و عملکرد حافظه پس از بیدار شدن در نیمه‌شب ارزیابی کرد. اطلاعاتی در مورد تأثیر دوزهای متعدد وجود ندارد. دوز شبانه قرص Ramelteon 8 میلی گرمی در نیمه شب تعادل، تحرک یا عملکرد حافظه را نسبت به دارونما مختل نکرد. اثرات آن بر تعادل شبانه در سالمندان را نمی توان به طور قطعی از این مطالعه شناخت.

8.6 بیماری انسدادی مزمن ریه اثر تضعیف تنفسی قرص Ramelteon در یک مطالعه طرح متقاطع بر روی افراد (26 نفر) با COPD خفیف تا متوسط پس از تجویز یک دوز 16 میلی گرمی یا دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت، و در یک مطالعه جداگانه (n = 25)، اثرات قرص راملتئون بعد از تزریق مجدد مورد ارزیابی قرار گرفت. دوز 8 میلی گرم یا دارونما در یک طراحی متقاطع برای بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید، به عنوان بیمارانی که حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV 1) / نسبت ظرفیت حیاتی اجباری کمتر از 70٪ و FEV 1 <80٪ پیش بینی شده با برگشت پذیری کمتر از 12٪ به آلبوترول داشتند. درمان با یک دوز قرص Ramelteon هیچ اثر مهارکننده تنفسی قابل اثباتی در افراد مبتلا به COPD خفیف تا شدید ندارد، همانطور که با اشباع O2 شریانی (SaO2) اندازه‌گیری می‌شود. اطلاعاتی در مورد اثرات تنفسی دوزهای متعدد قرص Ramelteon در بیماران مبتلا به COPD وجود ندارد. اثرات مضعف تنفسی در بیماران مبتلا به COPD را نمی توان به طور قطعی از این مطالعه شناخت.

8.7 آپنه خواب اثرات قرص Ramelteon پس از تجویز دوز 16 میلی گرم یا دارونما در طرح متقاطع به افراد (26 نفر) با آپنه انسدادی خفیف تا متوسط ​​مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان با قرص Ramelteon 16 میلی گرم برای یک شب تفاوتی در مقایسه با دارونما در شاخص آپنه/هیپوپنه (متغیر پیامد اولیه)، شاخص آپنه، شاخص هیپوپنه، شاخص آپنه مرکزی، شاخص آپنه مختلط، و شاخص آپنه انسدادی نشان نداد. درمان با یک دوز قرص راملتون آپنه انسدادی خواب خفیف تا متوسط ​​را تشدید نمی کند. اطلاعاتی در مورد اثرات تنفسی دوزهای متعدد قرص Ramelteon در بیماران مبتلا به آپنه خواب وجود ندارد. اثرات آن بر تشدید در بیماران مبتلا به آپنه خواب خفیف تا متوسط ​​را نمی توان به طور قطعی از این مطالعه شناخت. قرص Ramelteon در افراد مبتلا به آپنه انسدادی شدید خواب مطالعه نشده است. استفاده از قرص Ramelteon در چنین بیمارانی توصیه نمی شود.

8.8 نارسایی کبدی قرار گرفتن در معرض قرص های راملتئون در افراد با نارسایی خفیف کبدی چهار برابر و در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی بیش از ده برابر افزایش یافت. قرص Ramelteon باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​استفاده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید]. قرص Ramelteon در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

8.9 نارسایی کلیه هیچ تأثیری بر C max و AUC 0-t داروی اصلی یا M-II مشاهده نشد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز قرص Ramelteon نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

8.6 بیماری انسدادی مزمن ریه اثر تضعیف تنفسی قرص Ramelteon در یک مطالعه طرح متقاطع بر روی افراد (26 نفر) با COPD خفیف تا متوسط پس از تجویز یک دوز 16 میلی گرمی یا دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت، و در یک مطالعه جداگانه (n = 25)، اثرات قرص راملتئون بعد از تزریق مجدد مورد ارزیابی قرار گرفت. دوز 8 میلی گرم یا دارونما در یک طراحی متقاطع برای بیماران مبتلا به COPD متوسط ​​تا شدید، به عنوان بیمارانی که حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV 1) / نسبت ظرفیت حیاتی اجباری کمتر از 70٪ و FEV 1 <80٪ پیش بینی شده با برگشت پذیری کمتر از 12٪ به آلبوترول داشتند. درمان با یک دوز قرص Ramelteon هیچ اثر مهارکننده تنفسی قابل اثباتی در افراد مبتلا به COPD خفیف تا شدید ندارد، همانطور که با اشباع O2 شریانی (SaO2) اندازه‌گیری می‌شود. اطلاعاتی در مورد اثرات تنفسی دوزهای متعدد قرص Ramelteon در بیماران مبتلا به COPD وجود ندارد. اثرات مضعف تنفسی در بیماران مبتلا به COPD را نمی توان به طور قطعی از این مطالعه شناخت.

8.7 آپنه خواب اثرات قرص Ramelteon پس از تجویز دوز 16 میلی گرم یا دارونما در طرح متقاطع به افراد (26 نفر) با آپنه انسدادی خفیف تا متوسط ​​مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان با قرص Ramelteon 16 میلی گرم برای یک شب تفاوتی در مقایسه با دارونما در شاخص آپنه/هیپوپنه (متغیر پیامد اولیه)، شاخص آپنه، شاخص هیپوپنه، شاخص آپنه مرکزی، شاخص آپنه مختلط، و شاخص آپنه انسدادی نشان نداد. درمان با یک دوز قرص راملتون آپنه انسدادی خواب خفیف تا متوسط ​​را تشدید نمی کند. اطلاعاتی در مورد اثرات تنفسی دوزهای متعدد قرص Ramelteon در بیماران مبتلا به آپنه خواب وجود ندارد. اثرات آن بر تشدید در بیماران مبتلا به آپنه خواب خفیف تا متوسط ​​را نمی توان به طور قطعی از این مطالعه شناخت. قرص Ramelteon در افراد مبتلا به آپنه انسدادی شدید خواب مطالعه نشده است. استفاده از قرص Ramelteon در چنین بیمارانی توصیه نمی شود.

12.1 Mechanism of Action Ramelteon is a melatonin receptor agonist with both high affinity for melatonin MT 1 and MT 2 receptors and relative selectivity over the MT 3 receptor. The activity of ramelteon at the MT 1 and MT 2 receptors is believed to contribute to its sleep-promoting properties, as these receptors, acted upon by endogenous melatonin, are thought to be involved in the maintenance of the circadian rhythm underlying the normal sleep-wake cycle. Ramelteon has no appreciable affinity for the GABA receptor complex or for receptors that bind neuropeptides, cytokines, serotonin, dopamine, noradrenaline, acetylcholine, and opiates. Ramelteon also does not interfere with the activity of a number of selected enzymes in a standard panel. The major metabolite of ramelteon, M-II, is pharmacologically active and has approximately one tenth and one fifth the binding affinity of the parent molecule for the human MT 1 and MT 2 receptors, respectively. However, M-II circulates at higher concentrations than the parent producing 20- to 100-fold greater mean systemic exposure when compared to ramelteon. Similar to ramelteon, M-II does not interfere with the activity of a number of endogenous enzymes. All other known metabolites of ramelteon are inactive.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic profile of Ramelteon Tablets has been evaluated in healthy subjects as well as in subjects with hepatic or renal impairment. When administered orally to humans in doses ranging from 4 to 64 mg, ramelteon undergoes rapid, high first-pass metabolism, and exhibits linear pharmacokinetics. Maximal serum concentration (C max ) and area under the concentration-time curve (AUC) data show substantial intersubject variability, consistent with the high first-pass effect; the coefficient of variation for these values is approximately 100%. Several metabolites have been identified in human serum and urine. Absorption Ramelteon is absorbed rapidly, with median peak concentrations occurring at approximately 0.75 hour (range, 0.5 to 1.5 hours) after fasted oral administration. Although the total absorption of ramelteon is at least 84%, the absolute oral bioavailability is only 1.8% due to extensive first-pass metabolism. Distribution In vitro protein binding of ramelteon is approximately 82% in human serum, independent of concentration. Binding to albumin accounts for most of that binding, since 70% of the drug is bound in human serum albumin. Ramelteon is not distributed selectively to red blood cells. Ramelteon has a mean volume of distribution after intravenous administration of 73.6 L, suggesting substantial tissue distribution. Metabolism Metabolism of ramelteon consists primarily of oxidation to hydroxyl and carbonyl derivatives, with secondary metabolism producing glucuronide conjugates. CYP1A2 is the major isozyme involved in the hepatic metabolism of ramelteon; the CYP2C subfamily and CYP3A4 isozymes are also involved to a minor degree. The rank order of the principal metabolites by prevalence in human serum is M-II, M-IV, M-I, and M-III. These metabolites are formed rapidly and exhibit a monophasic decline and rapid elimination. The overall mean systemic exposure of M-II is approximately 20- to 100-fold higher than parent drug. Elimination Following oral administration of radiolabeled ramelteon, 84% of total radioactivity was excreted in urine and approximately 4% in feces, resulting in a mean recovery of 88%. Less than 0.1% of the dose was excreted in urine and feces as the parent compound. Elimination was essentially complete by 96 hours postdose. Repeated once daily dosing with Ramelteon Tablets does not result in significant accumulation owing to the short elimination half-life of ramelteon (on average, approximately one to 2.6 hours). The half-life of M-II is two to five hours and independent of dose. Serum concentrations of the parent drug and its metabolites in humans are at or below the lower limits of quantitation within 24 hours. Effect of Food When administered with a high-fat meal, the AUC 0-inf for a single 16 mg dose of Ramelteon Tablets was 31% higher and the C max was 22% lower than when given in a fasted state. Median T max was delayed by approximately 45 minutes when Ramelteon Tablets were administered with food. Effects of food on the AUC values for M-II were similar. It is therefore recommended that Ramelteon Tablets not be taken with or immediately after a high-fat meal [see Dosage and Administration (2.1) ].

12.4 Pharmacokinetics in Special Populations Age In a group of 24 elderly subjects aged 63 to 79 years administered a single Ramelteon Tablets 16 mg dose, the mean C max and AUC 0-inf values were 11.6 ng/mL (SD, 13.8) and 18.7 ng∙hr/mL (SD, 19.4), respectively. The elimination half-life was 2.6 hours (SD, 1.1). Compared with younger adults, the total exposure (AUC 0-inf ) and C max of ramelteon were 97 and 86% higher, respectively, in elderly subjects. The AUC 0-inf and C max of M-II were increased by 30 and 13%, respectively, in elderly subjects. Gender There are no clinically meaningful gender-related differences in the pharmacokinetics of Ramelteon Tablets or its metabolites. Hepatic Impairment Exposure to Ramelteon Tablets was increased almost four-fold in subjects with mild hepatic impairment after seven days of dosing with 16 mg/day; exposure was further increased (more than ten-fold) in subjects with moderate hepatic impairment. Exposure to M-II was only marginally increased in mildly and moderately impaired subjects relative to healthy matched controls. The pharmacokinetics of Ramelteon Tablets have not been evaluated in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Ramelteon Tablets should be used with caution in patients with moderate hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Renal Impairment The pharmacokinetic characteristics of Ramelteon Tablets were studied after administering a 16 mg dose to subjects with mild, moderate, or severe renal impairment based on predose creatinine clearance (53 to 95, 35 to 49, or 15 to 30 mL/min/1.73 m 2 , respectively), and in subjects who required chronic hemodialysis. Wide intersubject variability was seen in Ramelteon Tablet exposure parameters. However, no effects on C max or AUC 0-t of parent drug or M-II were seen in any of the treatment groups; the incidence of adverse events was similar across groups. These results are consistent with the negligible renal clearance of ramelteon, which is principally eliminated via hepatic metabolism. No adjustment of Ramelteon Tablet dosage is required in patients with renal impairment, including patients with severe renal impairment (creatinine clearance of ≤30 mL/min/1.73 m 2 ) and patients who require chronic hemodialysis.

12.5 Drug-Drug Interactions Ramelteon Tablets have a highly variable intersubject pharmacokinetic profile (approximately 100% coefficient of variation in C max and AUC). As noted above, CYP1A2 is the major isozyme involved in the metabolism of Ramelteon Tablets; the CYP2C subfamily and CYP3A4 isozymes are also involved to a minor degree. Effects of Other Drugs on Ramelteon Tablets Metabolism Fluvoxamine (strong CYP1A2 inhibitor) When fluvoxamine 100 mg twice daily was administered for three days prior to single-dose co-administration of Ramelteon Tablets 16 mg and fluvoxamine, the AUC 0-inf for ramelteon increased approximately 190-fold, and the C max increased approximately 70-fold, compared to Ramelteon Tablets administered alone. Ramelteon Tablets should not be used in combination with fluvoxamine. Other less strong CYP1A2 inhibitors have not been adequately studied. Ramelteon Tablets should be administered with caution to patients taking less strong CYP1A2 inhibitors [see Contraindications (4) , Drug Interactions (7) ]. Rifampin (strong CYP enzyme inducer) Administration of rifampin 600 mg once daily for 11 days resulted in a mean decrease of approximately 80% (40 to 90%) in total exposure to ramelteon and metabolite M-II, (both AUC 0-inf and C max ) after a single 32 mg dose of Ramelteon Tablets. Efficacy may be reduced when Ramelteon Tablets are used in combination with strong CYP enzyme inducers such as rifampin [see Drug Interactions (7) ]. Ketoconazole (strong CYP3A4 inhibitor) The AUC 0-inf and C max of ramelteon increased by approximately 84% and 36%, respectively, when a single 16 mg dose of Ramelteon Tablets was administered on the fourth day of ketoconazole 200 mg twice daily administration, compared to administration of Ramelteon Tablets alone. Similar increases were seen in M-II pharmacokinetic variables. Ramelteon Tablets should be administered with caution in subjects taking strong CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole [see Drug Interactions (7) ]. Fluconazole (strong CYP2C9 inhibitor) The total and peak systemic exposure (AUC 0-inf and C max ) of ramelteon after a single 16 mg dose of Ramelteon Tablets was increased by approximately 150% when administered with fluconazole. Similar increases were also seen in M-II exposure. Ramelteon Tablets should be administered with caution in subjects taking strong CYP2C9 inhibitors such as fluconazole [see Drug Interactions (7) ]. Donepezil Administration of donepezil 10 mg once daily for 26 days resulted in a mean increase of approximately 100% in overall exposure to ramelteon, (AUC 0-inf ) and a mean increase of approximately 87% in maximum exposure to ramelteon (C max ) after a single 8 mg dose of Ramelteon Tablets. No change was seen in M-II exposure. Patients should be closely monitored when Ramelteon Tablets are coadministered with donepezil [see Drug Interactions (7) ]. Doxepin Administration of doxepin 10 mg once daily for 23 days resulted in a mean increase of approximately 66% in overall exposure to ramelteon, (AUC 0-inf ) and a mean increase of approximately 69% in maximum exposure to ramelteon (C max ) after a single 8 mg dose of Ramelteon Tablets. No change was seen in M-II exposure. Patients should be closely monitored when Ramelteon Tablets are coadministered with doxepin [see Drug Interactions (7) ]. Interaction studies of concomitant administration of Ramelteon Tablets with fluoxetine (CYP2D6 inhibitor), omeprazole (CYP1A2 inducer/CYP2C19 inhibitor), theophylline (CYP1A2 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), sertraline, venlafaxine, escitalopram, gabapentin, and zolpidem did not produce clinically meaningful changes in either peak or total exposures to ramelteon or the M-II metabolite. Effects of Ramelteon Tablets on Metabolism of Other Drugs Zolpidem Administration of ramelteon 8 mg once daily for 11 days resulted in an increase in median T max of zolpidem by approximately 20 minutes and exposure to zolpidem (both AUC 0-inf and C max ) was unchanged after a single 10 mg dose of zolpidem. Ordinarily zolpidem should not be given in a patient taking Ramelteon Tablets. Concomitant administration of Ramelteon Tablets with omeprazole (CYP2C19 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), midazolam (CYP3A4 substrate), theophylline (CYP1A2 substrate), digoxin (p-glycoprotein substrate), warfarin (CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R] substrate), venlafaxine, fluvoxamine, donepezil, doxepin, sertraline, escitalopram, and gabapentin did not produce clinically meaningful changes in peak and total exposures to these drugs. Effect of Alcohol on Ramelteon Tablets With single-dose, daytime coadministration of Ramelteon Tablets 32 mg and alcohol (0.6 g/kg), there were no clinically meaningful or statistically significant effects on peak or total exposure to Ramelteon Tablets. However, an additive effect was seen on some measures of psychomotor performance (i.e., the Digit Symbol Substitution Test, the Psychomotor Vigilance Task Test, and a Visual Analog Scale of Sedation) at some post-dose time points. No additive effect was seen on the Delayed Word Recognition Test. Because alcohol by itself impairs performance, and the intended effect of Ramelteon Tablets is to promote sleep, patients should be cautioned not to consume alcohol when using Ramelteon Tablets.

12.4 Pharmacokinetics in Special Populations Age In a group of 24 elderly subjects aged 63 to 79 years administered a single Ramelteon Tablets 16 mg dose, the mean C max and AUC 0-inf values were 11.6 ng/mL (SD, 13.8) and 18.7 ng∙hr/mL (SD, 19.4), respectively. The elimination half-life was 2.6 hours (SD, 1.1). Compared with younger adults, the total exposure (AUC 0-inf ) and C max of ramelteon were 97 and 86% higher, respectively, in elderly subjects. The AUC 0-inf and C max of M-II were increased by 30 and 13%, respectively, in elderly subjects. Gender There are no clinically meaningful gender-related differences in the pharmacokinetics of Ramelteon Tablets or its metabolites. Hepatic Impairment Exposure to Ramelteon Tablets was increased almost four-fold in subjects with mild hepatic impairment after seven days of dosing with 16 mg/day; exposure was further increased (more than ten-fold) in subjects with moderate hepatic impairment. Exposure to M-II was only marginally increased in mildly and moderately impaired subjects relative to healthy matched controls. The pharmacokinetics of Ramelteon Tablets have not been evaluated in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C). Ramelteon Tablets should be used with caution in patients with moderate hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Renal Impairment The pharmacokinetic characteristics of Ramelteon Tablets were studied after administering a 16 mg dose to subjects with mild, moderate, or severe renal impairment based on predose creatinine clearance (53 to 95, 35 to 49, or 15 to 30 mL/min/1.73 m 2 , respectively), and in subjects who required chronic hemodialysis. Wide intersubject variability was seen in Ramelteon Tablet exposure parameters. However, no effects on C max or AUC 0-t of parent drug or M-II were seen in any of the treatment groups; the incidence of adverse events was similar across groups. These results are consistent with the negligible renal clearance of ramelteon, which is principally eliminated via hepatic metabolism. No adjustment of Ramelteon Tablet dosage is required in patients with renal impairment, including patients with severe renal impairment (creatinine clearance of ≤30 mL/min/1.73 m 2 ) and patients who require chronic hemodialysis.

12.5 Drug-Drug Interactions Ramelteon Tablets have a highly variable intersubject pharmacokinetic profile (approximately 100% coefficient of variation in C max and AUC). As noted above, CYP1A2 is the major isozyme involved in the metabolism of Ramelteon Tablets; the CYP2C subfamily and CYP3A4 isozymes are also involved to a minor degree. Effects of Other Drugs on Ramelteon Tablets Metabolism Fluvoxamine (strong CYP1A2 inhibitor) When fluvoxamine 100 mg twice daily was administered for three days prior to single-dose co-administration of Ramelteon Tablets 16 mg and fluvoxamine, the AUC 0-inf for ramelteon increased approximately 190-fold, and the C max increased approximately 70-fold, compared to Ramelteon Tablets administered alone. Ramelteon Tablets should not be used in combination with fluvoxamine. Other less strong CYP1A2 inhibitors have not been adequately studied. Ramelteon Tablets should be administered with caution to patients taking less strong CYP1A2 inhibitors [see Contraindications (4) , Drug Interactions (7) ]. Rifampin (strong CYP enzyme inducer) Administration of rifampin 600 mg once daily for 11 days resulted in a mean decrease of approximately 80% (40 to 90%) in total exposure to ramelteon and metabolite M-II, (both AUC 0-inf and C max ) after a single 32 mg dose of Ramelteon Tablets. Efficacy may be reduced when Ramelteon Tablets are used in combination with strong CYP enzyme inducers such as rifampin [see Drug Interactions (7) ]. Ketoconazole (strong CYP3A4 inhibitor) The AUC 0-inf and C max of ramelteon increased by approximately 84% and 36%, respectively, when a single 16 mg dose of Ramelteon Tablets was administered on the fourth day of ketoconazole 200 mg twice daily administration, compared to administration of Ramelteon Tablets alone. Similar increases were seen in M-II pharmacokinetic variables. Ramelteon Tablets should be administered with caution in subjects taking strong CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole [see Drug Interactions (7) ]. Fluconazole (strong CYP2C9 inhibitor) The total and peak systemic exposure (AUC 0-inf and C max ) of ramelteon after a single 16 mg dose of Ramelteon Tablets was increased by approximately 150% when administered with fluconazole. Similar increases were also seen in M-II exposure. Ramelteon Tablets should be administered with caution in subjects taking strong CYP2C9 inhibitors such as fluconazole [see Drug Interactions (7) ]. Donepezil Administration of donepezil 10 mg once daily for 26 days resulted in a mean increase of approximately 100% in overall exposure to ramelteon, (AUC 0-inf ) and a mean increase of approximately 87% in maximum exposure to ramelteon (C max ) after a single 8 mg dose of Ramelteon Tablets. No change was seen in M-II exposure. Patients should be closely monitored when Ramelteon Tablets are coadministered with donepezil [see Drug Interactions (7) ]. Doxepin Administration of doxepin 10 mg once daily for 23 days resulted in a mean increase of approximately 66% in overall exposure to ramelteon, (AUC 0-inf ) and a mean increase of approximately 69% in maximum exposure to ramelteon (C max ) after a single 8 mg dose of Ramelteon Tablets. No change was seen in M-II exposure. Patients should be closely monitored when Ramelteon Tablets are coadministered with doxepin [see Drug Interactions (7) ]. Interaction studies of concomitant administration of Ramelteon Tablets with fluoxetine (CYP2D6 inhibitor), omeprazole (CYP1A2 inducer/CYP2C19 inhibitor), theophylline (CYP1A2 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), sertraline, venlafaxine, escitalopram, gabapentin, and zolpidem did not produce clinically meaningful changes in either peak or total exposures to ramelteon or the M-II metabolite. Effects of Ramelteon Tablets on Metabolism of Other Drugs Zolpidem Administration of ramelteon 8 mg once daily for 11 days resulted in an increase in median T max of zolpidem by approximately 20 minutes and exposure to zolpidem (both AUC 0-inf and C max ) was unchanged after a single 10 mg dose of zolpidem. Ordinarily zolpidem should not be given in a patient taking Ramelteon Tablets. Concomitant administration of Ramelteon Tablets with omeprazole (CYP2C19 substrate), dextromethorphan (CYP2D6 substrate), midazolam (CYP3A4 substrate), theophylline (CYP1A2 substrate), digoxin (p-glycoprotein substrate), warfarin (CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R] substrate), venlafaxine, fluvoxamine, donepezil, doxepin, sertraline, escitalopram, and gabapentin did not produce clinically meaningful changes in peak and total exposures to these drugs. Effect of Alcohol on Ramelteon Tablets With single-dose, daytime coadministration of Ramelteon Tablets 32 mg and alcohol (0.6 g/kg), there were no clinically meaningful or statistically significant effects on peak or total exposure to Ramelteon Tablets. However, an additive effect was seen on some measures of psychomotor performance (i.e., the Digit Symbol Substitution Test, the Psychomotor Vigilance Task Test, and a Visual Analog Scale of Sedation) at some post-dose time points. No additive effect was seen on the Delayed Word Recognition Test. Because alcohol by itself impairs performance, and the intended effect of Ramelteon Tablets is to promote sleep, patients should be cautioned not to consume alcohol when using Ramelteon Tablets.