رامیپریل

کپسول رامیپریل یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) است که برای درمان فشار خون بالا و کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. ممکن است به تنهایی یا همراه با دیورتیک های تیازیدی استفاده شود. (1.1). در بیماران 55 سال یا بالاتر در معرض خطر بالای ایجاد یک رویداد قلبی عروقی عمده، کپسول رامیپریل برای کاهش خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی یا مرگ ناشی از علل قلبی عروقی توصیه می شود (1.2). کپسول رامیپریل در بیماران پایداری که علائم بالینی نارسایی احتقانی قلب پس از انفارکتوس میوکارد نشان داده اند نشان داده شده است (1.3).

1.1 فشار خون بالا کپسول های رامیپریل برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی از جمله این دارو دیده شده است. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. کپسول های رامیپریل ممکن است به تنهایی یا همراه با دیورتیک های تیازیدی استفاده شود.

1.2 کاهش خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و مرگ ناشی از علل قلبی عروقی کپسول های رامیپریل در بیماران 55 سال یا بالاتر در معرض خطر بالای ابتلا به یک رویداد قلبی عروقی به دلیل سابقه بیماری عروق کرونر، سکته مغزی، بیماری قلبی عروقی محیطی، دیابت محیطی با خطر ابتلا به بیماری عروقی محیطی، یا دیابت همراه است. افزایش سطح کلسترول تام، سطوح پایین HDL، سیگار کشیدن یا میکروآلبومینوری ثبت شده)، برای کاهش خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی یا مرگ ناشی از علل قلبی عروقی. کپسول های رامیپریل را می توان علاوه بر سایر درمان های مورد نیاز (مانند درمان های ضد فشار خون، ضد پلاکت، یا کاهش دهنده چربی) استفاده کرد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

1.3 نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد کپسول های رامیپریل در بیماران پایداری که علائم بالینی نارسایی احتقانی قلب را در چند روز اول پس از تداوم انفارکتوس حاد میوکارد نشان داده اند اندیکاسیون دارد. نشان داده شده است که تجویز کپسول های رامیپریل در چنین بیمارانی خطر مرگ (عمدتاً مرگ قلبی عروقی) را کاهش می دهد و خطرات بستری شدن در بیمارستان ناشی از نارسایی و پیشرفت به نارسایی قلبی شدید/مقاوم را کاهش می دهد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

1.1 فشار خون بالا کپسول های رامیپریل برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی از جمله این دارو دیده شده است. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. کپسول های رامیپریل ممکن است به تنهایی یا همراه با دیورتیک های تیازیدی استفاده شود.

1.2 کاهش خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و مرگ ناشی از علل قلبی عروقی کپسول های رامیپریل در بیماران 55 سال یا بالاتر در معرض خطر بالای ابتلا به یک رویداد قلبی عروقی به دلیل سابقه بیماری عروق کرونر، سکته مغزی، بیماری قلبی عروقی محیطی، دیابت محیطی با خطر ابتلا به بیماری عروقی محیطی، یا دیابت همراه است. افزایش سطح کلسترول تام، سطوح پایین HDL، سیگار کشیدن یا میکروآلبومینوری ثبت شده)، برای کاهش خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی یا مرگ ناشی از علل قلبی عروقی. کپسول های رامیپریل را می توان علاوه بر سایر درمان های مورد نیاز (مانند درمان های ضد فشار خون، ضد پلاکت، یا کاهش دهنده چربی) استفاده کرد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

1.3 نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد کپسول های رامیپریل در بیماران پایداری که علائم بالینی نارسایی احتقانی قلب را در چند روز اول پس از تداوم انفارکتوس حاد میوکارد نشان داده اند اندیکاسیون دارد. نشان داده شده است که تجویز کپسول های رامیپریل در چنین بیمارانی خطر مرگ (عمدتاً مرگ قلبی عروقی) را کاهش می دهد و خطرات بستری شدن در بیمارستان ناشی از نارسایی و پیشرفت به نارسایی قلبی شدید/مقاوم را کاهش می دهد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

دوز و نحوه مصرف فشار خون بالا: دوز اولیه 2.5 میلی گرم تا 20 میلی گرم یک بار در روز است. پس از 2 تا 4 هفته از درمان، دوز را بر اساس پاسخ فشار خون تنظیم کنید. دوز معمول نگهدارنده پس از تیتراسیون 2.5 میلی گرم تا 20 میلی گرم در روز به عنوان یک دوز واحد یا دوزهای مساوی تقسیم شده است (2.1). کاهش خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی یا مرگ ناشی از علل قلبی عروقی: 2.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته، 5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 3 هفته، و در صورت تحمل به دوز نگهدارنده 10 میلی گرم یک بار در روز افزایش یافت (2.2). نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد: دوز شروع 2.5 میلی گرم دو بار در روز. اگر بیمار در این دوز دچار افت فشار خون شد، دوز را به 1.25 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. دوز را در حد تحمل به دوز هدف 5 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید، با افزایش دوز با فاصله حدود 3 هفته (2.3). تنظیم دوز: به بخش های مربوطه مربوط به تنظیم دوز در شرایط خاص مراجعه کنید (2.5).

2.1 فشار خون بالا دوز اولیه توصیه شده برای بیمارانی که دیورتیک دریافت نمی کنند 2.5 میلی گرم یک بار در روز است. دوز را با توجه به پاسخ فشار خون تنظیم کنید. محدوده دوز نگهدارنده معمول 2.5 تا 20 میلی گرم در روز است که به صورت یک دوز یا در دو دوز به طور مساوی تقسیم می شود. در برخی از بیمارانی که یک بار در روز تحت درمان قرار می گیرند، اثر کاهنده فشار خون ممکن است تا پایان فاصله دوز کاهش یابد. در چنین بیمارانی، افزایش دوز یا تجویز دو بار در روز را در نظر بگیرید. اگر فشار خون تنها با کپسول رامیپریل کنترل نشود، می توان یک دیورتیک اضافه کرد.

2.2 کاهش خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و مرگ ناشی از علل قلبی عروقی دوز را با 2.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته، 5 میلی گرم یک بار در روز برای 3 هفته آینده شروع کنید، و سپس در صورت تحمل، به دوز نگهدارنده 10 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. اگر بیمار مبتلا به فشار خون بالا یا اخیراً پس از انفارکتوس میوکارد باشد، کپسول رامیپریل نیز می تواند به صورت دوز تقسیم شده تجویز شود.

2.3 نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد برای درمان بیماران پس از انفارکتوس میوکارد که علائم نارسایی احتقانی قلب را نشان داده اند، دوز اولیه توصیه شده از کپسول رامیپریل 2.5 میلی گرم دو بار در روز (5 میلی گرم در روز) است. بیماری که در این دوز دچار افت فشار خون می شود ممکن است به mg25/1 دو بار در روز تغییر یابد. پس از یک هفته در دوز شروع، دوز را (در صورت تحمل) به سمت دوز هدف 5 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید، با افزایش دوز با فاصله حدود 3 هفته. پس از دوز اولیه کپسول رامیپریل، بیمار را حداقل به مدت دو ساعت و تا زمانی که فشار خون به مدت حداقل یک ساعت دیگر تثبیت شود، تحت نظارت پزشک قرار دهید. در صورت امکان، دوز هر نوع دیورتیک همزمان را کاهش دهید زیرا ممکن است احتمال افت فشار خون را کاهش دهد. بروز افت فشار خون پس از دوز اولیه کپسول رامیپریل مانع از تیتراسیون دقیق دوز بعدی با دارو، به دنبال مدیریت موثر افت فشار خون نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

2.4 اطلاعات دوز عمومی به طور کلی، کپسول های رامیپریل را به طور کامل ببلعید. کپسول رامیپریل را نیز می توان باز کرد و محتویات آن را روی مقدار کمی (حدود 4 اونس) سس سیب پاشید یا در 4 اونس مخلوط کرد. (120 میلی لیتر) آب یا آب سیب. برای اطمینان از اینکه رامیپریل هنگام استفاده از چنین مخلوطی از بین نمی رود، مخلوط را به طور کامل مصرف کنید. مخلوط های توصیف شده را می توان از قبل آماده کرد و تا 24 ساعت در دمای اتاق یا تا 48 ساعت در یخچال نگهداری کرد. مصرف همزمان کپسول های رامیپریل با مکمل های پتاسیم، جایگزین های نمک پتاسیم، یا دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم می تواند منجر به افزایش پتاسیم سرم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

2.5 تنظیم دوز نارسایی کلیوی I در بیمارانی که کپسول رامیپریل را شروع می کنند، عملکرد کلیوی اولیه را ایجاد کنید. رژیم‌های معمول درمان با کپسول‌های رامی‌پریل ممکن است در بیمارانی با کلیرانس کراتینین تخمینی بیش از 40 میلی‌لیتر در دقیقه دنبال شود. با این حال، در بیماران با اختلال بدتر، انتظار می رود 25٪ از دوز معمول رامیپریل سطوح درمانی کامل رامیپریلات را تولید کند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. فشار خون بالا برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا و نارسایی کلیوی، دوز اولیه توصیه شده 1.25 میلی گرم کپسول رامیپریل یک بار در روز است. دوز ممکن است تا زمانی که فشار خون کنترل شود یا به حداکثر دوز روزانه 5 میلی گرم به بالا افزایش یابد. نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد برای بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و نارسایی کلیوی، دوز اولیه توصیه شده 1.25 میلی گرم کپسول رامیپریل یک بار در روز است. بسته به پاسخ بالینی و تحمل ممکن است دوز به 1.25 میلی گرم دو بار در روز و تا حداکثر دوز 2.5 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. کاهش حجم یا تنگی شریان کلیوی کاهش فشار خون مرتبط با هر دوز کپسول رامیپریل تا حدی به وجود یا عدم کاهش حجم (مثلاً استفاده از دیورتیک‌ها در گذشته و فعلی) یا وجود یا عدم وجود تنگی شریان کلیوی بستگی دارد. اگر مشکوک به وجود چنین شرایطی هستید، دوز را با 1.25 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. دوز را با توجه به پاسخ فشار خون تنظیم کنید.

2.1 فشار خون بالا دوز اولیه توصیه شده برای بیمارانی که دیورتیک دریافت نمی کنند 2.5 میلی گرم یک بار در روز است. دوز را با توجه به پاسخ فشار خون تنظیم کنید. محدوده دوز نگهدارنده معمول 2.5 تا 20 میلی گرم در روز است که به صورت یک دوز یا در دو دوز به طور مساوی تقسیم می شود. در برخی از بیمارانی که یک بار در روز تحت درمان قرار می گیرند، اثر کاهنده فشار خون ممکن است تا پایان فاصله دوز کاهش یابد. در چنین بیمارانی، افزایش دوز یا تجویز دو بار در روز را در نظر بگیرید. اگر فشار خون تنها با کپسول رامیپریل کنترل نشود، می توان یک دیورتیک اضافه کرد.

2.2 کاهش خطر انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و مرگ ناشی از علل قلبی عروقی دوز را با 2.5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 هفته، 5 میلی گرم یک بار در روز برای 3 هفته آینده شروع کنید، و سپس در صورت تحمل، به دوز نگهدارنده 10 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. اگر بیمار مبتلا به فشار خون بالا یا اخیراً پس از انفارکتوس میوکارد باشد، کپسول رامیپریل نیز می تواند به صورت دوز تقسیم شده تجویز شود.

2.3 نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد برای درمان بیماران پس از انفارکتوس میوکارد که علائم نارسایی احتقانی قلب را نشان داده اند، دوز اولیه توصیه شده از کپسول رامیپریل 2.5 میلی گرم دو بار در روز (5 میلی گرم در روز) است. بیماری که در این دوز دچار افت فشار خون می شود ممکن است به mg25/1 دو بار در روز تغییر یابد. پس از یک هفته در دوز شروع، دوز را (در صورت تحمل) به سمت دوز هدف 5 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهید، با افزایش دوز با فاصله حدود 3 هفته. پس از دوز اولیه کپسول رامیپریل، بیمار را حداقل به مدت دو ساعت و تا زمانی که فشار خون به مدت حداقل یک ساعت دیگر تثبیت شود، تحت نظارت پزشک قرار دهید. در صورت امکان، دوز هر نوع دیورتیک همزمان را کاهش دهید زیرا ممکن است احتمال افت فشار خون را کاهش دهد. بروز افت فشار خون پس از دوز اولیه کپسول رامیپریل مانع از تیتراسیون دقیق دوز بعدی با دارو، به دنبال مدیریت موثر افت فشار خون نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

2.4 اطلاعات دوز عمومی به طور کلی، کپسول های رامیپریل را به طور کامل ببلعید. کپسول رامیپریل را نیز می توان باز کرد و محتویات آن را روی مقدار کمی (حدود 4 اونس) سس سیب پاشید یا در 4 اونس مخلوط کرد. (120 میلی لیتر) آب یا آب سیب. برای اطمینان از اینکه رامیپریل هنگام استفاده از چنین مخلوطی از بین نمی رود، مخلوط را به طور کامل مصرف کنید. مخلوط های توصیف شده را می توان از قبل آماده کرد و تا 24 ساعت در دمای اتاق یا تا 48 ساعت در یخچال نگهداری کرد. مصرف همزمان کپسول های رامیپریل با مکمل های پتاسیم، جایگزین های نمک پتاسیم، یا دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم می تواند منجر به افزایش پتاسیم سرم شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

2.5 تنظیم دوز نارسایی کلیوی I در بیمارانی که کپسول رامیپریل را شروع می کنند، عملکرد کلیوی اولیه را ایجاد کنید. رژیم‌های معمول درمان با کپسول‌های رامی‌پریل ممکن است در بیمارانی با کلیرانس کراتینین تخمینی بیش از 40 میلی‌لیتر در دقیقه دنبال شود. با این حال، در بیماران با اختلال بدتر، انتظار می رود 25٪ از دوز معمول رامیپریل سطوح درمانی کامل رامیپریلات را تولید کند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. فشار خون بالا برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا و نارسایی کلیوی، دوز اولیه توصیه شده 1.25 میلی گرم کپسول رامیپریل یک بار در روز است. دوز ممکن است تا زمانی که فشار خون کنترل شود یا به حداکثر دوز روزانه 5 میلی گرم به بالا افزایش یابد. نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد برای بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و نارسایی کلیوی، دوز اولیه توصیه شده 1.25 میلی گرم کپسول رامیپریل یک بار در روز است. بسته به پاسخ بالینی و تحمل ممکن است دوز به 1.25 میلی گرم دو بار در روز و تا حداکثر دوز 2.5 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. کاهش حجم یا تنگی شریان کلیوی کاهش فشار خون مرتبط با هر دوز کپسول رامیپریل تا حدی به وجود یا عدم کاهش حجم (مثلاً استفاده از دیورتیک‌ها در گذشته و فعلی) یا وجود یا عدم وجود تنگی شریان کلیوی بستگی دارد. اگر مشکوک به وجود چنین شرایطی هستید، دوز را با 1.25 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. دوز را با توجه به پاسخ فشار خون تنظیم کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی آنژیوادم، افزایش خطر در بیماران با سابقه قبلی (5.1) فشار خون و هیپرکالمی (5.5، 5.8) نارسایی کلیوی: نظارت بر عملکرد کلیه در طول درمان (5.3) اجتناب از مصرف همزمان یک مهارکننده ACE و مهارکننده های آنژیوتانسین (5.7.7). نارسایی کبدی (5.2) نوتروپنی نادر و آگرانولوسیتوز (5.4)

5.1 واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی و احتمالاً مرتبط احتمالاً به این دلیل که داروهایی که مستقیماً بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون تأثیر می‌گذارند (مانند مهارکننده‌های ACE) بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی‌پپتیدها، از جمله برادی‌کینین درون‌زا تأثیر می‌گذارند، بیمارانی که این داروها را دریافت می‌کنند، ممکن است در معرض واکنش‌های متفاوتی از این داروها (از جمله رادیو) باشند. جدی آنژیوادم سر و گردن آنژیوادم بیماران با سابقه آنژیوادم غیر مرتبط با درمان با مهارکننده ACE ممکن است در هنگام دریافت مهارکننده ACE در معرض خطر آنژیوادم باشند. آنژیوادم صورت، اندام‌ها، لب‌ها، زبان، گلوت و حنجره در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های ACE گزارش شده است. آنژیوادم همراه با ادم حنجره می تواند کشنده باشد. اگر استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، زبان یا گلوت رخ داد، درمان با رامیپریل را قطع کرده و درمان مناسب را فوراً آغاز کنید. در صورت درگیری زبان، گلوت یا حنجره که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می‌شود، درمان مناسب (مثلاً محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 [0.3 میلی‌لیتر تا 0.5 میلی‌لیتر]) را سریعاً انجام دهید [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید]. در مورد استفاده از رامیپریل، توجه داشته باشید که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، مهارکننده‌های ACE میزان بیشتری از آنژیوادم را در بیماران سیاه‌پوست نسبت به بیماران غیرسیاه‌پوست ایجاد می‌کنند. در یک مطالعه بزرگ پس از بازاریابی در ایالات متحده، آنژیوادم (تعریف شده به عنوان گزارش آنژیو، صورت، حنجره، زبان یا ادم گلو) در 3/1523 (0.20٪) از بیماران سیاه پوست و در 8/8680 (0.09٪) بیماران غیرسیاه گزارش شد. این نرخ ها از نظر آماری تفاوتی نداشتند. بیمارانی که همزمان هدف پستاندارانی با مهارکننده راپامایسین (mTOR) (مثلا تمسیرولیموس) یا مهارکننده نپریلیسین مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید. آنژیوادم روده آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده را در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، بگنجانید. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول حساسیت‌زدایی دو بیمار تحت درمان حساسیت‌زدایی با زهر پرده‌بالا در حین دریافت مهارکننده‌های ACE، واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی تهدیدکننده حیات را نشان دادند. در همان بیماران، هنگامی که مهارکننده‌های ACE به طور موقت متوقف شدند، از این واکنش‌ها اجتناب شد، اما پس از درخواست مجدد ناخواسته دوباره ظاهر شدند. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول قرار گرفتن در معرض غشاء واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده‌اند و همزمان با مهارکننده‌های ACE درمان می‌شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است.

5.2 نارسایی کبدی و اختلال در عملکرد کبد به ندرت، مهارکننده‌های ACE، از جمله رامیپریل، با سندرمی همراه بوده‌اند که با زردی کلستاتیک شروع می‌شود و تا نکروز شدید کبدی و گاهی اوقات مرگ پیشرفت می‌کند. مکانیسم این سندرم مشخص نیست. اگر بیمار دچار زردی یا افزایش قابل توجه آنزیم های کبدی شد، مصرف رامیپریل را قطع کنید. از آنجایی که رامیپریل عمدتاً توسط استرازهای کبدی به قسمت فعال خود یعنی رامیپریلات متابولیزه می شود، بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است سطوح پلاسمایی رامیپریل را به طور قابل توجهی افزایش دهند. هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با اختلال عملکرد کبد انجام نشده است.

5.3 نارسایی کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های ACE، از جمله رامیپریل، ممکن است با الیگوری یا آزوتمی پیشرونده و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی یا مرگ همراه باشد. در بیماران مبتلا به فشار خون با تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیه، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم ممکن است رخ دهد. تجربه با یکی دیگر از مهارکننده های ACE نشان می دهد که این افزایش ها پس از قطع رامیپریل و/یا درمان دیورتیک برگشت پذیر خواهند بود. در چنین بیمارانی، عملکرد کلیه را در چند هفته اول درمان کنترل کنید. برخی از بیماران مبتلا به فشار خون بدون هیچ بیماری عروقی کلیوی از قبل، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم، معمولاً جزئی و گذرا، به ویژه هنگامی که رامیپریل همزمان با یک دیورتیک تجویز می شود، افزایش یافته است. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. کاهش دوز رامیپریل و/یا قطع مصرف دیورتیک ممکن است لازم باشد.

5.4 نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در موارد نادر، درمان با مهارکننده‌های ACE ممکن است با کاهش خفیف در تعداد گلبول‌های قرمز و محتوای هموگلوبین، تعداد سلول‌های خونی یا پلاکت‌ها همراه باشد. در موارد جداگانه، آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و افسردگی مغز استخوان ممکن است رخ دهد. احتمال بروز واکنش های خونی به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی (مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، اسکلرودرمی) و نارسایی کلیوی بیشتر است. نظارت بر تعداد گلبول های سفید خون در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی را در نظر بگیرید، به خصوص اگر این بیماری با اختلال در عملکرد کلیه همراه باشد.

5.5 کاهش فشار خون ملاحظات کلی رامیپریل می تواند باعث افت فشار خون علامت دار، پس از دوز اولیه یا دوز بعدی در صورت افزایش دوز شود. مانند سایر مهارکننده های ACE، رامیپریل به ندرت با افت فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه همراه بوده است. افت فشار خون علامت دار به احتمال زیاد در بیمارانی رخ می دهد که در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ، حجم و/یا نمک کم شده است. قبل از شروع درمان با رامیپریل، کاهش حجم و نمک را اصلاح کنید. در صورت بروز افت فشار بیش از حد، بیمار را در وضعیت خوابیده قرار دهید و در صورت لزوم با انفوزیون داخل وریدی سالین فیزیولوژیک درمان کنید. درمان رامیپریل معمولاً پس از بازیابی فشار خون و حجم ادامه می یابد. نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد که در حال حاضر تحت درمان با دیورتیک هستند، گاهاً ممکن است پس از دوز اولیه رامیپریل، افت فشار خون علامت دار رخ دهد. اگر دوز اولیه 2.5 میلی گرم رامیپریل را نمی توان تحمل کرد، از دوز اولیه 1.25 میلی گرم رامیپریل برای جلوگیری از افت فشار بیش از حد استفاده کنید. برای کاهش بروز افت فشار خون، دوز دیورتیک همزمان را کاهش دهید. نارسایی احتقانی قلب در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، با یا بدون نارسایی کلیوی مرتبط، درمان با مهارکننده ACE ممکن است باعث افت فشار خون بیش از حد شود که ممکن است با الیگوری یا آزوتمی و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و مرگ همراه باشد. در چنین بیمارانی، درمان رامیپریل را تحت نظارت دقیق پزشکی شروع کنید و در 2 هفته اول درمان و هر زمان که دوز رامیپریل یا دیورتیک افزایش یافت، بیماران را از نزدیک دنبال کنید. جراحی و بیهوشی در بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار می گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث کاهش فشار خون می شوند، رامیپریل ممکن است تشکیل آنژیوتانسین II را که در غیر این صورت ثانویه به ترشح رنین جبرانی رخ می دهد، مسدود کند. افت فشار خون که در نتیجه این مکانیسم ایجاد می شود را می توان با افزایش حجم اصلاح کرد.

5.6 مسمومیت جنینی رده D بارداری استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین تأثیر می گذارند در سه ماهه دوم و سوم بارداری، عملکرد کلیه جنین را کاهش می دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ جنین و نوزاد می شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، رامیپریل را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.7 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین محاصره دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که رامیپریل و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. تلمیزارتان کارآزمایی ONTARGET 25620 بیمار بالای 55 سال مبتلا به بیماری آترواسکلروتیک یا دیابت با آسیب اندام انتهایی را مورد بررسی قرار داد، آنها را به صورت تصادفی به تلمیزارتان، فقط رامیپریل یا ترکیبی تقسیم کرد و آنها را به طور متوسط ​​56 ماه دنبال کرد. بیمارانی که ترکیبی از تلمیزارتان و رامیپریل دریافت می‌کردند، هیچ سودی در نقطه پایانی مرکب مرگ قلبی عروقی، MI، سکته و نارسایی قلبی بستری در بیمارستان در مقایسه با تک‌تراپی نداشتند، اما در مقایسه با گروه‌های تحت درمان با دیالیز به تنهایی یا دیالیز، بروز اختلال عملکرد کلیوی از نظر بالینی مهم را تجربه کردند. رامیپریل به تنهایی مصرف همزمان تلمیزارتان و رامیپریل توصیه نمی شود. آلیسکیرن در بیماران دیابتی آلیسکیرن را با رامیپریل همزمان مصرف نکنید. از مصرف همزمان آلیسکیرن با رامیپریل در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) خودداری کنید.

5.8 هیپرکالمی در کارآزمایی‌های بالینی با رامی‌پریل، هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 5.7 mEq/L) تقریباً در 1٪ از بیماران مبتلا به فشار خون بالا که رامی‌پریل دریافت می‌کردند، رخ داد. در بیشتر موارد، این مقادیر مجزا بودند که با وجود ادامه درمان برطرف شدند. هیچ یک از این بیماران به دلیل هیپرکالمی از کارآزمایی‌ها قطع نشدند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و مصرف همزمان سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.9 سرفه که احتمالاً به دلیل مهار تخریب برادی کینین درون زا ایجاد می شود، سرفه غیرمولد مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. در تشخیص افتراقی سرفه، امکان سرفه ناشی از مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین را در نظر بگیرید.

5.1 واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی و احتمالاً مرتبط احتمالاً به این دلیل که داروهایی که مستقیماً بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون تأثیر می‌گذارند (مانند مهارکننده‌های ACE) بر متابولیسم ایکوزانوئیدها و پلی‌پپتیدها، از جمله برادی‌کینین درون‌زا تأثیر می‌گذارند، بیمارانی که این داروها را دریافت می‌کنند، ممکن است در معرض واکنش‌های متفاوتی از این داروها (از جمله رادیو) باشند. جدی آنژیوادم سر و گردن آنژیوادم بیماران با سابقه آنژیوادم غیر مرتبط با درمان با مهارکننده ACE ممکن است در هنگام دریافت مهارکننده ACE در معرض خطر آنژیوادم باشند. آنژیوادم صورت، اندام‌ها، لب‌ها، زبان، گلوت و حنجره در بیماران تحت درمان با مهارکننده‌های ACE گزارش شده است. آنژیوادم همراه با ادم حنجره می تواند کشنده باشد. اگر استریدور حنجره یا آنژیوادم صورت، زبان یا گلوت رخ داد، درمان با رامیپریل را قطع کرده و درمان مناسب را فوراً آغاز کنید. در صورت درگیری زبان، گلوت یا حنجره که احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می‌شود، درمان مناسب (مثلاً محلول اپی نفرین زیر جلدی 1:1000 [0.3 میلی‌لیتر تا 0.5 میلی‌لیتر]) را سریعاً انجام دهید [به واکنش‌های جانبی (6) مراجعه کنید]. در مورد استفاده از رامیپریل، توجه داشته باشید که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، مهارکننده‌های ACE میزان بیشتری از آنژیوادم را در بیماران سیاه‌پوست نسبت به بیماران غیرسیاه‌پوست ایجاد می‌کنند. در یک مطالعه بزرگ پس از بازاریابی در ایالات متحده، آنژیوادم (تعریف شده به عنوان گزارش آنژیو، صورت، حنجره، زبان یا ادم گلو) در 3/1523 (0.20٪) از بیماران سیاه پوست و در 8/8680 (0.09٪) بیماران غیرسیاه گزارش شد. این نرخ ها از نظر آماری تفاوتی نداشتند. بیمارانی که همزمان هدف پستاندارانی با مهارکننده راپامایسین (mTOR) (مثلا تمسیرولیموس) یا مهارکننده نپریلیسین مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشند [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید. آنژیوادم روده آنژیوادم روده در بیماران تحت درمان با مهارکننده های ACE گزارش شده است. این بیماران با درد شکم (با یا بدون تهوع یا استفراغ) مراجعه کردند. در برخی موارد سابقه قبلی آنژیوادم صورت وجود نداشت و سطح C-1 استراز طبیعی بود. آنژیوادم با روش هایی از جمله سی تی اسکن شکمی یا سونوگرافی یا در جراحی تشخیص داده شد و علائم پس از قطع مهار کننده ACE برطرف شد. آنژیوادم روده را در تشخیص افتراقی بیمارانی که از مهارکننده های ACE استفاده می کنند و با درد شکمی مراجعه می کنند، بگنجانید. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول حساسیت‌زدایی دو بیمار تحت درمان حساسیت‌زدایی با زهر پرده‌بالا در حین دریافت مهارکننده‌های ACE، واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی تهدیدکننده حیات را نشان دادند. در همان بیماران، هنگامی که مهارکننده‌های ACE به طور موقت متوقف شدند، از این واکنش‌ها اجتناب شد، اما پس از درخواست مجدد ناخواسته دوباره ظاهر شدند. واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در طول قرار گرفتن در معرض غشاء واکنش‌های آنافیلاکتوئیدی در بیمارانی که با غشاهای با شار بالا دیالیز شده‌اند و همزمان با مهارکننده‌های ACE درمان می‌شوند، گزارش شده است. واکنش های آنافیلاکتوئیدی نیز در بیماران تحت آفرزیس لیپوپروتئین با چگالی کم با جذب سولفات دکستران گزارش شده است.

5.2 نارسایی کبدی و اختلال در عملکرد کبد به ندرت، مهارکننده‌های ACE، از جمله رامیپریل، با سندرمی همراه بوده‌اند که با زردی کلستاتیک شروع می‌شود و تا نکروز شدید کبدی و گاهی اوقات مرگ پیشرفت می‌کند. مکانیسم این سندرم شناخته نشده است. اگر بیمار دچار زردی یا افزایش قابل توجه آنزیم های کبدی شد، مصرف رامیپریل را قطع کنید. از آنجایی که رامیپریل عمدتاً توسط استرازهای کبدی به قسمت فعال خود یعنی رامیپریلات متابولیزه می شود، بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است سطوح پلاسمایی رامیپریل را به طور قابل توجهی افزایش دهند. هیچ مطالعه رسمی فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با اختلال عملکرد کبد انجام نشده است.

5.3 نارسایی کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ممکن است تغییراتی در عملکرد کلیه در افراد مستعد پیش بینی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب که عملکرد کلیه آنها ممکن است به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی داشته باشد، درمان با مهارکننده های ACE، از جمله رامیپریل، ممکن است با الیگوری یا آزوتمی پیشرونده و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی یا مرگ همراه باشد. در بیماران مبتلا به فشار خون با تنگی یک طرفه یا دو طرفه شریان کلیه، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم ممکن است رخ دهد. تجربه با یکی دیگر از مهارکننده های ACE نشان می دهد که این افزایش ها پس از قطع رامیپریل و/یا درمان دیورتیک برگشت پذیر خواهند بود. در چنین بیمارانی، عملکرد کلیه را در چند هفته اول درمان کنترل کنید. برخی از بیماران مبتلا به فشار خون بدون هیچ بیماری عروقی کلیوی از قبل، افزایش نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم، معمولاً جزئی و گذرا، به ویژه هنگامی که رامیپریل همزمان با یک دیورتیک تجویز می شود، افزایش یافته است. این احتمال بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از قبل وجود دارد. کاهش دوز رامیپریل و/یا قطع مصرف دیورتیک ممکن است لازم باشد.

5.4 نوتروپنی و آگرانولوسیتوز در موارد نادر، درمان با مهارکننده‌های ACE ممکن است با کاهش خفیف در تعداد گلبول‌های قرمز و محتوای هموگلوبین، تعداد سلول‌های خونی یا پلاکت‌ها همراه باشد. در موارد جداگانه، آگرانولوسیتوز، پان سیتوپنی و افسردگی مغز استخوان ممکن است رخ دهد. احتمال بروز واکنش های خونی به مهارکننده های ACE در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی (مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک، اسکلرودرمی) و نارسایی کلیوی بیشتر است. نظارت بر تعداد گلبول های سفید خون در بیماران مبتلا به بیماری کلاژن- عروقی را در نظر بگیرید، به خصوص اگر این بیماری با اختلال در عملکرد کلیه همراه باشد.

5.5 کاهش فشار خون ملاحظات کلی رامیپریل می تواند باعث افت فشار خون علامت دار، پس از دوز اولیه یا دوز بعدی در صورت افزایش دوز شود. مانند سایر مهارکننده های ACE، رامیپریل تنها به ندرت با افت فشار خون در بیماران مبتلا به فشار خون بدون عارضه همراه بوده است. افت فشار خون علامت دار به احتمال زیاد در بیمارانی رخ می دهد که در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ، حجم و/یا نمک کم شده است. قبل از شروع درمان با رامیپریل، کاهش حجم و نمک را اصلاح کنید. در صورت بروز افت فشار بیش از حد، بیمار را در وضعیت خوابیده قرار دهید و در صورت لزوم با انفوزیون داخل وریدی سالین فیزیولوژیک درمان کنید. درمان رامیپریل معمولاً پس از بازیابی فشار خون و حجم ادامه می یابد. نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی پس از انفارکتوس میوکارد که در حال حاضر تحت درمان با دیورتیک هستند، گاهاً ممکن است پس از دوز اولیه رامیپریل، افت فشار خون علامت دار رخ دهد. اگر دوز اولیه 2.5 میلی گرم رامیپریل را نمی توان تحمل کرد، از دوز اولیه 1.25 میلی گرم رامیپریل برای جلوگیری از افت فشار بیش از حد استفاده کنید. برای کاهش بروز افت فشار خون، دوز دیورتیک همزمان را کاهش دهید. نارسایی احتقانی قلب در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، با یا بدون نارسایی کلیوی مرتبط، درمان با مهارکننده ACE ممکن است باعث افت فشار خون بیش از حد شود که ممکن است با الیگوری یا آزوتمی و به ندرت با نارسایی حاد کلیوی و مرگ همراه باشد. در چنین بیمارانی، درمان رامیپریل را تحت نظارت دقیق پزشکی شروع کنید و در 2 هفته اول درمان و هر زمان که دوز رامیپریل یا دیورتیک افزایش یافت، بیماران را از نزدیک دنبال کنید. جراحی و بیهوشی در بیمارانی که تحت عمل جراحی قرار می گیرند یا در حین بیهوشی با داروهایی که باعث کاهش فشار خون می شوند، رامیپریل ممکن است تشکیل آنژیوتانسین II را که در غیر این صورت ثانویه به ترشح رنین جبرانی رخ می دهد، مسدود کند. افت فشار خون که در نتیجه این مکانیسم ایجاد می شود را می توان با افزایش حجم اصلاح کرد.

5.6 مسمومیت جنینی رده D بارداری استفاده از داروهایی که بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین تأثیر می گذارند در سه ماهه دوم و سوم بارداری، عملکرد کلیه جنین را کاهش می دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ جنین و نوزاد می شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، رامیپریل را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.7 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین محاصره دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. اکثر بیمارانی که ترکیبی از دو مهارکننده RAS را دریافت می‌کنند، در مقایسه با تک‌تراپی، هیچ مزیت دیگری به دست نمی‌آورند. به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که رامیپریل و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. تلمیزارتان کارآزمایی ONTARGET 25620 بیمار بالای 55 سال مبتلا به بیماری آترواسکلروتیک یا دیابت با آسیب اندام انتهایی را مورد بررسی قرار داد، آنها را به صورت تصادفی به تلمیزارتان، فقط رامیپریل یا ترکیبی تقسیم کرد و آنها را به طور متوسط ​​56 ماه دنبال کرد. بیمارانی که ترکیبی از تلمیزارتان و رامیپریل دریافت می‌کردند، هیچ سودی در نقطه پایانی مرکب مرگ قلبی عروقی، MI، سکته و نارسایی قلبی بستری در بیمارستان در مقایسه با تک‌تراپی نداشتند، اما در مقایسه با گروه‌های تحت درمان با دیالیز به تنهایی یا دیالیز، بروز اختلال عملکرد کلیوی از نظر بالینی مهم را تجربه کردند. رامیپریل به تنهایی مصرف همزمان تلمیزارتان و رامیپریل توصیه نمی شود. آلیسکیرن در بیماران دیابتی آلیسکیرن را با رامیپریل همزمان مصرف نکنید. از مصرف همزمان آلیسکیرن با رامیپریل در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) خودداری کنید.

5.8 هیپرکالمی در کارآزمایی‌های بالینی با رامی‌پریل، هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 5.7 mEq/L) تقریباً در 1٪ از بیماران مبتلا به فشار خون بالا که رامی‌پریل دریافت می‌کردند، رخ داد. در بیشتر موارد، این مقادیر مجزا بودند که با وجود ادامه درمان برطرف شدند. هیچ یک از این بیماران به دلیل هیپرکالمی از کارآزمایی‌ها قطع نشدند. عوامل خطر برای ایجاد هیپرکالمی عبارتند از نارسایی کلیوی، دیابت شیرین، و مصرف همزمان سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.9 سرفه که احتمالاً به دلیل مهار تخریب برادی کینین درون زا ایجاد می شود، سرفه غیرمولد مداوم با تمام مهارکننده های ACE گزارش شده است که همیشه پس از قطع درمان برطرف می شود. در تشخیص افتراقی سرفه، امکان سرفه ناشی از مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین را در نظر بگیرید.

دیورتیک ها: احتمال افت فشار خون بیش از حد (7.1). لیتیوم: با احتیاط استفاده کنید (7.4). طلا: واکنش های نیتریتوئیدی گزارش شده است (7.5). استفاده از NSAIDs ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی و از دست دادن اثر ضد فشار خون شود (7.6). استفاده از مهارکننده mTOR یا مهارکننده نپریلیسین ممکن است خطر آنژیوادم را افزایش دهد (7.7).

7.1 دیورتیک ها بیمارانی که از دیورتیک ها استفاده می کنند، به ویژه آنهایی که اخیراً درمان دیورتیک در آنها شروع شده است، ممکن است گهگاه پس از شروع درمان با رامیپریل، کاهش بیش از حد فشار خون را تجربه کنند. احتمال اثرات کاهش فشار خون رامیپریل را می توان با کاهش یا قطع داروی ادرار آور یا افزایش مصرف نمک قبل از شروع درمان با رامیپریل به حداقل رساند. اگر این امکان پذیر نیست، دوز اولیه را کاهش دهید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید.

7.2 عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان رامیپریل با سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شود. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید.

7.3 سایر عوامل مؤثر بر RAS به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با رامیپریل خودداری کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

7.4 لیتیوم افزایش سطح لیتیوم سرم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که در طول درمان با لیتیوم مهارکننده های ACE دریافت می کنند، گزارش شده است. بنابراین، نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. اگر از یک دیورتیک نیز استفاده شود، ممکن است خطر سمیت لیتیوم افزایش یابد.

7.5 واکنش‌های نیتریتوئید طلا (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیماران تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده ACE از جمله رامیپریل گزارش شده است.

7.6 عوامل ضدالتهاب غیراستروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک‌ها هستند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDها، از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، از جمله مهارکننده‌های ACE، از جمله مهارکننده‌های cox-bihihihihi-bit-2. ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود، از جمله نارسایی حاد کلیه احتمالی این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که رامیپریل و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر ضد فشار خون مهار کننده های ACE، از جمله رامیپریل، ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد. 7.7 مهارکننده های mTOR یا سایر داروهای شناخته شده برای ایجاد آنژیوادم بیمارانی که همزمان از مهارکننده mTOR استفاده می کنند (مثلاً تمسیرولیموس) درمان یا یک مهارکننده نپری لیزین ممکن است در معرض افزایش خطر آنژیوادم باشد. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]

7.1 دیورتیک ها بیمارانی که از دیورتیک ها استفاده می کنند، به ویژه آنهایی که اخیراً درمان دیورتیک در آنها شروع شده است، ممکن است گهگاه پس از شروع درمان با رامیپریل، کاهش بیش از حد فشار خون را تجربه کنند. احتمال اثرات کاهش فشار خون رامیپریل را می توان با کاهش یا قطع داروی ادرار آور یا افزایش مصرف نمک قبل از شروع درمان با رامیپریل به حداقل رساند. اگر این امکان پذیر نیست، دوز اولیه را کاهش دهید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید.

7.2 عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان رامیپریل با سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شود. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید.

7.3 سایر عوامل مؤثر بر RAS به طور کلی، از مصرف ترکیبی مهارکننده های RAS خودداری کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با رامیپریل خودداری کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

7.4 لیتیوم افزایش سطح لیتیوم سرم و علائم سمیت لیتیوم در بیمارانی که در طول درمان با لیتیوم مهارکننده های ACE دریافت می کنند، گزارش شده است. بنابراین، نظارت مکرر سطح لیتیوم سرم توصیه می شود. اگر از یک دیورتیک نیز استفاده شود، ممکن است خطر سمیت لیتیوم افزایش یابد.

7.5 واکنش‌های نیتریتوئید طلا (علائم شامل برافروختگی صورت، تهوع، استفراغ و افت فشار خون) به ندرت در بیماران تحت درمان با طلای تزریقی (اوروتیومالات سدیم) و درمان همزمان با مهارکننده ACE از جمله رامیپریل گزارش شده است.

7.6 عوامل ضدالتهاب غیراستروئیدی از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک‌ها هستند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDها، از جمله داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، از جمله مهارکننده‌های ACE، از جمله مهارکننده‌های cox-bihihihihi-bit-2. ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود، از جمله نارسایی حاد کلیه احتمالی این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که رامیپریل و NSAID را دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر ضد فشار خون مهار کننده های ACE، از جمله رامیپریل، ممکن است توسط NSAID ها کاهش یابد.

7.7 mTOR Inhibitors or Other Drugs Known to Cause Angioedema Patients taking concomitant mTOR inhibitor (e.g. temsirolimus) therapy or a neprilysin inhibitor may be at increased risk for angioedema. [see Warnings and Precautions (5.1) ]

The most common adverse reactions in patients with hypertension included headache, dizziness, fatigue, and cough ( 6.1 ). To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact CorePharma LLC. at 732-419-8800 or the FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch .

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, the adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. Hypertension Ramipril has been evaluated for safety in over 4000 patients with hypertension; of these, 1230 patients were studied in U.S. controlled trials, and 1107 were studied in foreign controlled trials. Almost 700 of these patients were treated for at least one year. The overall incidence of reported adverse events was similar in ramipril and placebo patients. The most frequent clinical side effects (possibly or probably related to study drug) reported by patients receiving ramipril in placebo-controlled trials were: headache (5.4%), dizziness (2.2%), and fatigue or asthenia (2.0%), but only the last one was more common in ramipril patients than in patients given placebo. Generally the side effects were mild and transient, and there was no relation to total dosage within the range of 1.25 mg - 20 mg. Discontinuation of therapy because of a side effect was required in approximately 3% of U.S. patients treated with ramipril. The most common reasons for discontinuation were: cough (1.0%), dizziness (0.5%), and impotence (0.4%). Of observed side effects considered possibly or probably related to study drug that occurred in U.S. placebo-controlled trials in more than 1% of patients treated with ramipril, only asthenia (fatigue) was more common on ramipril than placebo (2% [n=13/651] vs. 1% [n=2/286], respectively). In placebo-controlled trials, there was also an excess of upper respiratory infection and flu syndrome in the ramipril group, not attributed at that time to ramipril. As these studies were carried out before the relationship of cough to ACE inhibitors was recognized, some of these events may represent ramipril-induced cough. In a later 1-year study, increased cough was seen in almost 12% of ramipril patients, with about 4% of patients requiring discontinuation of treatment. Reduction in the Risk of Myocardial Infarction, Stroke, and Death from Cardiovascular Causes HOPE Study Safety data in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study were collected as reasons for discontinuation or temporary interruption of treatment. The incidence of cough was similar to that seen in the Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) trial. The rate of angioedema was the same as in previous clinical trials [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Table 1. Reasons for Discontinuation or Temporary Interruption of Treatment—HOPE Study Placebo (N=4652) Ramipril (N=4645) Discontinuation at any time 32% 34% Permanent discontinuation 28% 29% Reasons for stopping Cough 2% 7% Hypotension or dizziness 1.5% 1.9% Angioedema 0.1% 0.3% Heart Failure Post-Myocardial Infarction AIRE Study Adverse reactions (except laboratory abnormalities) considered possibly/probably related to study drug that occurred in more than 1% of patients and more frequently on Ramipril capsules are shown below. The incidences are from the AIRE study. The follow-up time was between 6 and 46 months for this study. Table 2. Percentage of Patients with Adverse Events Possibly/ Probably Related to Study Drug—Placebo-Controlled (AIRE) Mortality Study Adverse Event Placebo (N=982) Ramipril Capsules (N=1004) Hypotension 5% 11% Cough increased 4% 8% Dizziness 3% 4% Angina pectoris 2% 3% Nausea 1% 2% Postural hypotension 1% 2% Syncope 1% 2% Vomiting 0.5% 2% Vertigo 0.7% 2% Abnormal kidney function 0.5% 1% Diarrhea 0.4% 1% Other Adverse Reactions Other adverse reactions reported in controlled clinical trials (in less than 1% of ramipril patients), or rarer events seen in post-marketing experience, include thefollowing (in some, a causal relationship to drug is uncertain): Body as a whole: Anaphylactoid reactions [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ]. Cardiovascular: Symptomatic hypotension (reported in 0.5% of patients in U.S. trials) [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ) ], syncope, and palpitations. Hematologic: Pancytopenia, hemolytic anemia, and thrombocytopenia. Decreases in hemoglobin or hematocrit (a low value and a decrease of 5 g/dL or 5%, respectively) were rare, occurring in 0.4% of patients receiving ramipril alone and in 1.5% of patients receiving ramipril plus a diuretic. Renal: Acute renal failure. Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal disease have developed minor, usually transient, increases in blood urea nitrogen and serum creatinine when taking ramipril, particularly when ramipril was given concomitantly with a diuretic [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ) ]. Angioneurotic edema: Angioneurotic edema has been reported in 0.3% of patients in U.S. clinical trials of ramipril [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ]. Gastrointestinal: Hepatic failure, hepatitis, jaundice, pancreatitis, abdominal pain (sometimes with enzyme changes suggesting pancreatitis), anorexia, constipation, diarrhea, dry mouth, dyspepsia, dysphagia, gastroenteritis, increased salivation, and taste disturbance. Dermatologic: Apparent hypersensitivity reactions (manifested by urticaria, pruritus, or rash, with or without fever), photosensitivity, purpura, onycholysis, pemphigus, pemphigoid, erythema multiforme, toxic epidermal necrolysis, and Stevens-Johnson syndrome. Neurologic and Psychiatric: Anxiety, amnesia, convulsions, depression, hearing loss, insomnia, nervousness, neuralgia, neuropathy, paresthesia, somnolence, tinnitus, tremor, vertigo, and vision disturbances. Miscellaneous: As with other ACE inhibitors, a symptom complex has been reported which may include a positive ANA, an elevated erythrocyte sedimentation rate, arthralgia/arthritis, myalgia, fever, vasculitis, eosinophilia, photosensitivity, rash and other dermatologic manifestations. Additionally, as with other ACE inhibitors, eosinophilic pneumonitis has been reported. Other: Arthralgia, arthritis, dyspnea, edema, epistaxis, impotence, increased sweating, malaise, myalgia, and weight gain.

6.2 Post-Marketing Experience In addition to adverse reactions reported from clinical trials, there have been rare reports of hypoglycemia reported during ramipril therapy when given to patients concomitantly taking oral hypoglycemic agents or insulin. The causal relationship is unknown.

6.3 Clinical Laboratory Test Findings Creatinine and Blood Urea Nitrogen: Increases in creatinine levels occurred in 1.2% of patients receiving ramipril alone, and in 1.5% of patients receiving ramipril and a diuretic. Increases in blood urea nitrogen levels occurred in 0.5% of patients receiving ramipril alone and in 3% of patients receiving ramipril with a diuretic. None of these increases required discontinuation of treatment. Increases in these laboratory values are more likely to occur in patients with renal insufficiency or those pretreated with a diuretic and, based on experience with other ACE inhibitors, would be expected to be especially likely in patients with renal artery stenosis [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ) ]. As ramipril decreases aldosterone secretion, elevation of serum potassium can occur. Use potassium supplements and potassium sparing diuretics with caution, and monitor the patient’s serum potassium frequently [ see Warnings and Precautions ( 5.8 ) ]. Hemoglobin and Hematocrit: Decreases in hemoglobin or hematocrit (a low value and a decrease of 5 g/dL or 5%, respectively) were rare, occurring in 0.4% of patients receiving ramipril alone and in 1.5% of patients receiving ramipril plus a diuretic. No US patients discontinued treatment because of decreases in hemoglobin or hematocrit. Other (causal relationships unknown): Clinically important changes in standard laboratory tests were rarely associated with ramipril administration. Elevations of liver enzymes, serum bilirubin, uric acid, and blood glucose have been reported, as have cases of hyponatremia and scattered incidents of leucopenia, eosinophilia, and proteinuria. In US trials, less than 0.2% of patients discontinued treatment for laboratory abnormalities; all of these were cases of proteinuria or abnormal liver-function tests.

6.3 Clinical Laboratory Test Findings Creatinine and Blood Urea Nitrogen: Increases in creatinine levels occurred in 1.2% of patients receiving ramipril alone, and in 1.5% of patients receiving ramipril and a diuretic. Increases in blood urea nitrogen levels occurred in 0.5% of patients receiving ramipril alone and in 3% of patients receiving ramipril with a diuretic. None of these increases required discontinuation of treatment. Increases in these laboratory values are more likely to occur in patients with renal insufficiency or those pretreated with a diuretic and, based on experience with other ACE inhibitors, would be expected to be especially likely in patients with renal artery stenosis [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ) ]. As ramipril decreases aldosterone secretion, elevation of serum potassium can occur. Use potassium supplements and potassium sparing diuretics with caution, and monitor the patient’s serum potassium frequently [ see Warnings and Precautions ( 5.8 ) ]. Hemoglobin and Hematocrit: Decreases in hemoglobin or hematocrit (a low value and a decrease of 5 g/dL or 5%, respectively) were rare, occurring in 0.4% of patients receiving ramipril alone and in 1.5% of patients receiving ramipril plus a diuretic. No US patients discontinued treatment because of decreases in hemoglobin or hematocrit. Other (causal relationships unknown): Clinically important changes in standard laboratory tests were rarely associated with ramipril administration. Elevations of liver enzymes, serum bilirubin, uric acid, and blood glucose have been reported, as have cases of hyponatremia and scattered incidents of leucopenia, eosinophilia, and proteinuria. In US trials, less than 0.2% of patients discontinued treatment for laboratory abnormalities; all of these were cases of proteinuria or abnormal liver-function tests.

12.1 Mechanism of Action Ramipril and ramiprilat inhibit ACE in human subjects and animals. Angiotensin converting enzyme is a peptidyl dipeptidase that catalyzes the conversion of angiotensin I to the vasoconstrictor substance, angiotensin II. Angiotensin II also stimulates aldosterone secretion by the adrenal cortex. Inhibition of ACE results in decreased plasma angiotensin II, which leads to decreased vasopressor activity and to decreased aldosterone secretion. The latter decrease may result in a small increase of serum potassium. In hypertensive patients with normal renal function treated with ramipril alone for up to 56 weeks, approximately 4% of patients during the trial had an abnormally high serum potassium and an increase from baseline greater than 0.75 mEq/L, and none of the patients had an abnormally low potassium and a decrease from baseline greater than 0.75 mEq/L. In the same study, approximately 2% of patients treated with ramipril and hydrochlorothiazide for up to 56 weeks had abnormally high potassium values and an increase from baseline of 0.75 mEq/L or greater; and approximately 2% had abnormally low values and decreases from baseline of 0.75 mEq/L or greater [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity. The effect of ramipril on hypertension appears to result at least in part from inhibition of both tissue and circulating ACE activity, thereby reducing angiotensin II formation in tissue and plasma. Angiotensin converting enzyme is identical to kininase, an enzyme that degrades bradykinin. Whether increased levels of bradykinin, a potent vasopressor peptide, play a role in the therapeutic effects of ramipril remains to be elucidated. While the mechanism through which ramipril lowers blood pressure is believed to be primarily suppression of the renin-angiotensin-aldosterone system, ramipril has an antihypertensive effect even in patients with low-renin hypertension. Although ramipril was antihypertensive in all races studied, Black hypertensive patients (usually a low-renin hypertensive population) had a blood pressure lowering response to monotherapy, albeit a smaller average response, than non-Black patients.

12.2 Pharmacodynamics Single doses of ramipril of 2.5 mg - 20 mg produce approximately 60% - 80% inhibition of ACE activity 4 hours after dosing with approximately 40% - 60% inhibition after 24 hours. Multiple oral doses of ramipril of 2.0 mg or more cause plasma ACE activity to fall by more than 90% 4 hours after dosing, with over 80% inhibition of ACE activity remaining 24 hours after dosing. The more prolonged effect of even small multiple doses presumably reflects saturation of ACE binding sites by ramiprilat and relatively slow release from those sites.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Following oral administration of ramipril capsules, peak plasma concentrations (C max ) of ramipril are reached within 1 hour. The extent of absorption is at least 50% to 60%, and is not significantly influenced by the presence of food in the gastrointestinal tract, although the rate of absorption is reduced. In a trial in which subjects received ramipril capsules or the contents of identical capsules dissolved in water, dissolved in apple juice, or suspended in applesauce, serum ramiprilat levels were essentially unrelated to the use or non-use of the concomitant liquid or food. Distribution Cleavage of the ester group (primarily in the liver) converts ramipril to its active diacid metabolite, ramiprilat. Peak plasma concentrations of ramiprilat are reached 2 - 4 hours after drug intake. The serum protein binding of ramipril is about 73% and that of ramiprilat about 56%; in vitro , these percentages are independent of concentration over the range of 0.01 μg/mL to 10 μg/mL. Metabolism Ramipril is almost completely metabolized to ramiprilat, which has about 6 times the ACE inhibitory activity of ramipril, and to the diketopiperazine ester, the diketopiperazine acid, and the glucuronides of ramipril and ramiprilat, all of which are inactive. Plasma concentrations of ramipril and ramiprilat increase with increased dose, but are not strictly dose-proportional. The 24-hour AUC for ramiprilat, however, is dose-proportional over the 2.5 mg-20 mg dose range. The absolute bioavailabilities of ramipril and ramiprilat were 28% and 44%, respectively, when 5 mg of oral ramipril was compared with the same dose of ramipril given intravenously. After once-daily dosing, steady-state plasma concentrations of ramiprilat are reached by the fourth dose. Steady-state concentrations of ramiprilat are somewhat higher than those seen after the first dose of ramipril, especially at low doses (2.5 mg), but the difference is clinically insignificant. Plasma concentrations of ramiprilat decline in a triphasic manner (initial rapid decline, apparent elimination phase, terminal elimination phase). The initial rapid decline, which represents distribution of the drug into a large peripheral compartment and subsequent binding to both plasma and tissue ACE, has a half-life of 2 to 4 hours. Because of its potent binding to ACE and slow dissociation from the enzyme, ramiprilat shows two elimination phases. The apparent elimination phase corresponds to the clearance of free ramiprilat and has a half-life of 9 - 18 hours. The terminal elimination phase has a prolonged half-life (>50 hours) and probably represents the binding/dissociation kinetics of the ramiprilat/ACE complex. It does not contribute to the accumulation of the drug. After multiple daily doses of ramipril 5 mg - 10 mg, the half-life of ramiprilat concentrations within the therapeutic range was 13 - 17 hours. In patients with creatinine clearance <40 mL/min/1.73 m 2 , peak levels of ramiprilat are approximately doubled, and trough levels may be as much as quintupled. In multiple-dose regimens, the total exposure to ramiprilat (AUC) in these patients is 3 - 4 times as large as it is in patients with normal renal function who receive similar doses. In patients with impaired liver function, the metabolism of ramipril to ramiprilat appears to be slowed, possibly because of diminished activity of hepatic esterases, and plasma ramipril levels in these patients are increased about 3-fold. Peak concentrations of ramiprilat in these patients, however, are not different from those seen in subjects with normal hepatic function, and the effect of a given dose on plasma ACE activity does not vary with hepatic function. Excretion After oral administration of ramipril, about 60% of the parent drug and its metabolites are eliminated in the urine, and about 40% is found in the feces. Drug recovered in the feces may represent both biliary excretion of metabolites and/or unabsorbed drug, however the proportion of a dose eliminated by the bile has not been determined. Less than 2% of the administered dose is recovered in urine as unchanged ramipril. The urinary excretion of ramipril, ramiprilat, and their metabolites is reduced in patients with impaired renal function. Compared to normal subjects, patients with creatinine clearance <40 mL/min/1.73 m 2 had higher peak and trough ramiprilat levels and slightly longer times to peak concentrations.