راموسیروماب

فقط برای انفوزیون داخل وریدی. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. ( 2.7 ) قبل از هر انفوزیون پیش مدیکا کنید. (2.1) سرطان معده: CYRAMZA 8 mg/kg هر 2 هفته یکبار یا همراه با پاکلیتاکسل هفتگی تجویز شود. ( 2.2 ) سرطان ریه سلولی غیر کوچک: CYRAMZA 10 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یکبار با ارلوتینیب روزانه تجویز شود. (2.3) CYRAMZA 10 mg/kg را در روز 1 از یک چرخه 21 روزه قبل از دوستاکسل تجویز کنید. (2.3) سرطان کولورکتال: CYRAMZA 8 mg/kg هر 2 هفته قبل از FOLFIRI تجویز شود. (2.4) کارسینوم کبدی: CYRAMZA 8 mg/kg هر 2 هفته تجویز شود. (2.5)

2.1 Premedication قبل از هر انفوزیون CYRAMZA، همه بیماران را با یک آنتاگونیست گیرنده هیستامین-1 داخل وریدی (مانند دیفن هیدرامین هیدروکلراید) پیش دارو کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که IRR درجه 1 یا 2 را تجربه کرده‌اند، قبل از هر انفوزیون CYRAMZA با آنتاگونیست گیرنده هیستامین-1، دگزامتازون (یا معادل آن) و استامینوفن پیش مدیک کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

2.2 دوز توصیه شده برای سرطان معده دوز توصیه شده CYRAMZA، چه به صورت تک دارو یا در ترکیب با پاکلیتاکسل هفتگی، 8 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یکبار با انفوزیون داخل وریدی در مدت 60 دقیقه است. اگر انفوزیون اول تحمل شود، تمام انفوزیون های بعدی سیرامزا ممکن است در مدت 30 دقیقه تجویز شود. CYRAMZA را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید. هنگامی که همراه با پاکلیتاکسل تجویز می شود، CYRAMZA را قبل از تجویز پاکلیتاکسل تجویز کنید. برای اطلاع از میزان مصرف به اطلاعات مربوط به تجویز پاکلیتاکسل مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده برای سرطان ریه سلول غیر کوچک حذف EGFR اگزون 19 یا جهش های جایگزین اگزون 21 (L858R) - CYRAMZA در ترکیب با ارلوتینیب دوز توصیه شده CYRAMZA 10 میلی گرم بر کیلوگرم است که هر 2 هفته در 60 دقیقه تزریق می شود. اگر انفوزیون اول تحمل شود، تمام انفوزیون های بعدی سیرامزا ممکن است در مدت 30 دقیقه تجویز شود. CYRAMZA را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید. برای اطلاعات دوز به اطلاعات مربوط به تجویز ارلوتینیب مراجعه کنید. پیشرفت بیماری در یا بعد از شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین - CYRAMZA در ترکیب با دوستاکسل دوز توصیه شده CYRAMZA 10 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه در روز اول یک چرخه 21 روزه قبل از انفوزیون دوستاکسل تجویز می شود. اگر انفوزیون اول تحمل شود، تمام انفوزیون های بعدی سیرامزا ممکن است در مدت 30 دقیقه تجویز شود. CYRAMZA را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید. برای اطلاعات دوز به اطلاعات تجویز دوستاکسل مراجعه کنید.

2.4 دوز توصیه شده برای سرطان کولورکتال دوز توصیه شده CYRAMZA 8 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه قبل از تجویز FOLFIRI تجویز می شود. اگر انفوزیون اول تحمل شود، تمام انفوزیون های بعدی سیرامزا ممکن است در مدت 30 دقیقه تجویز شود. CYRAMZA را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید. برای اطلاعات دوز به اطلاعات مربوط به تجویز فلوئورواوراسیل، لئوکوورین و ایرینوتکان مراجعه کنید.

2.5 دوز توصیه شده برای کارسینوم کبدی دوز توصیه شده CYRAMZA 8 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 60 دقیقه تجویز می شود. اگر انفوزیون اول تحمل شود، تمام انفوزیون های بعدی سیرامزا ممکن است در مدت 30 دقیقه تجویز شود. CYRAMZA را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید.

2.6 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی برای مدیریت عوارض جانبی همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است، دوز را کاهش دهید، دوز را متوقف کنید، یا CYRAMZA را قطع کنید. جدول 1: تغییرات دوز برای CYRAMZA شدت واکنش نامطلوب یک اصلاح دوز یک مؤسسه ملی سرطان معیارهای سمیت رایج برای عوارض جانبی (NCI CTCAE) نسخه 4.0 مورد استفاده برای شناسایی عوارض جانبی خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.1 ) مراجعه کنید] در هر 4 RA در 4 RAD سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] همه درجات به طور دائم عوارض ترمیم زخم CYRAMZA را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] همه درجات CYRAMZA را به مدت 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. CYRAMZA را زودتر از 2 هفته پس از جراحی و تا زمان بهبودی کافی از سر بگیرید. ایمنی از سرگیری CYRAMZA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] همه درجات برای همیشه قطع فشار خون CYRAMZA [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] فشار خون شدید CYRAMZA را تا زمانی که با مدیریت پزشکی کنترل نشود، کنترل شود. واکنش مربوط به تزریق CYRAMZA (IRR) [به دوز و تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] درجه 1 یا 2 IRR نرخ انفوزیون CYRAMZA را تا 50% کاهش دهید درجه 3 یا 4 IRR قطع دائم CYRAMZA سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) (PRES) CYRAMZA Proteinuria را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] اولین وقوع افزایش پروتئین ادرار سطوح بیشتر یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت CYRAMZA را تا زمانی که سطح پروتئین ادرار کمتر از 2 گرم در 24 ساعت شود متوقف کنید. CYRAMZA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید: کاهش دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم به 6 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم به 8 میلی گرم بر کیلوگرم عود مجدد سطح پروتئین ادرار بیش از 2 گرم در هر 24 ساعت پس از کاهش دوز اولیه CYRAMZA را تا زمانی که سطح پروتئین ادرار کمتر از 2 گرم در هر 24 ساعت شود متوقف کنید. کاهش دوز 6 میلی گرم بر کیلوگرم به 5 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش دوز 8 میلی گرم بر کیلوگرم به 6 میلی گرم بر کیلوگرم سطح پروتئین ادرار بیشتر از 3 گرم در هر 24 ساعت یا در شرایط سندرم نفروتیک. در صورت شناسایی ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. دوز و حجم مورد نیاز CYRAMZA مورد نیاز برای دوز محاسبه شده را محاسبه کنید. حجم مورد نیاز CYRAMZA را برداشته و بیشتر با تزریق کلرید سدیم 0.9% در ظرف انفوزیون داخل وریدی تا حجم نهایی 250 میلی لیتر رقیق کنید. از محلول های حاوی دکستروز استفاده نکنید. تکان نخورید. برای اطمینان از مخلوط شدن کافی، ظرف را به آرامی برعکس کنید. از رقیق شدن با محلول های دیگر یا تزریق همزمان با سایر الکترولیت ها یا داروها خودداری کنید. یخ نزنید. محلول رقیق شده را به مدت حداکثر 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) یا 4 ساعت در دمای اتاق (زیر 25 درجه سانتیگراد [77 درجه فارنهایت]) نگهداری کنید. هر قسمت استفاده نشده CYRAMZA را دور بریزید. نحوه مصرف محلول رقیق شده را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از مصرف بررسی کنید. در صورت شناسایی ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. CYRAMZA را به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید. محلول CYRAMZA رقیق شده را از طریق پمپ انفوزیون از طریق یک خط انفوزیون جداگانه تجویز کنید. استفاده از فیلتر 0.22 میکرون با صرفه جویی در پروتئین توصیه می شود. در پایان انفوزیون، خط را با تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد استریل بشویید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی: سیرامزا خطر خونریزی و خونریزی گوارشی، از جمله حوادث شدید و کشنده را افزایش می دهد. در بیمارانی که خونریزی شدید دارند، CYRAMZA را برای همیشه قطع کنید. (5.1) سوراخ های دستگاه گوارش: CYRAMZA خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش را افزایش می دهد که می تواند کشنده باشد. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش هستند، مصرف CYRAMZA را برای همیشه قطع کنید. (5.2) اختلال در بهبود زخم: CYRAMZA را به مدت 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. CYRAMZA را حداقل به مدت 2 هفته پس از یک عمل جراحی بزرگ و تا زمان بهبود کافی زخم تجویز نکنید. ایمنی از سرگیری CYRAMZA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.3) رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی (ATEs): ATEهای جدی و گاهی کشنده می توانند با CYRAMZA رخ دهند. در بیمارانی که ATE را تجربه می کنند، CYRAMZA را برای همیشه قطع کنید. (5.4) فشار خون بالا: فشار خون را کنترل کنید و فشار خون را درمان کنید. CYRAMZA را برای فشار خون شدید خودداری کنید. برای فشار خون بالا که با درمان ضد فشار خون قابل کنترل نیست و برای بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی فشار خون بالا، CYRAMZA را برای همیشه قطع کنید. (5.5) واکنش‌های مرتبط با انفوزیون (IRR): علائم و نشانه‌ها را در طول انفوزیون کنترل کنید. نرخ انفوزیون را برای IRR درجه 1 یا 2 کاهش دهید و برای IRR درجه 3 یا 4 برای همیشه قطع کنید. (5.6) بدتر شدن نارسایی کبدی قبلی: شروع جدید یا بدتر شدن انسفالوپاتی، آسیت یا سندرم کبدی می تواند در بیماران مبتلا به سیروز Child-Pugh B یا C رخ دهد. (5.7) سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی: CYRAMZA را برای همیشه قطع کنید. (5.8) پروتئینوری از جمله سندرم نفروتیک: برای پروتئینوری نظارت کنید. CYRAMZA را برای سطوح پروتئین ادرار بیشتر یا مساوی 2 گرم در 24 ساعت خودداری کنید. CYRAMZA را برای سطوح پروتئین ادرار بیش از 3 گرم در 24 ساعت یا سندرم نفروتیک برای همیشه قطع کنید. (5.9) اختلال عملکرد تیروئید: عملکرد تیروئید را در طول درمان کنترل کنید. ( 5.10 ) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.11، 8.1، 8.3)

5.1 خونریزی CYRAMZA خطر خونریزی و خونریزی گوارشی، از جمله وقایع خونریزی دهنده درجه 3 را افزایش داد. در شش مطالعه بالینی روی 2137 بیمار مبتلا به سرطان های مختلف تحت درمان با CYRAMZA، میزان بروز همه خونریزی های درجه بین 13 تا 55 درصد متغیر بود. میزان بروز خونریزی درجه 3-5 از 2-5٪ متغیر بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به سرطان معده دریافت کننده داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) از ثبت نام در REGARD و RAINBOW حذف شدند. بنابراین، خطر خونریزی معده در بیماران تحت درمان با CYRAMZA با تومورهای معده دریافت کننده NSAID ناشناخته است. بیماران مبتلا به NSCLC دریافت کننده ضد انعقاد درمانی یا شواهدی از تهاجم عمده راه هوایی توسط سرطان از REVEL حذف شدند. علاوه بر این، بیماران مبتلا به NSCLC با سابقه اخیر هموپتیزی شدید، کسانی که درمان مزمن با NSAID یا سایر درمان‌های ضد پلاکتی به غیر از یک بار در روز آسپرین دریافت می‌کنند، یا با شواهد رادیوگرافیک از تهاجم عروق خونی اصلی یا حفره درون توموری از REVEL و RELAY حذف شدند. بنابراین، خطر خونریزی ریوی در این گروه از بیماران ناشناخته است. در بیمارانی که خونریزی شدید (درجه 3 یا 4) را تجربه می کنند، CYRAMZA را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.2 سوراخ های دستگاه گوارش CYRAMZA می تواند خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش را افزایش دهد، یک رویداد بالقوه کشنده. در شش مطالعه بالینی روی 2137 بیمار مبتلا به سرطان‌های مختلف تحت درمان با CYRAMZA، بروز تمام سوراخ‌های گوارشی درجه و درجه 3-5 در محدوده <1-2٪ بود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. CYRAMZA را در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش می‌شوند، برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.3 اختلال در ترمیم زخم در بیمارانی که داروهایی را دریافت می کنند که مسیر VEGF یا VEGFR را مهار می کنند، اختلال در ترمیم زخم ایجاد می شود. CYRAMZA، یک آنتاگونیست VEGFR2، دارای پتانسیل تأثیر نامطلوب بر بهبود زخم است. CYRAMZA در بیمارانی که زخم‌های جدی یا غیردر حال بهبودی دارند، مطالعه نشده است. CYRAMZA را به مدت 28 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. CYRAMZA را حداقل به مدت 2 هفته پس از یک عمل جراحی بزرگ و تا زمان بهبود کافی زخم تجویز نکنید. ایمنی از سرگیری CYRAMZA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.4 رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی حوادث ترومبوآمبولیک شریانی جدی، گاهی کشنده، از جمله انفارکتوس میوکارد، ایست قلبی، تصادف عروق مغزی، و ایسکمی مغزی، در طول کارآزمایی های بالینی رخ داده است. در شش مطالعه بالینی روی 2137 بیمار مبتلا به سرطان های مختلف تحت درمان با CYRAMZA، بروز تمام گرید ATE 1-3٪ بود. بروز ATE درجه 3-5 کمتر از 1-2٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که ATE را تجربه می کنند، CYRAMZA را برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.5 پرفشاری خون افزایش بروز پرفشاری خون شدید در بیمارانی که CYRAMZA دریافت می کردند رخ داد. در پنج مطالعه بالینی، به استثنای RELAY، در 1916 بیمار مبتلا به سرطان های مختلف تحت درمان با CYRAMZA، بروز تمام درجه فشار خون بالا بین 11-26٪ بود. میزان بروز پرفشاری خون درجه 3-5 بین 6-15٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در 221 بیمار مبتلا به NSCLC که CYRAMZA همراه با ارلوتینیب در مطالعه RELAY دریافت کردند، بروز فشار خون جدید یا بدتر شدن آن بیشتر بود (45%)، و همچنین بروز فشار خون بالا درجه 3-5 (24%) بود. از بیمارانی که فشار خون جدید یا بدتر شده را در RELAY تجربه کردند (N=100 CYRAMZA و erlotinib. N=27 دارونما و ارلوتینیب)، 13 درصد از افرادی که با سیرامزا و ارلوتینیب درمان شدند، در مقایسه با 4 درصد از بیمارانی که با دارونما و ارلوتینیب درمان شدند، نیاز به شروع 3 یا بیشتر داروهای ضد فشار خون داشتند. فشار خون بالا را قبل از شروع درمان با سیرامزا کنترل کنید. فشار خون را هر دو هفته یا بیشتر در طول درمان کنترل کنید. CYRAMZA را برای فشار خون شدید تا زمان کنترل پزشکی خودداری کنید. CYRAMZA را برای پرفشاری خون قابل توجه پزشکی که با درمان ضد فشار خون قابل کنترل نیست یا در بیماران مبتلا به بحران فشار خون بالا یا آنسفالوپاتی فشار خون بالا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.6 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون (IRR)، از جمله IRR شدید و تهدید کننده زندگی، در کارآزمایی های بالینی CYRAMZA رخ داده است. اکثر IRR در طول کارآزمایی ها در طول یا بعد از اولین یا دومین انفوزیون CYRAMZA رخ داده است. علائم IRR شامل تشنج/لرزش، کمردرد/اسپاسم، درد و/یا سفتی قفسه سینه، لرز، گرگرفتگی، تنگی نفس، خس خس سینه، هیپوکسی و پارستزی بود. در موارد شدید، علائم شامل برونکواسپاسم، تاکی کاردی فوق بطنی و افت فشار خون بود. در شش مطالعه بالینی بر روی 2137 بیمار مبتلا به سرطان‌های مختلف تحت درمان با CYRAMZA که در آن‌ها پیش‌دارو توصیه یا مورد نیاز بود، میزان بروز تمام درجه IRR بین 1-9 درصد بود. بروز IRR درجه 3-5 کمتر از 1٪ بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. قبل از هر انفوزیون CYRAMZA پیش مدیک کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. بیماران را در حین انفوزیون از نظر علائم و نشانه های IRR در محیطی با تجهیزات احیا در دسترس تحت نظر بگیرید. نرخ انفوزیون را برای IRR درجه 1-2 تا 50% کاهش دهید. CYRAMZA را برای درجه 3-4 IRR برای همیشه قطع کنید [دوز و تجویز (2.6) را ببینید].

5.7 بدتر شدن نارسایی کبدی قبلی وخامت بالینی، که با شروع جدید یا بدتر شدن انسفالوپاتی، آسیت، یا سندرم کبدی در بیماران مبتلا به سیروز Child-Pugh B یا C که داروی منفرد CYRAMZA دریافت کردند، گزارش شد. تنها در صورتی از سیرامزا در بیماران مبتلا به سیروز Child-Pugh B یا C استفاده کنید که مزایای بالقوه درمان بیشتر از خطرات زوال بالینی باشد. بر اساس داده های ایمنی از REACH-2، در بیماران مبتلا به سیروز کبدی Child-Pugh A، بروز انسفالوپاتی کبدی و سندرم کبدی در بیمارانی که CYRAMZA (6٪) دریافت کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما (0٪) دریافت کردند، بیشتر بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) (همچنین به عنوان سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [RPLS] شناخته می شود) در <0.1٪ از 2137 بیمار ثبت نام شده در شش مطالعه بالینی با CYRAMZA گزارش شده است. علائم PRES شامل تشنج، سردرد، تهوع/استفراغ، کوری، یا تغییر هوشیاری، با یا بدون فشار خون همراه است. تشخیص PRES را با تصویربرداری رزونانس مغناطیسی تایید کنید و CYRAMZA را برای همیشه در بیماران مبتلا به PRES قطع کنید. علائم ممکن است در عرض چند روز برطرف شود یا بهبود یابد، اگرچه برخی از بیماران مبتلا به PRES ممکن است عواقب عصبی مداوم یا مرگ را تجربه کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

5.9 پروتئینوری شامل سندرم نفروتیک در شش مطالعه بالینی بر روی 2137 بیمار مبتلا به سرطان های مختلف تحت درمان با CYRAMZA، میزان بروز تمام پروتئینوری درجه یک بین 3-34٪ بود. میزان بروز پروتئینوری درجه ≥3 (شامل 4 بیمار مبتلا به سندرم نفروتیک) در محدوده <1-3٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پروتئینوری را با استفاده از نوار ادرار و/یا نسبت کراتینین پروتئین ادراری کنترل کنید. اگر نتیجه نشانگر ادرار 2+ یا بیشتر است، برای اندازه گیری پروتئین، ادرار 24 ساعته را جمع آوری کنید. CYRAMZA را برای سطوح پروتئین ادرار که 2 گرم یا بیشتر در 24 ساعت است، خودداری کنید. هنگامی که سطح پروتئین ادرار به کمتر از 2 گرم در طی 24 ساعت بازگشت، دوباره CYRAMZA را با دوز کاهش یافته شروع کنید. CYRAMZA را برای سطوح پروتئین ادرار بیش از 3 گرم در طی 24 ساعت یا در شرایط سندرم نفروتیک برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید].

5.10 اختلال عملکرد تیروئید در شش مطالعه بالینی بر روی 2137 بیمار مبتلا به سرطان های مختلف تحت درمان با CYRAMZA، میزان بروز کم کاری تیروئید درجه 1-2 از <1-3٪ بود. هیچ گزارشی از کم کاری تیروئید درجه 3-5 وجود نداشت [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد تیروئید را در طول درمان با سیرامزا کنترل کنید.

5.11 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، CYRAMZA می تواند هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. مدل‌های حیوانی رگ‌زایی، VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنین-جنین، و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CYRAMZA و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سوراخ های دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلال در بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. واکنش های مربوط به تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بدتر شدن نارسایی کبدی قبلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. پروتئینوری از جمله سندرم نفروتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. اختلال عملکرد تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران مبتلا به سرطان معده تحت درمان با سیرامزا با نرخ ≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما، فشار خون بالا و اسهال بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با سیرامزا با پاکلیتاکسل با نرخ 30% و ≥2% بیشتر از دارونما با پاکلیتاکسل، خستگی/استنی، نوتروپنی، اسهال و اپیستاکسی بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با CYRAMZA با ارلوتینیب با نرخ ≥30% و ≥2% بیشتر از دارونما با ارلوتینیب، عفونت، فشار خون بالا، استوماتیت، پروتئینوری، آلوپسی و اپیستاکسی بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی با نرخ ≥30% و ≥2% اختلاف بیشتر در بروز بین بازوها افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با CYRAMZA با دوستاکسل به میزان 30% و ≥2% بیشتر از دارونما با دوستاکسل، نوتروپنی، خستگی/استنی و استوماتیت/التهاب مخاطی بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران تحت درمان با CYRAMZA با FOLFIRI با نرخ ≥30% و ≥2% بیشتر از دارونما با FOLFIRI، اسهال، نوتروپنی، کاهش اشتها، اپیستاکسی و ورم دهان بود. (6.1) شایعترین عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران HCC تحت درمان با CYRAMZA با نرخ ≥15% و ≥2% بیشتر از دارونما، خستگی، ادم محیطی، فشار خون بالا، درد شکم، کاهش اشتها، پروتئینوری، تهوع و آسیت بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی با نرخ ≥30٪ و ≥2٪ تفاوت بیشتر در بروز بین بازوها ترومبوسیتوپنی، هیپوآلبومینمی و هیپوناترمی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Eli Lilly و شرکت به شماره 1-800-LillyRx (1-800-545-5979) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض CYRAMZA در 2137 بیمار از شش مطالعه: REGARD، RAINBOW، RAISE، REVEL، REACH-2، و RELAY است. سرطان معده ایمنی CYRAMZA در REGARD و RAINBOW ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران در هر دو کارآزمایی سرطان معده به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک (از جمله آدنوکارسینوم GEJ) داشتند و قبلاً شیمی درمانی حاوی پلاتین یا فلوروپیریمیدین دریافت کرده بودند. بیماران وضعیت عملکرد (PS) گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 0 یا 1 داشتند. هر دو کارآزمایی بیماران مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده، جراحی بزرگ در عرض 28 روز، یا بیمارانی که درمان مزمن ضد پلاکتی غیر از یک بار در روز آسپرین دریافت می کردند، حذف شدند. REGARD بیماران با بیلی روبین ≥1.5 میلی گرم در دسی لیتر و بیماران RAINBOW با بیلی روبین بیش از 1.5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) از مطالعه خارج شدند. CYRAMZA به عنوان یک داروی منفرد تجویز شد (REGARD) بیماران CYRAMZA 8 mg/kg یا دارونما را به صورت داخل وریدی هر دو هفته دریافت کردند. بیماران تصادفی شده به CYRAMZA میانگین 4 دوز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 8 هفته بود و 32 (14٪ از 236) بیمار CYRAMZA را برای حداقل شش ماه دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی جدی با CYRAMZA کم خونی (3.8٪) و انسداد روده (2.1٪) بود. به 11 درصد از بیماران تحت درمان با CYRAMZA در مقابل 8.7 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، تزریق گلبول قرمز انجام شد. شایع‌ترین عوارض جانبی (همه درجه‌ها) که در بیماران تحت درمان با CYRAMZA با نرخ ≥10% و ≥2% بیشتر از دارونما مشاهده شد، فشار خون بالا و اسهال بود. جدول 2 فراوانی و شدت عوارض جانبی (CTCAE، نسخه 4.0) را در REGARD ارائه می دهد. جدول 2: عوارض جانبی که در ≥5% از بیماران با اختلاف ≥2% بین بازوها در مورد فشار خون بالا رخ می دهد یک اصطلاح تلفیقی است. واکنش های نامطلوب CYRAMZA (N=236) دارونما (N=115) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) فشار خون عروقی a 16 8 8 3 اسهال گوارشی 14 1 9 2 هنجارشکن عصبی 3 و 09. هیپوناترمی 6 3 2 1 عوارض جانبی مرتبط بالینی گزارش شده در ≥1% و <5% از بیماران تحت درمان با CYRAMZA در REGARD عبارت بودند از: نوتروپنی (4.7%) اپیستاکسی (4.7%) بثورات (4.2%) انسداد روده (2.1%) حوادث ترومبوآمبولیک شریانی (1.7%) در سراسر کارآزمایی‌های بالینی CYRAMZA که به‌عنوان یک دارو تجویز می‌شد، واکنش‌های جانبی مرتبط بالینی (از جمله بیماران با درجه ≥MR شامل پروتئین ZA-3) گزارش شد. سوراخ شدن و IRR. در REGARD، طبق ارزیابی آزمایشگاهی، 8 درصد از بیماران تحت درمان با CYRAMZA در مقابل 3 درصد بیماران تحت درمان با دارونما، دچار پروتئینوری شدند. دو بیمار CYRAMZA را به دلیل پروتئینوری قطع کردند. میزان سوراخ شدن دستگاه گوارش در REGARD 0.8٪ و میزان IRR 0.4٪ بود. CYRAMZA در ترکیب با پاکلیتاکسل (رنگین کمان) تجویز شد بیماران 80 میلی گرم بر متر مربع پاکلیتاکسل را در روزهای 1، 8 و 15 از هر چرخه 28 روزه با سیرامزا 8 میلی گرم بر کیلوگرم یا دارونما به صورت داخل وریدی هر دو هفته دریافت کردند. بیماران تصادفی شده به CYRAMZA میانگین 9 دوز دریافت کردند. متوسط ​​مدت قرار گرفتن در معرض 18 هفته بود و 93 (28٪ از 327) بیمار CYRAMZA را حداقل به مدت شش ماه دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی جدی در بیمارانی که سیرامزا با پاکلیتاکسل دریافت کردند، نوتروپنی (3.7٪) و نوتروپنی تب (2.4٪) بود. 19 درصد از بیمارانی که CYRAMZA با پاکلیتاکسل دریافت کردند، فاکتورهای تحریک کننده کلنی گرانولوسیت را دریافت کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع هر یک از اجزای CYRAMZA با ترکیب پاکلیتاکسل در 2٪ از بیماران در RAINBOW شد، نوتروپنی (4٪) و ترومبوسیتوپنی (3٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (همه درجات) مشاهده شده در بیمارانی که سیرامزا را با پاکلیتاکسل با نرخ ≥30% و ≥2% بیشتر از دارونما با پاکلیتاکسل دریافت کردند، خستگی/استنی، نوتروپنی، اسهال و اپیستاکسی بود. جدول 3 فراوانی و شدت عوارض جانبی (CTCAE، نسخه 4.0) را در RAINBOW نشان می دهد. جدول 3: عوارض جانبی که در بیش از 5 درصد از بیماران با اختلاف 2 درصد بین بازوها در RAINBOW نوتروپنی، حوادث خونریزی گوارشی، فشار خون بالا، پروتئینوری و هیپوآلبومینمی رخ می دهد، اصطلاحات تلفیقی هستند. b شامل 1 رویداد کشنده در بازوی CYRAMZA است. عوارض جانبی CYRAMZA + پاکلی تاکسل (N=327) دارونما + پاکلیتاکسل (N=329) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) خستگی عمومی/آستنی 57 12 44 6 25121 آئمااتولوژی محیطی 54 41 31 19 ترومبوسیتوپنی 13 2 6 2 اسهال گوارشی 32 4 23 2 استوماتیت 20 1 7 1 وقایع خونریزی گوارشی a,b 10 4 6 2 تنفسی، قفسه سینه، و اپیستاکسی مدیاستنال 31 0 7 0 پرفشاری عروقی a 25 15 6 3 پروتئینوری کلیه و ادراری 17 1 6 0 متابولیسم و ​​تغذیه هیپوآلبومینمی یک 11 1 5 1 عوارض جانبی مرتبط بالینی در بیماران ≥MRA از ≥1% گزارش شده است. سپسیس (3.1%)، شامل 5 رویداد کشنده سوراخ‌های دستگاه گوارش (1.2%)، از جمله 1 رویداد کشنده سرطان ریه سلول غیر کوچک CYRAMZA تجویز همراه با ارلوتینیب (RELAY) ایمنی CYRAMZA در RELAY مورد ارزیابی قرار گرفت [2 را ببینید به مطالعات بالینی] 1. بیماران قبلاً حذف EGFR اگزون 19 یا جایگزینی اگزون 21 (L858R) NSCLC متاستاتیک متاستاتیک مثبت EGFR را درمان نکرده بودند. بیماران دارای ECOG PS 0 یا 1 بودند. RELAY بیمارانی با بیلی روبین بیشتر از ULN، متاستازهای سیستم عصبی مرکزی (CNS)، بیماری بینابینی ریه فعال بالینی (ILD)، فشار خون بالا کنترل نشده، جراحی بزرگ در عرض 28 روز، شواهد رادیوگرافیک از تهاجم عروق خونی بزرگ یا محصور شدن تومورهای خونی با سرطان یا حفره های خونی را حذف کرد. 2 ماه قبل این مطالعه همچنین بیمارانی را که داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی مزمن (NSAIDs) یا درمان ضد پلاکتی غیر از یک بار در روز آسپرین دریافت می‌کردند، حذف کرد. بیماران CYRAMZA 10 mg/kg یا دارونما را به صورت داخل وریدی هر دو هفته در ترکیب با ارلوتینیب 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کردند. بیماران تصادفی شده به CYRAMZA میانگین 21 دوز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 11 ماه بود و 90 (41٪ از 221) بیمار CYRAMZA را برای حداقل 12 ماه دریافت کردند. شایع ترین واکنش های جانبی جدی در بیمارانی که سیرامزا با ارلوتینیب دریافت کردند، پنومونی (3.2٪)، سلولیت (1.8٪) و پنوموتوراکس (1.8٪) بود. به 3.2 درصد از بیماران تحت درمان با CYRAMZA در مقابل 0 بیمار که دارونما دریافت کرده بودند، تزریق گلبول قرمز انجام شد. قطع درمان تمام داروهای مورد مطالعه به دلیل عوارض جانبی در 13 درصد از بیماران CYRAMZA با بیماران تحت درمان با ارلوتینیب رخ داد که افزایش آلانین آمینوترانسفراز (1.4٪) و پارونیشیا (1.4٪) شایع ترین آنها بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان CYRAMZA شد پروتئینوری (6/8%) و هیپربیلی روبینمی (6%) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (همه درجات) مشاهده شده در CYRAMZA با بیماران تحت درمان با ارلوتینیب به میزان ≥30% بیماران و ≥2% بیشتر از دارونما با بیماران تحت درمان با ارلوتینیب، عفونت، فشار خون بالا، استوماتیت، پروتئینوری، آلوپسی و اپیستاکسی بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی ≥30% و ≥2% بیشتر از دارونما افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی بود. جدول 4 فراوانی و شدت عوارض جانبی (CTCAE، نسخه 4.0) و جدول 5 بروز و شدت ناهنجاری های آزمایشگاهی در RELAY را ارائه می دهد. جدول 4: واکنش های نامطلوب در ≥5٪ از بیماران با اختلاف ≥2٪ بین بازوها در RELAY اختصارات: N/A = غیر قابل استفاده است. a شامل تمام عبارات ترجیحی است که بخشی از عفونت ها و آلودگی های کلاس اندام سیستم هستند. شایع ترین (≥1%) عفونت های درجه ≥3 و فراوانی CYRAMZA با ارلوتینیب در مقایسه با دارونما با ارلوتینیب، به ترتیب شامل ذات الریه (3% در مقابل 0%)، سلولیت (1% در مقابل 0%)، پارونیشیا (4% در مقابل 3%)، عفونت پوستی (1% در مقابل 3%)، عفونت پوستی (1% در مقابل 0%) و عفونت پوستی (1% در مقابل 0%). 0 درصد. b شامل 3 رویداد کشنده در بازوی CYRAMZA است. c خونریزی گوارشی، پروتئینوری و خونریزی ریوی اصطلاحات تلفیقی هستند. d درجه ≥3 در CTCAE وجود ندارد. e شامل 1 رویداد کشنده در بازوی CYRAMZA است. عوارض جانبی CYRAMZA + Erlotinib (N=221) دارونما + Erlotinib (N=225) همه درجات (%) درجه ≥3 (%) درجه ≥3 (%) درجه ≥3 (%) عفونت عفونت a,b 81 17 76 7 فشار خون عروقی 24rheinal 45 70 7 71 1 استوماتیت 42 2 36 1 خونریزی گوارشی c 10 1 3 <1 خونریزی لثه 9 0 1 0 پروتئینوری کلیه و ادرار c 34 3 8 0 پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 34 N/A d 20 N/A d اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 34 0 12 0 خونریزی ریوی c,e 7 <1 2 <1 ادم عمومی محیطی 23 <1 4 0 سردرد سیستم عصبی <170 T بدتر شدن ناهنجاری‌های آزمایشگاهی از پایه در 20% (همه درجات) بیمارانی که CYRAMZA با ارلوتینیب دریافت می‌کنند با تفاوت بین بازوها ≥2% در RELAY a مخرج مورد استفاده برای محاسبه بروز بر اساس تعداد بیمارانی که حداقل یک مورد از آنها را اندازه‌گیری می‌کنند، متفاوت بوده است: بیماران تحت درمان با CYRAMZA (محدوده 215-218 بیمار) و بیماران تحت درمان با دارونما (محدوده 224-225 بیمار). ناهنجاری آزمایشگاهی CYRAMZA + Erlotinib a Placebo + Erlotinib a All Grades (%) درجه ≥3 (%) همه نمرات (%) درجه ≥3 (%) شیمی آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 74 11 60 13 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 1 هیپوکالمی 24 5 18 2 هماتولوژی کم خونی 42 5 25 2 ترومبوسیتوپنی 41 3 12 3 نوتروپنی 33 7 21 4 CYRAMZA تجویز شده در ترکیب با دوستاکسل (REVEL) ایمنی CYRAMZA در REVEL ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران NSCLC با پیشرفت بیماری در یا پس از یک درمان مبتنی بر پلاتین برای بیماری های پیشرفته یا متاستاتیک موضعی و ECOG PS 0 یا 1 داشتند. REVEL بیماران با بیلی روبین بیشتر از ULN، فشار خون کنترل نشده، جراحی بزرگ در عرض 28 روز، شواهد رادیوگرافی از تهاجم عمده راه هوایی یا عروق خونی توسط سرطان، شواهد رادیوگرافیک حفره داخل توموری، یا هموپتیزی شدید در 2 ماه قبل، و بیمارانی که یک بار در روز درمان ضد انعقادی مزمن درمانی دریافت می‌کنند، حذف کرد. آسپرین. بیماران CYRAMZA 10 mg/kg یا دارونما را به صورت وریدی همراه با دوستاکسل mg/m2 75 به صورت داخل وریدی هر 21 روز دریافت کردند. به دلیل افزایش بروز نوتروپنی و نوتروپنی تب دار در بیماران ثبت نام شده در سایت های آسیای شرقی، REVEL اصلاح شد و 24 بیمار (11 بیمار دریافت کننده CYRAMZA با دوستاکسل، 13 بیمار دریافت کننده دارونما با دوستاکسل) در سایت های آسیای شرقی یک دوز اولیه دوستاکسل را هر 60 میلی گرم در هر هفته دریافت کردند. بیماران تصادفی شده به CYRAMZA میانگین 4.5 دوز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 3.5 ماه بود و 195 (31٪ از 627) بیمار CYRAMZA را حداقل به مدت شش ماه دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی جدی در بیمارانی که CYRAMZA با دوستاکسل دریافت کردند، نوتروپنی تب دار (14%)، پنومونی (6%) و نوتروپنی (5%) بود. استفاده از فاکتورهای محرک کلنی گرانولوسیت در CYRAMZA با بیماران تحت درمان با دوستاکسل 42 درصد در مقابل بیمارانی که دارونما با دوستاکسل دریافت کردند، 37 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان با سیرامزا شد، IRR (0.5%) و اپیستاکسی (0.3%) بود. برای بیماران با بافت شناسی غیر سنگفرشی، بروز کلی خونریزی ریوی 7٪ و بروز خونریزی ریوی درجه ≥ 3 برای CYRAMZA با دوستاکسل 1٪ در مقایسه با 6٪ بروز کلی و 1٪ برای درجه ≥3 برای همور ریوی docetaxel بود. برای بیماران با بافت شناسی سنگفرشی، بروز کلی خونریزی ریوی 10% و بروز خونریزی ریوی درجه ≥3 برای CYRAMZA با دوستاکسل 2% بود در مقایسه با بروز کلی 12% و برای درجه ≥3 docetaxel برای همور ریوی 2% بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در CYRAMZA با بیماران تحت درمان با دوستاکسل (9٪) بیشتر از دارونما با بیماران تحت درمان با دوستاکسل (5٪) رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (همه درجات) مشاهده شده در CYRAMZA با بیماران تحت درمان با دوستاکسل با نرخ ≥30% و ≥2% بیشتر از دارونما با دوستاکسل، نوتروپنی، خستگی/استنی و استوماتیت/التهاب مخاطی بود. جدول 6 فراوانی و شدت عوارض جانبی (NCI CTCAE، نسخه 4.0) را در REVEL نشان می دهد. جدول 6: عوارض جانبی که در 5% از بیماران با اختلاف ≥2% بین بازوها در REVEL یک نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و فشار خون بالا رخ می‌دهد، اصطلاحات تلفیقی هستند. عوارض جانبی CYRAMZA + Docetaxel (N = 627) دارونما + Docetaxel (N = 618) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) هماتولوژی نوتروپنی a 55 49 46 40 نوتروپنی تب 1101031016 Thumboenia16 5 <1 خستگی عمومی/استنی 55 14 50 11 ادم محیطی 16 0 9 <1 استوماتیت گوارشی/التهاب مخاطی 37 7 19 2 تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن Epistaxis 19 <1 7 <1 اشک چشم افزایش یافته 13 <1 5 0 فشار خون عروقی یک 11 6 5 2 واکنش های جانبی دارویی مرتبط بالینی گزارش شده در ≥1٪ و <5٪ CYRAMZA با بیماران تحت درمان با دوستاکسل در REVEL عبارت بودند از: Hyponatremia 38٪ ایمنی (4%). CYRAMZA در RAISE ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران دارای mCRC با پیشرفت بیماری در حین یا پس از درمان با بواسیزوماب، اگزالیپلاتین، و فلوروپیریمیدین و ECOG PS 0 یا 1 بودند. RAISE بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده، جراحی بزرگ در عرض 28 روز و کسانی که هر یک از موارد زیر را در طول درمان خط اول با یک رژیم ترومبوتیک آرتروبوتیک/بواسی‌مبوتیک، تجربه کردند را حذف کرد: رویداد؛ درجه 4 فشار خون بالا؛ پروتئینوری درجه 3؛ یک رویداد خونریزی درجه 3-4. یا سوراخ شدن روده بیماران CYRAMZA 8 mg/kg یا دارونما را به صورت داخل وریدی همراه با FOLFIRI به صورت داخل وریدی هر دو هفته دریافت کردند. بیماران تصادفی شده به CYRAMZA میانگین 8 دوز (محدوده 1-68) دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 4.4 ماه بود و 169 (32٪ از 529) بیمار CYRAMZA را حداقل به مدت شش ماه دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی جدی با CYRAMZA با FOLFIRI اسهال (3.6٪)، انسداد روده (3.0٪)، و نوتروپنی تب (2.8٪) بود. قطع درمان هر یک از داروهای مورد مطالعه به دلیل عوارض جانبی در CYRAMZA با بیماران تحت درمان با FOLFIRI (29٪) بیشتر از دارونما با بیماران تحت درمان با FOLFIRI (13٪) اتفاق افتاد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع هر یک از اجزای CYRAMZA با FOLFIRI در مقایسه با دارونما با FOLFIRI شد، نوتروپنی (12.5٪ در مقابل 5.3٪) و ترومبوسیتوپنی (4.2٪ در مقابل 0.8٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان با CYRAMZA شد، پروتئینوری (1.5٪) و سوراخ شدن دستگاه گوارش (1.7٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (همه درجات) مشاهده شده در CYRAMZA با بیماران تحت درمان با FOLFIRI با نرخ ≥30% و ≥2% بیشتر از دارونما با FOLFIRI، اسهال، نوتروپنی، کاهش اشتها، اپیستاکسی و ورم دهان بود. 20 درصد از بیماران تحت درمان با CYRAMZA با FOLFIRI فاکتورهای تحریک کننده کلنی گرانولوسیت را دریافت کردند. جدول 7 فراوانی و شدت عوارض جانبی (CTCAE، نسخه 4.0) را در RAISE نشان می دهد. جدول 7: عوارض جانبی که در 5% از بیماران با اختلاف ≥2% بین بازوها در RAISE a رخدادهای خونریزی گوارشی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، فشار خون بالا، پروتئینوری و هیپوآلبومینمی رخ می دهد، اصطلاحات تلفیقی هستند. b شامل 3 رویداد کشنده در بازوی CYRAMZA است. c شامل 3 بیمار مبتلا به سندرم نفروتیک در بازوی CYRAMZA می باشد. عوارض جانبی CYRAMZA + FOLFIRI (N = 529) دارونما + FOLFIRI (N = 528) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) اسهال گوارشی 60 11 51 10 324 اپتیت کاهش یافته است. 21 2 وقایع خونریزی گوارشی a,b 12 2 7 1 هماتولوژی نوتروپنی a 59 38 46 23 ترومبوسیتوپنی a 28 3 14 <1 اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 33 0 15 0 فشار خون بالا a 26 11 9 3 ادم محیطی عمومی 20 <1 9 0 پروتئینوری کلیوی و ادراری a,c 17 3 5 <1 سندرم اریترودیسستزی کف پا و کف پا 13 عوارض جانبی گزارش شده در ≥1٪ و کمتر از 5٪ از بیمارانی که CYRAMZA با FOLFIRI دریافت کردند عبارت بودند از: سوراخ شدن دستگاه گوارش (1.7%) شامل 4 رویداد کشنده، سطح هورمون محرک تیروئید (TSH) در 224 بیمار (115 CYRAMZA با بیماران تحت درمان با FOLFIRI و 109 دارونما با بیماران تحت درمان با FOLFIRI) با سطح پایه TSH طبیعی ارزیابی شد. بیماران تا 30 روز پس از آخرین دوز درمان مورد ارزیابی دوره ای آزمایشگاهی TSH قرار گرفتند. افزایش سطح TSH در 53 (46%) بیمار تحت درمان با CYRAMZA با FOLFIRI در مقایسه با 4 (4%) بیمار تحت درمان با دارونما با FOLFIRI مشاهده شد. کارسینوم هپاتوسلولار ایمنی CYRAMZA در REACH-2 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به سرطان کبد کلینیک بارسلونا (BCLC) مرحله B HCC بودند که دیگر قابل درمان موضعی نبودند، یا BCLC مرحله C HCC، نمره Child-Pugh A، و AFP پایه ≥400 نانوگرم در میلی لیتر. بیماران ECOG PS 0 یا 1 داشتند. REACH-2 بیماران مبتلا به آسیت معنی دار بالینی، سابقه یا آنسفالوپاتی کبدی فعلی، فشار خون بالا کنترل نشده، جراحی بزرگ در عرض 28 روز، بیلی روبین بیش از 1.5 برابر ULN، خونریزی شدید واریس در 3 ماه قبل از درمان یا مبتلا به واریس در معرض خطر بالای خونریزی، و بیمارانی که یک بار در روز درمان مزمن ضد کوفتگی دریافت می کردند، حذف شد. آسپرین. بیماران CYRAMZA 8 mg/kg یا دارونما را به صورت داخل وریدی هر دو هفته دریافت کردند. بیماران میانگین 6 دوز (محدوده 1-51) CYRAMZA را دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 12 هفته (محدوده 2-107 هفته) بود و 48 بیمار (24٪ از 197) CYRAMZA را برای حداقل شش ماه دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی جدی با CYRAMZA آسیت (3%) و ذات الریه (3%) بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 18٪ از بیماران تحت درمان با CYRAMZA رخ داد که پروتئینوری شایع ترین (2٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در ≥15% بیماران و ≥2% بیشتر از دارونما عبارت بودند از: خستگی، ادم محیطی، فشار خون بالا، درد شکم، کاهش اشتها، پروتئینوری، تهوع و آسیت. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی ≥30% و ≥2% بیشتر از دارونما ترومبوسیتوپنی، هیپوآلبومینمی و هیپوناترمی بود. جدول 8 فراوانی و شدت واکنش های جانبی (CTCAE، نسخه 4.0) و جدول 9 بروز و شدت ناهنجاری های آزمایشگاهی را در REACH-2 ارائه می دهد. جدول 8: عوارض جانبی که در ≥10٪ از بیماران با اختلاف 2٪ بیشتر بین بازوها در REACH-2 رخ می دهد: خستگی، فشار خون بالا، درد شکم و پروتئینوری اصطلاحات تلفیقی هستند. b شامل 1 رویداد کشنده در بازوی CYRAMZA است. c شامل 1 بیمار مبتلا به سندرم نفروتیک در بازوی CYRAMZA است. عوارض جانبی CYRAMZA (N=197) دارونما (N=95) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) همه نمرات (%) درجه ≥ 3 (%) خستگی عمومی a 36 5 20 3 ادم محیطی 25 2 14 0 کاهش اشتها 23112020 1 پیرکسی 10 0 3 0 پرفشاری عروقی a 25 13 13 5 درد شکم گوارشی a 25 2 16 2 تهوع 19 0 12 0 آسیت b 18 4 7 1 استفراغ 10 0 7 0 ادراری و ادراری 2 رنه 4 0 سردرد سیستم عصبی 14 0 5 1 اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 14 <1 3 0 کمردرد عضلانی اسکلتی 10 <1 7 1 واکنش های جانبی دارویی مرتبط بالینی در ≥1% و <10% از بیماران گزارش شده است (2% از بیماران مبتلا به IRREACH-IRREACH) انسفالوپاتی (5%) شامل 1 رویداد کشنده سندرم کبدی (2%) شامل 1 رویداد کشنده جدول 9: بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از پایه در ≥15٪ (همه درجات) از بیماران دریافت کننده CYRAMZA با تفاوت بین بازوهای ≥2٪ در REACH-2 a اگر درصد ≥ درجه 3 کمتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود، ناهنجاری های آزمایشگاهی در نظر گرفته نشد. b مخرج مورد استفاده برای محاسبه بروز بر اساس تعداد بیماران با خط پایه و حداقل یک مورد در اندازه‌گیری آزمایشگاهی متفاوت بود: بیماران تحت درمان با CYRAMZA (محدوده 179-193 بیمار) و بیماران تحت درمان با دارونما (محدوده 84-92 بیمار). ناهنجاری آزمایشگاهی a CYRAMZA b دارونما b همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) خون شناسی ترومبوسیتوپنی 46 8 15 1 نوتروپنی 24 8 12 3 شیمی هیپوآلبومینمی 1162 هیپوآلبومینمی 33 5 هیپوکلسمی 16 2 5 0 6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به CYRAMZA با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در کارآزمایی‌های بالینی، 86/2890 (3%) از بیماران تحت درمان با CYRAMZA از نظر آنتی‌بادی‌های ضد راموسیروماب اورژانسی در درمان با استفاده از روش ایمونوسوربنت مرتبط با آنزیم (ELISA) مثبت شدند. آنتی بادی های خنثی کننده در 14 بیمار از 86 بیمار که آزمایش آنتی بادی های ضد راموسیرومب اورژانسی در درمان مثبت داشتند، شناسایی شد.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CYRAMZA شناسایی شده است. از آنجایی که چنین واکنش‌هایی داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم خونی و لنفاوی: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص: همانژیوم تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: دیسفونی عروقی: آنوریسم های شریانی (شامل آئورت)، برش ها و پارگی قلبی: نارسایی قلبی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مکانیسم اثرش [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، CYRAMZA می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود. اطلاعاتی در مورد مصرف سیرامزا در زنان باردار وجود ندارد. مدل‌های حیوانی رگ‌زایی، VEGF و VEGFR2 را به جنبه‌های مهم تولید مثل ماده، رشد جنین-جنین، و رشد پس از تولد پیوند می‌دهند. هیچ مطالعه حیوانی برای ارزیابی اثر راموسیروماب بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی هیچ مطالعه حیوانی به طور خاص برای ارزیابی اثر راموسیروماب بر تولید مثل و رشد جنین انجام نشده است. در موش‌ها، از دست دادن ژن VEGFR2 منجر به مرگ جنین و جنین شد و این جنین‌ها فاقد عروق خونی سازمان‌یافته و جزایر خونی در کیسه زرده بودند. در مدل‌های دیگر، سیگنال‌دهی VEGFR2 با توسعه و حفظ عملکرد عروق آندومتر و جفت، کاشت موفقیت‌آمیز بلاستوسیست، تمایز عروقی مادر و جنین جفت، و رشد در اوایل بارداری در جوندگان و پستانداران غیر انسانی مرتبط بود. اختلال در سیگنال دهی VEGF همچنین با ناهنجاری های رشدی از جمله رشد ضعیف ناحیه جمجمه، اندام های جلویی، جلو مغز، قلب و عروق خونی همراه است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود راموسیروماب در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. IgG انسان در شیر انسان وجود دارد، اما داده های منتشر شده نشان می دهد که آنتی بادی های شیر مادر به مقدار قابل توجهی وارد گردش خون نوزادان و نوزادان نمی شوند. به دلیل خطر بالقوه عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از راموسیروماب، به زنان توصیه کنید در طول درمان با سیرامزا و تا 2 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع CYRAMZA وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری بر اساس مکانیسم اثر، CYRAMZA می تواند در صورت تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با سیرامزا و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که بر اساس داده های حیوانی CYRAMZA ممکن است باروری را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CYRAMZA در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی CYRAMZA در یک کارآزمایی با برچسب باز تک بازویی، چند مرکزی [NCT02564198] که شامل 23 بیمار کودک 1 سال تا کمتر از 17 سال مبتلا به تومورهای جامد عودکننده یا مقاوم به درمان بودند که CYRAMZA را به عنوان یک عامل منفرد و دو داروی سه‌گانه، چند مرکزی، 5040، سه‌مرکزی و تصادفی‌سازی شده دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. NCT04145349] که شامل 16 بیمار کودک 1 ساله بود تا کمتر از 17 سال با تومورهای سلول گرد کوچک دسموپلاستیک عودکننده، عود کننده یا پیشرونده یا سارکوم سینوویال که CYRAMZA را همراه با شیمی درمانی در مقابل شیمی درمانی به تنهایی دریافت کرده اند. اثر بر روی صفحات رشد باز درشت نی در بیماران کودکانی که CYRAMZA دریافت کرده اند به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. با این حال، یک بیمار گشاد شدن تدریجی صفحه رشد دیستال فمور را داشت. هیچ سیگنال ایمنی جدید دیگری در بیماران اطفال مشاهده نشد. پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) برای این بیماران اطفال که CYRAMZA را به عنوان یک دارو یا ترکیبی دریافت کردند، در محدوده مقادیری بود که قبلاً در بزرگسالان مشاهده شده بود که همان دوز را به ازای وزن بدن دریافت کردند. داده های سمیت حیوانات جوان در مطالعات حیوانی، اثرات بر روی صفحات رشد اپی فیزیال شناسایی شد. در میمون‌های سینومولگوس، آسیب‌شناسی تشریحی اثرات نامطلوبی را بر صفحه رشد اپی فیزیال (ضخیم شدن و استئوکندروپاتی) در تمام دوزهای آزمایش شده (50-50 میلی‌گرم بر کیلوگرم) نشان داد. قرار گرفتن در معرض راموسیروماب در کمترین دوز هفتگی آزمایش شده در میمون سینومولگوس 0.2 برابر قرار گرفتن در معرض راموسیروماب در انسان در دوز توصیه شده راموسیروماب به عنوان یک عامل واحد بود.

8.5 استفاده از سالمندان از 563 بیمار تحت درمان با CYRAMZA در REGARD و RAINBOW، 205 (36٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 41 (7٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. از 221 بیمار که CYRAMZA را با ارلوتینیب در RELAY دریافت کردند، 119 نفر (54%) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 29 نفر (13%) 75 سال و بالاتر بودند. به طور کلی، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. عوارض جانبی که با بروز 10% یا بالاتر در بیمارانی که CYRAMZA با ارلوتینیب دریافت می کردند و با 10% یا بیشتر تفاوت بین بیماران 65 ساله یا بالاتر در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال رخ می داد، عبارت بودند از: اسهال (75% در مقابل 65%)، فشار خون بالا (50% در مقابل 40%)، افزایش ALT (49% در مقابل 35%)، افزایش AST (49% در مقابل 33%)، استوماتیت (46% در مقابل 36%)، کاهش اشتها (32% در مقابل 19%)، کاهش وزن (39% در مقابل 19%) (2% و 1% کاهش وزن) 6 درصد. از 1253 بیمار در REVEL، 455 نفر (36%) 65 سال و بالاتر و 84 نفر (7%) 75 سال و بالاتر بودند. از 627 بیمار که CYRAMZA با دوستاکسل در REVEL دریافت کردند، 237 (38٪) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 45 (7٪) 75 سال و بالاتر بودند. در تجزیه و تحلیل زیرگروهی اکتشافی REVEL، نسبت خطر برای بقای کلی در بیماران کمتر از 65 سال 0.74 (CI95%: 0.62، 0.87) و در بیماران 65 سال و بالاتر 1.10 (95% CI: 0.89، 1.36) بود. از 529 بیمار که CYRAMZA با FOLFIRI در RAISE دریافت کردند، 209 نفر (40%) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 51 نفر (10%) 75 سال و بالاتر بودند. به طور کلی، هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. از 197 بیمار که CYRAMZA در REACH-2 دریافت کردند، 95 نفر (48٪) 65 سال و بیشتر بودند، در حالی که 37 (19٪) 75 سال و بالاتر بودند. به طور کلی، هیچ تفاوتی در اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز برای بیماران خفیف (بیلی روبین تام در ULN و آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] > ULN یا بیلی روبین تام > 1 تا 1.5 برابر ULN و هر AST) یا متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر ULN هپاتیک و هر نوع هپاتیک هپاتیک) توصیه نمی شود. وخامت بالینی در بیماران مبتلا به سیروز Child-Pugh B یا C که داروی منفرد CYRAMZA دریافت کردند گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].