رانیبیزوماب-عقرن

فقط برای تزریق داخل زجاجیه چشمی ( 2.1 )

• دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) نورواسکولار (مرطوب) (2.2): CIMERLI 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 10 میلی گرم در میلی لیتر) توصیه می شود که یک بار در ماه (تقریباً 28 روز) از طریق تزریق داخل زجاجیه تجویز شود.
• اگر چه به اندازه موثر نیست، بیماران ممکن است با 3 دوز ماهانه و سپس با دوز کمتر با ارزیابی منظم درمان شوند.
• اگر چه به اندازه کافی موثر نیست، بیماران نیز ممکن است با یک دوز هر 3 ماه پس از 4 دوز ماهانه درمان شوند. بیماران باید به طور منظم مورد ارزیابی قرار گیرند.
• ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) (2.3): CIMERLI 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 10 میلی گرم در میلی لیتر) توصیه می شود که یک بار در ماه (تقریباً 28 روز) از طریق تزریق داخل زجاجیه تجویز شود.
• ادم ماکولا دیابتی (DME) و رتینوپاتی دیابتی (DR) (2.4): CIMERLI 0.3 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 6 میلی گرم در میلی لیتر) توصیه می شود که یک بار در ماه (تقریباً 28 روز) از طریق تزریق داخل زجاجیه تجویز شود.
• Neovascularization مشیمیه نزدیک بینی (mCNV) (2.5): CIMERLI 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 10 میلی گرم در میلی لیتر) توصیه می شود که در ابتدا با تزریق داخل زجاجیه یک بار در ماه (تقریباً 28 روز) تا سه ماه تجویز شود. در صورت نیاز ممکن است بیماران درمان شوند.

2.1 اطلاعات دوز عمومی برای تزریق داخل ویتره چشمی. ویال ها: یک سوزن فیلتر استریل 5 میکرونی (19 × 1-1/2 اینچ)، یک سرنگ 1 میلی لیتری Luer lock و یک سوزن تزریق استریل 30 × 1/2 اینچ مورد نیاز است اما شامل آن نمی شود.

2.2 دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (AMD) Neovascular (مرطوب) CIMERLI 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 10 میلی گرم در میلی لیتر) توصیه می شود به صورت تزریق داخل زجاجیه یک بار در ماه (تقریباً 28 روز) تجویز شود. اگر چه به اندازه موثر نیست، بیماران ممکن است با 3 دوز ماهانه و سپس با دوز کمتر با ارزیابی منظم درمان شوند. در 9 ماه پس از سه دوز اولیه ماهانه، انتظار می رود دوز کمتر با 4-5 دوز به طور متوسط ​​باعث حفظ حدت بینایی شود، در حالی که انتظار می رود دوز ماهانه منجر به افزایش میانگین 1-2 حرفی شود. بیماران باید به طور منظم ارزیابی شوند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. اگر چه به اندازه کافی موثر نیست، بیماران نیز ممکن است با یک دوز هر 3 ماه پس از 4 دوز ماهانه درمان شوند. در مقایسه با دوز مداوم ماهانه، دوز هر 3 ماه در 9 ماه آینده به طور متوسط ​​منجر به کاهش تقریبی 5 حرفی (1 خطی) از مزیت بینایی می شود. بیماران باید به طور منظم ارزیابی شوند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

2.3 ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه (RVO) CIMERLI 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 10 میلی گرم در میلی لیتر) توصیه می شود که یک بار در ماه (تقریباً 28 روز) از طریق تزریق داخل زجاجیه تجویز شود. در مطالعات RVO-1 و RVO-2، بیماران به مدت 6 ماه رانیبیزوماب را به صورت ماهانه دریافت کردند. علیرغم هدایت توموگرافی انسجام نوری و معیارهای درمان مجدد حدت بینایی، بیمارانی که در آن زمان در ماه 6 تحت درمان قرار نگرفتند، به طور متوسط ​​در ماه 7 از دست دادن حدت بینایی را تجربه کردند، در حالی که بیمارانی که در ماه 6 تحت درمان قرار گرفتند، چنین نکردند. بیماران باید ماهانه تحت درمان قرار گیرند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

2.4 ادم ماکولا دیابتی (DME) و رتینوپاتی دیابتی (DR) CIMERLI 0.3 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 6 میلی گرم در میلی لیتر) توصیه می شود که یک بار در ماه (تقریباً 28 روز) از طریق تزریق داخل زجاجیه تجویز شود.

2.5 Neovascularization مشیمیه نزدیک بینی (mCNV) CIMERLI 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر محلول 10 میلی گرم در میلی لیتر) توصیه می شود که در ابتدا با تزریق داخل زجاجیه یک بار در ماه (تقریباً 28 روز) تا 3 ماه تجویز شود. در صورت نیاز ممکن است بیماران مجدداً درمان شوند [به مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید].

2.6 آماده سازی برای تجویز ویال: با استفاده از روش آسپتیک، تمام محتویات ویال CIMERLI از طریق یک سوزن فیلتر استریل 5 میکرونی (19 × 1-1/2 اینچ)، متصل به سرنگ 1 میلی لیتری (شامل نمی شود) خارج می شود. سوزن فیلتر باید پس از بیرون کشیدن محتویات ویال دور ریخته شود و نباید برای تزریق داخل زجاجیه استفاده شود. سوزن فیلتر باید با یک سوزن استریل 30 × 1/2 اینچ برای تزریق داخل زجاجیه جایگزین شود. از روش آسپتیک برای انجام مراحل آماده سازی زیر استفاده کنید: 1. برای تزریق داخل زجاجیه با وسایل پزشکی زیر برای استفاده در یک چشم آماده شوید (شامل نمی شود):

• یک سوزن فیلتر استریل 5 میکرونی (19 × 1-1/2 اینچ)
• یک سرنگ استریل Luer lock 1 میلی لیتری (با علامت گذاری به اندازه 0.05 میلی لیتر)
• سوزن تزریق استریل (30 × 1/2 اینچ) 2. قبل از خروج، قسمت بیرونی درپوش لاستیکی ویال را ضدعفونی کنید. 3. یک سوزن فیلتر 5 میکرونی (19 × 1-1/2 اینچ) را با استفاده از تکنیک آسپتیک روی سرنگ 1 میلی لیتری Luer lock قرار دهید. 4. سوزن فیلتر را به مرکز درب ویال فشار دهید تا زمانی که سوزن لبه پایینی ویال را لمس کند. 5. تمام مایع را از ویال خارج کنید، ویال را در وضعیت عمودی قرار دهید، کمی متمایل به سهولت خروج کامل. 6. مطمئن شوید که میله پیستون هنگام تخلیه ویال به اندازه کافی به عقب کشیده شده است تا سوزن فیلتر کاملاً خالی شود. 7. سوزن فیلتر باید پس از خارج کردن محتویات ویال دور ریخته شود و نباید برای تزریق داخل زجاجیه استفاده شود. 8. یک سوزن تزریق استریل 30 × 1/2 اینچ را محکم روی سرنگ وصل کنید و آن را محکم روی قفل لوئر بچسبانید. با احتیاط درپوش سوزن را با کشیدن مستقیم از روی آن جدا کنید. سوزن را به هیچ وجه پاک نکنید. 9. سرنگ را طوری نگه دارید که سوزن به سمت بالا باشد. در صورت وجود حباب های هوا، به آرامی با انگشت خود به سرنگ ضربه بزنید تا حباب ها به سمت بالا بروند. 10. سرنگ را در سطح چشم نگه دارید و با احتیاط میله پیستون را فشار دهید تا نوک پیستون با خطی که 0.05 میلی لیتر روی سرنگ را نشان می دهد، تراز شود. روش تزریق داخل زجاجیه ای باید تحت شرایط آسپتیک کنترل شده، که شامل استفاده از دستکش استریل، یک پارچه استریل، و یک اسپکولوم استریل پلک (یا معادل) است، انجام شود. قبل از تزریق باید بیهوشی کافی و میکروب کش وسیع الطیف داده شود. قبل و 30 دقیقه پس از تزریق داخل زجاجیه، بیماران باید از نظر افزایش فشار داخل چشم با استفاده از تونومتری تحت نظر باشند. مانیتورینگ همچنین ممکن است شامل بررسی پرفیوژن سر عصب بینایی بلافاصله پس از تزریق باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماران همچنین باید تحت نظر باشند و به آنها آموزش داده شود که هر گونه علائمی که نشان دهنده اندوفتالمیت است را بدون تأخیر پس از تزریق گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هر ویال فقط باید برای درمان یک چشم استفاده شود. اگر چشم طرف مقابل نیاز به درمان دارد، باید از یک ویال جدید استفاده کرد و قبل از تزریق CIMERLI به چشم دیگر، میدان استریل، سرنگ، دستکش، پرده، اسپکولوم پلک، سوزن فیلتر و سوزن تزریق را تعویض کرد. هیچ تغییر دوز خاصی برای هیچ یک از جمعیت هایی که مورد مطالعه قرار گرفته اند (به عنوان مثال، جنسیت، افراد مسن) مورد نیاز نیست.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اندوفتالمیت و جداشدگی شبکیه ممکن است به دنبال تزریق داخل زجاجیه رخ دهد. بیماران باید پس از تزریق تحت نظر باشند (5.1).
• افزایش فشار داخل چشمی (IOP) هم قبل و هم بعد از تزریق داخل زجاجیه مشاهده شده است (5.2).
• خطر بالقوه حوادث ترومبوآمبولی شریانی به دنبال استفاده داخل زجاجیه ای از مهارکننده های VEGF وجود دارد (5.3).
• وقایع کشنده در بیماران مبتلا به DME و DR در ابتدای مطالعه، که به صورت ماهانه با رانیبیزوماب تحت درمان قرار می‌گرفتند، در مقایسه با گروه شاهد، بیشتر رخ داد (5.4).

5.1 اندوفتالمیت و جداشدگی شبکیه تزریقات داخل زجاجیه، از جمله آنهایی که دارای محصولات رانیبیزوماب هستند، با اندوفتالمیت و جداشدگی شبکیه همراه بوده است. هنگام تجویز CIMERLI باید همیشه از روش صحیح تزریق آسپتیک استفاده شود. علاوه بر این، بیماران باید پس از تزریق تحت نظر باشند تا در صورت بروز عفونت، امکان درمان زودهنگام فراهم شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6، 2.7) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.2 افزایش فشار داخل چشم افزایش فشار داخل چشم هم قبل از تزریق و هم بعد از تزریق (در 60 دقیقه) در حین درمان با محصولات رانیبیزوماب مشاهده شده است. فشار داخل چشم را قبل و بعد از تزریق داخل زجاجیه با CIMERLI کنترل کنید و به طور مناسب مدیریت کنید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

5.3 وقایع ترومبوآمبولیک اگرچه نرخ پایینی از رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی (ATEs) در کارآزمایی‌های بالینی رانیبیزوماب مشاهده شد، خطر بالقوه ATEs به دنبال استفاده داخل زجاجیه‌ای از مهارکننده‌های VEGF وجود دارد. حوادث ترومبوآمبولیک شریانی به عنوان سکته مغزی غیرکشنده، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده یا مرگ عروقی (شامل مرگ‌های ناشی از علت ناشناخته) تعریف می‌شوند. دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (مرطوب) میزان ATE در سه مطالعه AMD نوواسکولار کنترل شده (AMD-1، AMD-2، AMD-3) در طول سال اول 1.9٪ (17 از 874) در گروه ترکیبی از بیماران تحت درمان با 0.3 میلی گرم یا 0.5 میلی گرم (5.1 میلی گرم) (5٪ از رانیبیزوم 1.4) بود. بازوها [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در سال دوم مطالعات AMD-1 و AMD-2، میزان ATE 2.6٪ (19 از 721) در گروه ترکیبی از بیماران تحت درمان با ranibizumab در مقایسه با 2.9٪ (10 از 344) در بیماران از گروه کنترل بود. در مطالعه AMD-4، میزان ATE مشاهده شده در بازوهای 0.5 میلی گرمی در طول سال اول و دوم مشابه نرخ های مشاهده شده در مطالعات AMD-1، AMD-2، و AMD-3 بود. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات کنترل شده 2 ساله [AMD-1، AMD-2، و مطالعه رانیبیزوماب که به صورت کمکی با درمان فتودینامیک ورتپورفین (PDT) استفاده شد]، میزان سکته مغزی (شامل سکته مغزی ایسکمیک و هموراژیک) در بیماران 2.7٪ بود (13 از 484 mg 1.5 در مقایسه با 1.5% ibranum). (5 از 435) در بیماران در گروه کنترل [نسبت شانس 2.2 (95% فاصله اطمینان (0.8-7.1)]. ادم ماکولا به دنبال انسداد ورید شبکیه میزان ATE در دو مطالعه RVO کنترل شده در طول 6 ماه اول 0.8٪ در هر دو گروه ranibizumab و شاهد مطالعات بود (4 مورد از 525 در گروه ترکیبی از بیماران تحت درمان با 0.3 میلی گرم یا 0.5 میلی گرم ranibizumab و 2 مورد از گروه شاهد (60 گروه شاهد) 14.2)]. میزان سکته مغزی در گروه ترکیبی بیماران تحت درمان با رانیبیزوماب 0.2٪ (1 از 525) در مقایسه با 0.4٪ (1 از 260) در گروه کنترل بود. داده های ایمنی ادم ماکولا دیابتی و رتینوپاتی دیابتی از مطالعات D-1 و D-2 به دست آمده است. همه بیماران ثبت نام شده در ابتدا DME و DR داشتند [مطالعات بالینی (14.3، 14.4) را ببینید]. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات D-1 و D-2 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، میزان ATE در 2 سال 7.2٪ (18 از 250) با 0.5 میلی گرم رانیبیزوماب، 5.6٪ (14 از 250) با 0.3 میلی گرم (14.5٪) و 3.2٪ با رانیبیزوم (150) بود. میزان سکته در 2 سال 3.2٪ (8 از 250) با 0.5 میلی گرم رانیبیزوماب، 1.2٪ (3 از 250) با 0.3 میلی گرم رانیبیزوماب و 1.6٪ (4 از 250) با کنترل بود. در 3 سال، میزان ATE 10.4٪ (26 از 249) با 0.5 میلی گرم رانیبیزوماب و 10.8٪ (27 از 250) با 0.3 میلی گرم رانیبیزوماب بود. میزان سکته مغزی 4.8٪ (12 از 249) با 0.5 میلی گرم رانیبیزوماب و 2.0٪ (5 از 250) با 0.3 میلی گرم رانیبیزوماب بود.

5.4 رویدادهای کشنده در بیماران مبتلا به ادم ماکولا دیابتی و رتینوپاتی دیابتی در ابتدای شروع ادم ماکولا دیابتی و رتینوپاتی دیابتی داده های ایمنی از مطالعات D-1 و D-2 به دست آمده است. همه بیماران ثبت نام شده در ابتدا DME و DR داشتند [مطالعات بالینی (14.3، 14.4) را ببینید]. یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات D-1 و D-2 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، نشان داد که مرگ و میر در 2 سال اول در 4.4٪ (11 از 250) از بیماران تحت درمان با 0.5 میلی گرم رانیبیزوماب، در 2.8٪ (7 از 250 میلی گرم، 30 میلی گرم) از بیماران تحت درمان با ibizum رخ داده است. 1.2٪ (3 از 250) از بیماران کنترل. در طی 3 سال، در 6.4٪ (16 از 249) از بیماران تحت درمان با 0.5 میلی گرم رانیبیزوماب و در 4.4٪ (11 از 250) از بیماران تحت درمان با 0.3 میلی گرم رانیبیزوماب، مرگ و میر رخ داد. اگرچه میزان حوادث کشنده پایین بود و شامل علل مرگ و میر معمول بیماران مبتلا به عوارض پیشرفته دیابت بود، نمی توان رابطه بالقوه بین این حوادث و استفاده داخل زجاجیه ای از مهارکننده های VEGF را رد کرد.

5.5 Retinal Vasculitis with or without Occlusion Retinal vasculitis with or without occlusion, typically in the presence of preexisting intraocular inflammation or post-treatment with other intravitreal agents, have been reported with the use of ranibizumab products. Discontinue treatment with CIMERLI in patients who develop these events. Patients should be instructed to report any change in vision without delay [see Patient Counseling Information ( 17 )].

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:

• Endophthalmitis and Retinal Detachments [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]
• Increases in Intraocular Pressure [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]
• Thromboembolic Events [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]
• Fatal Events in patients with DME and DR at baseline [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] The most common adverse reactions (reported more frequently in ranibizumab-treated subjects than control subjects) are conjunctival hemorrhage, eye pain, vitreous floaters, and increased IOP ( 6.2 ). To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Sandoz Inc. at 1-800-525-8747 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

6.1 Injection Procedure Serious adverse reactions related to the injection procedure have occurred in < 0.1% of intravitreal injections, including endophthalmitis [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] , rhegmatogenous retinal detachment, and iatrogenic traumatic cataract.

6.2 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The data below reflect exposure to 0.5 mg ranibizumab in 440 patients with neovascular AMD in Studies AMD-1, AMD-2, and AMD-3; in 259 patients with macular edema following RVO. The data also reflect exposure to 0.3 mg ranibizumab in 250 patients with DME and DR at baseline [see Clinical Studies ( 14 )] . Safety data observed in 224 patients with mCNV, as well as Studies AMD-4 and D-3, were consistent with these results. On average, the rates and types of adverse reactions in patients were not significantly affected by dosing regimen. Ocular Reactions Table 1 shows frequently reported ocular adverse reactions in ranibizumab-treated patients compared with the control group. Table 1 Ocular Reactions in the DME and DR, AMD, and RVO Studies Adverse Reaction DME and DR 2-year AMD 2-year AMD 1-year RVO 6-month Ranibizumab 0.3 mg Control Ranibizumab 0.5 mg Control Ranibizumab 0.5 mg Control Ranibizumab 0.5 mg Control n=250 n=250 n=379 n=379 n=440 n=441 n=259 n=260 Conjunctival hemorrhage 47% 32% 74% 60% 64% 50% 48% 37% Eye pain 17% 13% 35% 30% 26% 20% 17% 12% Vitreous floaters 10% 4% 27% 8% 19% 5% 7% 2% Intraocular pressure increased 18% 7% 24% 7% 17% 5% 7% 2% Vitreous detachment 11% 15% 21% 19% 15% 15% 4% 2% Intraocular inflammation 4% 3% 18% 8% 13% 7% 1% 3% Cataract 28% 32% 17% 14% 11% 9% 2% 2% Foreign body sensation in eyes 10% 5% 16% 14% 13% 10% 7% 5% Eye irritation 8% 5% 15% 15% 13% 12% 7% 6% Lacrimation increased 5% 4% 14% 12% 8% 8% 2% 3% Blepharitis 3% 2% 12% 8% 8% 5% 0% 1% Dry eye 5% 3% 12% 7% 7% 7% 3% 3% Visual disturbance or vision blurred 8% 4% 18% 15% 13% 10% 5% 3% Eye pruritis 4% 4% 12% 11% 9% 7% 1% 2% Ocular hyperemia 9% 9% 11% 8% 7% 4% 5% 3% Retinal disorder 2% 2% 10% 7% 8% 4% 2% 1% Maculopathy 5% 7% 9% 9% 6% 6% 11% 7% Retinal degeneration 1% 0% 8% 6% 5% 3% 1% 0% Ocular discomfort 2% 1% 7% 4% 5% 2% 2% 2% Conjunctival hyperemia 1% 2% 7% 6% 5% 4% 0% 0% Posterior capsule opacification 4% 3% 7% 4% 2% 2% 0% 1% Injection site hemorrhage 1% 0% 5% 2% 3% 1% 0% 0% Non-Ocular Reactions Non-ocular adverse reactions with an incidence of ≥ 5% in patients receiving ranibizumab for DR, DME, AMD, and/or RVO and which occurred at a ≥ 1% higher frequency in patients treated with ranibizumab compared to control are shown in Table 2. Though less common, wound healing complications were also observed in some studies. Table 2 Non-Ocular Reactions in the DME and DR, AMD, and RVO Studies Adverse Reaction DME and DR 2-year AMD 2-year AMD 1-year RVO 6-month Ranibizumab 0.3 mg Control Ranibizumab 0.5 mg Control Ranibizumab 0.5 mg Control Ranibizumab 0.5 mg Control n=250 n=250 n=379 n=379 n=440 n=441 n=259 n=260 Nasopharyngitis 12% 6% 16% 13% 8% 9% 5% 4% Anemia 11% 10% 8% 7% 4% 3% 1% 1% Nausea 10% 9% 9% 6% 5% 5% 1% 2% Cough 9% 4% 9% 8% 5% 4% 1% 2% Constipation 8% 4% 5% 7% 3% 4% 0% 1% Seasonal allergy 8% 4% 4% 4% 2% 2% 0% 2% Hypercholesterolemia 7% 5% 5% 5% 3% 2% 1% 1% Influenza 7% 3% 7% 5% 3% 2% 3% 2% Renal failure 7% 6% 1% 1% 0% 0% 0% 0% Upper respiratory tract infection 7% 7% 9% 8% 5% 5% 2% 2% Gastroesophageal reflux disease 6% 4% 4% 6% 3% 4% 1% 0% Headache 6% 8% 12% 9% 6% 5% 3% 3% Edema peripheral 6% 4% 3% 5% 2% 3% 0% 1% Renal failure chronic 6% 2% 0% 1% 0% 0% 0% 0% Neuropathy peripheral 5% 3% 1% 1% 1% 0% 0% 0% Sinusitis 5% 8% 8% 7% 5% 5% 3% 2% Bronchitis 4% 4% 11% 9% 6% 5% 0% 2% Atrial fibrillation 3% 3% 5% 4% 2% 2% 1% 0% Arthralgia 3% 3% 11% 9% 5% 5% 2% 1% Chronic obstructive pulmonary disease 1% 1% 6% 3% 3% 1% 0% 0% Wound healing complications 1% 0% 1% 1% 1% 0% 0% 0% 6.3 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies in the studies described below with the incidence of anti-drug antibodies in other studies, including those of ranibizumab or of other ranibizumab products. The pre-treatment incidence of immunoreactivity to ranibizumab was 0%-5% across treatment groups. After monthly dosing with ranibizumab for 6 to 24 months, antibodies to ranibizumab were detected in approximately 1%-9% of patients. The clinical significance of immunoreactivity to ranibizumab products is unclear at this time. Among neovascular AMD patients with the highest levels of immunoreactivity, some were noted to have iritis or vitritis. Intraocular inflammation was not observed in patients with DME and DR at baseline, or RVO patients with the highest levels of immunoreactivity.

6.4 Postmarketing Experience The following adverse reaction has been identified during post-approval use of ranibizumab products. Because this reaction was reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate the frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Ocular: Tear of retinal pigment epithelium among patients with neovascular AMD

12.1 Mechanism of Action Ranibizumab products bind to the receptor binding site of active forms of VEGF-A, including the biologically active, cleaved form of this molecule, VEGF 110 . VEGF-A has been shown to cause neovascularization and leakage in models of ocular angiogenesis and vascular occlusion and is thought to contribute to pathophysiology of neovascular AMD, mCNV, DR, DME and macular edema following RVO. The binding of ranibizumab products to VEGF-A prevents the interaction of VEGF-A with its receptors (VEGFR1 and VEGFR2) on the surface of endothelial cells, reducing endothelial cell proliferation, vascular leakage, and new blood vessel formation.

12.2 Pharmacodynamics Increased retinal thickness (i.e., center point thickness (CPT) or central foveal thickness (CFT)), as assessed by optical coherence tomography (OCT) is associated with neovascular AMD, mCNV, macular edema following RVO, and DME. Leakage from choroidal neovascularization (CNV) as assessed by fluorescein angiography (FA) is associated with neovascular AMD and mCNV. Microvascular retinal changes and neovascularization, as assessed by color fundus photography, are associated with diabetic retinopathy. Neovascular (Wet) Age-Related Macular Degeneration In Study AMD-3, CPT was assessed by time domain (TD)-OCT in 118 of 184 patients. TD-OCT measurements were collected at baseline, Months 1, 2, 3, 5, 8, and 12. In patients treated with ranibizumab, CPT decreased, on average, more than in the sham group from baseline through Month 12. CPT decreased by Month 1 and decreased further at Month 3, on average. In this study, CPT data did not provide information useful in influencing treatment decisions [see Clinical Studies ( 14.1 )] . In Study AMD-4, CFT was assessed by spectral domain (SD)-OCT in all patients; on average, CFT reductions were observed beginning at Day 7 following the first ranibizumab injection through Month 24. CFT data did not provide information capable of predicting final visual acuity results [see Clinical Studies ( 14.1 )] . In patients treated with ranibizumab, the area of CNV leakage, on average, decreased by Month 3 as assessed by FA. The area of CNV leakage for an individual patient was not correlated with visual acuity. Macular Edema Following Retinal Vein Occlusion On average, CPT reductions were observed in Studies RVO-1 and RVO-2 beginning at Day 7 following the first ranibizumab injection through Month 6. CPT was not evaluated as a means to guide treatment decisions [see Clinical Studies ( 14.2 )] . Diabetic Macular Edema On average, CPT reductions were observed in Studies D-1 and D-2 beginning at Day 7 following the first ranibizumab injection through Month 36. CPT data did not provide information useful in influencing treatment decisions [see Clinical Studies ( 14.3 )] . Diabetic Retinopathy Improvements from baseline in DR severity as assessed on fundus photography were observed in Studies D-1 and D-2 at Month 3 (first scheduled DR photographic assessment after randomization) through Month 36 [see Clinical Studies ( 14.4 )] . Myopic Choroidal Neovascularization On average CFT reductions were observed as early as Month 1, and were greater in the ranibizumab groups compared to PDT [see Clinical Studies ( 14.5 )] .

12.3 Pharmacokinetics In patients with neovascular AMD, following monthly intravitreal administration of 0.5 mg ranibizumab, mean (±SD) maximum ranibizumab serum concentrations were 1.7 (± 1.1) ng/mL. These concentrations were below the concentration range of ranibizumab (11 to 27 ng/mL) that was necessary to inhibit the biological activity of VEGF-A by 50%, as measured in an in vitro cellular proliferation assay (based on human umbilical vein endothelial cells (HUVEC)). No significant change from baseline was observed in the mean plasma VEGF concentrations following three monthly 0.5 mg intravitreal injections. The maximum observed serum concentration was dose proportional over the dose range of 0.05 to 2 mg/eye. Serum ranibizumab concentrations in RVO and DME and DR patients were similar to those observed in neovascular AMD patients. Based on a population pharmacokinetic analysis of patients with neovascular AMD, maximum serum concentrations are predicted to be reached at approximately 1 day after monthly intravitreal administration of ranibizumab 0.5 mg/eye. Based on the disappearance of ranibizumab from serum, the estimated average vitreous elimination half-life was approximately 9 days. Steady-state minimum concentration is predicted to be 0.22 ng/mL with a monthly dosing regimen. In humans, serum ranibizumab concentrations are predicted to be approximately 90,000-fold lower than vitreal concentrations. In pharmacokinetic covariate analyses, 48% (520/1091) of patients had renal impairment (35% mild, 11% moderate, and 2% severe). Because the increases in plasma ranibizumab exposures in these patients are not considered clinically significant, no dosage adjustment is needed based on renal impairment status.