رانولازین

شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 4 درصد و شایع تر از دارونما) سرگیجه، سردرد، یبوست، حالت تهوع است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Umedica Laboratories USA Inc. به شماره 1-855-288-5777 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 2018 بیمار مبتلا به آنژین مزمن با رانولازین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده تحت درمان قرار گرفتند. از بین بیماران تحت درمان با قرص های رهش طولانی رانولازین، 1026 نفر در سه مطالعه تصادفی دوسوکور، کنترل شده با دارونما (CARISA، ERICA، MARISA) تا 12 هفته وارد مطالعه شدند. علاوه بر این، پس از اتمام مطالعه، 1251 بیمار تحت درمان با قرص رانولازین با رهش طولانی در مطالعات باز و طولانی مدت قرار گرفتند. 1227 بیمار بیش از 1 سال، 613 بیمار بیش از 2 سال، 531 بیمار بیش از 3 سال و 326 بیمار بیش از 4 سال در معرض قرص های رانولازین طولانی رهش قرار گرفتند. در دوزهای توصیه شده، حدود 6 درصد از بیماران درمان با قرص های رانولازین طولانی رهش را به دلیل یک عارضه جانبی در مطالعات کنترل شده در بیماران آنژین صدری در مقایسه با حدود 3 درصد در دارونما، قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف قرص های طولانی رهش رانولازین نسبت به دارونما شد، سرگیجه (1.3% در مقابل 0.1%)، حالت تهوع (1% در مقابل 0%)، آستنی، یبوست و سردرد (هر کدام حدود 0.5% در مقابل 0%) بود. دوزهای بالای 1000 میلی گرم دو بار در روز تحمل ضعیفی دارند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده بیماران آنژین صدری، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی اضطراری درمانی (بیش از 4 درصد و شایع‌تر در قرص‌های رانولازین طولانی‌تر از دارونما) سرگیجه (6.2 درصد)، سردرد (5.5 درصد)، یبوست (4.5 درصد) و تهوع (4.4 درصد) بود. سرگیجه ممکن است وابسته به دوز باشد. در مطالعات باز و طولانی مدت درمان، پروفایل واکنش نامطلوب مشابهی مشاهده شد. عوارض جانبی اضافی زیر با بروز 0.5 تا 4.0 درصد در بیماران تحت درمان با قرص رانولازین با رهش طولانی مدت رخ داد و بیشتر از موارد مشاهده شده در بیماران تحت درمان با دارونما بود: اختلالات قلبی - برادی کاردی، تپش قلب اختلالات گوش و لابیرنت - وزوز گوش، سرگیجه اختلالات چشمی - تاری دید اختلالات گوارشی - درد شکمی، خشکی دهان، استفراغ، سوء هاضمه اختلالات عمومی و محل اداری عوارض جانبی - استنیا و اختلالات عصبی تریبولیک اختلالات سیستم عصبی - سنکوپ (وازوواگال) روانپزشکی اختلالات - حالت گیج کننده اختلالات کلیوی و ادراری - هماچوری اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن - تنگی نفس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی - هیپرهیدروزیس اختلالات عروقی - افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک سایر (<0.5٪) اما به طور بالقوه مشاهده شده است که عوارض جانبی آن از نظر پزشکی مهمتر از قرص است. درمان پلاسبو در تمام مطالعات کنترل شده شامل: آنژیوادم، نارسایی کلیوی، ائوزینوفیلی، کروماتوری، افزایش اوره خون، هیپواستزی، پارستزی، لرزش، فیبروز ریوی، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی و پان سیتوپنی بود. یک کارآزمایی بالینی بزرگ در بیماران مبتلا به سندرم کرونری حاد در نشان دادن مزایای قرص های رهش طولانی رانولازین ناموفق بود، اما هیچ اثر پیش آریتمی آشکاری در این بیماران در معرض خطر وجود نداشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ناهنجاری های آزمایشگاهی: قرص های طولانی رهش رانولازین بدون توجه به عملکرد قبلی کلیوی، احتمالاً به دلیل مهار ترشح لوله ای کراتینین، افزایش کراتینین سرم را 0.1 میلی گرم در دسی لیتر ایجاد می کند. به طور کلی، افزایش سریع شروع می شود، هیچ نشانه ای از پیشرفت را در طول درمان طولانی مدت نشان نمی دهد، پس از قطع قرص رانولازین با رهش طولانی مدت برگشت پذیر است و با تغییر در BUN همراه نیست. در داوطلبان سالم، قرص های رانولازین با رهش طولانی 1000 میلی گرم دو بار در روز تأثیری بر میزان فیلتراسیون گلومرولی نداشت. پس از شروع مصرف قرص رانولازین با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، افزایش شدیدتر و پیشرونده در کراتینین سرم، همراه با افزایش BUN یا پتاسیم، که نشان دهنده نارسایی حاد کلیوی است، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (8).

6.2 تجارب پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید قرص رانولازین با رهش طولانی مدت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات سیستم عصبی - هماهنگی غیرطبیعی، میوکلونوس، پارستزی، لرزش و سایر عوارض جانبی جدی عصبی گزارش شده است که گاهی به طور همزمان در بیمارانی که رانولازین مصرف می کنند، رخ می دهد. شروع حوادث اغلب با افزایش دوز یا قرار گرفتن در معرض رانولازین همراه بود. بسیاری از بیماران پس از قطع دارو یا کاهش دوز، علائم را برطرف کردند. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه - مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی که از داروهای ضد دیابت استفاده می کنند گزارش شده است. اختلالات روانپزشکی - توهم اختلالات کلیوی و ادراری - سوزش ادرار، احتباس ادرار اختلالات پوست و بافت زیر جلدی - آنژیوادم، خارش، راش

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از قرص های رانولازین طولانی رهش در زنان باردار وجود ندارد تا خطرات مرتبط با دارو را مطلع سازد. مطالعات بر روی موش‌ها و خرگوش‌ها هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنین در مواجهه با 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) نشان نداد (به داده‌ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی مطالعات سمیت جنینی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که رانولازین خوراکی در طول اندام‌زایی تجویز کردند، انجام شد. در موش‌ها، کاهش وزن جنین و کاهش استخوان‌سازی در دوزهایی (مرتبط با 4 برابر AUC برای MRHD) مشاهده شد که باعث کاهش وزن مادر شد. هیچ اثر نامطلوب جنینی در هر دو گونه در معرض (AUC) در معرض رانولازین در مواجهه (AUC) برابر با MRHD مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود رانولازین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، رانولازین در شیر موش وجود دارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص های رهش طولانی رانولازین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص های رانولازین طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. موش‌های ماده بالغ از روز 6 بارداری تا روز 20 پس از زایمان به صورت خوراکی رانولازین تجویز شدند. هیچ اثر نامطلوبی بر روی رشد، رفتار یا پارامترهای تولید مثل توله سگ در سطح دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (براساس MHRD بر اساس AUC) مشاهده نشد. در دوزهای سمی برای مادر، توله های نر و ماده افزایش مرگ و میر و کاهش وزن بدن را نشان دادند و توله های ماده افزایش فعالیت حرکتی را نشان دادند. توله ها به طور بالقوه در معرض مقادیر کم رانولازین از طریق شیر مادر قرار گرفتند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از بیماران آنژین مزمن تحت درمان با قرص رانولازین طولانی رهش در مطالعات کنترل شده، 496 نفر (48%) بالای 65 سال سن داشتند و 114 (11%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. هیچ تفاوتی در ایمنی برای بیماران ≥ 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر وجود نداشت، اما بیماران بالای 75 سال که قرص‌های رهش طولانی‌مدت رانولازین مصرف می‌کردند، در مقایسه با دارونما، بروز عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی و قطع دارو به دلیل عوارض جانبی بیشتر داشتند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن معمولا باید از انتهای پایین محدوده دوز شروع شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرص رانولازین طولانی رهش در بیماران مبتلا به سیروز کبدی منع مصرف دارد. در یک مطالعه روی بیماران سیروزی، C max رانولازین در بیماران سیروزی با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh) 30 درصد افزایش یافت، اما در بیماران سیروزی با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh) در مقایسه با بیماران بدون اختلال کبدی 80 درصد افزایش یافت. این افزایش برای افزایش 3 برابری طولانی شدن QT که در بیماران سیروزی با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی مشاهده می شود کافی نبود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

8.7 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک مطالعه فارماکوکینتیک قرص رانولازین طولانی رهش در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCL<30 میلی لیتر در دقیقه) زمانی که 2 نفر از 4 نفر پس از دریافت رانولازین به مدت 500 میلی گرم دو بار در روز به نارسایی حاد کلیوی مبتلا شدند، متوقف شد. میلی گرم دو بار در روز (1 دوز در یک فرد و 11 دوز در دیگر). افزایش کراتینین، BUN و پتاسیم در 3 نفر در طول فاز سرب 500 میلی گرم مشاهده شد. یک مورد نیاز به همودیالیز داشت، در حالی که 2 نفر دیگر با قطع دارو بهبود یافتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بیمارانی که نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید دارند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. در صورت بروز نارسایی حاد کلیه، مصرف قرص رانولازین طولانی رهش را قطع کنید. در یک مطالعه جداگانه، C max بین 40 تا 50 درصد در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید در مقایسه با بیمارانی که نارسایی کلیوی نداشتند افزایش یافت، که نشان دهنده افزایش مشابهی در مواجهه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مستقل از میزان اختلال است. فارماکوکینتیک رانولازین در بیماران تحت دیالیز ارزیابی نشده است.

8.8 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی نارسایی قلبی (کلاس I تا IV NYHA) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک رانولازین نداشت. قرص های رانولازین با رهش طولانی مدت کمترین تأثیر را بر ضربان قلب و فشار خون در بیماران مبتلا به آنژین صدری و نارسایی قلبی NYHA کلاس I تا IV داشتند. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی نیازی به تنظیم دوز قرص رانولازین طولانی رهش نیست.

8.9 استفاده در بیماران مبتلا به دیابت ملیتوس ارزیابی فارماکوکینتیک جمعیتی از داده‌های بیماران آنژین صدری و افراد سالم، هیچ تأثیری از دیابت بر فارماکوکینتیک رانولازین نشان نداد. در بیماران دیابتی نیازی به تنظیم دوز نیست. قرص های طولانی رهش رانولازین کاهش اندکی در HbA1c در بیماران دیابتی ایجاد می کند که اهمیت بالینی آن ناشناخته است. قرص رانولازین با رهش طولانی نباید به عنوان یک درمان برای دیابت در نظر گرفته شود.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر اثرات ضد آنژینال رانولازین مشخص نشده است. رانولازین دارای اثرات ضد ایسکمیک و ضد آنژین است که به کاهش ضربان قلب یا فشار خون بستگی ندارد. در حداکثر ورزش بر روی محصول فشاری که معیاری برای کار میوکارد است، تأثیر نمی گذارد. رانولازین در سطوح درمانی می تواند جریان سدیم دیررس قلبی (I Na) را مهار کند. با این حال، ارتباط این مهار با علائم آنژین نامشخص است. اثر طولانی شدن QT رانولازین بر روی الکتروکاردیوگرام سطحی نتیجه مهار I Kr است که پتانسیل عمل بطنی را طولانی می کند.

12.2 اثرات همودینامیک فارماکودینامیک بیماران مبتلا به آنژین مزمن تحت درمان با قرص رانولازین با رهش طولانی مدت در مطالعات بالینی کنترل شده، تغییرات حداقلی در میانگین ضربان قلب (<2 ضربه در دقیقه) و فشار خون سیستولیک (<3 میلی متر جیوه) داشتند. نتایج مشابهی در زیر گروه‌های بیماران مبتلا به CHF NYHA کلاس I یا II، دیابت یا بیماری واکنشی راه هوایی و در بیماران مسن مشاهده شد. اثرات الکتروکاردیوگرافی افزایش دوز و غلظت پلاسما مرتبط با فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]، کاهش در دامنه موج T و در برخی موارد، امواج T ناچ در بیماران تحت درمان با قرص های رهش طولانی رانولازین مشاهده شده است. اعتقاد بر این است که این اثرات توسط رانولازین ایجاد می شود و نه متابولیت های آن. رابطه بین تغییر در غلظت QTc و رانولازین در پلاسما خطی است، با شیب حدود 2.6 میلی‌ثانیه در 1000 نانوگرم در میلی‌لیتر، از طریق مواجهه با دوزهایی که چندین برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده 1000 میلی‌گرم دو بار در روز است. سطوح متغیر خونی که پس از دوز معین رانولازین به دست می‌آید، طیف وسیعی از اثرات را بر QTc می‌دهد. در T max به دنبال تکرار دوز 1000 میلی گرم دو بار در روز، میانگین تغییر QTc حدود 6 میلی ثانیه است، اما در 5٪ از جمعیت با بالاترین غلظت پلاسما، طولانی شدن QTc حداقل 15 میلی ثانیه است. در افراد مبتلا به سیروز با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، رابطه بین سطح پلاسمایی رانولازین و QTc بسیار تندتر است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سن، وزن، جنس، نژاد، ضربان قلب، نارسایی احتقانی قلب، دیابت و نارسایی کلیوی شیب رابطه غلظت QTc رانولازین را تغییر ندادند. هیچ اثر پیش آریتمی در ضبط هولتر 7 روزه در 3162 بیمار مبتلا به سندرم کرونری حاد تحت درمان با قرص رانولازین با رهش طولانی مدت مشاهده نشد. بروز آریتمی (تاکی کاردی بطنی، برادی کاردی، تاکی کاردی فوق بطنی، و فیبریلاسیون دهلیزی جدید) در بیماران تحت درمان با قرص رانولازین طولانی رهش (80%) در مقایسه با دارونما (87%)، از جمله تاکی کاردی بطنی (62% ≥53%) کمتر بود. با این حال، این تفاوت در آریتمی ها منجر به کاهش مرگ و میر، کاهش بستری شدن آریتمی در بیمارستان یا کاهش علائم آریتمی نشد.

12.3 فارماکوکینتیک رانولازین به طور گسترده در روده و کبد متابولیزه می شود و جذب آن بسیار متغیر است. به عنوان مثال، در دوز 1000 میلی گرم دو بار در روز، میانگین Cmax حالت پایدار 2600 نانوگرم در میلی لیتر با محدودیت اطمینان 95 درصد 400 و 6100 نانوگرم در میلی لیتر بود. فارماکوکینتیک انانتیومرهای (+) R- و (-) S رانولازین در داوطلبان سالم مشابه است. نیمه عمر نهایی ظاهری رانولازین 7 ساعت است. حالت پایدار معمولاً در عرض 3 روز پس از دوز دو بار در روز با قرص های رهش طولانی رانولازین حاصل می شود. در حالت پایدار در محدوده دوز 500 تا 1000 میلی گرم دو بار در روز، C max و AUC 0-τ کمی بیشتر از متناسب با دوز، به ترتیب 2.2 و 2.4 برابر افزایش می یابد. با دوز دو بار در روز، نسبت پایین به اوج غلظت پلاسمایی رانولازین 0.3 تا 0.6 است. فارماکوکینتیک رانولازین تحت تأثیر سن، جنسیت یا غذا قرار نمی گیرد. جذب و توزیع پس از تجویز خوراکی قرص های رانولازین طولانی رهش، حداکثر غلظت پلاسمایی رانولازین بین 2 تا 5 ساعت به دست می آید. پس از تجویز خوراکی 14 C-ranolazine به عنوان یک محلول، 73٪ از دوز به صورت سیستمیک به عنوان رانولازین یا متابولیت در دسترس است. فراهمی زیستی رانولازین از قرص های رانولازین طولانی رهش نسبت به محلول رانولازین 76 درصد است. از آنجایی که رانولازین سوبسترای P-gp است، مهارکننده های P-gp ممکن است جذب رانولازین را افزایش دهند. غذا (صبحانه پرچرب) تأثیر مهمی بر Cmax و AUC رانولازین ندارد. بنابراین، قرص رانولازین طولانی رهش ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی مصرف شود. در محدوده غلظت 0.25 تا 10 میکروگرم در میلی لیتر، رانولازین تقریباً 62٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. متابولیسم و ​​دفع رانولازین عمدتاً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط CYP2D6 متابولیزه می شود. پس از یک دوز خوراکی محلول رانولازین، تقریباً 75٪ از دوز از طریق ادرار و 25٪ از طریق مدفوع دفع می شود. رانولازین به سرعت و به طور گسترده در کبد و روده متابولیزه می شود. کمتر از 5٪ بدون تغییر در ادرار و مدفوع دفع می شود. فعالیت فارماکولوژیک متابولیت ها به خوبی مشخص نشده است. پس از مصرف دوز 500 میلی گرم تا 1500 میلی گرم دو بار در روز، چهار متابولیت فراوان در پلاسما دارای مقادیر AUC در حدود 5 تا 33 درصد نسبت به رانولازین هستند و نیمه عمر ظاهری آن بین 6 تا 22 ساعت است. تداخلات دارویی اثر سایر داروها بر روی رانولازین داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که رانولازین سوبسترای CYP3A و تا حدی کمتر از CYP2D6 است. رانولازین همچنین سوبسترای P-گلیکوپروتئین است. مهارکننده‌های قوی CYP3A سطوح پلاسمایی رانولازین با قرص‌های رانولازین 1000 میلی‌گرم دو بار در روز، در صورت مصرف همزمان با کتوکونازول 200 میلی‌گرم دو بار در روز، 220 درصد افزایش می‌یابد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A متوسط ​​سطوح پلاسمایی رانولازین با قرص های رانولازین 1000 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب با دیلتیازم 180 تا 360 میلی گرم 50 تا 130 درصد افزایش می یابد. سطوح پلاسمایی رانولازین با قرص های رانولازین 750 میلی گرم دو بار در روز با وراپامیل 120 میلی گرم سه بار در روز 100٪ افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مهارکننده های ضعیف CYP3A مهارکننده های ضعیف CYP3A سیمواستاتین (20 میلی گرم یک بار در روز) و سایمتیدین (400 میلی گرم سه بار در روز) قرار گرفتن در معرض رانولازین را در داوطلبان سالم افزایش نمی دهند. القا کننده های CYP3A ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز غلظت رانولازین را در پلاسما (1000 میلی گرم دو بار در روز) تقریباً 95 درصد کاهش می دهد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP2D6 پاروکستین 20 میلی گرم یک بار در روز غلظت رانولازین را در داوطلبان سالمی که قرص رانولازین 1000 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کردند، 20 درصد افزایش داد. در بیمارانی که با مهارکننده های CYP2D6 درمان می شوند، نیازی به تنظیم دوز قرص های رانولازین طولانی رهش نیست. غلظت پلاسمایی دیگوکسین رانولازین با مصرف همزمان دیگوکسین 0.125 میلی گرم یک بار در روز به طور قابل توجهی تغییر نمی کند. اثر رانولازین بر سایر داروها رانولازین در شرایط آزمایشگاهی و متابولیت O-دمیله شده آن، مهارکننده‌های ضعیف CYP3A و مهارکننده‌های متوسط ​​CYP2D6 و P-gp هستند. رانولازین in vitro یک مهارکننده OCT2 است. سوبستراهای CYP3A سطوح پلاسمایی سیمواستاتین، یک سوبسترای CYP3A، و متابولیت فعال آن در داوطلبان سالمی که 80 میلی گرم یک بار در روز و قرص های رانولازین 1000 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند، 100٪ افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. میانگین قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین (80 میلی گرم در روز) پس از مصرف همزمان با قرص های رهش طولانی رانولازین (1000 میلی گرم دو بار در روز) در داوطلبان سالم تا 40 درصد افزایش می یابد. با این حال، در یک مورد، قرار گرفتن در معرض آتورواستاتین و متابولیت ها تا 400٪ در حضور قرص های رانولازین با رهش طولانی افزایش یافت. دیلتیازم فارماکوکینتیک دیلتیازم تحت تأثیر رانولازین در داوطلبان سالمی که دیلتیازم 60 میلی گرم سه بار در روز و قرص رانولازین با رهش طولانی 1000 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند، نمی باشد. سوبستراهای P-gp رانولازین غلظت دیگوکسین را تا 50 درصد در داوطلبان سالمی که قرص رانولازین با رهش طولانی مدت 1000 میلی گرم دو بار در روز و دیگوکسین 0.125 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کنند 50 درصد افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. سوبستراهای CYP2D6 قرص رانولازین 750 میلی گرم دو بار در روز غلظت پلاسمایی یک دوز متوپرولول رهش فوری (100 میلی گرم)، یک بستر CYP2D6 را تا 80 درصد در متابولایزرهای گسترده CYP2D6 بدون نیاز به تنظیم دوز به من افزایش می دهد. در متابولیزه کننده های گسترده دکسترومتورفان، سوبسترای CYP2D6، رانولازین تا حدی از تشکیل متابولیت اصلی دکسترورفان جلوگیری می کند. سوبستراهای OCT2 در افراد مبتلا به دیابت نوع 2، قرار گرفتن در معرض متفورمین به ترتیب 40% و 80% پس از تجویز رانولازین 500 میلی گرم دو بار در روز و 1000 میلی گرم دو بار در روز افزایش می یابد. در صورت تجویز همزمان با قرص های رانولازین 1000 میلی گرم دو بار در روز، از دوزهای متفورمین 1700 میلی گرم در روز تجاوز نکنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

Ranolazine is extensively metabolized in the gut and liver and its absorption is highly variable. For example, at a dose of 1,000 mg twice daily, the mean steady-state C max was 2600 ng/mL with 95% confidence limits of 400 and 6100 ng/mL. The pharmacokinetics of the (+) R- and (-) S-enantiomers of ranolazine are similar in healthy volunteers. The apparent terminal half-life of ranolazine is 7 hours. Steady state is generally achieved within 3 days of twice-daily dosing with ranolazine extended-release tablets. At steady state over the dose range of 500 to 1,000 mg twice daily, C max and AUC 0-τ increase slightly more than proportionally to dose, 2.2- and 2.4-fold, respectively. With twice-daily dosing, the trough:peak ratio of the ranolazine plasma concentration is 0.3 to 0.6. The pharmacokinetics of ranolazine is unaffected by age, gender, or food. Absorption and Distribution After oral administration of ranolazine extended-release tablets, peak plasma concentrations of ranolazine are reached between 2 and 5 hours. After oral administration of 14 C-ranolazine as a solution, 73% of the dose is systemically available as ranolazine or metabolites. The bioavailability of ranolazine from ranolazine extended-release tablets relative to that from a solution of ranolazine is 76%. Because ranolazine is a substrate of P-gp, inhibitors of P-gp may increase the absorption of ranolazine. Food (high-fat breakfast) has no important effect on the C max and AUC of ranolazine. Therefore, ranolazine extended-release tablets may be taken without regard to meals. Over the concentration range of 0.25 to 10 µg/mL, ranolazine is approximately 62% bound to human plasma proteins. Metabolism and Excretion Ranolazine is metabolized mainly by CYP3A and, to a lesser extent, by CYP2D6. Following a single oral dose of ranolazine solution, approximately 75% of the dose is excreted in urine and 25% in feces. Ranolazine is metabolized rapidly and extensively in the liver and intestine; less than 5% is excreted unchanged in urine and feces. The pharmacologic activity of the metabolites has not been well characterized. After dosing to steady state with 500 mg to 1500 mg twice daily, the four most abundant metabolites in plasma have AUC values ranging from about 5 to 33% that of ranolazine, and display apparent half-lives ranging from 6 to 22 hours. Drug Interactions Effect of Other Drugs on ranolazine In vitro data indicate that ranolazine is a substrate of CYP3A and, to a lesser degree, of CYP2D6. Ranolazine is also a substrate of P-glycoprotein. Strong CYP3A Inhibitors Plasma levels of ranolazine with ranolazine extended-release tablets 1,000 mg twice daily are increased by 220% when co-administered with ketoconazole 200 mg twice daily [see Contraindications (4) ]. Moderate CYP3A Inhibitors Plasma levels of ranolazine with ranolazine extended-release tablets 1,000 mg twice daily are increased by 50 to 130% by diltiazem 180 to 360 mg, respectively. Plasma levels of ranolazine with ranolazine extended-release tablets 750 mg twice daily are increased by 100% by verapamil 120 mg three times daily [see Drug Interactions (7.1) ]. Weak CYP3A Inhibitors The weak CYP3A inhibitors simvastatin (20 mg once daily) and cimetidine (400 mg three times daily) do not increase the exposure to ranolazine in healthy volunteers. CYP3A Inducers Rifampin 600 mg once daily decreases the plasma concentrations of ranolazine (1,000 mg twice daily) by approximately 95% [see Contraindications (4) ]. CYP2D6 Inhibitors Paroxetine 20 mg once daily increased ranolazine concentrations by 20% in healthy volunteers receiving ranolazine extended-release tablets 1,000 mg twice daily. No dose adjustment of ranolazine extended-release tablets is required in patients treated with CYP2D6 inhibitors. Digoxin Plasma concentrations of ranolazine are not significantly altered by concomitant digoxin at 0.125 mg once daily. Effect of ranolazine on Other Drugs In vitro ranolazine and its O-demethylated metabolite are weak inhibitors of CYP3A and moderate inhibitors of CYP2D6 and P-gp. In vitro ranolazine is an inhibitor of OCT2. CYP3A Substrates The plasma levels of simvastatin, a CYP3A substrate, and its active metabolite are increased by 100% in healthy volunteers receiving 80 mg once daily and ranolazine extended-release tablets 1,000 mg twice daily [see Drug Interactions (7.2) ]. Mean exposure to atorvastatin (80 mg daily) is increased by 40% following co-administration with ranolazine extended-release tablets (1,000 mg twice daily) in healthy volunteers. However, in one subject the exposure to atorvastatin and metabolites was increased by ~400% in the presence of ranolazine extended-release tablets. Diltiazem The pharmacokinetics of diltiazem is not affected by ranolazine in healthy volunteers receiving diltiazem 60 mg three times daily and ranolazine extended-release tablets 1,000 mg twice daily. P-gp Substrates Ranolazine increases digoxin concentrations by 50% in healthy volunteers receiving ranolazine extended-release tablets 1,000 mg twice daily and digoxin 0.125 mg once daily [see Drug Interactions (7.2) ]. CYP2D6 Substrates Ranolazine extended-release tablets 750 mg twice daily increases the plasma concentrations of a single dose of immediate release metoprolol (100 mg), a CYP2D6 substrate, by 80% in extensive CYP2D6 metabolizers with no need for dose adjustment of metoprolol. In extensive metabolizers of dextromethorphan, a substrate of CYP2D6, ranolazine inhibits partially the formation of the main metabolite dextrorphan. OCT2 Substrates In subjects with type 2 diabetes mellitus, the exposure to metformin is increased by 40% and 80% following administration of ranolazine 500 mg twice daily and 1,000 mg twice daily, respectively. If co-administered with ranolazine extended-release tablets 1,000 mg twice daily, do not exceed metformin doses of 1700 mg/day [see Drug Interactions (7.2) ].

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Inform patients that ranolazine extended-release tablets will not abate an acute angina episode. Strong CY3PA Inhibitors, CYP3A Inducers, Liver Cirrhosis Inform patients that ranolazine extended-release tablets should not be used with drugs that are strong CYP3A inhibitors (e.g., ketoconazole, clarithromycin, nefazodone, ritonavir) [see Contraindications (4) , Drug Interactions (7.1) ]. Inform patients that ranolazine extended-release tablets should not be used with drugs that are inducers of CYP3A (e.g., rifampin, rifabutin, rifapentine, barbiturates, carbamazepine, phenytoin, St. John's wort) [see Contraindications (4) , Drug Interactions (7.1) ]. Inform patients that ranolazine extended-release tablets should not be used in patients with liver cirrhosis [(see Contraindications (4) , Use in Specific Populations (8.6) ]. Moderate CYP3A Inhibitors, P-gp Inhibitors, Grapefruit Products Advise patients to inform their physician if they are receiving drugs that are moderate CYP3A inhibitors (e.g., diltiazem, verapamil, erythromycin) [see Drug Interactions (7) ]. Advise patients to inform their physician if they are receiving drugs that are P-gp inhibitors (e.g., cyclosporine) [see Drug Interactions (7) ]. Advise patients to limit grapefruit juice or grapefruit products when taking ranolazine extended-release tablets [see Drug Interactions (7) ]. QT Interval Prolongation Inform patients that ranolazine extended-release tablets may produce changes in the electrocardiogram (QTc interval prolongation) [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Advise patients to inform their physician of any personal or family history of QTc prolongation, congenital long QT syndrome, or if they are receiving drugs that prolong the QTc interval such as Class Ia (e.g., quinidine) or Class III (e.g., dofetilide, sotalol, amiodarone) antiarrhythmic agents, erythromycin, and certain antipsychotics (e.g., thioridazine, ziprasidone) [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Use in Patients with Renal Impairment Patients with severe renal impairment may be at risk of renal failure while on ranolazine extended-release tablets. Advise patients to inform their physician if they have impaired renal function before or while taking ranolazine extended-release tablets [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Dizziness, Fainting Inform patients that ranolazine extended-release tablets may cause dizziness and lightheadedness. Patients should know how they react to ranolazine extended-release tablets before they operate an automobile or machinery, or engage in activities requiring mental alertness or coordination [see Adverse Reactions (6.1) ]. Advise patients to contact their physician if they experience fainting spells while taking ranolazine extended-release tablets. Administration Instruct patients to swallow ranolazine extended-release tablets whole, with or without meals, and not to crush, break, or chew tablets. Inform patients that if a dose is missed, to take the usual dose at the next scheduled time. The next dose should not be doubled. Inform patients that doses of ranolazine extended-release tablets higher than 1,000 mg twice daily should not be used [see Dosage and Administration (2) ]. Advise patients to inform their physician of any other medications taken concurrently with ranolazine extended-release tablets, including over-the-counter medications. Manufactured by: Umedica Laboratories Pvt. Ltd. Vapi, Gujarat 396195, India. Distributed by: Umedica Laboratories USA Inc. Parsippany, NJ, 07054. Product of India Revised: July 2026 ; V-00 Patient Information Ranolazine (ra noeʹ la zeen) Extended-Release Tablets Dosing Strengths: 500 mg tablets 1,000 mg tablets Read this Patient Information before you start taking ranolazine extended-release tablets and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or treatment. What is ranolazine extended-release tablets? Ranolazine extended-release tablets is a prescription medicine used to treat angina that keeps coming back (chronic angina). Ranolazine extended-release tablets may be used with other medicines that are used for heart problems and blood pressure control. It is not known if ranolazine extended-release tablets is safe and effective in children. Who should not take ranolazine extended-release tablets? Do not take ranolazine extended-release tablets if: you take any of the following medicines: for fungus infection: ketoconazole (Nizoral ® ), itraconazole (Sporanox ® , Onmel TM ) for infection: clarithromycin (Biaxin ® ) for depression: nefazodone for HIV: nelfinavir (Viracept ® ), ritonavir (Norvir ® ), lopinavir and ritonavir (Kaletra ® ), indinavir (Crixivan ® ), saquinavir (Invirase ® ) for tuberculosis (TB): rifampin (Rifadin ® ), rifabutin (Mycobutin ® ), rifapentine (Priftin ® ) for seizures: phenobarbital, phenytoin (Phenytek ® , Dilantin ® , Dilantin- 125 ® ), carbamazepine (Tegretol ® ) St. John’s wort (Hypericum perforatum) you have scarring (cirrhosis) of your liver What should I tell my doctor before taking ranolazine extended-release tablets? Before you take ranolazine extended-release tablets,tell your doctor if you: have or have a family history of a heart problem, called ‘QT prolongation’ or ‘long QT syndrome’. have liver problems. have kidney problems. are pregnant or plan to become pregnant. It is not known if ranolazine extended-release tablets will harm your unborn baby. are breast-feeding or plan to breast-feed. It is not known if ranolazine extended-release tablets passes into your breast milk. You and your doctor should decide if you will breast-feed. Tell your doctor about all the medicines you take, including all prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Ranolazine extended-release tablets may affect the way other medicines work and other medicines may affect how ranolazine extended-release tablets works. Tell your doctor if you take medicines: for your heart for cholesterol for diabetes for infection for fungus for transplant for nausea and vomiting because of cancer treatments for mental problems Know the medicines you take. Keep a list of them to show your doctor or pharmacist when you get a new medicine. How should I take ranolazine extended-release tablets? Take ranolazine extended-release tablets exactly as your doctor tells you. Your doctor will tell you how much ranolazine extended-release tablets to take and when to take it. Do not change your dose unless your doctor tells you to. Tell your doctor if you still have symptoms of angina after starting ranolazine extended-release tablets. Take ranolazine extended-release tablets by mouth, with or without food. Swallow the ranolazine extended-release tablets whole. Do not crush, break, or chew ranolazine extended-release tablets before swallowing. If you miss a dose of ranolazine extended-release tablets, wait to take the next dose of ranolazine extended-release tablets at your regular time. Do not make up for the missed dose. Do not take more than 1 dose at a time. If you take too much ranolazine extended-release tablets, call your doctor, or go to the nearest emergency room right away. What should I avoid while taking ranolazine extended-release tablets? Grapefruit and grapefruit juice. Limit products that have grapefruit in them. They can cause your blood levels of ranolazine extended-release tablets to increase. Ranolazine can cause dizziness, lightheadedness, or fainting. If you have these symptoms, do not drive a car, use machinery, or do anything that needs you to be alert. What are the possible side effects of ranolazine extended-release tablets? Ranolazine extended-release tablets may cause serious side effects, including: changes in the electrical activity of your heart called QT prolongation. Your doctor may check the electrical activity of your heart with an ECG. Tell your doctor right away if you feel faint, lightheaded, or feel your heart beating irregularly or fast while taking ranolazine extended-release tablets. These may be symptoms related to QT prolongation. kidney failure in people who already have severe kidney problems. Your doctor may need to do tests to check how your kidneys are working. The most common side effects of ranolazine extended-release tablets include: dizziness headache constipation nausea Tell your doctor if you have any side effect that bothers you or does not go away. These are not all the possible side effects of ranolazine extended-release tablets. For more information, ask your doctor or pharmacist. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store ranolazine extended-release tablets? Store ranolazine extended-release tablets at room temperature between 59° to 86°F (15° to 30°C). Keep ranolazine extended-release tablets and all medicines out of the reach of children. General information about ranolazine extended-release tablets. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in the Patient Information. Do not use ranolazine extended-release tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give ranolazine extended-release tablets to other people, even if they have the same condition you have. It may harm them. The Patient Information summarizes the most important information about ranolazine extended-release tablets . If you would like more information, talk with your doctor. You can ask your pharmacist or doctor for information about ranolazine extended-release tablets that is written for health professionals. For more information, go to www.umedicalabs.com or call 1-855-288-5777. What is chronic angina? Chronic angina means pain or discomfort in the chest, jaw, shoulder, back, or arm that keeps coming back. There are other possible signs and symptoms of angina including shortness of breath. Angina usually comes on when you are active or under stress. Chronic angina is a symptom of a heart problem called coronary heart disease (CHD), also known as coronary artery disease (CAD). When you have CHD, the blood vessels in your heart become stiff and narrow. Oxygen-rich blood cannot reach your heart muscle easily. Angina comes on when too little oxygen reaches your heart muscle. What are the ingredients in ranolazine extended-release tablets? Active ingredient: ranolazine Inactive ingredients: 500 mg tablet : microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, methacrylic acid–ethyl acrylate copolymer, sodium hydroxide pellets, hydroxypropyl methylcellulose, magnesium stearate, hypromellose, titanium dioxide, macrogol, triacetin, iron oxide yellow. Methacrylic acid–ethyl acrylate copolymer (contains 0.7%, Sodium Lauryl sulfate Ph. Eur. / NF and 2.3% Polysorbate 80 Ph. Eur. / NF on solid substance. 1,000 mg tablet: microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, methacrylic acid–ethyl acrylate copolymer, sodium hydroxide pellets, hydroxypropyl methylcellulose, magnesium stearate, hypromellose, titanium dioxide, macrogol, triacetin, iron oxide yellow. Methacrylic acid–ethyl acrylate copolymer (contains 0.7%, Sodium Lauryl sulfate Ph. Eur. / NF and 2.3% Polysorbate 80 Ph. Eur. / NF on solid substance. This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Manufactured by: Umedica Laboratories Pvt. Ltd. Vapi, Gujarat 396195, India. Distributed by: Umedica Laboratories USA Inc. Parsippany, NJ, 07054. Product of India Revised: July 2026 ; V-00 "The brands listed are trademarks of their respective owners".