راساگیلین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ممکن است در دوزهای توصیه شده باعث افزایش فشار خون (از جمله سندرم های فشار خون شدید) شود (5.1)
• ممکن است در صورت استفاده با داروهای ضد افسردگی باعث سندرم سروتونین شود (5.2)
• ممکن است باعث به خواب رفتن در طول فعالیت های روزمره، خواب آلودگی در طول روز و خواب آلودگی شود (5.3)
• ممکن است باعث افت فشار خون شود، به خصوص ارتوستاتیک (5.6)
• ممکن است باعث ایجاد یا تشدید دیسکینزی شود. کاهش دوز لوودوپا ممکن است این عارضه جانبی را کاهش داده یا از بین ببرد (5.7)
• ممکن است باعث توهم و رفتارهای روان پریشی شود (5.8)
• ممکن است باعث کنترل تکانه / رفتارهای اجباری شود (5.9)
• ممکن است باعث هیپرپیرکسی و گیجی اضطراری قطع مصرف شود (5.10)

5.1 فشار خون بالا تشدید فشار خون ممکن است در طول درمان با قرص رازاگیلین رخ دهد. در صورت تداوم افزایش فشار خون، تنظیم دارو ممکن است ضروری باشد. بیماران را از نظر شروع جدید فشار خون یا فشار خون بالا که به اندازه کافی پس از شروع قرص رازاگیلین کنترل نمی شود، تحت نظر بگیرید. در مطالعه 3، قرص‌های رازاگیلین (1 میلی‌گرم در روز) همراه با لوودوپا، باعث افزایش بروز افزایش قابل توجه فشار خون (سیستولیک > 180 یا دیاستولیک > 100 میلی‌متر جیوه) 4 درصد در مقایسه با 3 درصد برای دارونما شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هنگامی که به عنوان مکمل لوودوپا استفاده می شود (مطالعات 3 و 4)، خطر ابتلا به فشار خون بالا پس از درمان (به عنوان مثال، سیستولیک > 180 یا دیاستولیک > 100 میلی متر جیوه) همراه با افزایش قابل توجهی از سطح پایه (به عنوان مثال، سیستولیک > 30 یا دیاستولیک > 20 میلی متر جیوه در مقایسه با 20 میلی متر جیوه بالاتر بود) (1%). در طول درمان با دوزهای توصیه شده قرص رازاگیلین، محدودیت تیرامین در رژیم غذایی لازم نیست. با این حال، غذاهای خاصی که ممکن است حاوی مقادیر بسیار بالایی (به عنوان مثال، بیش از 150 میلی گرم) تیرامین باشند که به دلیل تداخل تیرامین (از جمله سندرم های بالینی مختلف به عنوان فوریت فشار خون بالا، بحران یا اورژانس) در بیماران مصرف کننده قرص رازاگیلین، حتی در دوزهای توصیه شده، به دلیل افزایش حساسیت به رام، به طور بالقوه می توانند باعث فشار خون شدید شوند. به بیماران توصیه می شود در حین مصرف دوزهای توصیه شده قرص رازاگیلین از غذاهای حاوی مقدار بسیار زیادی تیرامین خودداری کنند زیرا احتمال افزایش شدید فشار خون از جمله سندروم های بالینی به عنوان فوریت های فشار خون بالا، بحران یا اورژانس وجود دارد. قرص راساگیلین یک مهارکننده انتخابی MAO-B در دوزهای توصیه شده 0.5 یا 1 میلی گرم در روز است. انتخابی برای مهار MAO-B به روشی وابسته به دوز کاهش می یابد زیرا دوز به تدریج از دوزهای توصیه شده روزانه افزایش می یابد.

5.2 سندرم سروتونین سندرم سروتونین با مصرف همزمان یک داروی ضد افسردگی (مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین-SSRIs، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین-نوراپی نفرین-SNRIs، ضدافسردگی‌های سه حلقه‌ای، ضدافسردگی‌های چهارحلقه‌ای، ضدافسردگی‌های سه حلقه‌ای، ضدافسردگی‌های سه حلقه‌ای، ضدافسردگی‌های سه‌حلقه‌ای و ضدافسردگی‌های ضدافسردگی 3. (به عنوان مثال، فنلزین، ترانیل سیپرومین) یا مهارکننده های انتخابی MAO-B، مانند قرص سلژیلین (الدپریل) و رازاگیلین. سندرم سروتونین نیز با مصرف همزمان قرص رازاگیلین با مپریدین، ترامادول، متادون یا پروپوکسیفن گزارش شده است. قرص‌های راساگیلین برای استفاده با مپریدین، ترامادول، متادون، پروپوکسیفن و مهارکننده‌های MAO (MAOIs)، از جمله سایر مهارکننده‌های انتخابی MAO-B منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.1، 7.2، 7.3 مراجعه کنید)]. در دوره پس از فروش، سندرم سروتونین بالقوه تهدید کننده زندگی در بیمارانی که با داروهای ضد افسردگی همزمان با قرص رازاگیلین درمان می شدند، گزارش شده است. استفاده همزمان از قرص رازاگیلین با یکی از چندین کلاس ضد افسردگی (به عنوان مثال، SSRIs، SNRIs، تری آزولوپیریدین، ضد افسردگی های سه حلقه ای یا چهار حلقه ای) توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. علائم سندرم سروتونین شامل تغییرات وضعیت رفتاری و شناختی/ذهنی (به عنوان مثال، گیجی، هیپومانیا، توهم، بیقراری، هذیان، سردرد و کما)، اثرات اتونومیک (مانند سنکوپ، لرز، تعریق، تب بالا/هیپرترمی، افزایش فشار خون، سردرد، تهوع، تهوع)، (به عنوان مثال، سفتی عضلانی، میوکلونوس، انقباض عضلانی، هایپررفلکسی با کلونوس و لرزش آشکار می شود). سندرم سروتونین می تواند منجر به مرگ شود. کارآزمایی‌های بالینی قرص‌های راساگیلین، استفاده همزمان از فلوکستین یا فلووکسامین با قرص‌های رازاگیلین را مجاز نمی‌دانستند، و تداخل دارویی بالقوه بین قرص‌های رازاگیلین و داروهای ضدافسردگی به طور سیستماتیک مطالعه نشده است. اگرچه تعداد کمی از بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین به طور همزمان در معرض داروهای ضد افسردگی قرار گرفتند (سه حلقه‌ای n=115؛ SSRIs n=141)، مواجهه، هم از نظر دوز و هم از نظر تعداد افراد، برای رد احتمال واکنش نامطلوب از ترکیب این عوامل کافی نبود. حداقل 14 روز بین قطع قرص رازاگیلین و شروع درمان با یک ضد افسردگی SSRI، SNRI، سه حلقه ای، تتراسایکلیک یا تری آزولوپیریدین باید فاصله باشد. به دلیل نیمه عمر طولانی برخی از داروهای ضد افسردگی (مانند فلوکستین و متابولیت فعال آن)، حداقل پنج هفته (شاید طولانی تر، به خصوص اگر فلوکستین به صورت مزمن و/یا با دوزهای بالاتر تجویز شده باشد) باید بین قطع فلوکستین و شروع قرص رازاگیلین سپری شود (به داروها مراجعه کنید).

5.3 به خواب رفتن در طول فعالیت های زندگی روزانه و خواب آلودگی گزارش شده است که به خواب رفتن در حالی که درگیر فعالیت های روزمره زندگی می شود، همیشه در شرایطی از خواب آلودگی قبلی رخ می دهد، اگرچه بیماران ممکن است چنین سابقه ای را ارائه نکنند. به همین دلیل، تجویزکنندگان باید بیماران را از نظر خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی تحت نظر داشته باشند، زیرا برخی از رویدادها به خوبی پس از شروع درمان با داروهای دوپامینرژیک رخ می‌دهند. پزشکان تجویز کننده همچنین باید توجه داشته باشند که بیماران ممکن است خواب آلودگی یا خواب آلودگی را تا زمانی که مستقیماً در مورد خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی در طول فعالیت‌های خاص مورد سؤال قرار نگیرند، تأیید نکنند. مواردی از بیمارانی که با قرص‌های رازاگیلین و سایر داروهای دوپامینرژیک درمان شده‌اند، به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره زندگی از جمله کار با وسایل نقلیه موتوری گزارش داده‌اند که گاهی اوقات منجر به تصادف می‌شود. اگرچه بسیاری از این بیماران هنگام استفاده از قرص‌های رازاگیلین با سایر داروهای دوپامینرژیک، خواب‌آلودگی را گزارش کردند، اما برخی متوجه شدند که هیچ علامت هشداردهنده‌ای مانند خواب‌آلودگی بیش از حد ندارند و بر این باور بودند که بلافاصله قبل از این رویداد هوشیار بودند. برخی از این رویدادها بیش از 1 سال پس از شروع درمان گزارش شده است. در مطالعه 3، خواب‌آلودگی در بیمارانی که قرص‌های رازاگیلین دریافت می‌کردند، شایع‌تر بود و در بیماران مبتلا به پارکینسون که قرص‌های رازاگیلین دریافت می‌کردند، بیشتر از بیماران مربوطه دریافت‌کننده دارونما بود (6٪ قرص رازاگیلین در مقایسه با 4٪ دارونما) [به واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید (6.1]). قبل از شروع درمان با قرص رازاگیلین، بیماران باید در مورد احتمال ابتلا به خواب‌آلودگی آگاه شوند و به طور خاص در مورد عواملی که ممکن است خطر مصرف قرص‌های رازاگیلین را افزایش دهند، مانند داروهای آرام‌بخش همزمان، وجود اختلالات خواب، و داروهای همزمانی که باعث افزایش سطح پلاسمایی رازاگیلین می‌شوند (مثلاً سیپروفلوکساسین) سؤال شود. )]. اگر بیمار در طول فعالیت هایی که نیاز به مشارکت فعال دارند (مانند رانندگی با وسیله نقلیه موتوری، مکالمه، غذا خوردن) دچار خواب آلودگی قابل توجهی در طول روز یا دوره های به خواب رفتن شود، معمولاً قرص رازاگیلین باید قطع شود. اگر تصمیم به ادامه مصرف قرص رازاگیلین در این بیماران گرفته شد، به آنها توصیه کنید از رانندگی و سایر فعالیت های بالقوه خطرناک خودداری کنند. اطلاعات کافی برای اثبات اینکه کاهش دوز باعث از بین رفتن دوره‌های به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره می‌شود، وجود ندارد.

5.4 سیپروفلوکساسین یا سایر مهارکننده های CYP1A2 غلظت پلاسمایی راساگیلین ممکن است در بیمارانی که همزمان سیپروفلوکساسین و سایر مهارکننده های CYP1A2 را مصرف می کنند تا 2 برابر افزایش یابد. بیمارانی که همزمان سیپروفلوکساسین یا سایر مهارکننده‌های CYP1A2 مصرف می‌کنند نباید از دوز قرص رازاگیلین 0.5 میلی‌گرم یک بار در روز تجاوز کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، تداخلات دارویی (7.6)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.5 نارسایی کبدی غلظت پلاسمایی راساگیلین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی افزایش یابد. به بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی باید دوز قرص رازاگیلین 0.5 میلی گرم یک بار در روز داده شود. قرص راساگیلین نباید در بیمارانی که نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید دارند استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.6 هیپوتانسیون / هیپوتانسیون ارتواستاتیک در مطالعه 3، بروز افت فشار خون ارتواستاتیک متشکل از کاهش مجدد فشار خون سیستولیک (> 30 میلی متر جیوه) یا کاهش فشار خون دیاستولیک (> 20 میلی متر جیوه) پس از ایستادن، 13 درصد با قرص رازاگیلین (19 درصد در روز با 6 قرص آدابوسیون) بود. )]. در دوز 1 میلی‌گرم، فراوانی افت فشار خون ارتواستاتیک (در هر زمانی در طول مطالعه) تقریباً 44 درصد برای قرص‌های رازاگیلین در مقابل 33 درصد برای دارونما برای کاهش خفیف تا متوسط فشار خون سیستولیک (بیش از 20 میلی‌متر جیوه)، 40 درصد برای قرص‌های رازاگیلین در مقابل 33 درصد برای دارونما برای کاهش فشار خون سیستولیک 10 میلی‌متر بود. جیوه)، 7٪ برای قرص رازاگیلین در مقابل 3٪ برای دارونما برای موارد شدید کاهش فشار خون سیستولیک (بیش از 40 میلی متر جیوه)، و 9٪ برای قرص رازاگیلین در مقابل 6٪ برای دارونما برای کاهش شدید فشار خون دیاستولیک (≥ 20 میلی متر جیوه). همچنین خطر افزایش برخی از این ناهنجاری ها در دوز پایین 0.5 میلی گرم در روز و برای یک بیمار که افت فشار خون ارتوستاتیک خفیف تا متوسط ​​یا شدید برای فشار خون سیستولیک و دیاستولیک دارد، وجود دارد. در مطالعه 2 که قرص رازاگیلین به عنوان یک درمان کمکی در بیمارانی که همزمان لوودوپا مصرف نمی کردند، داده شد، 5 گزارش از افت فشار خون ارتواستاتیک در بیمارانی که قرص رازاگیلین 1 میلی گرم (3.1٪) مصرف می کردند و 1 گزارش در بیمارانی که دارونما (0.6٪) مصرف می کردند، گزارش شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید. داده‌های کارآزمایی بالینی همچنین نشان می‌دهد که افت فشار خون ارتواستاتیک بیشتر در دو ماه اول درمان با قرص رازاگیلین رخ می‌دهد و با گذشت زمان تمایل به کاهش دارد. برخی از بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین خطر افزایش خفیف کاهش قابل توجه فشار خون را تجربه کردند که مربوط به ایستادن نبود، اما در حالت خوابیده به پشت. خطر افت فشار خون پس از درمان (به عنوان مثال، سیستولیک <90 یا دیاستولیک <50 میلی متر جیوه) همراه با کاهش قابل توجهی از سطح پایه (به عنوان مثال، سیستولیک > 30 یا دیاستولیک > 20 میلی متر جیوه) برای قرص های رازاگیلین 1 میلی گرم (3.2٪) در مقایسه با دارونما (1) بیشتر بود. خطر افزایش واضحی برای کاهش فشار خون یا افت فشار خون وضعیتی مرتبط با قرص رازاگیلین 1 میلی گرم در روز به عنوان تک درمانی وجود نداشت. هنگامی که به عنوان مکمل لوودوپا استفاده می شود، افت فشار خون وضعیتی نیز به عنوان یک واکنش نامطلوب در تقریباً 6٪ از بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 0.5 میلی گرم، 9٪ از بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 1 میلی گرم و 3٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. افت فشار خون وضعیتی منجر به قطع دارو و خروج زودهنگام از کارآزمایی‌های بالینی در یک (0.7%) بیمار تحت درمان با قرص رازاگیلین 1 میلی‌گرم در روز، هیچ بیمار تحت درمان با قرص رازاگیلین 0.5 میلی‌گرم در روز و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما شد.

5.7 دیسکینزی زمانی که قرص رازاگیلین به عنوان مکمل لوودوپا استفاده می شود، ممکن است باعث دیسکینزی یا تشدید عوارض جانبی دوپامینرژیک و تشدید دیسکینزی از قبل موجود شود. در مطالعه 3، بروز دیسکینزی برای بیمارانی که با قرص های 0.5 میلی گرمی یا 1 میلی گرمی رازاگیلین به عنوان مکمل لوودوپا تحت درمان قرار گرفتند، 18 درصد و برای بیمارانی که با دارونما به عنوان مکمل لوودوپا تحت درمان قرار گرفتند، 10 درصد بود. کاهش دوز لوودوپا ممکن است این عارضه جانبی را کاهش دهد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.

5.8 توهمات / رفتار شبه روانپریشی در مطالعه تک درمانی (مطالعه 1)، بروز توهمات گزارش شده به عنوان یک عارضه جانبی در بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 1 میلی گرمی 1.3 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 0.7 درصد بود. در مطالعه 1، بروز توهمات به عنوان یک واکنش نامطلوب و منجر به قطع دارو و قطع زودهنگام گزارش شده در بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 1 میلی گرم و 0 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود. هنگامی که به عنوان یک درمان کمکی بدون لوودوپا مورد مطالعه قرار گرفت (مطالعه 2)، توهمات به عنوان یک واکنش نامطلوب در 1.2٪ از بیماران تحت درمان با 1 میلی گرم در روز قرص راسالین و 1.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. توهم در 0.6% از بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 1 میلی گرم در روز و در هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما، منجر به قطع دارو و ترک زودرس از کارآزمایی بالینی شد. هنگامی که به عنوان مکمل لوودوپا مورد مطالعه قرار گرفت (مطالعه 3)، بروز توهم در بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 0.5 میلی گرم در روز تقریبا 5٪، در بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 1 میلی گرم در روز و 3٪ در بیماران تحت درمان با دارونما بود. بروز توهمات منجر به قطع دارو و قطع زودرس دارو در بیماران تحت درمان با قرص 0.5 میلی گرم رازاگیلین و 1 میلی گرم قرص رازاگیلین در روز حدود 1٪ و در بیماران تحت درمان با دارونما 0٪ بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. گزارش‌های پس از بازاریابی نشان می‌دهد که بیماران ممکن است وضعیت روانی و تغییرات رفتاری جدیدی یا بدتر را تجربه کنند، که ممکن است شدید باشد، از جمله رفتارهای روان‌پریشی در طول درمان با قرص رازاگیلین یا پس از شروع یا افزایش دوز قرص رازاگیلین. سایر داروهایی که برای بهبود علائم بیماری پارکینسون تجویز می شوند، می توانند اثرات مشابهی بر تفکر و رفتار داشته باشند. این تفکر و رفتار غیرعادی می‌تواند شامل یک یا چند تظاهرات مختلف از جمله افکار پارانوئید، هذیان، توهم، سردرگمی، رفتارهای روان‌پریشی، بی‌حسی، رفتار پرخاشگرانه، بیقراری و هذیان باشد. بیماران باید از احتمال ایجاد توهم مطلع شوند و به آنها آموزش داده شود که در صورت بروز توهم، فوراً آنها را به پزشک خود گزارش دهند. بیماران مبتلا به اختلال روانپریشی عمده معمولاً نباید با قرص رازاگیلین درمان شوند زیرا خطر تشدید روان پریشی با افزایش تون دوپامینرژیک مرکزی وجود دارد. علاوه بر این، بسیاری از درمان‌های روان‌پریشی که تون دوپامینرژیک مرکزی را کاهش می‌دهند، ممکن است اثربخشی قرص‌های رازاگیلین را کاهش دهند [به تداخلات دارویی (7.8) مراجعه کنید. اگر بیمار هنگام مصرف قرص رازاگیلین دچار توهم یا رفتارهای روان پریشی شد، کاهش دوز یا قطع دارو را در نظر بگیرید.

5.9 کنترل تکانه / رفتارهای اجباری گزارش‌های موردی نشان می‌دهد که بیماران می‌توانند تمایل شدید به قمار، افزایش میل جنسی، میل شدید به خرج کردن پول، پرخوری، و/یا سایر هوس‌های شدید، و ناتوانی در کنترل این هوس‌ها را در حین مصرف یک یا چند دارو، از جمله قرص‌های راساژیک مرکزی مورد استفاده، تجربه کنند. برای درمان بیماری پارکینسون در برخی موارد، اگرچه نه همه، این اصرارها با کاهش دوز یا قطع دارو متوقف شده است. از آنجایی که بیماران ممکن است این رفتارها را غیرطبیعی تشخیص ندهند، برای تجویزکنندگان مهم است که در حین درمان با قرص رازاگیلین، به طور خاص از بیماران یا مراقبان آنها در مورد ایجاد میل جدید یا افزایش یافته به قمار، میل جنسی، خرج کردن کنترل نشده یا سایر تمایلات بپرسند. اگر بیمار در حین مصرف قرص رازاگیلین دچار چنین اصراری شد، کاهش دوز یا قطع دارو را در نظر بگیرید.

5.10 هیپرپیرکسی و گیجی ترک-اضطراری یک مجموعه علائم شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک (که با افزایش دما، سفتی عضلانی، تغییر هوشیاری و بی‌ثباتی اتونوم مشخص می‌شود)، بدون علت آشکار دیگر، در ارتباط با افزایش سریع دوز یا کاهش مرکزی در قطع دارو گزارش شده است.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی برچسب توضیح داده شده است:

• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• به خواب رفتن در طول فعالیت های زندگی روزانه و خواب آلودگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• فشار خون پایین / فشار خون ارتواستاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• دیسکینزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• توهمات / رفتارهای روان پریشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• کنترل تکانه / رفتارهای اجباری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• هیپرپیرکسی و گیجی ترک-اضطراری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز 3٪ یا بیشتر از دارونما):
• تک درمانی قرص راساگیلین: سندرم آنفولانزا، آرترالژی، افسردگی، سوء هاضمه (6.1)
• قرص راساگیلین به عنوان مکمل بدون لوودوپا استفاده می شود: ادم محیطی، پاییز، آرترالژی، سرفه و بی خوابی (6.1)
• قرص راساگیلین به عنوان مکمل لوودوپا استفاده می شود: دیسکینزی، آسیب تصادفی، کاهش وزن، افت فشار خون وضعیتی، استفراغ، بی اشتهایی، آرترالژی، درد شکم، حالت تهوع، یبوست، خشکی دهان، بثورات پوستی، رویاهای غیرطبیعی، افتادن و تنوسینوویت (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با PharmaAod، مکاتبه کنید. 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با بروز واکنش‌های جانبی در آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در طول توسعه بالینی قرص های رازاگیلین، بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون قرص رازاگیلین را به عنوان تک درمانی اولیه (مطالعه 1) و به عنوان درمان کمکی (مطالعه 2، مطالعه 3، مطالعه 4) دریافت کردند. از آنجایی که جمعیت در این مطالعات متفاوت است، نه تنها در استفاده کمکی از آگونیست‌های دوپامین یا لوودوپا در طول درمان با قرص‌های رازاگیلین، بلکه در شدت و مدت بیماری آنها، واکنش‌های جانبی به‌طور جداگانه برای هر مطالعه ارائه می‌شود. استفاده تک درمانی از قرص راساگیلین در مطالعه 1، تقریباً 5 درصد از 149 بیمار تحت درمان با قرص رازاگیلین، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند در مقایسه با 2 درصد از 151 بیمار که دارونما دریافت کردند. تنها واکنش نامطلوبی که منجر به قطع درمان بیش از یک بیمار شد، توهم بود. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعه 1 ( بروز در بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 3 درصد یا بیشتر از بروز در بیماران تحت درمان با دارونما) شامل سندرم آنفولانزا، آرترالژی، افسردگی و سوء هاضمه بود. جدول 1 عوارض جانبی را فهرست می کند که در 2% یا بیشتر از بیمارانی که قرص رازاگیلین را به عنوان تک درمانی دریافت می کردند رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما در مطالعه 1 بوده است. جدول 1: عوارض جانبی* در مطالعه 1 قرص راساگیلین 1 میلی گرم (149=N) دارونما (151=N) درصد بیماران درصد بیماران سردرد 14 12 آرترالژی 7 4 سوء هاضمه 7 4 افسردگی 5 2 پاییز 5 3 سندرم آنفولانزا 3 1 هر بار سندرم F1 گاستروانتریت 3 1 رینیت 3 1 آرتریت 2 1 اکیموز 2 0 ضعف 2 0 گردن درد 2 0 پارستزی 2 1 سرگیجه 2 1 * بروز 2% یا بیشتر در قرص های رازاگیلین 1 میلی گرم و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما، تفاوت معنی داری در مشخصات ایمنی بر اساس سن یا جنسیت وجود نداشت. استفاده کمکی از قرص‌های راساگیلین قرص‌های راساگیلین به‌عنوان یک درمان کمکی بدون لوودوپا (مطالعه 2)، یا به‌عنوان یک درمان کمکی برای لوودوپا، با برخی از بیماران که آگونیست‌های دوپامین، مهارکننده‌های COMT، آنتی‌کولینرژیک‌ها یا آمانتادین را نیز مصرف می‌کردند، مورد مطالعه قرار گرفت (مطالعه 3 و مطالعه 4). در مطالعه 2، تقریباً 8٪ از 162 بیمار تحت درمان با قرص رازاگیلین درمان را به دلیل عوارض جانبی متوقف کردند در مقایسه با 4٪ از 164 بیمار که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان بیش از یک بیمار شد تهوع و سرگیجه بود. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعه 2 ( بروز در بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 3 درصد یا بیشتر از بروز در بیماران تحت درمان با دارونما) شامل ادم محیطی، افتادن، آرترالژی، سرفه و بی خوابی بود. جدول 2 عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2٪ یا بیشتر در بیمارانی که قرص رازاگیلین را به عنوان درمان کمکی بدون لوودوپا دریافت می کردند و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما در مطالعه 2 مشاهده می شد، رخ داده است. جدول 2: عوارض جانبی* در مطالعه 2 قرص راساگیلین 1 میلی گرم (N=162) دارونما (N=164) % بیماران % بیماران سرگیجه 7 6 ادم محیطی 7 4 سردرد 6 4 تهوع 6 4 پاییز 6 1 آرترالژی 4 کمردرد 4 5 1 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 4 2 افت فشار خون ارتواستاتیک 3 1 * بروز 2% یا بیشتر در گروه قرص رازاگیلین 1 میلی گرم و از نظر عددی بیشتر از دارونما گروه تفاوت معنی داری در مشخصات ایمنی بر اساس سن یا جنسیت وجود نداشت. در مطالعه 3، گزارش عوارض جانبی قابل اعتمادتر از مطالعه 4 در نظر گرفته شد. بنابراین، فقط داده های عوارض جانبی از مطالعه 3 در زیر ارائه شده است. در مطالعه 3، تقریباً 9٪ از 164 بیمار تحت درمان با قرص رازاگیلین 0.5 میلی گرم در روز و 7٪ از 149 بیمار تحت درمان با قرص رازاگیلین 1 میلی گرم در روز درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، در مقایسه با 6٪ از 159 بیمار که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی که منجر به قطع بیش از یک بیمار تحت درمان با رازاگیلین شد، اسهال، کاهش وزن، توهم و بثورات پوستی بود. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعه 3 ( بروز در بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 3 درصد یا بیشتر از بروز در بیماران تحت درمان با دارونما) شامل دیسکینزی، آسیب تصادفی، کاهش وزن، افت فشار خون وضعیتی، استفراغ، بی اشتهایی، آرترالژی، درد شکم، تهوع، خشکی دهان، یبوست، یبوست، تنوسینوویت جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با قرص رازاگیلین 1 میلی گرم در روز رخ داده است و از نظر عددی بیشتر از گروه دارونما در مطالعه 3 بوده است. جدول 3: عوارض جانبی* در مطالعه 3 قرص راساگیلین 1 میلی گرم (N=149) قرص رازاگیلین 0.5 میلی گرم (164=N) دارونما (N=159) % بیماران % بیماران % بیماران دیسکینزی 18 18 10 آسیب تصادفی 12081 Headaa 5 1208 8 10 پاییز 11 12 8 کاهش وزن 9 2 3 یبوست 9 4 5 افت فشار خون وضعیتی 9 6 3 آرترالژی 8 6 4 استفراغ 7 4 1 خشکی دهان 6 2 3 راش 6 3 3 خواب آلودگی 6 4 درد شکم 5 2 1 بی اشتهایی 5 2 1 اسهال 5 7 4 اکیموز 5 2 3 سوء هاضمه 5 4 4 پارستزی 5 2 3 رویاهای غیرطبیعی 4 1 1 توهم 4 5 3 آتاکسی 3 6 1 تنگی نفس 2 3 13 دردهای عصبی 3 5 تعریق 3 2 1 تنوسینوویت 3 1 0 دیستونی 3 2 1 ژنژیویت 2 1 1 خونریزی 2 1 1 فتق 2 1 1 میاستنی 2 2 1 * بروز 2% یا بیشتر در قرص های رازاگیلین 1 میلی گرم و به طور عددی بیشتر از گروه گروه دارونما: به نظر می‌رسید که چند مورد از عوارض جانبی شایع‌تر، مرتبط با دوز مصرفی از جمله کاهش وزن، افت فشار خون وضعیتی و خشکی دهان باشد. تفاوت معنی داری در مشخصات ایمنی بر اساس سن یا جنسیت وجود نداشت. در طول تمام کارآزمایی‌های بالینی مرحله 2/3 بیماری پارکینسون، پروفایل ایمنی طولانی‌مدت مشابه آنچه در مواجهه با مدت زمان کوتاه‌تر مشاهده شد، بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص رازاگیلین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: ملانوم

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از قرص رازاگیلین در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز خوراکی رازاگیلین به موش‌ها در دوران بارداری و شیردهی منجر به کاهش بقا و کاهش وزن بدن در فرزندان در دوزهای مشابه با دوزهای بالینی شد. هنگامی که در حیوانات باردار در ترکیب با لوودوپا/کاربیدوپا تجویز شد، بروز تغییرات اسکلتی جنین در موش‌ها افزایش یافت و مرگ جنینی و ناهنجاری‌های قلبی عروقی در خرگوش افزایش یافت [به داده‌ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطرات پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی جفت‌گیری/باروری و رشد جنینی در موش‌های باردار، هیچ تاثیری بر رشد جنین و جنین در دوزهای خوراکی تا 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 30 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان [MRHD، 1 میلی‌گرم در روز] مشاهده نشد. در خرگوش‌های باردار که رازاگیلین در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای خوراکی تا 36 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند، هیچ گونه سمیت رشدی مشاهده نشد. در بالاترین دوز آزمایش شده، AUC پلاسما تقریباً 800 برابر انسان در MRHD بود. در موش‌های حامله که رازاگیلین (0، 0.1، 0.3، 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی تجویز کردند، بقای فرزندان کاهش یافت و وزن بدن فرزندان با mg/kg/day 0.3 و mg/kg/day 1 (10 و 16 برابر MHDR در پلاسما در AUC) کاهش یافت. دوز بدون اثر (0.1 mg/kg) برای اثرات نامطلوب رشدی مشابه MRHD در سطح بدن (mg/m2) است. اثر رازاگیلین بر رشد فیزیکی و رفتاری در این مطالعه به اندازه کافی ارزیابی نشد. راساگیلین ممکن است به عنوان یک درمان کمکی برای درمان لوودوپا/کاربیدوپا تجویز شود. در موش‌های باردار که رازاگیلین (0، 0.1، 0.3، 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) و لوودوپا/کاربیدوپا (20/80 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) (به تنهایی و به صورت ترکیبی خوراکی در طول دوره اندام‌زایی مصرف کردند، افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنینی در جنین‌ها همراه با رادوکارووپالاین در جنین‌ها با رابیساکارووپالاین افزایش یافت. 1/80/20 mg/kg/day (تقریباً 8 برابر AUC پلاسما رازاگیلین در انسان در MRHD و مشابه MRHD لوودوپا/کاربیدوپا [800/200 میلی گرم در روز] بر اساس mg/m2). در خرگوش‌های باردار که در طول دوره اندام‌زایی با رازاگیلین به تنهایی (3 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یا در ترکیب با لوودوپا/کاربیدوپا (راساگیلین: 0.1، 0.6، 1.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم، لوودوپا/کاربیدوپا)، دوز خوراکی مصرف می‌شود: 80/20 mg/kg/day)، افزایش مرگ جنینی در دوزهای رازاگیلین 0.6 و 1.2 mg/kg/day هنگام تجویز همراه با لوودوپا/کاربیدوپا (تقریباً 7 و 13 برابر، رازاگیلین پلاسما در AUCHD در انسان) مشاهده شد. افزایش ناهنجاری های قلبی عروقی با لوودوپا/کاربیدوپا به تنهایی (شبیه به MRHD بر اساس mg/m2) و به میزان بیشتری زمانی که رازاگیلین (در تمام دوزها؛ 1-13 برابر AUC پلاسمایی رازاگیلین در انسان در MRHD) همراه با لووبیدوپا/کار تجویز شد، مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود رازاگیلین در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد. در موش‌ها، رازاگیلین ترشح پرولاکتین را مهار می‌کند. ارتباط بالینی در انسان ناشناخته است و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات رازاگیلین بر ترشح پرولاکتین یا تولید شیر در انسان وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص رازاگیلین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از قرص رازاگیلین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان تقریباً نیمی از بیماران در آزمایشات بالینی 65 سال و بالاتر بودند. تفاوت معنی داری در مشخصات ایمنی بیماران سالمند و غیر سالمند وجود نداشت.

8.6 نارسایی کبدی غلظت پلاسمایی راساگیلین ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (تا 2 برابر، نمره Child-Pugh 5-6)، متوسط ​​(تا 7 برابر، نمره Child-Pugh 7-9) و شدید (Child-Pugh امتیاز 10-15) افزایش یابد. بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی نباید از دوز 0.5 میلی گرم در روز تجاوز کنند. قرص راساگیلین نباید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی تنظیم دوز قرص رازاگیلین برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​لازم نیست زیرا غلظت پلاسمایی قرص رازاگیلین در بیماران با نارسایی متوسط ​​کلیوی افزایش نمی یابد. راساگیلین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص های راساگیلین یک مهارکننده انتخابی و برگشت ناپذیر MAO-B است که برای درمان بیماری پارکینسون ایدیوپاتیک نشان داده شده است. نتایج یک کارآزمایی بالینی طراحی شده برای بررسی اثرات قرص رازاگیلین بر فشار خون هنگامی که با افزایش دوز تیرامین تجویز می شود، نشان می دهد که انتخاب عملکردی می تواند ناقص باشد زمانی که افراد سالم مقادیر زیادی تیرامین را مصرف می کنند در حالی که دوزهای توصیه شده قرص رازاگیلین را دریافت می کنند. گزینش پذیری برای مهار MAO-B به روشی وابسته به دوز کاهش می یابد. MAO، آنزیم حاوی فلاوین، به دو گونه مولکولی عمده A و B طبقه بندی می شود و در غشای میتوکندری در سراسر بدن در پایانه های عصبی، مغز، کبد و مخاط روده قرار دارد. MAO تخریب متابولیک کاتکول آمین ها و سروتونین را در CNS و بافت های محیطی تنظیم می کند. MAO-B شکل اصلی در مغز انسان است. در مطالعات آزمایشگاهی حیوانی در بافت‌های مغز، کبد و روده، رازاگیلین به عنوان یک مهارکننده انتخابی مونوآمین اکسیداز نوع B (MAO-B) قوی و غیرقابل برگشت نشان داده شد. راساگیلین در دوز درمانی توصیه شده نیز به عنوان یک مهارکننده قوی و غیرقابل برگشت MAO-B در پلاکت ها نشان داده شد. مکانیسم دقیق اثر رازاگیلین ناشناخته است. اعتقاد بر این است که یک مکانیسم مربوط به فعالیت مهاری MAO-B آن است که باعث افزایش سطح خارج سلولی دوپامین در جسم مخطط می شود. افزایش سطح دوپامین و متعاقب آن افزایش فعالیت دوپامینرژیک احتمالاً واسطه اثرات مفید رازاگیلین است که در مدل‌های اختلال عملکرد حرکتی دوپامینرژیک دیده می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک آزمون چالش تیرامین نتایج یک مطالعه چالش تیرامین نشان می دهد که رازاگیلین در دوزهای توصیه شده برای مهار MAO-B نسبتا انتخابی است و می تواند بدون محدودیت تیرامین در رژیم غذایی استفاده شود. با این حال، برخی از غذاها (مانند پنیرهای کهنه، مانند پنیر استیلتون) ممکن است حاوی مقادیر بسیار بالایی تیرامین (یعنی 150 میلی گرم یا بیشتر) باشند و به طور بالقوه می توانند باعث فشار خون شدید ناشی از تداخل تیرامین در بیمارانی شوند که به دلیل افزایش حساسیت خفیف به تیرامین در دوزهای توصیه شده، از قرص های رازاگیلین استفاده می کنند. انتخاب نسبی قرص های رازاگیلین برای مهار MAO-B به روشی وابسته به دوز کاهش یافت زیرا دوز به تدریج از بالاترین دوز توصیه شده روزانه (1 میلی گرم) افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. فعالیت MAO پلاکتی در مطالعات بالینی مطالعات در افراد سالم و در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون نشان داده است که رازاگیلین MAO-B پلاکتی را به طور غیر قابل برگشتی مهار می کند. این مهار حداقل 1 هفته پس از آخرین دوز ادامه می یابد. تقریباً 25-35٪ مهار MAO-B پس از یک دوز منفرد رازاگیلین 1 میلی گرم در روز و بیش از 55٪ مهار MAO-B پس از یک دوز منفرد رازاگیلین 2 میلی گرم در روز به دست آمد. بیش از 90٪ مهار 3 روز پس از دوز روزانه 2 میلی گرم رازاگیلین حاصل شد و این سطح مهار 3 روز پس از مصرف حفظ شد. دوزهای متعدد رازاگیلین 0.5، 1 و 2 میلی گرم در روز منجر به مهار کامل MAO-B شد.

12.3 فارماکوکینتیک راساگیلین در محدوده 1 میلی گرم تا 6 میلی گرم افزایش بیش از نسبتی در AUC نشان داد، در حالی که Cmax متناسب با دوز بود. میانگین نیمه عمر راساگیلین در حالت پایدار 3 ساعت است اما هیچ ارتباطی بین فارماکوکینتیک با اثر فارماکولوژیک آن وجود ندارد زیرا آن را مهار ناپذیر MAO-B می کند. جذب راساگیلین به سرعت جذب می شود و در عرض تقریباً 1 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) می رسد. فراهمی زیستی مطلق رازاگیلین حدود 36٪ است. غذا بر T max رازاگیلین تأثیر نمی گذارد، اگرچه Cmax و قرار گرفتن در معرض (AUC) به ترتیب تقریباً 60٪ و 20٪، زمانی که دارو همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شود، کاهش می یابد. از آنجایی که AUC به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نمی گیرد، قرص رازاگیلین را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. توزیع متوسط ​​حجم توزیع در حالت پایدار 87 لیتر است که نشان می دهد پیوند بافتی رازاگیلین بیش از اتصال به پروتئین پلاسما است. اتصال به پروتئین پلاسما بین 88 تا 94 درصد با میانگین میزان اتصال 61 تا 63 درصد به آلبومین انسانی در محدوده غلظت 100-1 نانوگرم در میلی لیتر است. متابولیسم و ​​دفع راساگیلین تقریباً قبل از دفع در کبد دچار تغییر شکل زیستی کامل می شود. متابولیسم رازاگیلین از دو مسیر اصلی انجام می شود: N-dealkylation و/یا هیدروکسیلاسیون برای تولید 1-aminoindan (AI)، 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan (3-OH-PAI) و 3-hydroxy-1-aminoindan (3-OH-AI). آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که هر دو مسیر متابولیسم رازاگیلین به سیستم سیتوکروم P450 (CYP) وابسته هستند، با CYP1A2 ایزوآنزیم اصلی درگیر در متابولیسم رازاگیلین. کونژوگاسیون گلوکورونید رازاگیلین و متابولیت های آن، همراه با دفع ادراری بعدی، مسیر اصلی دفع است. پس از تجویز خوراکی رازاگیلین نشاندار شده با 14C، دفع در درجه اول از طریق ادرار و ثانویه از طریق مدفوع (62٪ از کل دوز در ادرار و 7٪ از کل دوز در مدفوع در طی 7 روز)، با بازیابی کل محاسبه شده 84٪ از دوز در یک دوره 38 روزه رخ داد. کمتر از 1 درصد رازاگیلین به صورت داروی بدون تغییر در ادرار دفع شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی پس از تجویز دوز مکرر (7 روز) رازاگیلین (1 میلی گرم در روز) در افراد با نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh 5-6)، AUC و C max به ترتیب 2 برابر و 1.4 برابر در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7-9)، AUC و C max به ترتیب 7 برابر و 2 برابر در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت [به دوز و تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی پس از تجویز دوز مکرر (8 روز) رازاگیلین (1 میلی گرم در روز) در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، قرار گرفتن در معرض رازاگیلین (AUC) مشابه مواجهه با رازاگیلین در افراد سالم بود، در حالی که قرار گرفتن در معرض متابولیت اصلی 1-AI (AUC) 1.5 برابر در افراد دارای نارسایی کلیوی سالم افزایش یافت. از آنجایی که 1-AI یک مهارکننده MAO نیست، برای بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. اطلاعاتی برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در دسترس نیست. سالمندان از آنجایی که سن تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک رازاگیلین دارد، می توان آن را در دوز توصیه شده در افراد مسن (بیش از 65 سال) تجویز کرد. قرص Rasagiline کودکان در بیماران زیر 18 سال مورد بررسی قرار نگرفته است. جنسیت مشخصات فارماکوکینتیک رازاگیلین در مردان و زنان مشابه است. تداخلات دارو و دارو لوودوپا مطالعه ای در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون، که در آن اثر لوودوپا/کاربیدوپا (LD/CD) بر فارماکوکینتیک رازاگیلین در حالت ثابت بررسی شد، نشان داد که فارماکوکینتیک رازاگیلین تحت تأثیر تجویز همزمان LD/CD قرار نگرفت. تأثیر سایر داروها بر متابولیسم قرص رازاگیلین مطالعات آزمایشگاهی متابولیسم نشان داد که CYP1A2 آنزیم اصلی مسئول متابولیسم قرص‌های رازاگیلین است. این احتمال وجود دارد که مهارکننده‌های این آنزیم در صورت مصرف همزمان، کلیرانس رازاگیلین را تغییر دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سیپروفلوکساسین: هنگامی که سیپروفلوکساسین، یک مهارکننده CYP1A2، به داوطلبان سالم (12=n) با دوز 500 میلی گرم (BID) با رازاگیلین 2 میلی گرم در روز تجویز شد، AUC رازاگیلین تا 83 درصد افزایش یافت و هیچ تغییری در نیمه عمر دفع مشاهده نشد. )]. تئوفیلین: تجویز همزمان رازاگیلین 1 میلی‌گرم در روز و تئوفیلین، سوبسترای CYP1A2، تا 500 میلی‌گرم دو بار در روز برای افراد سالم (24=n) بر فارماکوکینتیک هیچکدام از داروها تأثیری نداشت. داروهای ضد افسردگی: مسمومیت شدید CNS (گاهی کشنده) همراه با هیپرپیرکسی به عنوان بخشی از سندرم سروتونین، با درمان ترکیبی یک داروی ضد افسردگی (به عنوان مثال، از یکی از چندین کلاس از جمله داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای یا چهار حلقه ای، SSRIs، SNRIs، تری آزولوپیریدین یک ضد افسردگی غیر انتخابی MAO-BOI، و ضد افسردگی غیر انتخابی MABOI) گزارش شده است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اثر قرص رازاگیلین بر سایر داروها هیچ کارآزمایی اضافی در داخل بدن تأثیر قرص رازاگیلین را بر داروهای دیگر متابولیزه شده توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 بررسی نکرده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که رازاگیلین در غلظت 1 میکروگرم در میلی لیتر (معادل سطحی است که 160 برابر میانگین Cmax ~ 5.9-8.5 نانوگرم در میلی لیتر در بیماران پارکینسون پس از 1 میلی گرم رازاگیلین دوزهای متعدد) سیتوکروم P42,Y2PZymes C42,Y2P, C42A,Y2P1C را مهار نمی کند. CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4 و CYP4A. این نتایج نشان می دهد که بعید است رازاگیلین تداخل بالینی قابل توجهی با بسترهای این آنزیم ها ایجاد کند.

راساگیلین در محدوده 1 میلی گرم تا 6 میلی گرم افزایش بیش از نسبتی در AUC نشان داد، در حالی که Cmax متناسب با دوز بود. میانگین نیمه عمر راساگیلین در حالت پایدار 3 ساعت است اما هیچ ارتباطی بین فارماکوکینتیک با اثر فارماکولوژیک آن وجود ندارد زیرا آن را مهار ناپذیر MAO-B می کند. جذب راساگیلین به سرعت جذب می شود و در عرض تقریباً 1 ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) می رسد. فراهمی زیستی مطلق رازاگیلین حدود 36٪ است. غذا بر T max رازاگیلین تأثیر نمی گذارد، اگرچه Cmax و قرار گرفتن در معرض (AUC) به ترتیب تقریباً 60٪ و 20٪، زمانی که دارو همراه با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شود، کاهش می یابد. از آنجایی که AUC به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نمی گیرد، قرص رازاگیلین را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. توزیع متوسط ​​حجم توزیع در حالت پایدار 87 لیتر است که نشان می دهد پیوند بافتی رازاگیلین بیش از اتصال به پروتئین پلاسما است. اتصال به پروتئین پلاسما بین 88 تا 94 درصد با میانگین میزان اتصال 61 تا 63 درصد به آلبومین انسانی در محدوده غلظت 100-1 نانوگرم در میلی لیتر است. متابولیسم و ​​دفع راساگیلین تقریباً قبل از دفع در کبد دچار تغییر شکل زیستی کامل می شود. متابولیسم رازاگیلین از دو مسیر اصلی انجام می شود: N-dealkylation و/یا هیدروکسیلاسیون برای تولید 1-aminoindan (AI)، 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan (3-OH-PAI) و 3-hydroxy-1-aminoindan (3-OH-AI). آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که هر دو مسیر متابولیسم رازاگیلین به سیستم سیتوکروم P450 (CYP) وابسته هستند، با CYP1A2 ایزوآنزیم اصلی درگیر در متابولیسم رازاگیلین. کونژوگاسیون گلوکورونید رازاگیلین و متابولیت های آن، همراه با دفع ادراری بعدی، مسیر اصلی دفع است. پس از تجویز خوراکی رازاگیلین نشاندار شده با 14C، دفع در درجه اول از طریق ادرار و ثانویه از طریق مدفوع (62٪ از کل دوز در ادرار و 7٪ از کل دوز در مدفوع در طی 7 روز)، با بازیابی کل محاسبه شده 84٪ از دوز در یک دوره 38 روزه رخ داد. کمتر از 1 درصد رازاگیلین به صورت داروی بدون تغییر در ادرار دفع شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی پس از تجویز دوز مکرر (7 روز) رازاگیلین (1 میلی گرم در روز) در افراد با نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh 5-6)، AUC و C max به ترتیب 2 برابر و 1.4 برابر در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7-9)، AUC و C max به ترتیب 7 برابر و 2 برابر در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت [به دوز و تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی پس از تجویز دوز مکرر (8 روز) رازاگیلین (1 میلی گرم در روز) در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، قرار گرفتن در معرض رازاگیلین (AUC) مشابه مواجهه با رازاگیلین در افراد سالم بود، در حالی که قرار گرفتن در معرض متابولیت اصلی 1-AI (AUC) 1.5 برابر در افراد دارای نارسایی کلیوی سالم افزایش یافت. از آنجایی که 1-AI یک مهارکننده MAO نیست، برای بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. اطلاعاتی برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در دسترس نیست. سالمندان از آنجایی که سن تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک رازاگیلین دارد، می توان آن را در دوز توصیه شده در افراد مسن (بیش از 65 سال) تجویز کرد. قرص Rasagiline کودکان در بیماران زیر 18 سال مورد بررسی قرار نگرفته است. جنسیت مشخصات فارماکوکینتیک رازاگیلین در مردان و زنان مشابه است. تداخلات دارو و دارو لوودوپا مطالعه ای در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون، که در آن اثر لوودوپا/کاربیدوپا (LD/CD) بر فارماکوکینتیک رازاگیلین در حالت ثابت بررسی شد، نشان داد که فارماکوکینتیک رازاگیلین تحت تأثیر تجویز همزمان LD/CD قرار نگرفت. تأثیر سایر داروها بر متابولیسم قرص رازاگیلین مطالعات آزمایشگاهی متابولیسم نشان داد که CYP1A2 آنزیم اصلی مسئول متابولیسم قرص‌های رازاگیلین است. این احتمال وجود دارد که مهارکننده‌های این آنزیم در صورت مصرف همزمان، کلیرانس رازاگیلین را تغییر دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سیپروفلوکساسین: هنگامی که سیپروفلوکساسین، یک مهارکننده CYP1A2، به داوطلبان سالم (12=n) با دوز 500 میلی گرم (BID) با رازاگیلین 2 میلی گرم در روز تجویز شد، AUC رازاگیلین تا 83 درصد افزایش یافت و هیچ تغییری در نیمه عمر دفع مشاهده نشد. )]. تئوفیلین: تجویز همزمان رازاگیلین 1 میلی‌گرم در روز و تئوفیلین، سوبسترای CYP1A2، تا 500 میلی‌گرم دو بار در روز برای افراد سالم (24=n) بر فارماکوکینتیک هیچکدام از داروها تأثیری نداشت. داروهای ضد افسردگی: مسمومیت شدید CNS (گاهی کشنده) همراه با هیپرپیرکسی به عنوان بخشی از سندرم سروتونین، با درمان ترکیبی یک داروی ضد افسردگی (به عنوان مثال، از یکی از چندین کلاس از جمله داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای یا چهار حلقه ای، SSRIs، SNRIs، تری آزولوپیریدین یک ضد افسردگی غیر انتخابی MAO-BOI، و ضد افسردگی غیر انتخابی MABOI) گزارش شده است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اثر قرص رازاگیلین بر سایر داروها هیچ کارآزمایی اضافی در داخل بدن تأثیر قرص رازاگیلین را بر داروهای دیگر متابولیزه شده توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 بررسی نکرده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که رازاگیلین در غلظت 1 میکروگرم در میلی لیتر (معادل سطحی است که 160 برابر میانگین Cmax ~ 5.9-8.5 نانوگرم در میلی لیتر در بیماران پارکینسون پس از 1 میلی گرم رازاگیلین دوزهای متعدد) سیتوکروم P42,Y2PZymes C42,Y2P, C42A,Y2P1C را مهار نمی کند. CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4 و CYP4A. این نتایج نشان می دهد که بعید است رازاگیلین تداخل بالینی قابل توجهی با بسترهای این آنزیم ها ایجاد کند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار فشار خون بالا به بیماران توصیه کنید که درمان با دوزهای توصیه شده قرص رازاگیلین ممکن است با افزایش فشار خون همراه باشد. به بیمارانی که هنگام مصرف قرص رازاگیلین دچار افزایش فشار خون می‌شوند، بگویید با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند. خطر مصرف بیش از دوزهای توصیه شده روزانه قرص رازاگیلین باید توضیح داده شود و توضیح مختصری از واکنش فشار خون بالا مرتبط با تیرامین ارائه شود. به بیماران توصیه کنید که در حین مصرف دوزهای توصیه شده قرص رازاگیلین، از مصرف برخی مواد غذایی (مانند پنیر کهنه) حاوی مقدار بسیار زیادی تیرامین خودداری کنند، زیرا احتمال افزایش شدید فشار خون وجود دارد. اگر بیماران غذاهای بسیار غنی از تیرامین می خورند و بلافاصله پس از خوردن احساس خوبی ندارند، باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سندرم سروتونین به بیماران بگویید در صورت مصرف یا برنامه ریزی برای مصرف هر گونه داروی بدون نسخه یا بدون نسخه، به ویژه داروهای ضد افسردگی و داروهای سرماخوردگی بدون نسخه، به پزشک خود اطلاع دهند، زیرا احتمال تداخل با قرص رازاگیلین وجود دارد. از آنجایی که بیماران نباید از مپریدین یا برخی مسکن های دیگر همراه با قرص رازاگیلین استفاده کنند، باید قبل از مصرف مسکن با پزشک خود تماس بگیرند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به خواب رفتن در طول فعالیت های زندگی روزانه و خواب آلودگی به بیماران در مورد پتانسیل اثرات آرام بخش مرتبط با قرص های رازاگیلین و سایر داروهای دوپامینرژیک، از جمله خواب آلودگی و به ویژه احتمال به خواب رفتن در حین انجام فعالیت های روزمره، توصیه و هشدار دهید. از آنجایی که خواب‌آلودگی می‌تواند یک واکنش نامطلوب مکرر با عواقب بالقوه جدی باشد، بیماران نباید تا زمانی که تجربه کافی با قرص‌های رازاگیلین و سایر داروهای دوپامینرژیک به دست نیاوردند، رانندگی نکنند و یا در فعالیت‌های بالقوه خطرناک شرکت کنند تا بررسی کنند که آیا این کار بر عملکرد ذهنی و/یا حرکتی آنها تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. به بیماران توصیه کنید که اگر در طول فعالیت های روزمره زندگی (مانند تماشای تلویزیون، مسافر در ماشین و غیره) در هر زمانی در طول درمان دچار خواب آلودگی شدید یا دوره های جدید به خواب رفتن شدند، تا زمانی که با پزشک خود تماس نگرفته اند، رانندگی نکنند یا در فعالیت های بالقوه خطرناک شرکت نکنند. بیمارانی که قبل از استفاده از قرص رازاگیلین قبلاً خواب‌آلود و/یا بدون هشدار به خواب رفته‌اند، در طول درمان نباید رانندگی کنند، با ماشین‌آلات کار کنند یا در ارتفاع کار کنند. به دلیل اثرات افزایشی احتمالی، به بیماران توصیه کنید هنگام مصرف سایر داروهای آرام بخش، الکل یا سایر داروهای تضعیف کننده سیستم عصبی مرکزی (مانند بنزودیازپین ها، داروهای ضد روان پریشی، داروهای ضد افسردگی) در ترکیب با قرص های رازاگیلین یا هنگام مصرف همزمان داروهایی که باعث افزایش سطح پلاسمایی رازاگیلین، وارکساگ و وارکساگ می شوند، احتیاط کنند. اقدامات احتیاطی (5.3)]. سیپروفلوکساسین یا سایر مهارکننده های CYP1A2 به بیماران اطلاع دهید که در صورت مصرف سیپروفلوکساسین یا داروی مشابهی که می تواند سطح خونی رازاگیلین را افزایش دهد، به دلیل نیاز به تنظیم دوز قرص رازاگیلین، باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی قرص های رازاگیلین خود تماس بگیرند [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها (4.5) و قبل از هشدارها (5.5). نارسایی کبدی به بیمارانی که مشکلات کبدی دارند بگویید در مورد تغییرات احتمالی در دوز قرص رازاگیلین با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. دیسکینزی به بیمارانی که قرص رازاگیلین را به عنوان مکمل لوودوپا مصرف می کنند، توصیه کنید که احتمال دیسکینزی یا افزایش دیسکینزی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. توهمات / رفتار شبه روان پریشی به بیماران اطلاع دهید که هنگام مصرف قرص رازاگیلین ممکن است توهم یا سایر تظاهرات رفتارهای روان پریشی رخ دهد. به بیماران توصیه کنید که در صورت داشتن یک اختلال روان پریشی، معمولاً از قرص رازاگیلین استفاده نکنند زیرا خطر تشدید روان پریشی وجود دارد. بیماران مبتلا به یک اختلال روان پریشی عمده نیز باید بدانند که بسیاری از درمان های روان پریشی ممکن است اثربخشی قرص رازاگیلین را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. کنترل تکانه/رفتارهای اجباری به بیماران توصیه کنید که در هنگام مصرف یک یا چند دارو که باعث افزایش تون دوپامینرژیک مرکزی می شوند و عموماً برای درمان بیماری پارکینسون راسا (قرص قرص) پارکینسون استفاده می شوند، میل شدید به قمار، افزایش میل جنسی، سایر میل شدید و ناتوانی در کنترل این تمایلات را تجربه کنند. اگرچه ثابت نشده است که داروها باعث بروز این حوادث شده اند، اما گزارش شده است که این اصرار در برخی موارد با کاهش دوز یا قطع دارو متوقف شده است. تجویزکنندگان باید از بیماران در مورد ایجاد میل جدید یا افزایش یافته به قمار، میل جنسی، یا سایر میل ها در حین درمان با قرص رازاگیلین سوال کنند. اگر بیماران در حین مصرف قرص رازاگیلین، تمایلات جدید یا افزایش یافته به قمار، افزایش میل جنسی یا سایر میل شدید را تجربه کردند، باید به پزشک خود اطلاع دهند. اگر بیمار در حین مصرف قرص رازاگیلین دچار چنین اصراری شد، پزشکان باید کاهش دوز یا قطع دارو را در نظر بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.9 مراجعه کنید]. هیپرپیرکسی و گیجی ترک-اضطراری به بیماران بگویید در صورت تمایل به قطع مصرف قرص رازاگیلین با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. دوز از دست رفته به بیماران دستور دهید قرص رازاگیلین را طبق تجویز مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، بیمار نباید دوز قرص رازاگیلین را دو برابر کند. دوز بعدی باید در زمان معمول در روز بعد مصرف شود. بارداری به بیماران توصیه کنید در صورت باردار شدن یا قصد باردار شدن به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تولید شده برای: Macleods Pharma USA, Inc. Princeton, NJ 08540. سازنده: Macleods Pharmaceuticals Ltd.