راولیزوماب

برای دستورالعمل‌های مربوط به دوز، آماده‌سازی و تجویز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.1، 2.2، 2.3، 2.4، 2.5) ULTOMIRIS را قبل از استفاده رقیق کنید. (2.5) فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی از طریق فیلتر 0.2 یا 0.22 میکرونی تجویز شود. (2.5)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز مصرف ULTOMIRIS فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی در بیماران بزرگسال یا کودکان یک ماهه و بالاتر تجویز می شود.

2.2 واکسیناسیون و پیشگیری توصیه شده برای عفونت مننگوکوک بیماران را بر اساس توصیه های فعلی ACIP حداقل 2 هفته قبل از شروع ULTOMIRIS در برابر عفونت مننگوکوکی (گروه های سرم A، C، W، Y و B) واکسینه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید اگر درمان فوری ULTOMIRIS در بیماری که مطابق با توصیه های ACIP با واکسن های مننگوکوک به روز نیست نشان داده شود، پروفیلاکسی با داروهای ضد باکتریایی به بیمار ارائه دهید و این واکسن ها را در اسرع وقت تجویز کنید. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که ULTOMIRIS را تجویز می کنند باید در ULTOMIRIS و SOLIRIS REMS ثبت نام کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده برای تجویز داخل وریدی در بیماران بزرگسال و اطفال مبتلا به PNH یا aHUS، و در بیماران بزرگسال با gMG یا NMOSD دوز بارگیری و نگهدارنده توصیه شده داخل وریدی (IV) ULTOMIRIS در بیماران بزرگسال و اطفال، یک ماهه یا مسن تر با وزن PNH، 5 کیلوگرم یا بیشتر در بیماران بزرگسال با pH, MG یا بزرگتر. NMOSD با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر، بر اساس وزن بدن بیمار، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، با دوزهای نگهدارنده که هر 4 یا 8 هفته یکبار تجویز می شوند، 2 هفته پس از بارگیری دوز شروع می شود. برنامه دوز IV مجاز است گهگاه در عرض 7 روز از روز انفوزیون برنامه ریزی شده تغییر کند (به جز اولین دوز نگهدارنده ULTOMIRIS). اما دوزهای بعدی باید طبق برنامه اولیه تجویز شوند. پس از فراموشی دوز IV ULTOMIRIS، بیمار باید فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرد. جدول 1: تجویز IV رژیم دوز مبتنی بر وزن ULTOMIRIS - PNH، aHUS، gMG، یا NMOSD برای انتخاب حجم کل مناسب و حداکثر سرعت انفوزیون به جدول 4 و جدول 5 مراجعه کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید] نشانه‌ها محدوده وزن بدن (کیلوگرم) دستورالعمل و زمان دوز بارگیری و دوز نگهدارنده دوز نگهداری (میلی گرم) و فاصله دوز PNH یا aHUS 5 تا کمتر از 10 600 300 هر 4 هفته 10 تا کمتر از 20 600 600 20 تا کمتر از 30 900 2،100 هر 8 هفته 30 تا کمتر از 40 1200 2700 NG یا 2700 NG یا MO، 40 گرم کمتر از 60 2,400 3,000 هر 8 هفته 60 تا کمتر از 100 2700 3300 100 یا بیشتر 3000 3600 برای دستورالعمل های شروع درمان در بیمارانی که مهارکننده کمپلمان هستند به جدول 2 مراجعه کنید. درمان ساده یا تعویض درمان از اکولیزوماب. جدول 2: تجویز IV دستورالعمل‌های شروع درمان ULTOMIRIS - PNH، aHUS، gMG یا NMOSD جمعیت مبتنی بر وزن ULTOMIRIS زمان بارگیری اولین دوز نگهدارنده مبتنی بر وزن ULTOMIRIS در حال حاضر تحت درمان با ULTOMIRIS یا eculizumab نیست در حال حاضر تحت درمان با ULTOMIRIS یا eculizumab نیست. اکولیزوماب در زمان مصرف برنامه ریزی شده بعدی اکولیزوماب 2 هفته پس از ULTOMIRIS دوز بارگیری 2.4 ملاحظات دوز دوز مکمل ULTOMIRIS تبادل پلاسما (PE)، پلاسمافرزیس (PP) و ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIg) نشان داده شده است که سطح سرمی ULTOMIRIS را کاهش می دهد. دوز تکمیلی ULTOMIRIS در تنظیم PE، PP یا IVIg مورد نیاز است (جدول 3). جدول 3: دوز تکمیلی ULTOMIRIS بعد از PE، PP، یا IVIg برای انتخاب حجم مناسب و حداکثر سرعت انفوزیون به جدول 6 مراجعه کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید] محدوده وزن بدن (کیلوگرم) جدیدترین دوز ULTOMIRIS (میلی گرم) دوز تکمیلی (میلی گرم یا PP) پس از هر دوز مکمل تکمیل یک چرخه IVIg اختصارات: IVIg = ایمونوگلوبولین داخل وریدی. PE = تبادل پلاسما؛ PP = پلاسمافرزیس 40 تا کمتر از 60 2,400 1,200 600 3,000 1,500 60 تا کمتر از 100 2,700 1,500 600 3,300 1,800 100 یا بیشتر 1,200 6,500 1800 زمان مصرف دوز مکمل ULTOMIRIS در عرض 4 ساعت پس از هر مداخله PE یا PP ظرف 4 ساعت پس از تکمیل چرخه IVIg 2.5 آماده سازی و تجویز آماده سازی ویال های ULTOMIRIS برای تزریق داخل وریدی هر ویال ULTOMIRIS فقط برای یک دوز در نظر گرفته شده است. ویال های ULTOMIRIS برای تزریق داخل وریدی توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی است و فقط برای تزریق داخل وریدی در نظر گرفته شده است. قبل از استفاده رقیق کنید. از روش آسپتیک برای تهیه اولتومیریس به شرح زیر استفاده کنید: 1. تعداد ویال هایی که باید رقیق شوند بر اساس وزن هر بیمار و دوز تجویز شده تعیین می شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. 2. قبل از رقیق سازی، محلول موجود در ویال ها را به صورت چشمی بررسی کنید. محلول باید عاری از هرگونه ذرات یا رسوب باشد. اگر شواهدی از ذرات معلق یا بارش وجود دارد استفاده نکنید. 3. حجم محاسبه شده ULTOMIRIS را از تعداد مناسب ویال خارج کرده و در کیسه انفوزیون با استفاده از تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP تا غلظت نهایی 50 میلی گرم بر میلی لیتر رقیق کنید. محصول باید به آرامی مخلوط شود. تکان نخورید. از نور محافظت کنید. یخ نزنید. برای تهیه IV و حداقل مدت انفوزیون به جدول 4 (دوزهای بارگیری)، جدول 5 (دوزهای نگهداری) و جدول 6 (دوزهای تکمیلی) مراجعه کنید. 4. محلول آماده شده را بلافاصله پس از آماده سازی مصرف کنید. 5. اگر محلول انفوزیون ULTOMIRIS رقیق شده بلافاصله استفاده نشود، نگهداری در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت - 46 درجه فارنهایت) با در نظر گرفتن زمان انفوزیون مورد انتظار نباید از 24 ساعت تجاوز کند. پس از خروج از یخچال، محلول انفوزیون ULTOMIRIS رقیق شده را ظرف 4 ساعت مصرف کنید. تزریق داخل وریدی ULTOMIRIS (ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی) فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی از طریق فیلتر 0.2 یا 0.22 میکرونی تجویز شود. ULTOMIRIS را تا غلظت نهایی 50 میلی گرم در میلی لیتر رقیق کنید. قبل از مصرف، اجازه دهید مخلوط با دمای اتاق (18 درجه سانتیگراد - 25 درجه سانتیگراد، 64 درجه فارنهایت - 77 درجه فارنهایت) تنظیم شود. مخلوط را در مایکروویو یا با هیچ منبع حرارتی غیر از دمای هوای محیط گرم نکنید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. پس از تجویز ULTOMIRIS، کل خط را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP شستشو دهید. جدول 4: جدول مرجع دوز بارگیری برای محدوده وزن بدن ULTOMIRIS (کیلوگرم) وزن بدن در زمان درمان. دوز بارگیری (میلی گرم) ULTOMIRIS حجم (mL) حجم رقیق کننده NaCl ULTOMIRIS را فقط با استفاده از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق کنید. (mL) حجم کل (mL) حداقل زمان انفوزیون (ساعت) حداکثر سرعت انفوزیون (mL/hr) 5 تا کمتر از 10 فقط برای نشانه های PNH و aHUS. 600 6 6 12 1.4 9 10 به کمتر از 20 600 6 6 12 0.8 15 20 تا کمتر از 30 900 9 9 18 0.6 30 30 تا کمتر از 40 1200 12 120 تا 240 کمتر از 12 15 تا 240. 24 24 48 0.8 60 60 تا کمتر از 100 2700 27 27 54 0.6 90 100 یا بیشتر 3000 30 30 60 0.4 150 جدول 5: جدول مرجع دوز نگهدارنده در زمان ULTO وزن بدن. دوز نگهداری (میلی گرم) حجم ULTOMIRIS (mL) حجم رقیق کننده NaCl ULTOMIRIS را فقط با استفاده از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق کنید. (mL) حجم کل (mL) حداقل زمان انفوزیون (ساعت) حداکثر سرعت انفوزیون (mL/hr) 5 تا کمتر از 10 فقط برای نشانه های PNH و aHUS. 300 3 3 6 0.8 8 10 به کمتر از 20 600 6 6 12 0.8 15 20 به کمتر از 30 2,100 21 21 42 1.3 33 30 به کمتر از 40 2,700 27 140 27 کمتر از 3,000 30 30 60 0.9 67 60 تا کمتر از 100 3,300 33 33 66 0.7 95 100 یا بیشتر 3,600 36 36 72 0.5 144 جدول 6: دوز تکمیلی برای Reference BodykRidyk وزن در زمان درمان دوز تکمیلی (میلی گرم) ULTOMIRIS حجم (mL) حجم رقیق کننده NaCl ULTOMIRIS را فقط با استفاده از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق کنید. (mL) حجم کل (mL) حداقل زمان تزریق (ساعت) حداکثر سرعت تزریق (mL/hr) توجه: برای انتخاب دوز مکمل راولیزوماب 40 تا کمتر از 60 600 6 6 12 0.25 48 1,200 12 12 24 0.42 57 1,500 15 15 30 0.5 60 160 تا 0.20 60 1500 15 15 30 0.36 83 1800 18 18 36 0.42 86 100 یا بیشتر 600 6 6 12 0.17 71 1500 15 15 18 301 36 0.28 129 اگر یک واکنش نامطلوب در طول تجویز ULTOMIRIS رخ دهد، انفوزیون ممکن است به صلاحدید پزشک کند یا متوقف شود. بیمار را حداقل به مدت 1 ساعت پس از اتمام انفوزیون از نظر علائم یا نشانه های واکنش مربوط به انفوزیون تحت نظر قرار دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سایر عفونت ها: هنگام تجویز ULTOMIRIS به بیماران مبتلا به هر گونه عفونت سیستمیک دیگر احتیاط کنید. (5.3) واکنش‌های مربوط به انفوزیون: در حین انفوزیون نظارت کنید، واکنش‌ها را قطع کنید و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید. (5.6)

5.1 عفونت های جدی مننگوکوکال ULTOMIRIS، یک مهارکننده مکمل، حساسیت بیمار را نسبت به عفونت های جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از باکتری های مننگوکوک (سپتی سمی و/یا مننژیت) در هر سروگروه، از جمله سویه های غیر گروه بندی، افزایش می دهد. عفونت های کشنده و کشنده مننگوکوکی هم در بیماران واکسینه شده و هم در بیماران واکسینه نشده تحت درمان با مهارکننده های کمپلمان رخ داده است. شروع درمان با ULTOMIRIS در بیماران مبتلا به عفونت جدی نایسریا مننژیتیدیس حل نشده منع مصرف دارد. طبق توصیه های فعلی ACIP برای بیمارانی که مهارکننده مکمل دریافت می کنند، حداقل 2 هفته قبل از تجویز اولین دوز ULTOMIRIS، واکسیناسیون مننگوکوک را کامل یا به روز کنید (برای سروگروه های A، C، W، Y و B). بیماران را مطابق با توصیه های ACIP با در نظر گرفتن مدت زمان درمان با ULTOMIRIS واکسینه کنید. توجه داشته باشید که ACIP در بیمارانی که مهارکننده‌های مکمل دریافت می‌کنند، برنامه زمانی تجویز می‌کند که با برنامه تجویز در اطلاعات تجویز واکسن متفاوت است. اگر درمان فوری ULTOMIRIS در بیماری که مطابق با توصیه های ACIP با واکسن های مننگوکوک به روز نیست نشان داده شود، پروفیلاکسی داروی ضد باکتریایی را به بیمار ارائه دهید و واکسن های مننگوکوک را در اسرع وقت تجویز کنید. دوره‌ها و رژیم‌های مختلفی برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در نظر گرفته شده است، اما مدت‌ها و رژیم‌های دارویی بهینه برای پیشگیری و اثربخشی آنها در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه نشده دریافت‌کننده مهارکننده‌های مکمل، از جمله ULTOMIRIS، مطالعه نشده است. مزایا و خطرات درمان با ULTOMIRIS، و همچنین مزایا و خطرات پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی در بیماران واکسینه نشده یا واکسینه نشده، باید در مقابل خطرات شناخته شده عفونت های جدی ناشی از نایسریا مننژیتیدیس در نظر گرفته شود. واکسیناسیون خطر ابتلا به عفونت های مننگوکوک را از بین نمی برد، علیرغم ایجاد آنتی بادی ها پس از واکسیناسیون. بیماران را از نظر علائم و نشانه های اولیه عفونت مننگوکوکی از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت مشکوک شدن به عفونت، بلافاصله بیماران را ارزیابی کنید. این علائم و نشانه ها را به بیماران اطلاع دهید و به بیماران دستور دهید در صورت بروز این علائم و نشانه ها فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. عفونت های شناخته شده را به سرعت درمان کنید. اگر به موقع تشخیص داده نشود و درمان نشود، عفونت مننگوکوک ممکن است به سرعت تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. قطع ULTOMIRIS را در بیمارانی که تحت درمان برای عفونت جدی مننگوکوک هستند، بسته به خطرات قطع درمان در بیماری تحت درمان در نظر بگیرید. ULTOMIRIS فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 ULTOMIRIS و SOLIRIS REMS ULTOMIRIS فقط از طریق یک برنامه محدود تحت یک REMS به نام ULTOMIRIS و SOLIRIS REMS در دسترس است، زیرا خطر ابتلا به عفونت های جدی مننگوککی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه ULTOMIRIS و SOLIRIS REMS شامل موارد زیر است: تجویز کنندگان باید در REMS ثبت نام کنند. تجویز کنندگان باید در مورد خطر ابتلا به عفونت جدی مننگوکوکی به بیماران مشاوره دهند. تجویز کنندگان باید مواد آموزشی REMS را در اختیار بیماران قرار دهند. تجویزکنندگان باید وضعیت واکسیناسیون بیمار را برای واکسن‌های مننگوکوک (علیه سروگروه‌های A، C، W، Y و B) ارزیابی کنند و در صورت نیاز طبق توصیه‌های فعلی ACIP دو هفته قبل از اولین دوز اولتومیریس واکسینه شوند. در صورتی که درمان باید فوراً شروع شود و بیمار طبق توصیه های فعلی ACIP حداقل دو هفته قبل از اولین دوز ULTOMIRIS با واکسن های مننگوکوک به روز نیست، تجویز کنندگان باید نسخه ای برای پیشگیری از داروهای ضد باکتریایی ارائه دهند. مراکز مراقبت های بهداشتی و داروخانه هایی که ULTOMIRIS را ارائه می کنند باید در REMS تأیید شده باشند و باید تأیید کنند که نسخه نویس تأیید شده اند. بیماران باید در مورد نیاز به دریافت واکسن های مننگوکوکی طبق توصیه های ACIP، نیاز به مصرف آنتی بیوتیک طبق دستور تجویز کننده و علائم و نشانه های عفونت مننگوکوکی از تجویز کننده مشاوره دریافت کنند. باید به بیماران آموزش داده شود که کارت ایمنی بیمار را همیشه در طول درمان با ULTOMIRIS و به مدت 8 ماه پس از آن همراه داشته باشند. اطلاعات بیشتر در www.UltSolREMS.com یا 1-888-765-4747 موجود است.

5.3 سایر عفونت ها عفونت های جدی با گونه های نایسریا (به غیر از نایسریا مننژیتیدیس)، از جمله عفونت های گنوکوکی منتشر گزارش شده است. ULTOMIRIS فعال سازی مکمل ترمینال را مسدود می کند. بنابراین، بیماران ممکن است حساسیت بیشتری نسبت به عفونت‌ها، به‌ویژه با باکتری‌های کپسوله‌شده، مانند عفونت‌های ناشی از نایسریا مننژیتیدیس و همچنین استرپتوکوک پنومونیه، هموفیلوس آنفلوآنزا و به میزان کمتر نایسریا گونوره داشته باشند. کودکان تحت درمان با ULTOMIRIS ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های جدی ناشی از استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفلوآنزا نوع b (Hib) باشند. طبق توصیه های ACIP واکسیناسیون را برای پیشگیری از عفونت های استرپتوکوک پنومونیه و هموفیلوس آنفولانزا نوع b (Hib) انجام دهید. بیمارانی که ULTOMIRIS دریافت می کنند در معرض خطر بیشتری برای عفونت ناشی از این ارگانیسم ها هستند، حتی اگر به دنبال واکسیناسیون آنتی بادی ایجاد کنند.

5.4 نظارت بر تظاهرات بیماری پس از قطع درمان با ULTOMIRIS قطع درمان برای PNH پس از قطع درمان با ULTOMIRIS، علائم و نشانه های همولیز را که با افزایش لاکتات دهیدروژناز (LDH) به همراه کاهش ناگهانی اندازه یا علائمی مانند هموگلوبینانس PNH مشخص می شود، به دقت تحت نظر بگیرید. خستگی، هموگلوبینوری، درد شکم، تنگی نفس (تنگی نفس)، عارضه نامطلوب عروقی (از جمله ترومبوز)، دیسفاژی، یا اختلال نعوظ. برای تشخیص همولیز و سایر واکنش‌ها، بیمارانی که ULTOMIRIS را حداقل به مدت 16 هفته قطع می‌کنند، تحت نظر بگیرید. اگر علائم و نشانه های همولیز پس از قطع، از جمله افزایش LDH رخ داد، درمان با اولتومیریس را مجدداً شروع کنید. قطع درمان برای aHUS ULTOMIRIS درمان aHUS باید حداقل 6 ماه باشد. با توجه به ماهیت ناهمگون رویدادهای aHUS و عوامل خطر خاص بیمار، مدت درمان بیش از 6 ماه اولیه باید فردی باشد. اطلاعات خاصی در مورد قطع مصرف ULTOMIRIS وجود ندارد. پس از قطع درمان با ULTOMIRIS، بیماران باید حداقل به مدت 12 ماه از نظر علائم بالینی و علائم آزمایشگاهی عوارض TMA تحت نظر باشند. عوارض TMA پس از قطع در صورت مشاهده هر یک از موارد زیر قابل شناسایی است: علائم بالینی TMA شامل تغییر در وضعیت ذهنی، تشنج، آنژین صدری، تنگی نفس، ترومبوز یا افزایش فشار خون است. علاوه بر این، حداقل دو مورد از علائم آزمایشگاهی زیر به طور همزمان مشاهده شده و نتایج باید با یک اندازه‌گیری دوم به فاصله 28 روز بدون وقفه تأیید شود: کاهش تعداد پلاکت‌ها 25 درصد یا بیشتر در مقایسه با تعداد اولیه یا حداکثر تعداد پلاکت در طول درمان با ULTOMIRIS. افزایش کراتینین سرم 25٪ یا بیشتر در مقایسه با سطح پایه یا نادر در طول درمان ULTOMIRIS. افزایش LDH سرم 25٪ یا بیشتر در مقایسه با سطح پایه یا نادر در طول درمان ULTOMIRIS. اگر عوارض TMA بعد از قطع ULTOMIRIS رخ دهد، شروع مجدد درمان ULTOMIRIS یا اقدامات حمایتی مناسب برای اندام خاص را در نظر بگیرید.

5.5 مدیریت رویداد ترومبوآمبولیک اثر قطع درمان ضد انعقاد در طول درمان با ULTOMIRIS ثابت نشده است. بنابراین، درمان با ULTOMIRIS نباید مدیریت ضد انعقاد را تغییر دهد.

5.6 واکنش های مربوط به انفوزیون تجویز ULTOMIRIS ممکن است منجر به واکنش های مرتبط با انفوزیون سیستمیک شود، از جمله آنافیلاکسی [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید] و واکنش های حساسیت مفرط. در آزمایش‌های بالینی، واکنش‌های مربوط به انفوزیون تقریباً در 1 تا 7 درصد از بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. این رویدادها شامل کمردرد، درد شکم، اسپاسم عضلانی، افت فشار خون، افزایش فشار خون، سفتی، ناراحتی اندام، حساسیت دارویی (واکنش آلرژیک) و دیسگوزی (طعم بد) بود. این واکنش ها نیازی به قطع ULTOMIRIS نداشت. در صورت بروز علائم بی ثباتی قلبی عروقی یا اختلال تنفسی، انفوزیون ULTOMIRIS را قطع کرده و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عفونت‌های جدی مننژوکوکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سایر عفونت‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6 مراجعه کنید) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیماران مبتلا به PNH (شیوع بیش از 10 درصد) عفونت مجدد دستگاه تنفسی بود. سردرد (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران مبتلا به aHUS (بروز ≥ 20٪) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسهال، تهوع، استفراغ، سردرد، فشار خون بالا و تب و تب بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی در بیماران بالغ با gMG (بروز ≥ 10%) اسهال و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی بود. (6.1) شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به NMOSD (بروز ≥ 10%) کووید-19، سردرد، کمردرد، آرترالژی و عفونت دستگاه ادراری بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alexion Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-844-259-6783 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. هموگلوبینوری پراکسیسمال شبانه (PNH) جمعیت بزرگسال مبتلا به PNH تحت درمان با ULTOMIRIS داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه 441 بیمار بزرگسال مبتلا به PNH در مطالعات فاز 3 است که ULTOMIRIS (n = 222) یا اکولیزوماب (n = 219) را با رژیم دوز متوسط MITOULS و 6 ماه دریافت کردند. 6 ماه برای اکولیزوماب. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) با ULTOMIRIS عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و سردرد بود. جدول 7 واکنش های نامطلوبی را توصیف می کند که به میزان 5٪ یا بیشتر در بین بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS در مطالعات PNH رخ داده است. عوارض جانبی جدی در 15 بیمار (6.8%) مبتلا به PNH دریافت کننده ULTOMIRIS گزارش شد. عوارض جانبی جدی در بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS شامل هیپرترمی و پیرکسی بود. هیچ واکنش جانبی جدی در بیش از 1 بیمار تحت درمان با ULTOMIRIS گزارش نشده است. یک مورد کشنده سپسیس در یک بیمار تحت درمان با ULTOMIRIS شناسایی شد. جدول 7: عوارض جانبی گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS در بیماران بالغ با مهارکننده مکمل کمپلمان و بیماران بزرگسال با تجربه Eculizumab با سیستم بدنی PNH واکنش نامطلوب تعداد بیماران ULTOMIRIS (N = 222) n (N) (درصد 9) در 1% اختلال در تست Eculizum اسهال 19 (9) 12 (5) تهوع 19 (9) 19 (9) درد شکم 13 (6) 16 (7) اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط پیرکسی 15 (7) 18 (8) عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی اصطلاح گروه بندی شامل: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، درد اوروفارنکس، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، رینیت، عفونت دستگاه تنفسی، رینوره، فارنژیت، و التهاب دستگاه تنفسی فوقانی آرترالژی 11 (5) 12 (5) اختلالات سیستم عصبی سردرد 71 (32) 57 (26) سرگیجه 12 (5) 14 (6) عوارض جانبی مرتبط بالینی در 1٪ از بیماران شامل واکنش های مربوط به انفوزیون است. جمعیت کودکان مبتلا به PNH تحت درمان با ULTOMIRIS در بیماران کودکان مبتلا به PNH (سن 9 تا 17 سال) که در مطالعه فاز 3 PNH اطفال شرکت کردند، پروفایل ایمنی مشابه با آنچه در بیماران بزرگسال مبتلا به PNH و در بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به aHUS مشاهده شد، ظاهر شد. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 20%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، کم خونی، درد شکم و سردرد بود. جدول 8 واکنش های نامطلوبی را که در مطالعه ALXN1210-PNH-304 در کودکان تحت درمان با ULTOMIRIS به میزان 10٪ یا بیشتر رخ داده است، توصیف می کند. جدول 8: عوارض جانبی گزارش شده در 10٪ یا بیشتر از بیماران اطفال تحت درمان با ULTOMIRIS با PNH در مطالعه ALXN1210-PNH-304 Body System واکنش نامطلوب درمان ساده (N=5) Eculizumab با تجربه (N=8) مجموع (N = 13٪) (N=13) اختلالات کم خونی اصطلاح گروهی شامل: کم خونی و کم خونی فقر آهن 1 (20) 2 (25) 3 (23) اختلالات گوارشی درد شکم 0 (0) 3 (38) 3 (23) یبوست 0 (0) 2 (25) 2 (15) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 1 (1130 عفونت) عفونت دستگاه تنفسی اصطلاح گروهی شامل: نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفس فوقانی، درد اوروفارنکس و عفونت ویروسی دستگاه تنفس فوقانی (23) سندرم همولیتیک اورمیک آتیپیک (aHUS) داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه 58 بزرگسال و 16 بیمار کودک است. با aHUS در کارآزمایی‌های تک بازویی که ULTOMIRIS را با دوز و برنامه توصیه‌شده دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 20% از بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، اسهال، تهوع، استفراغ، سردرد، فشار خون بالا، و تب و تب بود. جدول 9، جدول 10 و جدول 11 واکنش های نامطلوبی را که به میزان 10 درصد یا بیشتر در میان بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS در مطالعات aHUS رخ داده است، توصیف می کنند. عوارض جانبی جدی در 42 (57%) بیمار مبتلا به aHUS که ULTOMIRIS دریافت کرده بودند گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 2 بیمار (7/2%) تحت درمان با ULTOMIRIS، فشار خون بالا، ذات الریه و درد شکم بود. چهار بیمار در طول مطالعه ALXN1210-aHUS-311 جان باختند. علت مرگ در 2 بیمار سپسیس و در 1 بیمار خونریزی داخل جمجمه بود. بیمار چهارم که پس از تشخیص STEC-HUS از کارآزمایی کنار گذاشته شد، به دلیل ترومبوز شریان مغزی پیش از درمان فوت کرد. جدول 9: واکنش های نامطلوب گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS با aHUS در مطالعه ALXN1210-aHUS-311 Body System Averse Reaction ALXN1210-aHUS-311 (N=58) همه درجات بر اساس CTCAE v5. (n=53) n (%) ≥ درجه 3 (n=14) n (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 8 (14) 0 (0) اختلالات گوارشی اسهال 18 (31) 2 (3) تهوع 15 (26) 2 (3) (3) (26) استفراغ 1 1 (2) درد شکم 7 (12) 1 (2) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 11 (19) 1 (2) ادم محیطی 10 (17) 0 (0) خستگی 8 (14) 0 (0) عفونت و آلودگی عفونت دستگاه تنفسی فوقانی اصطلاح گروهی شامل نازوفارنژیت، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، رینیت، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت رینوویروس، فارنژیت ویروسی، رینوره و درد اوروفارنکس است. 15 (26) 0 (0) عفونت دستگاه ادراری 10 (17) 5 (9) عفونت گوارشی اصطلاح گروهی شامل گاستروانتریت، عفونت گوارشی، انتروکولیت عفونی، کولیت عفونی و انتروکولیت است. 8 (14) 2 (3) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 6 (10) 1 (2) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 13 (22) 0 (0) کمردرد 7 (12) 1 (2) اسپاسم عضلانی 6 (10) 0 (0) درد 0 (0) درد 0 (0) سیستم عصبی (10) سردرد 23 (40) 1 (2) اختلالات روانپزشکی اضطراب 8 (14) 1 (2) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 10 (17) 0 (0) تنگی نفس 10 (17) 1 (2) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 6 (10) 0 (0) خشکی پوست 6 (10) 0 (0) اختلالات عروقی فشار خون بالا 14 (24) 7 (12) عوارض جانبی مرتبط بالینی شامل لوزه های ویروسی (در کمتر از 10٪ از بیماران مبتلا به واکنش های مربوط به فیوژن) و واکنش های مرتبط با فیوژن (3٪ از بیماران) است. جدول 10: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS با aHUS در مطالعه ALXN1210-aHUS-312 Body System Averse Reaction ALXN1210-aHUS-312 (N=16) همه درجات درجه بندی شده در CTCAE v. (n=16) n (%) ≥ درجه 3 (n=6) n (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 2 (13) 1 (6) لنفادنوپاتی 2 (13) 0 (0) اختلالات گوارشی اسهال 6 (38) 0 (0 (0) (20) یبوست 1 (6) درد شکم 3 (19) 0 (0) تهوع 2 (13) 0 (0) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 8 (50) 0 (0) عفونت و هجوم دستگاه تنفسی فوقانی عفونت اصطلاح گروهی شامل نازوفارنژیت، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، رینیت، عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت رینوویروس، فارنژیت ویروسی، رینوره، و درد اوروفارنکس است. 7 (44) 1 (6) گاستروانتریت ویروسی 2 (13) 2 (13) ذات الریه 2 (13) 1 (6) ورم لوزه ها 2 (13) 0 (0) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای کوفتگی 3 (19) 0 (0) بررسی ها 3 (1) اختلالات تغذیه ای (10) ویتامین D کاهش اشتها 2 (13) 0 (0) کمبود آهن 2 (13) 0 (0) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی 3 (19) 0 (0) درد در اندام 2 (13) 0 (0) اختلالات سیستم عصبی سردرد 5 (31) 0 (0) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 3 (19) 0 (0) تنگی نفس 2 (13) 0 (0) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 3 (19) اختلالات فشار خون 3 (19) 0 (2) اختلالات فشار خون بالا (2) فشار خون 2 (13) 0 (0) عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیماران شامل عفونت ویروسی است. جدول 11: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS از بدو تولد تا 16 سالگی با aHUS در مطالعه ALXN1210-aHUS-312 Body System واکنش نامطلوب ALXN1210-aHUS-312 (سن 0 تا 22 سال N = 2 تا <2) (N=12) سن 12 تا 16 (N=1) مجموع (N=15) n (%) n (%) n (%) n (%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی لنفادنوپاتی 0 (0) 2 (17) 0 (0) 2 (13) اختلالات گوارشی 1 (50) 3 اسهال (25) 1 (100) 5 (33) یبوست 0 (0) 4 (33) 0 (0) 4 (27) استفراغ 0 (0) 3 (25) 0 (0) 3 (20) درد شکم 0 (0) 2 (17) 0 (0) 2 (13) اختلالات عمومی و 15 در محل تجویز (42) 1 (100) 7 (47) عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی اصطلاح گروهی شامل نازوفارنژیت، فارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، رینیت، ویروسی فوقانی است. عفونت دستگاه تنفسی، عفونت رینوویروس، فارنژیت ویروسی، رینوره، و درد اوروفارنکس 1 (50) 6 (50) 0 (0) 7 (47) گاستروانتریت ویروسی 0 (0) 2 (17) 0 (0) 2 (13) تونسیلیت 1 (1) (1) (1) (5) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه کوفتگی 0 (0) 2 (17) 0 (0) 2 (13) بررسی ها ویتامین D کاهش یافت 0 (0) 2 (17) 1 (100) 3 (20) اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 1 (50) 1 (8) 0 (0) 2 (13) کمبود آهن 0 (0) 2 (17) 0 (0) 2 (13) اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند میالژی 1 (50) 1 (8) 0 (0) 2 (13) (13) (0) (0) 2 (0) 2 (13) اختلالات سیستم عصبی سردرد 0 (0) 4 (33) 0 (0) 4 (27) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 0 (0) 3 (25) 0 (0) 3 (20) تنگی نفس 1 (50) 1 (8) 0 (0) Skin اختلالات بافت زیر جلدی بثورات 1 (50) 2 (17) 0 (0) 3 (20) اختلالات عروقی فشار خون بالا 1 (50) 3 (25) 0 (0) 4 (27) فشار خون پایین 0 (0) 2 (17) 0 (0) 2 (13) بیماران مبتلا به عفونت های ناخواسته کمتر از 1% از نظر بالینی مرتبط هستند. میاستنی گراویس عمومی (gMG) ایمنی ULTOMIRIS در 175 بیمار بزرگسال مبتلا به gMG، از جمله 169 بیمار که حداقل یک دوز ULTOMIRIS دریافت کردند، 142 بیمار که حداقل به مدت 6 ماه در معرض ULTOMIRIS قرار گرفتند و 95 بیمار که حداقل 12 ماه در معرض قرار گرفتند، ارزیابی شده است (143 مطالعات بالینی را ببینید). در یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما (ALXN1210-MG-306)، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10٪) با ULTOMIRIS اسهال و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی بود. جدول 12 واکنش های نامطلوبی را که با نرخ 5 درصد یا بیشتر و با فراوانی بیشتری نسبت به دارونما رخ داده اند، توصیف می کند. عوارض جانبی جدی در 20 بیمار (23%) با gMG دریافت کننده ULTOMIRIS و در 14 (16%) بیمار دریافت کننده دارونما گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی جدی، عفونت گزارش شده در حداقل 8 (9%) بیمار تحت درمان با اولتومیریس و در 4 (4%) بیمار تحت درمان با دارونما بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. از این عفونت‌ها، یک مورد کشنده پنومونی COVID-19 در یک بیمار تحت درمان با ULTOMIRIS شناسایی شد و یک مورد عفونت منجر به قطع ULTOMIRIS شد. جدول 12: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ و با فراوانی بیشتر از دارونما در بیماران بزرگسال تحت درمان با ULTOMIRIS با gMG در مطالعه ALXN1210-MG-306 Body System واکنش نامطلوب تعداد بیماران ULTOMIRIS (N=86) n (N = 8٪) در مکان (درصد) اسهال 13 (15) 11 (12) درد شکم 5 (6) 0 عفونت و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 12 (14) 7 (8) دستگاه ادراری عفونت 5 (6) 4 (4) اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند کمردرد 7 (8) 5 (6) اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 8 (9) 3 (3) نورومیلیت اختلال طیف نوری (NMOSD) ایمنی ULTOMIRIS در حداقل یک بیمار بالغ با NSD5 مورد ارزیابی قرار گرفته است. ULTOMIRIS [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. در مطالعه ALXN1210-NMO-307، یک کارآزمایی چند مرکزی با برچسب باز، شایع ترین واکنش های جانبی (≥10٪) با ULTOMIRIS کووید-19، سردرد، کمردرد، عفونت دستگاه ادراری و آرترالژی بود. جدول 13 واکنش های نامطلوبی را که به میزان 5 درصد یا بیشتر در بیماران تحت درمان با ULTOMIRIS رخ داده است، توصیف می کند. عوارض جانبی جدی در 8 (13.8%) بیمار مبتلا به NMOSD دریافت کننده ULTOMIRIS گزارش شد. جدول 13: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ در بیماران بزرگسال تحت درمان با ULTOMIRIS مبتلا به NMOSD در مطالعه ALXN1210-NMO-307 Body System واکنش نامطلوب ULTOMIRIS (N=58) n (٪) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی اختلالات لنفاوی 3-استروکی 4 (7) استفراغ 4 (7) اسهال 3 (5) بیماری ریفلاکس معده به مری 3 (5) اختلالات عمومی و واکنش های محل تجویز پیرکسی 5 (9) لرز 3 (5) خستگی 3 (5) ضعف 3 (5) درد قفسه سینه غیر قلبی 3 (5) درد محل واکسیناسیون 3 (5) عفونت و هجوم کووید-19 14 (24) عفونت مجاری ادراری 6 (10) سیستیت 5 (9) (9) (9) عفونت تنفسی فوقانی 5 (5) آسیب، مسمومیت و عوارض پروسه ای واکنش مربوط به انفوزیون 4 (7) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند پشت درد 7 (12) آرترالژی 6 (10) میالژی 3 (5) اختلالات سیستم عصبی سردرد 14 (24) سرگیجه 4 (7) میگرن 3 (5) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 3 (5)

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ULTOMIRIS شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض ULTOMIRIS ایجاد کرد. واکنش‌های نامطلوب ناشی از گزارش‌های خود به خودی پس از بازاریابی آنافیلاکسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] مواردی از آسیب کبدی با الگوی کلستاتیک یا مختلط همراه با افزایش آنزیم‌های کبدی و سطح بیلی روبین سرم در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به aHUS گزارش شده است که با مکمل C5 inhibitor دیگری تحت درمان قرار گرفتند. این حوادث در عرض 3 تا 27 روز پس از شروع درمان رخ می دهد. میانگین زمان بهبود (یا بازگشت به حالت اولیه) تقریباً 3 هفته بود.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض اولتومیریس قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی و بیماران می توانند با شماره 1-833-793-0563 تماس بگیرند یا به www.UltomirisPregnancyStudy.com مراجعه کنند تا ثبت نام کنند یا اطلاعاتی در مورد رجیستری به دست آورند. خلاصه خطر داده‌ای در مورد مصرف ULTOMIRIS در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را به همراه داشته باشد. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با PNH و aHUS درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات حیوانی با استفاده از آنالوگ موش مولکول ravulizumab-cwvz (آنتی بادی ضد مکمل موش جزء 5 [C5]) افزایش نرخ ناهنجاری های رشدی و افزایش نرخ فرزندان مرده و در حال مرگ را در دوزهای 0.8-2.2 برابر دوز انسان نشان داد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری PNH مادر و/یا جنین/نوزادی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری، از جمله بدتر شدن سیتوپنی، حوادث ترومبوتیک، عفونت ها، خونریزی، سقط جنین، و افزایش مرگ و میر مادر، و پیامدهای نامطلوب جنینی، از جمله مرگ جنین و زایمان زودرس همراه است. در بارداری، aHUS با پیامدهای نامطلوب مادر، از جمله پره اکلامپسی و زایمان زودرس، و پیامدهای نامطلوب جنین/نوزادی، از جمله محدودیت رشد داخل رحمی (IUGR)، مرگ جنین و وزن کم هنگام تولد همراه است. داده‌های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها با استفاده از دوزهای آنتی‌بادی ضد C5 موش انجام شد که تقریباً 1-2.2 برابر (دوز بارگیری) و 0.8-1.8 برابر (دوز نگهداری) دوز توصیه‌شده ULTOMIRIS انسانی، بر اساس مقایسه وزن بدن بود. هنگامی که قرار گرفتن حیوان در معرض آنتی بادی در دوره زمانی قبل از جفت گیری تا اوایل بارداری رخ داد، هیچ کاهشی در باروری یا عملکرد تولید مثل مشاهده نشد. هنگامی که قرار گرفتن مادر در معرض آنتی بادی در طول اندام زایی رخ داد، 2 مورد دیسپلازی شبکیه و 1 مورد فتق ناف در بین 230 فرزند متولد شده از مادرانی که در معرض دوز بالاتر آنتی بادی قرار داشتند، مشاهده شد. با این حال، قرار گرفتن در معرض از دست دادن جنین یا مرگ نوزاد را افزایش نمی دهد. هنگامی که قرار گرفتن مادر در معرض آنتی بادی در دوره زمانی از لانه گزینی تا از شیر گرفتن رخ داد، تعداد بیشتری از فرزندان نر در حال مرگ یا مردن شدند (1/25 گروه کنترل، 2/25 گروه با دوز کم، 5/25 گروه با دوز بالا). فرزندان بازمانده رشد و عملکرد تولید مثلی طبیعی داشتند. شناخته شده است که IgG انسان از سد جفت انسان عبور می کند، بنابراین ULTOMIRIS ممکن است به طور بالقوه باعث مهار کمپلمان انتهایی در گردش خون جنین شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود ravulizumab-cwvz در شیر انسان، تأثیر بر روی کودک شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از محصولات دارویی و ایمونوگلوبولین ها در شیر انسان ترشح می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در یک کودک شیرده، شیردهی باید در طول درمان و تا 8 ماه پس از دوز نهایی قطع شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ULTOMIRIS برای درمان PNH در بیماران کودکان یک ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ULTOMIRIS برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده‌های فارماکوکینتیک، اثربخشی و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 9 تا 17 ساله پشتیبانی می‌شود [به واکنش‌های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی برای درمان بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به PNH مشابه به نظر می رسد. استفاده از ULTOMIRIS در کودکان مبتلا به PNH کمتر از 9 سال و وزن بدن کمتر از 30 کیلوگرم بر اساس برون یابی فارماکوکینتیک / فارماکودینامیک (PK/PD) و اثربخشی و ایمنی از مطالعات بالینی aHUS و PNH است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). ایمنی و اثربخشی ULTOMIRIS برای درمان aHUS در کودکان یک ماهه و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ULTOMIRIS برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی اضافی در بیماران کودکان 10 ماهه تا کمتر از 17 سال پشتیبانی می شود. ایمنی و اثربخشی ULTOMIRIS برای درمان aHUS در بیماران کودکان و بزرگسالان مشابه به نظر می رسد [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی ULTOMIRIS برای درمان gMG یا NMOSD در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ULTOMIRIS تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر (58 بیمار مبتلا به PNH، 9 با aHUS، 54 با gMG و 7 با NMOSD) را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده اند.

12.1 مکانیسم اثر Ravulizumab-cwvz یک مهارکننده پایانی کمپلمان است که به طور خاص به پروتئین مکمل C5 با میل ترکیبی بالا متصل می شود و در نتیجه از برش آن به C5a (آنافیلاتوکسین پیش التهابی) و C5b (زیر واحد شروع کننده تشکیل کمپلکس C5-9 غشایی جلوگیری می کند) [MAC]. ULTOMIRIS همولیز داخل عروقی با واسطه کمپلمان پایانی را در بیماران مبتلا به PNH و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک با واسطه مکمل (TMA) را در بیماران مبتلا به aHUS مهار می کند. مکانیسم دقیقی که توسط آن ravulizumab-cwvz اثر درمانی خود را در بیماران gMG اعمال می‌کند ناشناخته است، اما فرض می‌شود که شامل کاهش رسوب C5b-9 کمپلمان انتهایی در محل اتصال عصبی عضلانی است. مکانیسم دقیقی که توسط آن ravulizumab-cwvz اثر درمانی خود را در NMOSD اعمال می‌کند ناشناخته است، اما فرض می‌شود که شامل مهار رسوب C5b-9 کمپلمان انتهایی ناشی از آنتی‌بادی aquaporin-4 است.

12.2 فارماکودینامیک مهار کامل C5 بدون سرم (غلظت کمتر از 0.5 میکروگرم در میلی لیتر) در پایان اولین تزریق ULTOMIRIS مشاهده شد و در کل دوره درمان 26 هفته ای در بیماران بزرگسال و اطفال مبتلا به PNH، در اکثریت (93 درصد) از بیماران بزرگسال، در اکثر بیماران بزرگسال با HH در ایالات متحده و در اکثریت (93٪) از بیماران بزرگسال با HH و pedia ادامه یافت. (98.3٪) بزرگسالان بیماران مبتلا به NMOSD میزان و مدت پاسخ فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به PNH، aHUS، gMG یا NMOSD برای ULTOMIRIS وابسته به قرار گرفتن در معرض بود. سطوح C5 آزاد کمتر از 0.5 میکروگرم در میلی لیتر با حداکثر کنترل همولیز داخل عروقی و مهار کامل مکمل پایانی در بیماران مبتلا به PNH در ارتباط بود. مهار کامل کمپلمان پایانی پس از شروع درمان با ULTOMIRIS منجر به عادی سازی LDH سرم تا هفته 4 در بیمارانی که از PNH فاقد مهارکننده مکمل بودند، و در بیمارانی که قبلا با اکولیزوماب با PNH درمان شده بودند، عادی سازی LDH را حفظ کرد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک به دنبال درمان ULTOMIRIS، فارماکوکینتیک ravulizumab-cwvz به طور متناسب در محدوده دوز 200 تا 5400 میلی گرم افزایش می یابد. پارامترهای Ravulizumab-cwvz C max و C trough در جدول 14، جدول 15، جدول 16 و جدول 17 ارائه شده است. جدول 14: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک پس از درمان با ULTOMIRIS در بیماران مبتلا به PNH که دارای مهارکننده کمپلمان هستند و بیمارانی که قبلاً با Eculizumab درمان شده‌اند بیماران اطفال بزرگسالان ALXN1210-PNH-301-301-PHN2 ALXN1210-PNH-302 N بازدارنده کمپلمان-Naïve N قبلاً با Eculizumab درمان شده بود N Complement Inhibitor-Naïve N قبلاً با Eculizumab درمان شده بود اختصارات: LD = Loading Dose; MD = دوز نگهداری حداکثر C (mcg/mL) LD 4 733 (14.5) 8 885 (19.3) 125 771 (21.5) 95 843 (24.1) MD 4 1490 (26.7) 8 117057 (4.7) 95 1,386 (19.4) C trough (mcg/mL) LD 4 368 (14.7) 8 452 (15.1) 125 391 (35.0) 96 405 (29.9) MD 4 495 (21.3) 4 495 (21.3) 4495 (21.3) (33.4) 95 501 (28.6) جدول 15: میانگین (%CV) پارامترهای فارماکوکینتیک پس از درمان ULTOMIRIS در بیماران مبتلا به aHUS بیماران اطفال (ALXN1210-aHUS-312) بیماران بزرگسال (ALXN1210-aHUS-311) N < 20 کیلوگرم MD Q4W N ≥4W2 N تا ≥40 کیلوگرم kg MD Q8W اختصارات: LD = Loading Dose; MD = دوز نگهداری. Q4W = هر 4 هفته؛ Q8W = هر 8 هفته C max (mcg/mL) LD 8 656 (38.1) 4 600 (17.3) 52 754 (35.2) MD 7 1467 (37.8) 6 1863 (15.3) 486 (17.4 گرم) 486 (17.4) MD LD 9 241 (52.1) 5 186 (16.5) 55 313 (33.9) MD 7 683 (46.1) 6 549 (34.1) 46 507 (42.5) جدول 16: میانگین (%CV) فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک gMG N بیماران بزرگسال (ALXN1210-MG-306) اختصارات: LD = بارگذاری دوز. MD=دوز نگهدارنده C max (mcg/mL) LD 86 874 (21.1) MD 76 1548 (23.2) C trough (mcg/mL) LD 85 418 (27.6) MD 70 587 (29.6) MeharmacoVe%Cining Table1 درمان ULTOMIRIS در بیماران بزرگسال با NMOSD N بیماران بزرگسال (ALXN1210-NMO-307) اختصارات: LD = Loading Dose; MD=دوز نگهداری C max (mcg/mL) LD 58 935.3 (17.3) MD 56 1836.4 (19.4) C trough (mcg/mL) LD 58 459.1 (19.7) MD 54 791.9 (توزیع متوسط) [SD]) حجم توزیع در حالت پایدار در بیماران مبتلا به PNH، aHUS، gMG یا NMOSD در جدول 18 نشان داده شده است. حذف میانگین (انحراف استاندارد [SD]) نیمه عمر حذف نهایی و کلیرانس ravulizumab-cwvz در جدول 18 نشان داده شده است. جدول 18: پارامترهای توزیع، تبدیل زیستی و حذف به دنبال درمان با ULTOMIRIS بیماران بزرگسال و اطفال مبتلا به PNH بیماران بزرگسال و اطفال با aHUS بیماران بزرگسال با gMG بیماران بزرگسال با NMOSD حجم توزیع در حالت پایدار (لیتر) میانگین 0.259. (50.5) (1.85) 5.74 (1.16) 4.77 (0.819) Biotransformation and Elimination Elimination Terminal نیمه عمر (روز) میانگین (SD) 49.6 (9.08) 51.8 (16.2) 56.6 (8.36) 64.3 (11.0) پاکسازی (لیتر/روز) میانگین (SD) 0.08 (0.02) 0.08 (0.04) (0.04) (0.08) (0.04) جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک ravulizumab-cwvz بر اساس جنس، سن (10 ماه تا 83 سال)، نژاد، نارسایی کبدی، یا هر درجه ای از نارسایی کلیوی، از جمله بیماران مشاهده نشد. با پروتئینوری یا دریافت دیالیز. وزن بدن یک متغیر کمکی بالینی مهم بر روی فارماکوکینتیک ravulizumab-cwvz بود. تداخلات دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی-دارویی انجام نشده است. درمان مسدودکننده گیرنده Fc نوزادان ممکن است با مکانیسم بازیافت FcRn نوزادان آندوزومی آنتی بادی های مونوکلونال مانند راولیزوماب تداخل داشته باشد و در نتیجه غلظت راولیزوماب سرم را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. درمان همزمان PE، PP، یا IVIg نیاز به دوز مکمل ULTOMIRIS دارد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات ULTOMIRIS یا سایر محصولات ravulizumab-cwvz، جلوگیری می‌کند. ایمنی زایی ravulizumab-cwvz با استفاده از روش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (ELISA) برای تشخیص آنتی بادی های اتصال دهنده anti-ravulizumab-cwvz ارزیابی شده است. برای بیمارانی که آزمایش سرم آنها در ایمونواسی غربالگری مثبت بود، یک سنجش بیولوژیکی آزمایشگاهی برای تشخیص آنتی بادی های خنثی کننده انجام شد. در مطالعات بالینی با ULTOMIRIS، آنتی‌بادی‌های اورژانسی برای ravulizumab-cwvz در 1 از 219 (0.5٪) بیمار مبتلا به PNH [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] و 1 از 71 (1.4٪) بیمار مبتلا به aHUS [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] شناسایی شد (14). در این 2 جمعیت بیمار، ADA مشاهده‌شده غیرخنثی‌کننده بود و هیچ تأثیر آشکاری بر PK، ایمنی یا اثربخشی نداشت. در مطالعه gMG (N=86) و مطالعه NMOSD (N=58)، هیچ آنتی بادی اورژانسی برای درمان ravulizumab-cwvz شناسایی نشد [به مطالعات بالینی (14.3 و 14.4) مراجعه کنید]. با این حال، سنجش مورد استفاده برای اندازه‌گیری آنتی‌بادی‌های ضد دارو (ADA) در معرض تداخل سرم ravulizumab-cwvz است که احتمالاً منجر به دست کم‌گرفتن میزان بروز تشکیل آنتی‌بادی می‌شود. با توجه به محدودیت شرایط سنجش، تأثیر بالینی بالقوه آنتی بادی‌ها علیه ravulizumab-cwvz مشخص نیست.