رگورافنیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را کنترل کنید. مصرف STIVARGA را بر اساس شدت و مدت زمان متوقف کرده و سپس کاهش یا قطع کنید. (5.1)
• عفونت‌ها: در بیمارانی که عفونت‌های بدتر یا شدید دارند، از مصرف STIVARGA خودداری کنید. (5.2)
• خونریزی: برای خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی، مصرف STIVARGA را برای همیشه قطع کنید. (5.3)
• سوراخ شدن یا فیستول دستگاه گوارش: مصرف STIVARGA را قطع کنید. (5.4)
• سمیت پوستی: بسته به شدت و تداوم مسمومیت پوستی، مصرف STIVARGA را متوقف و سپس کاهش یا قطع کنید. (5.5)
• فشار خون بالا: برای فشار خون شدید یا کنترل نشده، مصرف STIVARGA را به طور موقت یا دائم متوقف کنید. (5.6)
• ایسکمی و انفارکتوس قلبی: برای ایسکمی/سکته قلبی جدید یا حاد از مصرف STIVARGA خودداری کنید و فقط پس از برطرف شدن حوادث ایسکمیک حاد از سر بگیرید. (5.7)
• سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS): مصرف STIVARGA را قطع کنید. (5.8)
• خطر اختلال در ترمیم زخم: حداقل 2 هفته قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری STIVARGA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.9)
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنانی که خطر بالقوه برای جنین دارند توصیه کنید و در طول درمان و تا 2 ماه پس از دوز نهایی از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. به مردان توصیه کنید تا 2 ماه پس از دوز نهایی از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. (5.10، 8.1، 8.3)

5.1 سمیت کبدی آسیب شدید کبدی ناشی از دارو با پیامد کشنده در بیماران تحت درمان با STIVARGA در آزمایشات بالینی رخ داده است. در بیشتر موارد، اختلال عملکرد کبد در 2 ماه اول درمان رخ داد و با یک الگوی آسیب سلولی کبدی مشخص شد. علاوه بر این، آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک، از جمله موارد کشنده، در شرایط پس از فروش در بیماران تحت درمان با STIVARGA گزارش شده است. به نظر می رسد خطر انسفالوپاتی هیپرآمونمیک در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد، متاستازهای کبدی یا سرطان اولیه کبد افزایش یافته است. در مطالعه CORRECT، نارسایی کبدی کشنده در 1.6٪ از بیماران در بازوی regorafenib و در 0.4٪ از بیماران در گروه دارونما رخ داد. در مطالعه GRID، نارسایی کبدی کشنده در 0.8٪ از بیماران در بازوی regorafenib رخ داد. در مطالعه RESORCE، هیچ افزایشی در بروز نارسایی کشنده کبدی در مقایسه با دارونما مشاهده نشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آزمایشات عملکرد کبد (ALT، AST و بیلی روبین) را قبل از شروع STIVARGA انجام دهید و حداقل هر دو هفته یک بار در طول 2 ماه اول درمان نظارت کنید. پس از آن، طبق علائم بالینی، ماهانه یا بیشتر نظارت کنید. تست‌های عملکرد کبد را به‌صورت هفتگی در بیمارانی که تست‌های عملکرد کبدی بالا را تجربه می‌کنند تا زمانی که بهبودی به کمتر از 3 برابر ULN یا ابتدایی کاهش یابد، کنترل کنید. برای بیمارانی که دچار بی حالی غیرقابل توضیح یا تغییرات در وضعیت ذهنی می شوند، سطح آمونیاک را اندازه گیری کنید و مدیریت بالینی مناسب را شروع کنید. بسته به شدت و تداوم سمیت کبدی که با افزایش تست های عملکرد کبدی یا نکروز سلولی کبدی آشکار می شود، STIVARGA را به طور موقت نگه دارید و سپس کاهش یا برای همیشه قطع کنید. اگر انسفالوپاتی هیپرآمونمیک تایید شد، قطع دائم STIVARGA را متوقف کرده و در نظر بگیرید.

5.2 عفونت STIVARGA باعث افزایش خطر عفونت می شود. بروز کلی عفونت (درجات 1-5) در 1142 بیمار تحت درمان با STIVARGA در مقایسه با گروه کنترل در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده با دارونما بیشتر بود (32% در مقابل 17%). بروز عفونت‌های درجه 3 یا بالاتر در بیماران تحت درمان با STIVARGA 9% بود. شایع ترین عفونت ها عفونت های دستگاه ادراری (5.7%)، نازوفارنژیت (4.0%)، عفونت های قارچی مخاطی و سیستمیک (3.3%) و پنومونی (2.6%) بودند. پیامدهای کشنده ناشی از عفونت در بیماران تحت درمان با STIVARGA (1.0٪) در مقایسه با بیماران دریافت کننده دارونما (0.3٪) بیشتر رخ می دهد. شایع ترین عفونت های کشنده تنفسی بودند (0.6٪ در بیماران تحت درمان با STIVARGA در مقابل 0.2٪ در بیماران دریافت کننده دارونما). از STIVARGA برای عفونت های درجه 3 یا 4 یا بدتر شدن عفونت هر درجه خودداری کنید. پس از رفع عفونت، STIVARGA را با همان دوز از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 خونریزی STIVARGA باعث افزایش بروز خونریزی شد. بروز کلی (درجه 1-5) در 1142 بیمار تحت درمان با STIVARGA 18.2 درصد و در بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند در کارآزمایی های تصادفی شده و کنترل شده با دارونما، 9.5 درصد بود. بروز خونریزی درجه 3 یا بیشتر در بیماران تحت درمان با STIVARGA 3.0٪ بود. بروز حوادث هموراژیک کشنده 0.7 درصد بود که سیستم عصبی مرکزی یا دستگاه تنفسی، گوارشی یا دستگاه تناسلی را درگیر می کرد. در بیماران مبتلا به خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی، مصرف STIVARGA را برای همیشه قطع کنید. سطح INR را در بیمارانی که وارفارین دریافت می کنند بیشتر کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.4 سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول سوراخ شدن دستگاه گوارش در 0.6 درصد از 4518 بیمار تحت درمان با STIVARGA در تمام کارآزمایی‌های بالینی STIVARGA که به عنوان یک دارو تجویز شده است رخ داده است. این شامل هشت رویداد مرگبار بود. فیستول گوارشی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با STIVARGA و 0.2٪ از بیماران در بازوی دارونما در کارآزمایی های تصادفی شده و کنترل شده با دارونما رخ داد. در بیمارانی که دچار سوراخ شدن دستگاه گوارش یا فیستول می شوند، مصرف STIVARGA را برای همیشه قطع کنید.

5.5 سمیت پوستی در کارآزمایی‌های تصادفی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، واکنش‌های پوستی نامطلوب در 71.9 درصد از بیماران در بازوی regorafenib و در 25.5 درصد از بیماران در بازوی دارونما، از جمله واکنش پوستی دست و پا (HFSR) که به‌عنوان واکنش‌های پوستی دست و پا (HFSR) نیز شناخته می‌شود، به‌عنوان سندروم ریترودیسه‌رینگ شدید کف دست شناخته می‌شود. در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، بروز کلی HFSR در 1142 بیمار تحت درمان با STIVARGA (53٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما (8٪) بود. اکثر موارد HFSR در بیماران تحت درمان با STIVARGA در اولین سیکل درمان ظاهر شد. بروز درجه 3 HFSR (16% در مقابل <1%)، بثورات درجه 3 (3% در مقابل <1%)، عوارض جانبی جدی اریتم مولتی فرم (<0.1% در مقابل 0%) و سندرم استیونز-جانسون (<0.1% در مقابل 0.%) نیز در بیماران تحت درمان با STIVARse1 بالاتر بود (6). در تمام کارآزمایی‌ها، شیوع بالاتر HFSR در بیماران آسیایی تحت درمان با STIVARGA مشاهده شد (همه درجات: 72٪؛ درجه 3: 18٪ [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]. نکرولیز اپیدرمی سمی در 0.02٪ از 4518 بیمار تحت درمان با STIVARGA در تمام کارآزمایی‌های بالینی STIVARGA که به‌عنوان یک دارو تجویز شده بودند، رخ داد. بسته به شدت و تداوم سمیت پوستی، استیوارگا را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا به طور دائم آن را قطع کنید. اقدامات حمایتی را برای تسکین علائم انجام دهید.

5.6 پرفشاری خون در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما، بحران فشار خون بالا در 0.2 درصد از بیماران در بازوهای regorafenib و در هیچ یک از بیماران در گروه دارونما رخ داد. STIVARGA باعث افزایش بروز فشار خون شد (30٪ در مقابل 8٪ در CORRECT، 59٪ در مقابل 27٪ در GRID، و 31٪ در مقابل 6٪ در RESORCE) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شروع فشار خون بالا در طول اولین چرخه درمان در اکثر بیماران مبتلا به فشار خون بالا رخ داد (67٪ در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما). استیوارگا را شروع نکنید مگر اینکه فشار خون به اندازه کافی کنترل شود. فشار خون را در 6 هفته اول درمان به صورت هفتگی و سپس در هر سیکل، یا به دفعات بیشتر، طبق علائم بالینی، کنترل کنید. برای فشار خون شدید یا کنترل نشده، به طور موقت یا دائم از STIVARGA خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.7 ایسکمی قلبی و انفارکتوس STIVARGA باعث افزایش بروز ایسکمی و انفارکتوس میوکارد (0.9% در مقابل 0.2%) در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده با دارونما شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که دچار ایسکمی یا انفارکتوس قلبی با شروع جدید یا حاد می شوند، از مصرف STIVARGA خودداری کنید. در صورتی که فواید بالقوه بر خطرات ایسکمی قلبی بیشتر باشد، STIVARGA را تنها پس از رفع وقایع حاد ایسکمیک قلبی از سر بگیرید.

5.8 سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS)، یک سندرم ادم وازوژنیک زیر قشری که با یافته های مشخصه در MRI تشخیص داده می شود، در یکی از 4800 بیمار تحت درمان با STIVARGA در تمام کارآزمایی های بالینی رخ داد. ارزیابی RPLS را در هر بیماری که با تشنج، سردرد شدید، اختلالات بینایی، سردرگمی یا عملکرد ذهنی تغییر یافته مراجعه می کند، انجام دهید. در بیماران مبتلا به RPLS مصرف STIVARGA را قطع کنید.

5.9 خطر اختلال در ترمیم زخم در بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که مسیر سیگنالینگ VEGF را مهار می‌کنند، می‌تواند عوارض بهبود زخم ایجاد شود. بنابراین، STIVARGA این پتانسیل را دارد که بر بهبود زخم تأثیر منفی بگذارد. حداقل 2 هفته قبل از جراحی الکتیو از مصرف STIVARGA خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری STIVARGA پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.

5.10 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، STIVARGA در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف STIVARGA در زنان باردار وجود ندارد. Regorafenib در مواجهه با دوز توصیه شده کمتر از مواجهه با انسان در موش ها و خرگوش ها جنین کشنده و تراتوژن بود، با افزایش بروز ناهنجاری های قلبی عروقی، ادراری تناسلی و اسکلتی. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با STIVARGA و به مدت 2 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با STIVARGA و به مدت 2 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1)، (8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سوراخ شدن یا فیستول دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سمیت پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• ایسکمی و انفارکتوس قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر (RPLS) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 20%) درد (از جمله درد معده و روده و شکم)، HFSR، آستنی/خستگی، اسهال/فوادشیون، کاهش اشتها، عفونت‌های فشار خون بالا، کاهش اشتها است. هیپربیلی روبینمی، تب، موکوزیت، کاهش وزن، بثورات پوستی و حالت تهوع. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bayer HealthCare Pharmaceuticals تماس بگیرید. در 1-888-842-2937 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. داده های شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی، قرار گرفتن در معرض STIVARGA را در بیش از 4800 بیمار منعکس می کند که در چهار کارآزمایی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما (n=1142)، یک برنامه دسترسی گسترده (CONSIGN، n=2864)، یا کارآزمایی های بالینی تک بازویی (با یک عامل یا ترکیبی دیگر) ثبت نام کردند. 4518 بیمار که STIVARGA را به عنوان یک دارو دریافت کردند وجود داشت. توزیع بدخیمی های زمینه ای 80٪ CRC، 4٪ GIST، 10٪ HCC، 6٪ سایر تومورهای جامد بود. و 74% سفیدپوست، 11% آسیایی و 15% نژاد ناشناخته بودند. از میان این 4518 بیمار، 83 درصد استیوارگا را برای حداقل 21 روز و 20 درصد استیوارگا را به مدت 6 ماه یا بیشتر دریافت کردند. در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده با دارونما (CORRECT، GRID، RESORCE و CONCUR)، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب دارویی (بیش از 20%) در بیمارانی که STIVARGA دریافت می‌کنند، درد (شامل درد معده و روده و شکم)، HFSR، آستنیا/خستگی، عفونت، اسهال، کاهش اشتها، کاهش بی‌اشتهایی، و... دیسفونی، هیپربیلی روبینمی، تب، موکوزیت، کاهش وزن، بثورات پوستی و حالت تهوع. سرطان کولورکتال داده های ایمنی شرح داده شده در زیر، به جز موارد ذکر شده، از یک کارآزمایی تصادفی شده (2:1)، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (CORRECT) مشتق شده است که در آن 500 بیمار (سن متوسط ​​61 سال). 61 درصد مردان) مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال (CRC) که قبلاً درمان شده بودند، STIVARGA را به عنوان یک دارو با دوز 160 میلی گرم در روز برای 3 هفته اول هر چرخه درمان 4 هفته ای دریافت کردند و 253 بیمار (سن متوسط ​​61 سال؛ 60 درصد مرد) دارونما دریافت کردند. میانگین مدت درمان برای بیماران دریافت کننده STIVARGA 1.7 ماه (محدوده 2 روز، 10.8 ماه) بود. به دلیل عوارض جانبی، 61٪ از بیماران دریافت کننده STIVARGA نیاز به قطع دوز داشتند و 38٪ از بیماران دوز آنها کاهش یافته است. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد، در 8.2 درصد از بیماران تحت درمان با STIVARGA در مقایسه با 1.2 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. واکنش پوستی دست و پا (HFSR) و راش شایع ترین دلایل قطع دائمی STIVARGA بودند. جدول 1 بروز عوارض جانبی (≥10٪) را در بیماران در CORRECT نشان می دهد. جدول 1: عوارض جانبی دارویی در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با STIVARGA در CORRECT گزارش شده و شایع تر از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شده است. 15 9 2 46 48 15 9 7 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش یافته است اشتها و مصرف غذا 47 5 28 4 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی HFSR/PPES راش b 45 26 17 6 7 4 0 <1 اختلالات گوارشی اسهال موکوزیت 43 33 8 4 17 5 2 0 از دست دادن 0 17 5 2 0 از دست دادن 0 عفونت ها و بررسی ها عفونت c 31 9 17 6 اختلالات عروقی فشار خون بالا خونریزی c 30 21 8 2 8 8 <1 <1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن دیسفونی 30 0 6 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 10 <1 7 0 a واکنش های جانبی بر اساس سمیت رایج برای عوارض جانبی نسخه 3.0 موسسه ملی سرطان درجه بندی شده است (NCI CTCAE v3.0). b اصطلاح راش گزارش رویدادهای فوران دارو، بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، بثورات عمومی، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، راش پاپولار و راش خارش دار است. ج پیامدهای کشنده مشاهده شد. جدول 2 ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در CORRECT را ارائه می دهد. جدول 2: ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی گزارش شده در پارامتر آزمایشگاهی صحیح STIVARGA (N=500 a) دارونما (N=253 a) درجه b درجه b همه % 3 % 4 % همه % 3 % 4 % اختلالات خون و سیستم لنفاوی کم خونی 79 5 1 66 3 0 ترومبوسیتی <104 نوتروپنی 3 1 0 0 0 0 لنفوپنی 54 9 0 35 4 <1 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکلسمی 59 1 <1 18 1 0 هیپوکالمی 26 4 0 8 <1 0 هیپوناترمی 30 7 1 22 4 0 هیپوفسفاتمی 57 31 1 11 4 0 اختلالات کبدی صفراوی هیپربیلی روبینمی 45 10 3 17 5 3 افزایش AST 65 5 1 46 4 1 افزایش اختلالات ALT 1 مجدد و 45 5 پروتئینوری c 84 2 0 61 1 0 بررسی ها افزایش INR d 24 4 N/A 17 2 N/A افزایش لیپاز 46 9 2 19 3 2 افزایش آمیلاز 26 2 <1 17 2 <1 یک درصد بر اساس تعداد بیماران پس از خط کمتر از 500 (regorafenib) یا 253 (دارونما) باشد. b NCI CTCAE نسخه 3.0. c بر اساس داده های نسبت پروتئین به کراتینین ادرار. d نسبت نرمال شده بین المللی: بدون درجه 4 در NCI CTCAE، v3.0 نشان داده شده است. تومورهای استرومایی گوارشی داده های ایمنی شرح داده شده در زیر از یک کارآزمایی تصادفی (2:1)، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (GRID) مشتق شده است که در آن 132 بیمار (سن متوسط ​​60 سال). 64 درصد مردان) با GIST که قبلاً تحت درمان قرار گرفته بودند، STIVARGA را به عنوان یک دارو با دوز 160 میلی گرم در روز برای 3 هفته اول هر چرخه درمان 4 هفته ای دریافت کردند و 66 بیمار (سن متوسط ​​61 سال؛ 64 درصد مرد) دارونما دریافت کردند. میانگین مدت درمان برای بیماران دریافت کننده STIVARGA 5.7 ماه (محدوده 1 روز، 11.7 ماه) بود. قطع دوز برای عوارض جانبی در 58 درصد بیماران دریافت کننده STIVARGA مورد نیاز بود و 50 درصد از بیماران دوز آنها کاهش یافته بود. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد در 2.3٪ از بیماران تحت درمان با STIVARGA در مقایسه با 1.5٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، گزارش شد. جدول 3 بروز عوارض جانبی (≥10%) را در بیماران در GRID نشان می دهد. جدول 3: عوارض جانبی در ≥10% بیماران تحت درمان با STIVARGA در GRID گزارش شده و شایعتر از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شده است. 24 22 7 2 12 3 2 2 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز آستنیا/تب خستگی 52 21 4 0 39 11 2 2 اختلالات عروقی پرفشاری خون خونریزی 59 11 28 4 27 3 5 0 اختلالات گوارشی درد اسهال موکوزیت تهوع استفراغ 60 47 40 20 17 8 8 2512 28 < 2 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن نارسایی 39 0 9 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت c 32 5 5 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها و مصرف غذا کم کاری تیروئید d 31 18 <1 0 21 6 3 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 16 0 9 0 بررسی ها کاهش وزن 14 0 8 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 14 0 3 0 a واکنش های جانبی درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v4.0. b اصطلاح راش گزارش‌هایی از وقایع راش، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار و راش خارش دار را نشان می‌دهد. ج پیامدهای کشنده مشاهده شد. d بروز کم کاری تیروئید بر اساس زیرمجموعه بیماران با TSH طبیعی و بدون مکمل تیروئید در ابتدا. جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در GRID را نشان می دهد. جدول 4: اختلالات تست آزمایشگاهی گزارش شده در پارامتر آزمایشگاهی GRID STIVARGA (N=132 a ) دارونما (N=66 a ) درجه b درجه b همه % 3 % 4 % همه % 3 % 4 % اختلالات خون و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی نوتروپنی لنفوپنی 301 201 12 24 0 3 3 2 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکلسمی هیپوکالمی هیپوفسفاتمی 17 21 55 2 3 20 0 0 2 5 3 3 0 0 2 0 0 0 صفراوی کبدی اختلالات هیپربیلی روبینمی افزایش AST افزایش ALT 33 58 39 3 3 4 1 1 1 12 47 39 2 3 2 0 0 0 اختلالات کلیوی و ادراری پروتئینوری c 59 3 - d 53 3 - 4 50 بررسی یک درصد بر اساس تعداد بیماران با نمونه های پس از شروع مطالعه که ممکن است کمتر از 132 (regorafenib) یا 66 (دارونما) باشد. b NCI CTCAE v4.0. c بر اساس داده های نسبت پروتئین به کراتینین ادرار. d بدون درجه 4 در NCI CTCAE v4.0 نشان داده شده است. کارسینوم کبدی داده های ایمنی شرح داده شده در زیر از یک کارآزمایی تصادفی (2:1)، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (RESORCE) مشتق شده است که در آن بیماران مبتلا به HCC قبلاً تحت درمان قرار گرفته اند، STIVARGA (374=n) 160 میلی گرم خوراکی در روزهای 1-21 از هر چرخه درمان 4 هفته ای یا دارونما (193) دریافت کردند. میانگین سنی 63 سال بود، 88 درصد مرد، 98 درصد سیروز A Child-Pugh، 66 درصد وضعیت عملکرد ECOG (PS) 0 و 34 درصد دارای PS 1 بودند. میانگین طول مدت درمان 3.5 ماه (محدوده 1 روز تا 29.4 ماه) برای بیماران دریافت کننده STIVARGA بود. از بیماران دریافت کننده STIVARGA، 33% بیش از یا مساوی 6 ماه در معرض STIVARGA و 14% بیش از یا مساوی 12 ماه در معرض STIVARGA قرار گرفتند. قطع دوز برای عوارض جانبی در 58.3٪ از بیماران دریافت کننده STIVARGA مورد نیاز بود و 48٪ از بیماران دوز آنها کاهش یافته بود. شایع ترین عوارض جانبی که نیاز به تغییر دوز داشتند (قطع یا کاهش دوز) HFSR/PPES (20.6٪)، افزایش بیلی روبین خون (5.9٪)، خستگی (5.1٪) و اسهال (5.3٪) بود. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد در 10.4 درصد از بیماران تحت درمان با STIVARGA در مقایسه با 3.6 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی که نیاز به قطع STIVARGA داشتند، HFSR/PPES (1.9٪) و افزایش AST (1.6٪) بود. جدول 5 بروز عوارض جانبی (≥10%) را در بیماران در RESORCE نشان می دهد. جدول 5: عوارض جانبی در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با STIVARGA در RESORCE گزارش شده و شایع تر از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شده است. اختلالات و شرایط محل تجویز درد استنی/خستگی تب 55 42 20 9 10 0 44 33 7 8 5 0 اختلالات عروقی پرفشاری خون خونریزی b 31 18 15 5 6 16 5 8 اختلالات گوارشی اسهال تهوع استفراغ موکوزیت 41 17 13 13 3 <1 <1 1 1 15 13 7 2 0 tho1 13 7 2 0 0 اختلالات تنفسی و راسی دیسفونی 18 0 2 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت b 31 8 18 6 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها و مصرف غذا 31 3 15 2 بررسی ها کاهش وزن 13 2 4 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 10 0 2 0 a واکنش های جانبی بر اساس NCI CTCAE v4.0 درجه بندی شده اند. b پیامدهای کشنده مشاهده شد. سایر عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیماران تحت درمان با STIVARGA مشاهده شد عبارتند از: آلوپسی (7%)، کم کاری تیروئید (6.4%)، پانکراتیت (1.6%)، راش لایه بردار (1.3%)، لرزش (1.3%)، اریتم مولتی فرم (0.8%)، ایسکمی میوکارد (0.8%)، فیستول گوارشی (0.3%) و انفارکتوس میوکارد (0.3%). جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در RESORCE را نشان می دهد. جدول 6: ناهنجاری های تست آزمایشگاهی گزارش شده در پارامتر آزمایشگاهی RESORCE STIVARGA (N=374 a) دارونما (N=193 a) درجه b درجه b همه % 3 % 4 % همه % 3 % 4 % اختلالات خون و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی نوتروپنی لنفوپنی 406 <306 50 15 59 0 <1 11 0 <1 <1 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکلسمی هیپوکلسمی هیپوفسفاتمی 23 31 70 <1 4 32 0 <1 2 10 9 31 0 2 7 0 0 0 اختلالات کبدی صفراوی هیپربیلی روبینمی افزایش AST افزایش ALT 78 93 70 13 16 6 3 2 <1 55 84 59 11 17 5 5 3 0 اختلالات کلیوی و ادراری افزایش پروتئین اوری c 51 17 17 - سرمایه گذاری افزایش لیپاز افزایش آمیلاز 44 41 23 <1 11 3 - d 3 <1 35 27 19 2 8 2 - d 1 <1 a درصد بر اساس تعداد بیماران با نمونه های پس از خط پایه که ممکن است کمتر از 374 باشد (regorafenib) یا 193 (دارونما). b NCI CTCAE v4.0. ج بر اساس داده‌های نشانگر. d بدون درجه 4 در NCI CTCAE v4.0 نشان داده شده است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید STIVARGA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد:

• واکنش حساسیت مفرط
• سندرم نفروتیک
• نارسایی قلبی
• آنوریسم های شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی

مادران شیرده: با توجه به اهمیت دارو برای مادر، مصرف دارو یا شیردهی را قطع کنید. (8.3)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، استیوارگا در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف STIVARGA در زنان باردار وجود ندارد. تجویز رگورافنیب در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه با دوز توصیه‌شده کمتر از مواجهه با انسان، جنین‌زا و تراتوژن بود، با افزایش بروز ناهنجاری‌های قلبی عروقی، دستگاه تناسلی و اسکلتی [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین، از دست دادن کل حاملگی (تجذب 100 درصد بستر) در موش‌ها با دوزهای کمتر از 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 6 درصد دوز توصیه‌شده برای انسان، بر اساس سطح بدن) و در خرگوش‌ها در دوزهای کمتر از 1.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در دوزهای توصیه‌شده بالینی مشاهده شد (aposurxim 25 درصد بالینی). اندازه گیری شده توسط AUC). در یک مطالعه توزیع تک دوز در موش‌های باردار، افزایش نفوذ رگورافنیب از سد خونی مغزی در جنین‌ها در مقایسه با دام‌ها مشاهده شد. تجویز روزانه رگورافنیب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به یافته‌های جنینی از استخوان‌سازی تاخیری در دوزهای > 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 5 درصد دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) و افزایش وابسته به دوز در ناهنجاری‌های اسکلتی از جمله شکاف کام و بزرگ شدن فونتان (mg/kg) شد. 10 درصد از مواجهه بالینی بر اساس AUC). در دوزهای ≥ 1.6 mg/kg (تقریباً 11٪ از دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن)، افزایش وابسته به دوز در بروز ناهنجاری های قلبی عروقی، ناهنجاری های خارجی، فتق دیافراگم و اتساع لگن کلیه مشاهده شد. در خرگوش‌های حامله‌ای که روزانه رگورافنیب در طول اندام‌زایی تجویز می‌شد، یافته‌هایی از نقایص سپتوم بطنی در کمترین دوز آزمایش‌شده 0.4 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 7 درصد AUC در بیماران در دوز توصیه‌شده) مشهود بود. در دوزهای ≥ 0.8 mg/kg (تقریباً 15 درصد از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده برای انسان بر اساس AUC)، تجویز regorafenib منجر به افزایش وابسته به دوز در بروز ناهنجاری‌های قلبی عروقی اضافی و ناهنجاری‌های اسکلتی، و همچنین اثرات نامطلوب قابل توجهی بر روی سیستم ادراری از دست رفته می‌شود. کلیه کوچک، تغییر شکل یافته و نامناسب؛ و هیدرونفروز نسبت جنین‌های زنده که پسر بودند با افزایش دوز در دو مطالعه سمیت جنینی خرگوش کاهش یافت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود رگورافنیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات رگورافنیب بر روی نوزاد شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. در موش‌ها، رگورافنیب و متابولیت‌های آن در شیر دفع می‌شوند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از استیوارگا، در طول درمان با استیوارگا و تا 2 هفته پس از دوز نهایی، از شیردهی خودداری کنید.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری زنان از پیشگیری موثر در طول درمان و تا 2 ماه پس از اتمام درمان استفاده کنید. مردان به بیماران مرد با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 2 ماه پس از دوز نهایی STIVARGA از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری اطلاعاتی در مورد اثر STIVARGA بر باروری انسان وجود ندارد. نتایج حاصل از مطالعات حیوانی نشان می دهد که رگورافنیب می تواند باروری مردان و زنان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی STIVARGA در بیماران اطفال کمتر از 18 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی در مطالعات 28 روزه با دوز مکرر در موش ها، یافته های وابسته به دوز تغییر عاج و آنژیکتازی وجود داشت. این یافته‌ها در دوزهای پایین 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 25 درصد AUC در انسان در دوز توصیه‌شده) رگورافنیب رخ داد. در مطالعات 13 هفته ای با دوز مکرر در سگ ها، یافته های مشابهی از تغییر عاج در دوزهای پایین 20 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 43 درصد از AUC در انسان در دوز توصیه شده) وجود داشت. تجویز رگورافنیب در این حیوانات نیز منجر به رشد مداوم و ضخیم شدن صفحه رشد اپی فیزیال استخوان ران شد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 1142 بیمار تحت درمان با STIVARGA که در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما ثبت‌نام کردند، 40 درصد 65 سال و بالاتر و 10 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با پلاسبو در میان بیماران 65 سال و بالاتر تحت درمان با STIVARGA، در مقایسه با بیماران جوان‌تر، افزایش بروز فشار خون درجه 3 (18 درصد در مقابل 9 درصد) مشاهده شد. علاوه بر این، یک رویداد پرفشاری خون درجه 4 در گروه سنی 65 سال و بالاتر و هیچ یک در گروه سنی جوان‌تر گزارش نشده است.

8.6 Hepatic Impairment No dose adjustment is recommended in patients with mild (total bilirubin ≤ULN and AST >ULN, or total bilirubin >ULN to ≤1.5 times ULN) or moderate (total bilirubin >1.5 to ≤3 times ULN and any AST) hepatic impairment, [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Closely monitor patients with hepatic impairment for adverse reactions [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . STIVARGA is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment (total bilirubin >3x ULN) as STIVARGA has not been studied in this population.

8.7 Renal Impairment No dose adjustment is recommended for patients with renal impairment. The pharmacokinetics of regorafenib have not been studied in patients who are on dialysis and there is no recommended dose for this patient population [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

8.8 Race Based on pooled data from three placebo-controlled trials (CORRECT, GRID and CONCUR), a higher incidence of HFSR and liver function test abnormalities occurred in Asian patients treated with STIVARGA as compared with Whites [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.5 )] . No starting dose adjustment is necessary based on race.

12.1 Mechanism of Action Regorafenib is a small molecule inhibitor of multiple membrane-bound and intracellular kinases involved in normal cellular functions and in pathologic processes such as oncogenesis, tumor angiogenesis, metastasis and tumor immunity. In in vitro biochemical or cellular assays, regorafenib or its major human active metabolites M-2 and M-5 inhibited the activity of RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAF V600E, SAPK2, PTK5, Abl and CSF1R at concentrations of regorafenib that have been achieved clinically. In in vivo models, regorafenib demonstrated anti-angiogenic activity in a rat tumor model and inhibition of tumor growth in several mouse xenograft models including some for human colorectal carcinoma, gastrointestinal stromal and hepatocellular carcinoma. Regorafenib also demonstrated anti-metastatic activity in a mouse xenograft model and two mouse orthotopic models of human colorectal carcinoma.

12.2 Pharmacodynamics Cardiac Electrophysiology The effect of multiple doses of STIVARGA (160 mg once daily for 21 days) on the QTc interval was evaluated in an open-label, single-arm study in 25 patients with advanced solid tumors. No large changes in the mean QTc interval (i.e., > 20 msec) were detected in the study.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Following a single 160 mg dose of STIVARGA in patients with advanced solid tumors, regorafenib reaches a geometric mean peak plasma level (C max ) of 2.5 µg/mL at a median time of 4 hours and a geometric mean area under the plasma concentration vs. time curve (AUC) of 70.4 µg*h/mL. The AUC of regorafenib at steady-state increases less than dose proportionally at doses greater than 60 mg. At steady-state, regorafenib reaches a geometric mean C max of 3.9 µg/mL and a geometric mean AUC of 58.3 µg*h/mL. The coefficient of variation of AUC and C max is between 35% and 44%. The mean relative bioavailability of tablets compared to an oral solution is 69% to 83%. In a food-effect study, 24 healthy men received a single 160 mg dose of STIVARGA on three separate occasions: under a fasted state, with a high-fat meal and with a low-fat meal. A high-fat meal (945 calories and 54.6 g fat) increased the mean AUC of regorafenib by 48% and decreased the mean AUC of the M-2 and M-5 metabolites by 20% and 51%, respectively, as compared to the fasted state. A low-fat meal (319 calories and 8.2 g fat) increased the mean AUC of regorafenib, M-2 and M-5 by 36%, 40% and 23%, respectively as compared to fasted conditions. STIVARGA was administered with a low-fat meal in the CORRECT and GRID studies [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Clinical Studies ( 14 )]. Distribution Regorafenib undergoes enterohepatic circulation with multiple plasma concentration peaks observed across the 24-hour dosing interval. Regorafenib is highly bound (99.5%) to human plasma proteins. Elimination Following a single 160 mg oral dose of STIVARGA, the geometric mean (minimum to maximum) elimination half-lives for regorafenib and the M-2 metabolite in plasma are 28 hours (14 to 58 hours) and 25 hours (14 to 32 hours), respectively. M-5 has a longer mean (minimum to maximum) elimination half-life of 51 hours (32 to 70 hours). Metabolism Regorafenib is metabolized by CYP3A4 and UGT1A9. The main circulating metabolites of regorafenib measured at steady-state in human plasma are M-2 (N-oxide) and M-5 (N-oxide and N-desmethyl). Both metabolites have similar in vitro pharmacological activity and steady-state concentrations as regorafenib. M-2 and M-5 are highly protein bound (99.8% and 99.95%, respectively). Excretion Approximately 71% of a radiolabeled dose was excreted in feces (47% as parent compound, 24% as metabolites) and 19% of the dose was excreted in urine (17% as glucuronides) within 12 days after administration of a radiolabeled oral solution at a dose of 120 mg. Specific Populations Age, sex, race and weight had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of regorafenib. Hepatic Impairment Based on a population pharmacokinetic analysis, no clinically important differences in the mean total exposure of regorafenib, including M-2 and M-5, were noted amongst patients with normal liver function (total bilirubin and AST ≤ ULN, n=744), mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and AST >ULN or total bilirubin >ULN to ≤1.5x ULN, n=437), and moderate hepatic impairment (total bilirubin >1.5x to ≤3x ULN and any AST, n=36). The pooled analysis included 391 patients with HCC of whom 116, 249, and 26 were categorized as having normal liver function, mild, and moderate hepatic impairment, respectively. The pharmacokinetics of regorafenib were not evaluated in patients with severe hepatic impairment (total bilirubin >3x ULN). Renal Impairment The pharmacokinetics of regorafenib, M-2, and M-5 was evaluated in 6 patients with severe renal impairment (CLcr 15-29 mL/min) and 18 patients with normal/mild renal function (CLcr ≥60 mL/min) following the administration of STIVARGA at a dose of 160 mg daily for 21 days. No differences in the mean steady-state exposure of regorafenib, M-2, or M-5 were observed in patients with severe renal impairment compared to patients with normal renal function. The pharmacokinetics of regorafenib has not been studied in patients with end-stage renal disease on dialysis. Drug Interaction Studies Effect of Regorafenib on Cytochrome P450 Substrates: In vitro studies suggested that regorafenib is an inhibitor of CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4 and CYP2C19; M-2 is an inhibitor of CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4 and CYP2D6, and M-5 is an inhibitor of CYP2C8. In vitro studies suggested that regorafenib is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, and CYP3A4 enzyme activity. Patients with advanced solid tumors received single oral doses of CYP substrates, 2 mg of midazolam (CYP3A4), 40 mg of omeprazole (CYP2C19) and 10 mg of warfarin (CYP2C9) or 4 mg of rosiglitazone (CYP2C8) one week before and two weeks after STIVARGA at a dose of 160 mg once daily. No clinically meaningful effect was observed in the mean AUC of rosiglitazone (N=12) or the mean omeprazole (N=11) plasma concentrations measured 6 hours after dosing or the mean AUC of midazolam (N=15). The mean AUC of warfarin (N=8) increased by 25% [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Effect of CYP3A4 Strong Inducers on Regorafenib: Twenty-two healthy men received a single 160 mg dose of STIVARGA alone and then 7 days after starting rifampin. Rifampin, a strong CYP3A4 inducer, was administered at a dose of 600 mg daily for 9 days. The mean AUC of regorafenib decreased by 50% and mean AUC of M-5 increased by 264%. No change in the mean AUC of M-2 was observed [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Effect of CYP3A4 Strong Inhibitors on Regorafenib: Eighteen healthy men received a single 160 mg dose of STIVARGA alone and then 5 days after starting ketoconazole. Ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, was administered at a dose of 400 mg daily for 18 days. The mean AUC of regorafenib increased by 33% and the mean AUC of M-2 and M-5 both decreased by 93% [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Effect of Neomycin on Regorafenib: Twenty-seven healthy men received a single 160 mg dose of STIVARGA and then 5 days after starting neomycin. Neomycin, a non-absorbable antibiotic, was administered at a dose of 1 gram three times daily for 5 days. No clinically meaningful effect on the mean AUC of regorafenib was observed; however, the mean AUC of M-2 decreased by 76% and the mean AUC of M-5 decreased by 86%. The decreased exposure of M-2 and M-5 may result in a decreased efficacy of STIVARGA. The effects of other antibiotics on the exposure of regorafenib and its active metabolites have not been studied. Effect of Regorafenib on UGT1A1 Substrates: In vitro studies showed that regorafenib, M-2, and M-5 competitively inhibit UGT1A9 and UGT1A1 at therapeutically relevant concentrations . Eleven patients received irinotecan-containing combination chemotherapy with STIVARGA at a dose of 160 mg. The mean AUC of irinotecan increased by 28% and the mean AUC of SN-38 increased by 44% when irinotecan was administered 5 days after the last of 7 daily doses of STIVARGA. Effect of Regorafenib on BCRP Substrates: Administration of regorafenib (160 mg for 14 days) prior to administration of a single dose of rosuvastatin (5 mg), a BCRP substrate, resulted in a 3.8-fold increase in mean exposure (AUC) of rosuvastatin and a 4.6-fold increase in C max [see Drug Interactions ( 7.3 )] .

Absorption Following a single 160 mg dose of STIVARGA in patients with advanced solid tumors, regorafenib reaches a geometric mean peak plasma level (C max ) of 2.5 µg/mL at a median time of 4 hours and a geometric mean area under the plasma concentration vs. time curve (AUC) of 70.4 µg*h/mL. The AUC of regorafenib at steady-state increases less than dose proportionally at doses greater than 60 mg. At steady-state, regorafenib reaches a geometric mean C max of 3.9 µg/mL and a geometric mean AUC of 58.3 µg*h/mL. The coefficient of variation of AUC and C max is between 35% and 44%. The mean relative bioavailability of tablets compared to an oral solution is 69% to 83%. In a food-effect study, 24 healthy men received a single 160 mg dose of STIVARGA on three separate occasions: under a fasted state, with a high-fat meal and with a low-fat meal. A high-fat meal (945 calories and 54.6 g fat) increased the mean AUC of regorafenib by 48% and decreased the mean AUC of the M-2 and M-5 metabolites by 20% and 51%, respectively, as compared to the fasted state. A low-fat meal (319 calories and 8.2 g fat) increased the mean AUC of regorafenib, M-2 and M-5 by 36%, 40% and 23%, respectively as compared to fasted conditions. STIVARGA was administered with a low-fat meal in the CORRECT and GRID studies [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Clinical Studies ( 14 )]. Distribution Regorafenib undergoes enterohepatic circulation with multiple plasma concentration peaks observed across the 24-hour dosing interval. Regorafenib is highly bound (99.5%) to human plasma proteins. Elimination Following a single 160 mg oral dose of STIVARGA, the geometric mean (minimum to maximum) elimination half-lives for regorafenib and the M-2 metabolite in plasma are 28 hours (14 to 58 hours) and 25 hours (14 to 32 hours), respectively. M-5 has a longer mean (minimum to maximum) elimination half-life of 51 hours (32 to 70 hours). Metabolism Regorafenib is metabolized by CYP3A4 and UGT1A9. The main circulating metabolites of regorafenib measured at steady-state in human plasma are M-2 (N-oxide) and M-5 (N-oxide and N-desmethyl). Both metabolites have similar in vitro pharmacological activity and steady-state concentrations as regorafenib. M-2 and M-5 are highly protein bound (99.8% and 99.95%, respectively). Excretion Approximately 71% of a radiolabeled dose was excreted in feces (47% as parent compound, 24% as metabolites) and 19% of the dose was excreted in urine (17% as glucuronides) within 12 days after administration of a radiolabeled oral solution at a dose of 120 mg. Specific Populations Age, sex, race and weight had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of regorafenib. Hepatic Impairment Based on a population pharmacokinetic analysis, no clinically important differences in the mean total exposure of regorafenib, including M-2 and M-5, were noted amongst patients with normal liver function (total bilirubin and AST ≤ ULN, n=744), mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN and AST >ULN or total bilirubin >ULN to ≤1.5x ULN, n=437), and moderate hepatic impairment (total bilirubin >1.5x to ≤3x ULN and any AST, n=36). The pooled analysis included 391 patients with HCC of whom 116, 249, and 26 were categorized as having normal liver function, mild, and moderate hepatic impairment, respectively. The pharmacokinetics of regorafenib were not evaluated in patients with severe hepatic impairment (total bilirubin >3x ULN). Renal Impairment The pharmacokinetics of regorafenib, M-2, and M-5 was evaluated in 6 patients with severe renal impairment (CLcr 15-29 mL/min) and 18 patients with normal/mild renal function (CLcr ≥60 mL/min) following the administration of STIVARGA at a dose of 160 mg daily for 21 days. No differences in the mean steady-state exposure of regorafenib, M-2, or M-5 were observed in patients with severe renal impairment compared to patients with normal renal function. The pharmacokinetics of regorafenib has not been studied in patients with end-stage renal disease on dialysis. Drug Interaction Studies Effect of Regorafenib on Cytochrome P450 Substrates: In vitro studies suggested that regorafenib is an inhibitor of CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4 and CYP2C19; M-2 is an inhibitor of CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4 and CYP2D6, and M-5 is an inhibitor of CYP2C8. In vitro studies suggested that regorafenib is not an inducer of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, and CYP3A4 enzyme activity. Patients with advanced solid tumors received single oral doses of CYP substrates, 2 mg of midazolam (CYP3A4), 40 mg of omeprazole (CYP2C19) and 10 mg of warfarin (CYP2C9) or 4 mg of rosiglitazone (CYP2C8) one week before and two weeks after STIVARGA at a dose of 160 mg once daily. No clinically meaningful effect was observed in the mean AUC of rosiglitazone (N=12) or the mean omeprazole (N=11) plasma concentrations measured 6 hours after dosing or the mean AUC of midazolam (N=15). The mean AUC of warfarin (N=8) increased by 25% [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Effect of CYP3A4 Strong Inducers on Regorafenib: Twenty-two healthy men received a single 160 mg dose of STIVARGA alone and then 7 days after starting rifampin. Rifampin, a strong CYP3A4 inducer, was administered at a dose of 600 mg daily for 9 days. The mean AUC of regorafenib decreased by 50% and mean AUC of M-5 increased by 264%. No change in the mean AUC of M-2 was observed [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Effect of CYP3A4 Strong Inhibitors on Regorafenib: Eighteen healthy men received a single 160 mg dose of STIVARGA alone and then 5 days after starting ketoconazole. Ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, was administered at a dose of 400 mg daily for 18 days. The mean AUC of regorafenib increased by 33% and the mean AUC of M-2 and M-5 both decreased by 93% [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Effect of Neomycin on Regorafenib: Twenty-seven healthy men received a single 160 mg dose of STIVARGA and then 5 days after starting neomycin. Neomycin, a non-absorbable antibiotic, was administered at a dose of 1 gram three times daily for 5 days. No clinically meaningful effect on the mean AUC of regorafenib was observed; however, the mean AUC of M-2 decreased by 76% and the mean AUC of M-5 decreased by 86%. The decreased exposure of M-2 and M-5 may result in a decreased efficacy of STIVARGA. The effects of other antibiotics on the exposure of regorafenib and its active metabolites have not been studied. Effect of Regorafenib on UGT1A1 Substrates: In vitro studies showed that regorafenib, M-2, and M-5 competitively inhibit UGT1A9 and UGT1A1 at therapeutically relevant concentrations . Eleven patients received irinotecan-containing combination chemotherapy with STIVARGA at a dose of 160 mg. The mean AUC of irinotecan increased by 28% and the mean AUC of SN-38 increased by 44% when irinotecan was administered 5 days after the last of 7 daily doses of STIVARGA. Effect of Regorafenib on BCRP Substrates: Administration of regorafenib (160 mg for 14 days) prior to administration of a single dose of rosuvastatin (5 mg), a BCRP substrate, resulted in a 3.8-fold increase in mean exposure (AUC) of rosuvastatin and a 4.6-fold increase in C max [see Drug Interactions ( 7.3 )] .