Relacorilant

LIFYORLI در ترکیب با nab-paclitaxel برای درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاقی مقاوم به پلاتین که یک تا سه رژیم درمانی سیستمیک قبلی را دریافت کرده‌اند، که حداقل یکی از آنها شامل بواسیزوماب است، نشان داده می‌شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14)]. LIFYORLI یک آنتاگونیست گیرنده گلوکوکورتیکوئید است که در ترکیب با ناب پاکلیتاکسل برای درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ یا سرطان اولیه صفاقی مقاوم به پلاتین که یک تا سه رژیم درمانی سیستمیک قبلی، حداقل یکی از آنها شامل بواسیزوماب، دریافت کرده‌اند، استفاده می‌شود. ( 1 , 14 )

کپسول: 25 میلی‌گرم: کپسول‌های ژلاتینی نرم، قهوه‌ای تیره و بیضی شکل با چاپ سیاه و سفید "CR25". 100 میلی‌گرم: کپسول‌های ژلاتینی نرم و مستطیلی زرد مات با «CR100» که به رنگ سیاه چاپ شده است. کپسول: 25 میلی گرم، 100 میلی گرم (3)

LIFYORLI در بیمارانی که گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک برای اهداف نجات زندگی دریافت می کنند (مانند سرکوب سیستم ایمنی پس از پیوند عضو) منع مصرف دارد زیرا LIFYORLI با اثر گلوکوکورتیکوئیدها مخالفت می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. درمان همزمان با گلوکوکورتیکوئید سیستمیک برای اندیکاسیون نجات دهنده. (4)

القا کننده های قوی CYP3A: از مصرف همزمان با LIFYORLI در ترکیب با ناب پاکلی تاکسل خودداری کنید. (7.1) القاء کننده های CYP2C8 و القاء کننده های CYP3A متوسط: برای کاهش اثربخشی LIFYORLI در ترکیب با ناب-پاکلیتاکسل نظارت کنید. (7.1) مهارکننده‌های CYP2C8: برای افزایش واکنش‌های جانبی نظارت کنید و دوز را برای واکنش‌های نامطلوب تغییر دهید. (7.1) بسترهای CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید مگر اینکه توصیه دیگری شود. (7.2) برخی از سوبستراهای CYP2C8: از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه توصیه دیگری شود. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر LIFYORLI در ترکیب با القاء کننده های قوی CYP3A Nab-Paclitaxel از مصرف همزمان LIFYORLI به همراه ناب-پاکلیتاکسل با القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. هر دو relacorilant و paclitaxel سوبستراهای CYP3A هستند. استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A می تواند غلظت relacorilant و پاکلیتاکسل را کاهش دهد، که ممکن است اثربخشی آنها را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP2C8 و القاء کننده های CYP3A متوسط ​​برای کاهش اثربخشی LIFYORLI به همراه ناب-پاکلیتاکسل با القاء کننده های CYP2C8 و القاء کننده های CYP3A متوسط، پایش می کنند. پاکلیتاکسل سوبسترای CYP2C8 و CYP3A است و relacorilant یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان القاکننده‌های CYP2C8 و القاکننده‌های CYP3A متوسط ​​می‌تواند غلظت پاکلیتاکسل و رلاکوریلانت را کاهش دهد که ممکن است اثربخشی آنها را کاهش دهد. مهارکننده‌های CYP2C8 برای افزایش عوارض جانبی نظارت کنید و دوز را برای واکنش‌های جانبی مطابق توصیه‌شده اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. پاکلیتاکسل زیرلایه ای از CYP2C8 است. مصرف همزمان مهارکننده های CYP2C8 ممکن است غلظت پاکلیتاکسل را افزایش دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد.

7.2 اثر LIFYORLI بر سایر داروها بسترهای CYP3A از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای بسترهای CYP3A توصیه شده باشد. Relacorilant یک مهارکننده قوی CYP3A است. Relacorilant قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. برخی از سوبستراهای CYP2C8 از مصرف همزمان خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز برای بسترهای CYP2C8 که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود، طور دیگری توصیه شده باشد. Relacorilant یک القا کننده ضعیف CYP2C8 است. Relacorilant قرار گرفتن در معرض بسترهای CYP2C8 را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی مربوط به این بسترها را کاهش دهد.

7.3 پتانسیل کاهش اثربخشی گلوکوکورتیکوئیدها یا LIFYORLI با مصرف همزمان LIFYORLI در بیمارانی که گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک برای اهداف نجات زندگی دریافت می کنند (مانند سرکوب سیستم ایمنی در پیوند اعضا) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. در صورت امکان از مصرف همزمان در بیماران مبتلا به سایر شرایط پزشکی که نیاز به گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک دارند خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، بیماران را برای کاهش اثربخشی LIFYORLI و گلوکوکورتیکوئیدها تحت نظر بگیرید. LIFYORLI یک آنتاگونیست گیرنده گلوکوکورتیکوئید است که ممکن است گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک را کم اثر کند. مصرف همزمان گلوکوکورتیکوئیدهای سیستمیک ممکن است LIFYORLI را کم اثر کند.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نوتروپنی و عفونت های شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] تشدید شرایط درمان شده با گلوکوکورتیکوئیدها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 20%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، که در بیماران تحت درمان با LIFYORLI همراه با ناب پاکلیتاکسل رخ داد، کاهش هموگلوبین، کاهش نوتروفیل‌ها، خستگی، تهوع، اسهال، کاهش پلاکت‌ها، بثورات پوستی و کاهش اشتها بود. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Corcept Therapeutics به شماره 1-855-844-3270 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی LIFYORLI در ترکیب با nab-paclitaxel در بیماران مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان اولیه صفاقی مقاوم به پلاتین در ROSELLA ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران LIFYORLI (150 میلی گرم خوراکی را در روز قبل، روز و روز بعد از هر تجویز 80 میلی گرم ناب پاکلیتاکسل انفوزیون داخل وریدی در روزهای 1، 8 و 15 از هر چرخه 28 روزه (n=188) یا nab-paclitaxel = 19 mg/m2 در بیماری 100 میلی گرم در ونفوژون دریافت کردند. پیشرفت یا مسمومیت غیرقابل قبول دوز LIFYORLI هر زمان که ناب پاکلیتاکسل قطع شد قطع شد. میانگین مدت درمان با LIFYORLI 4.7 ماه (محدوده: 0.2 تا 24) بود. عوارض جانبی جدی در 35 درصد از بیمارانی که LIFYORLI را همراه با ناب پاکلیتاکسل دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در 2% از بیماران شامل نوتروپنی (4%)، پنومونی (3.2%)، پلورال افیوژن (3.2%)، نوتروپنی تب (2.1%) و خستگی (2.1%) بود. عوارض جانبی کشنده در 2.1٪ از بیمارانی که LIFYORLI را همراه با nab-paclitaxel دریافت کردند، از جمله شوک سپتیک (0.5٪)، ایست قلبی (0.5٪)، سکته مغزی ایسکمیک (0.5٪)، و سوراخ شدن روده (0.5٪) رخ داد. قطع دائم LIFYORLI در ترکیب با ناب پاکلیتاکسل به دلیل عوارض جانبی در 9٪ از بیماران رخ داد. واکنش نامطلوبی که منجر به قطع دائمی LIFYORLI در بیش از 2% بیماران شد انسداد روده (2.6%) بود. قطع دوز LIFYORLI به دلیل یک واکنش جانبی در 72٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز LIFYORLI در ترکیب با ناب پاکلیتاکسل در بیش از 5% از بیماران داشتند شامل نوتروپنی (44%)، کم خونی (12%) و خستگی (7%) بود. کاهش دوز LIFYORLI به دلیل یک واکنش جانبی در 7.4٪ از بیماران و کاهش دوز nab-paclitaxel در 48٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز LIFYORLI داشتند شامل خستگی (1.6%)، کاهش اشتها (1.2%)، درد شکم (0.5%)، نوتروپنی (0.5%)، ادم (0.5%) و سیاتیک (0.5%) بود. شایع ترین (بیش از 20٪) عوارض جانبی، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش هموگلوبین، کاهش نوتروفیل ها، خستگی، حالت تهوع، اسهال، کاهش پلاکت ها، بثورات پوستی و کاهش اشتها بود. جدول 5 و 6 به ترتیب واکنش‌های جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی را که در بیش از 10 درصد از بیمارانی که LIFYORLI را همراه با ناب پاکلیتاکسل در روزلا دریافت کرده‌اند، نشان می‌دهد. جدول 5: عوارض جانبی رخ می دهد در ≥10٪ از بیمارانی که LIFYORLI را در ترکیب با Nab-Paclitaxel در ROSELLA دریافت کردند a شامل چند عبارت مرتبط واکنش نامطلوب LIFYORLI + Nab-Paclitaxel (n=188) Nab-Paclitaxel (n=19٪) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات عمومی خستگی a 54 9 45 1.6 ادم a 19 1.1 12 0.5 پیرکسی a 14 0.5 9 0 اختلالات گوارشی تهوع 44 4 35 3 اسهال a 40 3.7 27 1.6 استوماتیت a 19 3.2 9 1.1 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش a 24 3.7 10 0.5 اختلالات ناخن a 19 0 12 2 اختلالات متابولیسمی و تغذیه ای 19 0 12 2 اختلالات متابولیسمی و تغذیه ای 0.5 اختلالات تنفسی سرفه a 19 0.5 10 0 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه a 13 0.5 4 0.5 دیسگوزی a 13 0 5 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد از افراد رخ می دهد بیمارانی که LIFYORLI را همراه با nab-paclitaxel در روزلا دریافت کردند شامل خشکی چشم (8.5٪)، افت فشار خون (8.5٪)، فشار خون بالا (4.8٪)، آسیب حاد کلیه (4.3٪)، نوتروپنی تب (3.7٪) و سنکوپ (2.7٪) بودند. جدول 6: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی ≥10% برای همه درجات، در بیمارانی که LIFYORLI را در ترکیب با ناب-پاکلیتاکسل در ROSELLA دریافت کردند. 3 یا 4 (%) هموگلوبین کاهش یافت 89 18 79 10 لکوسیت ها کاهش یافت 82 25 77 16 نوتروفیل ها کاهش یافت 74 44 65 27 پلاکت ها کاهش یافت 28 2 14 1

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی خودداری کنید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری LIFYORLI در ترکیب با ناب پاکلی تاکسل استفاده می شود. برای اطلاعات بارداری به اطلاعات تجویز ناب پاکلیتاکسل مراجعه کنید. بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، LIFYORLI در صورت تجویز به یک زن باردار می‌تواند به جنین آسیب برساند. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از Relacorilant در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین حیوانی، تجویز خوراکی Relacorilant به خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز منجر به مرگ و میر جنینی- جنینی و ناهنجاری‌های ساختاری در دوزهای مادری ≥ 10 mg/kg/day (0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در دوز توصیه‌شده) شد. تجویز خوراکی Relacorilant به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی نشد [به داده ها مراجعه کنید]. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب بین 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. Data Animal Data Relacorilant آگونیست نسبی گیرنده گلوکوکورتیکوئید در موش صحرایی است. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، Relacorilant به موش های باردار در دوزهای خوراکی 1، 2.5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد. سمیت مادر (کاهش وزن بدن و مصرف غذا) با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) مشاهده شد. هیچ سمیت رشدی در دوزهای تا mg/kg/day 10 مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، Relacorilant که در دوزهای خوراکی 1، 3، و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی به خرگوش های باردار تجویز شد، منجر به مرگ و میر جنین-جنین شد (افزایش تلفات پس از لانه گزینی، جذب جنین، و کاهش 10 میلی گرم در روز بر اساس اندازه نوزاد در هر روز) روی AUC در دوز توصیه شده). ناهنجاری های جنینی (خم شدن غیرطبیعی پنجه پا، میکروسفالی، بد چرخش اندام های عقبی، عدم وجود استخوان بین جداری و استخوان جناغی ذوب شده در جناغ جناغی) با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) مشاهده شد. عوارض جانبی اضافی شامل تغییرات اسکلتی استخوان بین جداری دو قسمتی جمجمه بود که در دوزهای ≥ 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی LIFYORLI در ترکیب با nab-paclitaxel استفاده می شود. برای اطلاعات مربوط به شیردهی به اطلاعات تجویز ناب پاکلیتاکسل مراجعه کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود relacorilant یا متابولیت های آن در شیر حیوان یا انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان توصیه کنید در طول درمان با لیفیورلی و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری LIFYORLI در ترکیب با ناب پاکلیتاکسل استفاده می شود. برای اطلاعات پیشگیری از بارداری و ناباروری به اطلاعات تجویز ناب پاکلیتاکسل مراجعه کنید. LIFYORLI در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع LIFYORLI بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LIFYORLI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به بیماران مرد با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LIFYORLI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LIFYORLI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 188 بیمار مبتلا به سرطان اپیتلیال تخمدان مقاوم به پلاتین که LIFYORLI دریافت کردند، 38٪ 65 سال یا بیشتر و 9.6٪ 75 سال یا بیشتر بودند. بروز عوارض جانبی درجه 3-4 و تغییر دوز در بیماران 65 سال یا بالاتر در مقایسه با بیماران بالغ جوانتر بیشتر بود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کبدی از LIFYORLI در ترکیب با ناب پاکلی تاکسل در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا 10 برابر ULN و هر AST) خودداری کنید زیرا احتمال افزایش مواجهه با relacorilant و پاکلیتاکسل وجود دارد [1.2] به Clinical Pharmac مراجعه کنید.

خلاصه خطر LIFYORLI در ترکیب با nab-paclitaxel استفاده می شود. برای اطلاعات بارداری به اطلاعات تجویز ناب پاکلیتاکسل مراجعه کنید. بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، LIFYORLI در صورت تجویز به یک زن باردار می‌تواند به جنین آسیب برساند. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از Relacorilant در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات رشد جنین و جنین حیوانی، تجویز خوراکی Relacorilant به خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز منجر به مرگ و میر جنینی- جنینی و ناهنجاری‌های ساختاری در دوزهای مادری ≥ 10 mg/kg/day (0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) در دوز توصیه‌شده) شد. تجویز خوراکی Relacorilant به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی نشد [به داده ها مراجعه کنید]. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب بین 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. Data Animal Data Relacorilant آگونیست نسبی گیرنده گلوکوکورتیکوئید در موش صحرایی است. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، Relacorilant به موش های باردار در دوزهای خوراکی 1، 2.5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد. سمیت مادر (کاهش وزن بدن و مصرف غذا) با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (3.8 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) مشاهده شد. هیچ سمیت رشدی در دوزهای تا mg/kg/day 10 مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، Relacorilant که در دوزهای خوراکی 1، 3، و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی به خرگوش های باردار تجویز شد، منجر به مرگ و میر جنین-جنین شد (افزایش تلفات پس از لانه گزینی، جذب جنین، و کاهش 10 میلی گرم در روز بر اساس اندازه نوزاد در هر روز) روی AUC در دوز توصیه شده). ناهنجاری های جنینی (خم شدن غیرطبیعی پنجه پا، میکروسفالی، بد چرخش اندام های عقبی، عدم وجود استخوان بین جداری و استخوان جناغی ذوب شده در جناغ جناغی) با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) مشاهده شد. عوارض جانبی اضافی شامل تغییرات اسکلتی استخوان بین جداری دو قسمتی جمجمه بود که در دوزهای ≥ 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه شده) مشاهده شد.

ایمنی و اثربخشی LIFYORLI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 188 بیمار مبتلا به سرطان تخمدان اپیتلیال مقاوم به پلاتین که LIFYORLI دریافت کردند، 38٪ 65 سال یا بیشتر و 9.6٪ 75 سال یا بیشتر بودند. بروز عوارض جانبی درجه 3-4 و تغییر دوز در بیماران 65 سال یا بالاتر در مقایسه با بیماران بالغ جوانتر بیشتر بود. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

LIFYORLI (Relacorilant) یک عامل ضد نئوپلاستیک آنتاگونیست گیرنده گلوکوکورتیکوئید است. نام های شیمیایی تسکین دهنده: (R)-(1-(4-فلوروفنیل)-6-((1-متیل-1H-پیرازول-4-یل) سولفونیل)-4،4a،5،6،7،8-هگزا هیدرو-1H-پیرازولو[3،4-g]ایزوکینولین-4a-ایل)(4-تری فلورومتیل)(4-آیل متیل) )-1-(4-فلوروفنیل)-6-(1-متیل-1H-پیرازول-4-سولفونیل)-1،4،5،6،7،8-هگزا هیدرو-4a H-پیرازولو[3،4-g]ایزوکوئینولین-4a-yl][4-(تری فلورومتیل) پیریدین-2-ل]متیل فرمول N2-2-4 مولکولار است. 6 O 3 S و وزن مولکولی 586.57 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی Relacorilant به این صورت است: Relacorilant یک جامد مایل به سفید تا زرد روشن است که عملاً در محیط های آبی نامحلول است. کپسول های LIFYORLI برای مصرف خوراکی به صورت کپسول های ژلاتینی نرم چاپی و فوری حاوی 25 میلی گرم یا 100 میلی گرم relacorilant عرضه می شوند. هر کپسول حاوی مواد کمکی زیر است: هیدروکسی تولوئن بوتیله، گلیسریدهای لورویل پلی اکسیل-32 و پروپیلن گلیکول کاپریلات. پوسته کپسول برای استحکام 25 میلی گرمی حاوی اکسید آهن سیاه، ژلاتین، اکسید آهن قرمز، ترکیب گلیسیرین مخصوص سوربیتول، دی اکسید تیتانیوم و اکسید آهن زرد است. پوسته کپسول 100 میلی گرمی حاوی ژلاتین، ترکیب گلیسیرین مخصوص سوربیتول، دی اکسید تیتانیوم و اکسید آهن زرد است. جوهر چاپ شامل هیدروکسید آمونیوم، اکسید آهن سیاه، اتانول، اتیل استات، ایزوپروپیل الکل، ماکروگل/پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل استات فتالات، پروپیلن گلیکول و آب تصفیه شده است. ساختار شیمیایی Relacorilant

12.1 مکانیسم اثر Relacorilant یک آنتاگونیست برگشت پذیر گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR) است. در سنجش‌های کاربردی در شرایط آزمایشگاهی با گیرنده مینرالوکورتیکوئید، relacorilant هیچ فعالیت آگونیست یا آنتاگونیستی نشان نداد. در مدل‌های پیوند زنوگرافت مشتق‌شده از رده سلولی انسانی، relacorilant آپوپتوز و فعالیت ضد توموری را در هنگام تجویز با پاکلیتاکسل افزایش داد. اتصال کورتیزول به GR سرکوبگر سیستم ایمنی است و باعث کاهش ترشح سیتوکین های پیش التهابی می شود. تضاد GR ممکن است به طور غیر مستقیم سیستم ایمنی را فعال کند. relacorilant کاهش ناشی از کورتیزول فاکتور نکروز تومور آلفا و اینترفرون گاما در سلول های تک هسته ای خون محیطی تحریک شده را مهار کرد.

12.2 روابط مواجهه-پاسخ فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ Relacorilant و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در 3.8 برابر میانگین حداکثر غلظت relacorilant دوز توصیه شده، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک Relacorilant در بیماران بزرگسال با دوز توصیه شده تایید شده مشاهده شد و به صورت میانگین (CV%) ارائه می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. حداکثر غلظت Relacorilant (Cmax) 720 (68%) ng/mL و مواجهه سیستمیک (AUC) 5686 (84%) ng*h/mL بعد از سومین دوز روزانه متوالی است. میانه زمان جذب Relacorilant (دقیقه، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسما (T max) 2.5 ساعت (1.2، 5.5) است. تأثیر مواد غذایی Relacorilant C max 1.7 برابر، AUC 2 برابر، و Tmax 0.5 ساعت پس از مصرف با یک وعده غذایی کم چرب (تقریباً 400 تا 500 کالری، محتوای چربی 25 درصد) به تعویق افتاد. Relacorilant C max 1.9 برابر، AUC 2.4 برابر، و T max 0.25 ساعت پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 800 تا 1000 کالری، 50 درصد چربی) به تعویق افتاد. توزیع حجم آشکار توزیع Relacorilant (V z/F) 2490 (54%) L پس از یک دوز 150 میلی گرمی در شرایط ناشتا است. اتصال پروتئینی relacorilant در پلاسمای انسان بیش از 99٪ در شرایط آزمایشگاهی است. نیمه عمر پایانی Relacorilant حذف 27 ساعت (30%) با کلیرانس کل ظاهری 52 (69%) L/h در شرایط ناشتا است. متابولیسم Relacorilant در درجه اول توسط سیتوزولی ردوکتاز و CYP3A متابولیزه می شود. یک متابولیت فعال، CORT125295، با فعالیت عملکردی تقریبا 5 برابر کمتر از relacorilant، نشان دهنده 75٪ از AUC والدین است. دفع پس از یک دوز خوراکی 250 میلی گرمی از relacorilant نشاندار شده رادیویی به شرکت کنندگان سالم، حدود 73٪ (<1٪ بدون تغییر) از دوز در مدفوع و 17٪ (<2٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت‌های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک relacorilant بر اساس سن (26 تا 85 سال)، وزن بدن (35 تا 128 کیلوگرم)، نژاد (سفیدپوست [81٪]، آسیایی [9٪])، قومیت (غیر اسپانیایی [93٪]، CL/min 0، 30٪ کمتر از میلی‌لیتر)، نژاد اسپانیایی (CL/min 3، 7%) مشاهده نشد. نارسایی کبدی (بیلی روبین کل > ULN تا ≤ 1.5 × ULN یا AST > ULN و بیلی روبین کل ≤ ULN). اثر CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز یا اختلال شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 تا 10 × ULN و هر AST) بر فارماکوکینتیک relacorilant ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC Relacorilant در شرکت‌کنندگان با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh) 1.3 برابر افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی Nab-paclitaxel: پاکلی تاکسل نرمال شده با دوز (سوبسترای CYP2C8 و CYP3A4) C max 2 برابر و AUC نرمال شده با دوز 1.7 برابر به دنبال مصرف همزمان ناب- پاکلی تاکسل با LIFYORLI افزایش یافت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک relacorilant هنگام تجویز همراه با ناب پاکلی تاکسل مشاهده نشد. مهارکننده های قوی CYP3A: Relacorilant (300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز در شرایط ناشتا) Cmax حالت پایدار 1.2 برابر و AUC حالت پایدار 1.5 برابر پس از مصرف همزمان ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) به مدت 200 میلی گرم یک بار در روز افزایش یافت. بسترهای CYP3A: میدازولام (سوبسترای CYP3A) C max 3.1 برابر و AUC 8.9 برابر پس از مصرف همزمان LIFYORLI 350 میلی گرم در شرایط ناشتا (1.8 برابر قرار گرفتن در معرض relacorilant در دوز توصیه شده) یک بار در روز به مدت 10 روز افزایش یافت. بسترهای CYP2C8: پیوگلیتازون (سوبسترای CYP2C8) C max به 78٪ و AUC به 75٪ به دنبال مصرف همزمان LIFYORLI 350 میلی گرم در شرایط ناشتا (1.8 برابر قرار گرفتن در معرض relacorilant در دوز توصیه شده) یک بار در روز به مدت 11 روز کاهش یافت. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر در صورت استفاده همزمان با رلاکوریلانت مشاهده نشد: متوپرولول (CYP2D6)، تولبوتامید (CYP2C9)، امپرازول (CYP2C19)، یا دابیگاتران اتکسیلات (P-gp). مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: Relacorilant و CORT125295 القاء کننده CYP1A2 هستند. سیستم های انتقال دهنده: Relacorilant و CORT125295 مهارکننده های BCRP هستند.

Relacorilant یک آنتاگونیست برگشت پذیر گیرنده گلوکوکورتیکوئید (GR) است. در سنجش‌های کاربردی در شرایط آزمایشگاهی با گیرنده مینرالوکورتیکوئید، relacorilant هیچ فعالیت آگونیست یا آنتاگونیستی نشان نداد. در مدل‌های پیوند زنوگرافت مشتق‌شده از رده سلولی انسانی، relacorilant آپوپتوز و فعالیت ضد توموری را در هنگام تجویز با پاکلیتاکسل افزایش داد. اتصال کورتیزول به GR سرکوبگر سیستم ایمنی است و باعث کاهش ترشح سیتوکین های پیش التهابی می شود. تضاد GR ممکن است به طور غیر مستقیم سیستم ایمنی را فعال کند. relacorilant کاهش ناشی از کورتیزول فاکتور نکروز تومور آلفا و اینترفرون گاما در سلول های تک هسته ای خون محیطی تحریک شده را مهار کرد.

روابط مواجهه-واکنش روابط واکنش-قرارگیری مجدد و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در 3.8 برابر میانگین حداکثر غلظت relacorilant دوز توصیه شده، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

فارماکوکینتیک Relacorilant در بیماران بزرگسال با دوز توصیه شده تایید شده مشاهده شد و به عنوان میانگین (CV%) ارائه می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. حداکثر غلظت Relacorilant (Cmax) 720 (68%) ng/mL و مواجهه سیستمیک (AUC) 5686 (84%) ng*h/mL بعد از سومین دوز روزانه متوالی است. میانه زمان جذب Relacorilant (دقیقه، حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسما (T max) 2.5 ساعت (1.2، 5.5) است. تأثیر مواد غذایی Relacorilant C max 1.7 برابر، AUC 2 برابر، و Tmax 0.5 ساعت پس از مصرف با یک وعده غذایی کم چرب (تقریباً 400 تا 500 کالری، محتوای چربی 25 درصد) به تعویق افتاد. Relacorilant C max 1.9 برابر، AUC 2.4 برابر، و T max 0.25 ساعت پس از مصرف با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 800 تا 1000 کالری، 50 درصد چربی) به تعویق افتاد. توزیع حجم آشکار توزیع Relacorilant (V z/F) 2490 (54%) L پس از یک دوز 150 میلی گرمی در شرایط ناشتا است. اتصال پروتئینی relacorilant در پلاسمای انسان بیش از 99٪ در شرایط آزمایشگاهی است. نیمه عمر پایانی Relacorilant حذف 27 ساعت (30%) با کلیرانس کل ظاهری 52 (69%) L/h در شرایط ناشتا است. متابولیسم Relacorilant در درجه اول توسط سیتوزولی ردوکتاز و CYP3A متابولیزه می شود. یک متابولیت فعال، CORT125295، با فعالیت عملکردی تقریبا 5 برابر کمتر از relacorilant، نشان دهنده 75٪ از AUC والدین است. دفع پس از یک دوز خوراکی 250 میلی گرمی از relacorilant نشاندار شده رادیویی به شرکت کنندگان سالم، حدود 73٪ (<1٪ بدون تغییر) از دوز در مدفوع و 17٪ (<2٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. جمعیت‌های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک relacorilant بر اساس سن (26 تا 85 سال)، وزن بدن (35 تا 128 کیلوگرم)، نژاد (سفیدپوست [81٪]، آسیایی [9٪])، قومیت (غیر اسپانیایی [93٪]، CL/min 0، 30٪ کمتر از میلی‌لیتر)، نژاد اسپانیایی (CL/min 3، 7%) مشاهده نشد. نارسایی کبدی (بیلی روبین کل > ULN تا ≤ 1.5 × ULN یا AST > ULN و بیلی روبین کل ≤ ULN). اثر CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز یا اختلال شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 تا 10 × ULN و هر AST) بر فارماکوکینتیک relacorilant ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC Relacorilant در شرکت‌کنندگان با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh) 1.3 برابر افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی Nab-paclitaxel: پاکلی تاکسل نرمال شده با دوز (سوبسترای CYP2C8 و CYP3A4) C max 2 برابر و AUC نرمال شده با دوز 1.7 برابر به دنبال مصرف همزمان ناب- پاکلی تاکسل با LIFYORLI افزایش یافت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک relacorilant هنگام تجویز همراه با ناب پاکلی تاکسل مشاهده نشد. مهارکننده های قوی CYP3A: Relacorilant (300 میلی گرم یک بار در روز به مدت 10 روز در شرایط ناشتا) Cmax حالت پایدار 1.2 برابر و AUC حالت پایدار 1.5 برابر پس از مصرف همزمان ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) به مدت 200 میلی گرم یک بار در روز افزایش یافت. بسترهای CYP3A: میدازولام (سوبسترای CYP3A) C max 3.1 برابر و AUC 8.9 برابر پس از مصرف همزمان LIFYORLI 350 میلی گرم در شرایط ناشتا (1.8 برابر قرار گرفتن در معرض relacorilant در دوز توصیه شده) یک بار در روز به مدت 10 روز افزایش یافت. بسترهای CYP2C8: پیوگلیتازون (سوبسترای CYP2C8) C max به 78٪ و AUC به 75٪ به دنبال مصرف همزمان LIFYORLI 350 میلی گرم در شرایط ناشتا (1.8 برابر قرار گرفتن در معرض relacorilant در دوز توصیه شده) یک بار در روز به مدت 11 روز کاهش یافت. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک داروهای زیر در صورت استفاده همزمان با رلاکوریلانت مشاهده نشد: متوپرولول (CYP2D6)، تولبوتامید (CYP2C9)، امپرازول (CYP2C19)، یا دابیگاتران اتکسیلات (P-gp). مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: Relacorilant و CORT125295 القاء کننده CYP1A2 هستند. سیستم های انتقال دهنده: Relacorilant و CORT125295 مهارکننده های BCRP هستند.

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری در یک مطالعه سرطان زایی 6 ماهه، موش های تراریخته rasH2 به صورت خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز relacorilant تجویز شدند. در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله، موش‌ها به صورت خوراکی تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های نر (1.3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه‌شده) و 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های ماده (0.7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه‌شده) تجویز شدند. شواهدی مبنی بر سرطان زایی ناشی از relacorilant در هر دو مطالعه وجود نداشت. Relacorilant جهش‌زایی در روش جهش معکوس باکتریایی (Ames)، سنجش میکرونوکلئوس لنفوسیت انسانی در شرایط آزمایشگاهی، یا سنجش میکرونوکلئوس in vivo در موش‌ها، ژنوتوکسیک نبود. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری، Relacorilant به صورت خوراکی به موش های نر قبل و در طول جفت گیری و به موش های ماده قبل از جفت گیری و تا روز لانه گزینی (روز 7 بارداری) تجویز شد. Relacorilant هیچ تاثیری بر باروری یا عملکرد تولید مثل در موش‌های صحرایی نر یا ماده در دوزهای تا 40 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (≥4.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز توصیه‌شده) نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کنند. نوتروپنی و عفونت های شدید بیماران را در مورد خطر نوتروپنی و عفونت آگاه کنید. به بیماران دستور دهید که هر گونه تب یا علائم عفونت را فوراً به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نارسایی آدرنال به بیماران اطلاع دهید که LIFYORLI می تواند باعث نارسایی آدرنال شود، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی. به بیماران توصیه کنید که فوراً علائم یا علائم نارسایی آدرنال را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تشدید شرایط تحت درمان با گلوکوکورتیکوئیدها به بیمارانی که نیاز به استفاده مزمن یا مکرر از گلوکوکورتیکوئیدها دارند توصیه کنید که گلوکوکورتیکوئیدها ممکن است کمتر مؤثر باشند و برای هر گونه علائم بدتر در طول مصرف همزمان با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید. به زنان توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LIFYORLI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با LIFYORLI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با LIFYORLI و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تجویز به بیماران توصیه کنید دستورالعمل‌های دوز LIFYORLI روی کارت تاول را دنبال کنند. به بیماران توصیه کنید که LIFYORLI را همراه با غذا مصرف کنند، چگونه دوز فراموش شده را جبران کنند، و کپسول ها را به طور کامل ببلعند و کپسول ها را له نکنند، نجوند، حل نکنند و یا تقسیم نکنند. تولید شده برای: Corcept Therapeutics Incorporated Redwood City, CA 94065 LIFYORLI TM یک علامت تجاری Corcept Therapeutics Incorporated است. حق چاپ 2026 Corcept Therapeutics Incorporated. تمامی حقوق محفوظ است. USPI-220641-v01 03/2026

LIFYORLI را در کارتن اصلی خود نگهداری و توزیع کنید. LIFYORLI را در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار از 15 درجه سانتی گراد تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید].