رلوگولیکس، استرادیول همی هیدرات و نورتیندرون استات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اختلالات ترومبوآمبولیک و رویدادهای عروقی: در صورت بروز یک رویداد ترومبوتیک شریانی یا وریدی، قلبی عروقی یا عروق مغزی، MYFEMBRE را قطع کنید. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلی یا ضایعات عروقی شبکیه، MYFEMBRE را قطع کنید و فوراً ترومبوز سیاهرگ شبکیه را ارزیابی کنید. (5.1) از دست دادن استخوان: کاهش تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) ممکن است کاملاً قابل برگشت نباشد. ارزیابی اولیه BMD در همه زنان توصیه می شود. در زنان مبتلا به خونریزی شدید قاعدگی همراه با فیبروم رحم، ارزیابی دوره ای BMD توصیه می شود. در زنان مبتلا به درد متوسط ​​تا شدید همراه با اندومتریوز، ارزیابی BMD سالانه توصیه می شود. خطر و فایده را برای زنان با عوامل خطر اضافی برای از دست دادن استخوان ارزیابی کنید. (5.2) افکار خودکشی و اختلالات خلقی (از جمله افسردگی): به بیماران توصیه کنید برای شروع جدید یا بدتر شدن افسردگی، اضطراب یا سایر تغییرات خلقی به دنبال مراقبت پزشکی باشند. (5.4) نارسایی کبدی و افزایش ترانس آمینازها: با بیماران در مورد علائم و نشانه های آسیب کبدی مشورت کنید. (5.5) فشار خون بالا: در زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده استفاده نشود. برای زنانی که فشار خون به خوبی کنترل شده دارند، به نظارت بر فشار خون ادامه دهید و اگر فشار خون به میزان قابل توجهی افزایش یافت، MYFEMBRE را متوقف کنید. (5.7) تغییر در الگوی خونریزی قاعدگی و کاهش توانایی تشخیص بارداری: به زنان توصیه کنید در طول درمان و به مدت یک هفته پس از قطع MYFEMBREE از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی استفاده کنند. MYFEMBREE ممکن است توانایی تشخیص بارداری را به تاخیر بیندازد زیرا خونریزی قاعدگی را تغییر می‌دهد. در صورت مشکوک بودن به بارداری آزمایش انجام دهید و در صورت تایید بارداری، MYFEMBRE را قطع کنید. (5.8) خطر از دست دادن بارداری زودرس: می تواند باعث از دست دادن زودرس بارداری شود. به زنان توصیه کنید که از روش های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. (5.9) افتادگی یا دفع فیبروم رحم: به بیماران توصیه کنید برای خونریزی شدید رحمی به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. ( 5.10 ) واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، فوراً MYFEMBRE را قطع کنید. (5.14)

5.1 اختلالات ترومبوآمبولیک و رویدادهای عروقی MYFEMBRE در زنانی که در حال حاضر یا سابقه اختلالات ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک دارند و در زنانی که در معرض خطر این رویدادها هستند، منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. در صورت بروز یا مشکوک شدن به یک رویداد ترومبوتیک شریانی یا وریدی، قلبی عروقی یا عروقی مغزی، MYFEMBRE را بلافاصله قطع کنید. MYFEMBRE را حداقل 4 تا 6 هفته قبل از عمل جراحی از نوع مرتبط با افزایش خطر ترومبوآمبولی یا در طول دوره های بی حرکتی طولانی مدت، در صورت امکان، قطع کنید. در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی، پروپتوز، دوبینی، ادم پاپیلو، یا ضایعات عروقی شبکیه، MYFEMBRE را فوراً قطع کنید زیرا این موارد در بیمارانی که استروژن و پروژستین دریافت می کنند گزارش شده است. ترکیبات استروژن و پروژسترون، از جمله جزء استرادیول/نورتیندرون استات MYFEMBREE، خطر ابتلا به اختلالات ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک، از جمله آمبولی ریوی، ترومبوز ورید عمقی، سکته مغزی و سکته قلبی را به ویژه در زنانی که در معرض خطر بالای این حوادث هستند، افزایش می‌دهد. به طور کلی، این خطر در میان زنان بالای 35 سال سیگاری و زنان مبتلا به فشار خون کنترل نشده، دیس لیپیدمی، بیماری عروقی یا چاقی بیشترین است. دو رویداد ترومبوآمبولیک (DVT و PE) در یک زن که به مدت 38 روز با MYFEMBREE برای درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با آندومتریوز تحت درمان قرار گرفت رخ داد.

5.2 از دست دادن استخوان MYFEMBRE در زنان مبتلا به پوکی استخوان شناخته شده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مزایا و خطرات درمان MYFEMBREE را در بیماران با سابقه شکستگی کم تروما یا عوامل خطر پوکی استخوان یا از دست دادن استخوان، از جمله مصرف داروهایی که ممکن است تراکم معدنی استخوان (BMD) را کاهش دهند (مانند کورتیکواستروئیدهای استنشاقی سیستمیک یا مزمن، ضد تشنج‌ها، یا استفاده مزمن از پمپ پروتون درهی) در نظر بگیرید. ارزیابی BMD با استفاده از جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه (DXA) در ابتدا توصیه می شود. در زنان مبتلا به خونریزی شدید قاعدگی همراه با فیبروم رحم، DXA دوره ای در طول درمان با MYFEMBREE توصیه می شود. در زنان مبتلا به درد متوسط ​​تا شدید همراه با اندومتریوز، DXA سالانه در حین مصرف MYFEMBREE توصیه می شود. اگر خطرات مرتبط با از دست دادن استخوان بیشتر از مزایای بالقوه درمان است، MYFEMBRE را قطع کنید. اگرچه تأثیر مکمل‌سازی با کلسیم و ویتامین D مورد مطالعه قرار نگرفت، اما چنین مکمل‌هایی برای بیمارانی که دریافت رژیم غذایی ناکافی دارند ممکن است مفید باشد. MYFEMBREE ممکن است باعث کاهش BMD در برخی بیماران شود. از دست دادن BMD ممکن است با افزایش مدت استفاده بیشتر شود و ممکن است پس از قطع درمان کاملاً برگشت پذیر نباشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تاثیر BMD بر سلامت بلندمدت استخوان و خطر شکستگی آینده در زنان پیش از یائسگی ناشناخته است.

5.3 بدخیمی‌های حساس به هورمون MYFEMBRE در زنانی که در حال حاضر یا سابقه بدخیمی‌های حساس به هورمون (مانند سرطان سینه) دارند و در زنانی که در معرض خطر ابتلا به بدخیمی‌های حساس به هورمون هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت تشخیص بدخیمی حساس به هورمون، MYFEMBRE را قطع کنید. اقدامات مراقبتی مطابق با استانداردهای مراقبتی مانند معاینه پستان و ماموگرافی توصیه می شود. گزارش شده است که استفاده از استروژن به تنهایی یا استروژن به اضافه پروژستین منجر به افزایش ماموگرافی های غیرطبیعی می شود که نیاز به ارزیابی بیشتر دارد.

5.4 افکار خودکشی و اختلالات خلقی (از جمله افسردگی) بیماران با سابقه افکار خودکشی، افسردگی و اختلالات خلقی را قبل از شروع درمان ارزیابی کنید. بیماران را از نظر تغییرات خلقی و علائم افسردگی، از جمله مدت کوتاهی پس از شروع درمان، تحت نظر بگیرید تا مشخص شود که آیا خطرات ادامه درمان با MYFEMBREE بیشتر از فواید آن است یا خیر. بیماران مبتلا به افسردگی، اضطراب، یا سایر تغییرات خلقی جدید یا بدتر شده باید در صورت لزوم به یک متخصص بهداشت روان ارجاع داده شوند. به بیماران توصیه کنید که برای افکار و رفتار خودکشی فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. در صورت بروز چنین رویدادهایی، مزایا و خطرات ادامه MYFEMBREE را مجدداً ارزیابی کنید. آنتاگونیست های گیرنده هورمون آزاد کننده گنادوتروپین، از جمله MYFEMBREE، با اختلالات خلقی (از جمله افسردگی) و افکار خودکشی مرتبط هستند. در مطالعات L1 و L2 در زنان مبتلا به خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم های رحمی، نسبت بیشتری از زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مقایسه با دارونما، افسردگی (شامل افسردگی، نوسانات خلقی، و خلق افسرده) (2.4٪ در مقابل 0.8٪)، تحریک پذیری (2.4٪ در مقابل 1.2٪، در مقابل anxiet) را گزارش کردند. 0.8٪ [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات S1 و S2 در زنان با درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز، نسبت بیشتری از زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مقایسه با دارونما اختلالات خلقی (از جمله افسردگی) را گزارش کردند (9.1٪ در مقابل 7.2٪). علاوه بر این، مواردی از افکار خودکشی با استفاده از MYFEMBREE گزارش شد. همه زنانی که افکار خودکشی را گزارش کردند، سابقه افسردگی و/یا اضطراب داشتند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.5 اختلال کبدی و افزایش ترانس آمینازها منع مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی MYFEMBRE در بیماران مبتلا به نارسایی یا بیماری شناخته شده کبدی منع مصرف دارد [منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. هورمون‌های استروئیدی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ضعیف متابولیزه شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. افزایش ترانس آمینازها به زنان دستور می دهد که فوراً برای علائم یا نشانه هایی که ممکن است آسیب کبدی را منعکس کنند، مانند زردی یا درد سمت راست بالای شکم، به پزشک مراجعه کنند. ناهنجاری های حاد تست کبدی ممکن است نیاز به قطع مصرف MYFEMBRE داشته باشد تا زمانی که تست های کبدی به حالت عادی بازگردند و علت MYFEMBREE کنار گذاشته شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، در زنان مبتلا به فیبروم رحم یا آندومتریوز، افزایش (≥ 3 برابر حد بالای حد طبیعی [ULN] محدوده مرجع) در آلانین آمینوترانسفراز (ALT) در 0.4٪ (1/254) و 0.7٪ (3/418) از MYRE-0٪ در مقایسه با MYRE در مقایسه با MYRE رخ داد. (0/256) و 0.5٪ (2/416) از زنان تحت درمان با دارونما، به ترتیب. علاوه بر این، افزایش (≥ 3 برابر ULN محدوده مرجع) در آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) به ترتیب در 0.8٪ (2/254) و 0.2٪ (1/418) از زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مقایسه با 0.4٪ (1/256) (1/256، 2/4-5٪) از زنانی که به ترتیب در محل درمان شده بودند، رخ داد. هیچ الگوی در زمان شروع این افزایش ترانس آمینازهای کبدی شناسایی نشد.

5.6 بیماری کیسه صفرا یا سابقه زردی کلستاتیک در صورت بروز علائم یا علائم بیماری کیسه صفرا یا یرقان، MYFEMBRE را قطع کنید. برای زنانی که سابقه زردی کلستاتیک مرتبط با مصرف گذشته استروژن یا بارداری دارند، خطر و فایده ادامه درمان را ارزیابی کنید. مطالعات در میان مصرف کنندگان استروژن حاکی از افزایش اندک خطر نسبی ابتلا به بیماری کیسه صفرا است.

5.7 افزایش فشار خون MYFEMBRE در زنان مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای زنانی که فشار خون به خوبی کنترل شده دارند، به نظارت بر فشار خون ادامه دهید و اگر فشار خون به میزان قابل توجهی افزایش یافت، MYFEMBRE را متوقف کنید. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در زنان با خونریزی شدید قاعدگی همراه با فیبروم رحم یا با درد متوسط ​​تا شدید همراه با آندومتریوز، زنان بیشتری در یک مطالعه (مطالعه L1؛ فیبروم‌های رحمی) واکنش نامطلوب فشار خون جدید یا بدتر شدن فشار خون را با MYFEMBREE در مقایسه با دارونما (7.0 درصد در مقابل) تجربه کردند.

5.8 تغییر در الگوی خونریزی قاعدگی و کاهش توانایی تشخیص بارداری، بارداری را قبل از شروع MYFEMBREE حذف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. MYFEMBRE را در اسرع وقت بعد از شروع قاعدگی اما حداکثر تا 7 روز پس از شروع قاعدگی شروع کنید. اگر MYFEMBRE در اواخر چرخه قاعدگی شروع شود، ممکن است در ابتدا خونریزی نامنظم و/یا شدید رخ دهد. زنانی که MYFEMBRE مصرف می کنند ممکن است آمنوره یا کاهش در میزان، شدت یا مدت خونریزی قاعدگی را تجربه کنند که ممکن است توانایی تشخیص بارداری را به تاخیر بیندازد. در صورت مشکوک بودن به بارداری آزمایش بارداری انجام دهید و در صورت تایید بارداری، MYFEMBRE را قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با MYFEMBREE و به مدت یک هفته پس از دوز نهایی از روش های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. از مصرف همزمان داروهای ضد بارداری هورمونی با MYFEMBREE خودداری کنید. استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن می تواند سطح استروژن را افزایش دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با استروژن را افزایش دهد و اثربخشی MYFEMBREE را کاهش دهد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1، 8.3)].

5.9 خطر از دست دادن زودرس حاملگی MYFEMBRE برای استفاده در بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، MYFEMBREE می تواند باعث از دست دادن بارداری زودرس شود. با این حال، هم در خرگوش ها و هم در موش ها، هیچ ناهنجاری جنینی در هیچ سطح دوز آزمایش شده وجود نداشت که با قرار گرفتن در معرض رلوگولیکس در حدود نصف و تقریباً 300 برابر در معرض قرار گرفتن در زنان در دوز توصیه شده انسانی بود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.10 افتادگی یا خروج فیبروم رحم به زنان مبتلا به فیبروم های زیر مخاطی رحمی شناخته شده یا مشکوک در مورد احتمال افتادگی یا بیرون راندن فیبروم رحمی توصیه کنید و به آنها بگویید در صورت بروز خونریزی شدید و/یا گرفتگی در حین درمان با MYFEMBREE با پزشک خود تماس بگیرند. در مطالعات L1 و L2، افتادگی فیبروم رحم یا دفع فیبروم رحمی در زنان تحت درمان با MYFEMBREE گزارش شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.11 آلوپسی اگر ریزش مو نگران کننده شد، MYFEMBRE را قطع کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در فاز 3 کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در زنان مبتلا به خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم‌های رحمی، 3.5 درصد از زنان تحت درمان با MYFEMBREE، در مقایسه با 0.8 درصد از زنان تحت درمان با دارونما، آلوپسی، ریزش مو و نازک شدن مو را تجربه کردند. در 3 زن از 11 زن مبتلا تحت درمان با MYFEMBREE در مطالعات L1 و L2، آلوپسی متوسط ​​گزارش شد. برای یک زن تحت درمان با MYFEMBREE در کارآزمایی اکستنشن، آلوپسی دلیلی برای قطع درمان بود. هیچ الگوی خاصی از ریزش مو شرح داده نشد. اکثر زنان مبتلا مطالعه را با گزارش ریزش مو ادامه دادند. اینکه آیا ریزش مو قابل برگشت است یا نه ناشناخته است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.12 اثرات بر متابولیسم کربوهیدرات و لیپید ممکن است نظارت مکرر در زنان مبتلا به پیش دیابت و دیابت تحت درمان با MYFEMBREE ضروری باشد. MYFEMBREE ممکن است تحمل گلوکز را کاهش دهد و منجر به افزایش غلظت گلوکز خون شود. سطح لیپیدها را کنترل کنید و در صورت تشدید هیپرکلسترولمی یا هیپرتری گلیسریدمی، MYFEMBRE را قطع کنید. در زنان مبتلا به هیپرتری گلیسیریدمی از قبل، استروژن درمانی ممکن است با افزایش سطح تری گلیسیرید که منجر به پانکراتیت شود همراه باشد. استفاده از MYFEMBREE با افزایش کلسترول تام و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) همراه است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.13 اثر بر سایر نتایج آزمایشگاهی بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید و هیپوآدرنالیسم ممکن است به دوزهای بالاتر هورمون تیروئید یا درمان جایگزین کورتیزول نیاز داشته باشند. استفاده از ترکیبات استروژن و پروژسترون ممکن است غلظت سرمی پروتئین های اتصال دهنده را افزایش دهد (به عنوان مثال، گلوبولین اتصال به تیروئید، گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید)، که ممکن است سطح تیروئید آزاد یا هورمون کورتیکواستروئید را کاهش دهد. استفاده از استروژن و پروژسترون همچنین ممکن است بر سطوح گلوبولین متصل شونده به هورمون جنسی و عوامل انعقادی تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.14 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله واکنش های آنافیلاکتوئید، کهیر و آنژیوادم، با MYFEMBREE گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. MYFEMBRE در زنان با سابقه واکنش های حساسیت مفرط به رلوگولیکس یا هر جزء از MYFEMBRE منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، فورا MYFEMBRE را قطع کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اختلالات ترومبوآمبولیک و رویدادهای عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] از دست دادن استخوان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] افکار خودکشی و اختلالات خلقی (شامل افسردگی) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] تغییر در الگوی خونریزی قاعدگی و کاهش توانایی تشخیص بارداری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] افتادگی یا دفع فیبروم رحمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]] آلوپسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] اثر لیمو هیدراتیسم (5.1). [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] در زنان با خونریزی شدید قاعدگی همراه با فیبروم های رحمی، شایع ترین واکنش های نامطلوب ( بروز ≥ 3٪) علائم وازوموتور، خونریزی رحمی، آلوپسی و کاهش میل جنسی است. در زنان مبتلا به درد متوسط ​​تا شدید همراه با آندومتریوز، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥ 3%) عبارتند از سردرد، علائم وازوموتور، اختلالات خلقی، خونریزی غیرطبیعی رحم، حالت تهوع، دندان درد، کمردرد، کاهش میل و تحریک جنسی، آرترالژی، خستگی و سرگیجه. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sumitomo Pharma America, Inc. در 1-833-696-8268 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با لیومیوم رحم ایمنی MYFEMBREE در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، مطالعه L1 (LIBERTY 1) و مطالعه L2 (LIBERTY 2) در زنان مبتلا به خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم رحم مورد ارزیابی قرار گرفت. در این کارآزمایی ها، زنان یک بار در روز یک قرص رلوگولیکس 40 میلی گرمی و یک قرص بیش از حد کپسوله شده از E2 1 میلی گرم و NETA 0.5 میلی گرم (relugolix + E2/NETA) دریافت کردند که معادل 1 قرص MYFEMBREE است. در طول دو کارآزمایی، 254 زن MYFEMBRE را یک بار در روز به مدت 24 هفته دریافت کردند. علاوه بر این، 256 زن به مدت 24 هفته دارونما دریافت کردند و 258 زن تک درمانی 40 میلی گرمی رلوگولیکس را یک بار در روز به مدت 12 هفته و سپس MYFEMBREE به مدت 12 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. از این تعداد، 476 زن با MYFEMBREE در یک کارآزمایی طولانی مدت 28 هفته ای، مطالعه L3 (LIBERTY Extension)، برای مدت زمان کل درمان تا 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. جمعیت شناسی در سراسر مطالعات مشابه بود. تقریباً 43٪ سفیدپوست، 51٪ سیاه پوست و تقریباً 23٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. میانگین سنی در هنگام ورود به مطالعه تقریباً 42 سال (محدوده 19 تا 51 سال) بود. از بین زنانی که مطالعه L3 را تکمیل کردند، 229 نفر برای ادامه MYFEMBRE یا ترک درمان (دارونما) به مدت 52 هفته دیگر تصادفی شدند (مطالعه L4). عوارض جانبی جدی در مطالعات L1 و L2، در 3.1 درصد از زنان تحت درمان با MYFEMBRE در مقایسه با 2.3 درصد از زنان تحت درمان با دارونما، عوارض جانبی جدی گزارش شد. در زنان تحت درمان با MYFEMBRE، عوارض جانبی جدی دارویی شامل بیرون راندن میوم رحم و منوراژی تجربه شده توسط یک زن و لیومیوم رحم (پرولپس)، کوله سیستیت و درد لگن برای هر یک از زنان گزارش شده است. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع داروی مطالعه در مطالعات L1 و L2، 3.9 درصد از زنان تحت درمان با MYFEMBREE درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، در مقایسه با 4.3 درصد که دارونما دریافت می‌کردند. شایع‌ترین واکنش جانبی که منجر به قطع MYFEMBREE شد، خونریزی رحمی (1.2%) بود که معمولاً در 3 ماه اول درمان گزارش می‌شد. عوارض جانبی رایج شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 3 درصد از زنان تحت درمان با MYFEMBREE برای خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم های رحمی و با بروز بیشتر از دارونما در طول درمان دوسوکور با دارونما در جدول 1 در زیر خلاصه شده است. جدول 1: عوارض جانبی که در 3 درصد یا بیشتر در زنان مبتلا به خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم های رحمی رخ می دهد که با MYFEMBREE در مطالعات L1 و L2 1 درمان شده اند، شامل گرگرفتگی، هیپرهیدروزیس یا تعریق شبانه است. 2 شامل منوراژی، متروراژی، خونریزی واژن، پلی منوره و قاعدگی نامنظم است. 3 شامل کاهش میل جنسی و کاهش میل جنسی است. واکنش نامطلوب MYFEMBREE (N = 254) % دارونما (N = 256) % علائم وازوموتور 1 10.6 6.6 خونریزی غیرطبیعی رحمی 2 6.3 1.2 آلوپسی 3.5 0.8 میل جنسی کاهش یافته است 3 3.1 0.4 افزایش فشار خون در زنانی که دارای فشار خون بالا بوده اند یا در زنان مطالعه بدتر شده است. MYFEMBRE در مقایسه با دارونما (7.0٪ در مقابل 0.8٪). شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در طول کارآزمایی تکمیلی، مطالعه L3، مشابه موارد گزارش شده در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما بود. عوارض جانبی کمتر شایع واکنش های نامطلوب در حداقل 2% و کمتر از 3% از زنان با خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم رحم در گروه تحت درمان با MYFEMBREE و بروز بیشتر از دارونما شامل تحریک پذیری، سوء هاضمه و کیست پستان بود. سایر واکنش های جانبی مهم گزارش شده در زنان تحت درمان با MYFEMBREE شامل یک واکنش جدی خروج میوم رحم (0.4٪) و لیومیوم رحم (پرولپس) (0.4٪) بود. از دست دادن استخوان اثر MYFEMBREE بر BMD توسط DXA ارزیابی شد. حداقل مربعات میانگین درصد تغییرات نسبت به پایه در BMD ستون فقرات کمری در ماه 6 در مطالعات L1 و L2 در جدول 2 در زیر ارائه شده است. جدول 2: میانگین درصد تغییر (در حین درمان) از پایه در BMD ستون فقرات کمری در زنان با خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم رحم در مطالعات L1 و L2 در ماه 6 اختصارات: BMD = تراکم معدنی استخوان. CI = فاصله اطمینان. دارونما MYFEMBREE تعداد افراد 254 256 درصد تغییر از سطح پایه (95% فاصله اطمینان) -0.23 - (0.64-، 0.18) 0.18 (0.21-، 0.58) تفاوت درمان، 0.42 -٪ در کارآزمایی با برچسب باز برچسب باز برای کل زنان مطالعه L3FE,8 ME، یک هفته بیشتر MYE بیشتر از L3FE، 8 تا 52 هفته درمان زنان از مطالعه L3 هنگامی که تا 52 هفته MYFEMBREE تحت درمان قرار گرفتند، از دست دادن استخوان ادامه یافت در ماه های 6 و 12. حداقل مربعات میانگین درصد تغییرات نسبت به پایه در BMD ستون فقرات کمری در ماه های 6 و 12 در جدول 3 در زیر ارائه شده است. جدول 3: میانگین درصد تغییر (در حین درمان) از پایه* در BMD ستون فقرات کمری در ماه 6* و ماه 12 برای زنان تحت درمان با MYFEMBRE با خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم رحم در مطالعه L3 اختصارات: BMD = تراکم معدنی استخوان. CI = فاصله اطمینان. * ارزیابی های پایه و ماه 6 فقط شامل شرکت کنندگانی از مطالعات L1 و L2 می شود که در مطالعه L3 شرکت کردند. تعداد زنان (N = 163) ماه 6 * ماه 12 درصد تغییر از سطح پایه* (95٪ فاصله اطمینان) -0.23 - (0.69-، 0.24) -0.80 (-1.36، 0.25-) یک مطالعه مشاهده ای آینده نگر جداگانه همزمان، 262 زن مبتلا به خونریزی فیروئیدی مرتبط با قاعدگی شدید را ثبت کرد. شرکت کنندگان در مطالعات L1 و L2. در حالی که این زنان برای دریافت درمان برای خونریزی شدید قاعدگی مرتبط با فیبروم رحمی تصادفی نشدند، زنان مجاز بودند در طول آزمایش‌های بالینی برای این نشانه، از پزشک خود درمان دریافت کنند. زنان در ابتدا، ماه 6 و ماه 12 تحت اسکن DXA قرار گرفتند تا تغییرات BMD را بررسی کنند. میانگین درصد تغییرات از پایه (95% CI) در BMD ستون فقرات کمری در ماه های 6 و 12 به ترتیب 0.00 (-0.32، 0.31) و 0.41- (0.77-، 0.05-) بود. کاهش تراکم استخوان ستون فقرات کمری بیش از 3 درصد در 23 درصد (30/132) از زنانی که پس از 12 ماه درمان با MYFEMBREE در مطالعه L3 و در 17.4 درصد (37/213) از زنان درمان نشده در گروه مشاهده ای فیبروم رحمی، اسکن DXA داشتند، مشاهده شد. کاهش> 8 درصد در 0.8 درصد (1/132) از زنان تحت درمان با MYFEMBREE که اسکن DXA را در ماه 12 تکمیل کردند و در 0.9 درصد (2/213) از زنان درمان نشده در گروه مشاهده ای فیبروم رحمی مشاهده شد. در مطالعات L1، L2 و L3، چهار زن تحت درمان با MYFEMBREE شکستگی‌های کم تروما را تجربه کردند (تعریف شده به عنوان افتادن از ارتفاع ایستاده یا کمتر). دو زن، یکی از مطالعه L1 و دیگری از مطالعه L2، پس از 117 و 166 روز درمان با MYFEMBREE دچار شکستگی شدند. دو زن در مطالعه L3 که هر دو تحت درمان تک‌تراپی رلوگولیکس به مدت 12 هفته قبل از درمان با MYFEMBRE بودند، پس از 149 و 164 روز درمان با MYFEMBREE دچار شکستگی شدند. افسردگی، اختلالات خلقی و افکار خودکشی در مطالعات L1 و L2، MYFEMBREE با تغییرات خلقی نامطلوب همراه بود. نسبت بیشتری از زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مقایسه با دارونما، افسردگی (شامل افسردگی، نوسانات خلقی، و خلق افسرده) (2.4٪ در مقابل 0.8٪)، تحریک پذیری (2.4٪ در مقابل 0٪)، و اضطراب (1.2٪ در مقابل 0.8٪) را گزارش کردند. از سرگیری قاعدگی پس از قطع وضعیت قاعدگی پس از مطالعه برای 35 زن در مطالعه L1 و 30 زن در مطالعه L2 که تحت درمان با MYFEMBREE قرار گرفتند و مطالعه را پیش از موعد قطع کردند یا به مطالعه طولانی مدت ادامه ندادند، در دسترس بود. برای این زنان، 100٪ (35/35) در مطالعه L1 و 93.3٪ (28/30) در مطالعه L2 قاعدگی را از سر گرفتند. میانگین زمان از آخرین دوز تا وقوع قاعدگی 36 روز در مطالعه L1 و 30.7 روز در مطالعه L2 بود. میانگین زمان وقوع قاعدگی برای زنانی که آمنوره داشتند (به ترتیب 40.6 روز و 41.1 روز در مطالعات L1 و L2) در مقایسه با زنان بدون آمنوره (33.0 روز و 26.6 روز در مطالعات L1 و L2 به ترتیب) در 35 روز آخر درمان بیشتر بود. پس از 12 ماه درمان با MYFEMBREE (مطالعه L1 یا مطالعه L2، سپس مطالعه L3) 93.8٪ (61/65) از زنان قاعدگی را از سر گرفتند. میانگین زمان از آخرین دوز دارو تا وقوع قاعدگی 40.5 روز بود. میانگین زمان وقوع قاعدگی در زنانی که آمنوره را در 35 روز آخر درمان گزارش کردند در مقایسه با زنان بدون آمنوره در 35 روز آخر درمان طولانی‌تر بود (6/45 روز در مقابل. به ترتیب 32.6 روز). زنانی که بازگشت به قاعدگی نداشتند شامل کسانی بودند که عمل جراحی انجام دادند، از داروهای جایگزین مرتبط با آمنوره استفاده کردند، وارد یائسگی شدند و علت نامشخصی داشتند. افزایش لیپیدها سطوح لیپید در ابتدا و هفته 24/پایان درمان در مطالعات L1 و L2 ارزیابی شد. در بین زنان با کلسترول تام طبیعی (< 200 میلی گرم در دسی لیتر) در ابتدا، افزایش به 200 تا < 240 میلی گرم در دسی لیتر در 7/13 درصد از زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مقایسه با 7/7 درصد از زنان تحت درمان با دارونما مشاهده شد، و افزایش به 240-240 میلی گرم در دسی لیتر MYFEMBREE مشاهده شد. و به ترتیب زنان تحت درمان با دارونما. برای زنان با LDL کمتر از 130 میلی گرم در دسی لیتر در ابتدا، افزایش به 130 تا < 160 میلی گرم در دسی لیتر، 160 تا <190 میلی گرم در دسی لیتر و ≥ 190 میلی گرم در دسی لیتر در 9.3%، 1.5% و 0.5% از زنان تحت درمان با MYFEMBREE مشاهده شد. دارونما، به ترتیب. درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز ایمنی MYFEMBREE در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما، مطالعه S1 و مطالعه S2، در زنان مبتلا به درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز مورد ارزیابی قرار گرفت. در این کارآزمایی‌ها، زنان یک بار در روز یک قرص رلوگولیکس 40 میلی‌گرمی به همراه یک قرص بیش از حد کپسوله‌شده E2 1 میلی‌گرمی و NETA 0.5 میلی‌گرمی (relugolix + E2/NETA)، که معادل یک قرص MYFEMBREE است، دریافت کردند. در این دو کارآزمایی، 418 زن MYFEMBRE را یک بار در روز به مدت 24 هفته، 416 زن به مدت 24 هفته دارونما دریافت کردند، و 417 زن تک درمانی با رلوگولیکس 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 هفته و سپس MYFEMBRE به مدت 12 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از این تعداد، 799 زن در یک کارآزمایی طولانی مدت 80 هفته ای، مطالعه S3، برای مدت زمان کل درمان تا 24 ماه تحت درمان با MYFEMBREE قرار گرفتند. جمعیت شناسی در این کارآزمایی ها مشابه بود. 91 درصد سفیدپوست، 6 درصد سیاه پوست و 12 درصد از نژاد اسپانیایی یا لاتین بودند. میانگین سنی هنگام ورود به مطالعه 34 سال (محدوده 18 تا 50 سال) بود. واکنش‌های جانبی جدی در مطالعات S1 و S2، واکنش‌های جانبی جدی در 2.9 درصد از زنان تحت درمان با MYFEMBRE در مقایسه با 2.2 درصد از زنان تحت درمان با دارونما گزارش شد. در زنان تحت درمان با MYFEMBRE، عوارض جانبی جدی شامل خونریزی رحمی، افکار خودکشی، سنگ کلیه و کوله سیستیت بود. واکنش های نامطلوب منجر به قطع داروی مطالعه در مطالعات S1 و S2، 4.5 درصد از زنان تحت درمان با MYFEMBREE درمان را به دلیل واکنش های جانبی قطع کردند در مقایسه با 2.9 درصد از زنان تحت درمان با دارونما. شایع ترین واکنش نامطلوب (1.7%) که منجر به قطع مصرف در زنان تحت درمان با MYFEMBREE شد، اختلالات مربوط به خلق و خو (شامل افسردگی، نوسانات خلقی، تغییر خلق و خو، بی ثباتی تاثیرگذار و افکار خودکشی) بود. عوارض جانبی رایج شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 3 درصد از زنانی که برای درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز و با بروز بیشتر از دارونما در طول مطالعات S1 و S2 تحت درمان با MYFEMBREE قرار گرفته اند، در جدول 4 در زیر خلاصه شده است. جدول 4: عوارض جانبی که در 3٪ یا بیشتر از زنان مبتلا به درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز که با MYFEMBREE 1 درمان شده اند رخ می دهد شامل گرگرفتگی، هایپرهیدروزیس، تعریق شبانه و گرگرفتگی است. 2 شامل ناتوانی عاطفی، اختلال عاطفی، اضطراب، خلق افسرده، افسردگی، پریشانی عاطفی، اختلال اضطراب فراگیر، تحریک پذیری، اضطراب مختلط و اختلال افسردگی، تغییر خلق، نوسانات خلقی، و افکار خودکشی است. 3 شامل منوراژی، متروراژی، خونریزی واژینال، خونریزی رحمی، پلی منوره و قاعدگی نامنظم است. 4 شامل کاهش میل جنسی، اختلال میل جنسی، و اختلال برانگیختگی جنسی زنان است. واکنش نامطلوب MYFEMBREE (N = 418) % دارونما (N = 416) % سردرد 33.0 26.4 علائم وازوموتور 1 13.2 7.2 اختلالات خلقی 2 9.1 7.2 خونریزی غیرطبیعی رحمی 3 6.7 4.5 درد 4.6 دندان درد 2.4 کمردرد 4.8 2.9 کاهش میل جنسی و برانگیختگی 4 4.3 1.2 آرترالژی 3.6 2.2 خستگی 3.1 2.4 سرگیجه 3.1 1.2 شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی گسترش ایمنی، مطالعه S3، مشابه موارد گزارش شده در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما بود. عوارض جانبی کمتر شایع، عوارض جانبی در حداقل 2% و کمتر از 3% از زنان با درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز در گروه MYFEMBREE و با بروز بیشتر از دارونما شامل اسهال (2.4%)، ادم محیطی (2.2%) و خشکی ولوواژینال (2.2%) بود. از دست دادن استخوان اثر MYFEMBREE بر BMD توسط DXA ارزیابی شد. حداقل مربعات (LS) میانگین درصد تغییرات از پایه در BMD ستون فقرات کمری در ماه 6 و برای زنان با درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز در مطالعات S1 و S2 در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: میانگین درصد تغییر LS (در حین درمان) از پایه در BMD ستون فقرات کمری در زنان با درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز در ماه 6 در مطالعات S1 و S2 اختصارات: LS = حداقل مربعات. BMD = تراکم معدنی استخوان؛ CI = فاصله اطمینان. ماه درمان 6 دارونما MYFEMBREE تعداد آزمودنی ها 418 416 درصد تغییر نسبت به خط پایه (95% CI) -0.72 (-1.06، 0.38-) 0.12 (0.22-، 0.47) تفاوت درمان، % -0.84 در هفته های مطالعه باز برچسب باز MRE، زنان دریافت کردند. در مجموع تا 24 ماه درمان. حداقل مربعات (LS) میانگین درصد تغییرات از پایه در BMD ستون فقرات کمری در ماه های 6، 12 و 24 برای زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مطالعات S1 و S2 و سپس ادامه MYFEMBREE برای 80 هفته دیگر در مطالعه S3 در جدول 6 در زیر ارائه شده است. جدول 6: میانگین درصد تغییر LS (در حین درمان) از پایه* در BMD ستون فقرات کمری در ماه های 6*، 12، و 24 برای زنان مبتلا به درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز تحت درمان با MYFEMBREE در مطالعه S3 اختصارات: LS = حداقل مربعات. BMD = تراکم معدنی استخوان؛ CI = فاصله اطمینان. N = تعداد افرادی که درمان MYFEMBREE را در طول مطالعات S1/S2 و S3 دریافت کردند. n = تعداد افرادی که ارزیابی BMD داشتند. * ارزیابی های پایه و ماه 6 فقط شامل شرکت کنندگانی از مطالعات S1 و S2 می شود که در مطالعه S3 نیز شرکت کرده اند. تعداد زنان (N = 277) ماه 6 * (n = 264) ماه 12 (n = 228) ماه 24 (n = 163) درصد تغییر از پایه* (95% فاصله اطمینان) -0.91 (-1.30، -0.53) -0.81 (-1.26، -1.0.3) - 0.3-0.3 تغییرات در تراکم مواد معدنی استخوان با درمان MYFEMBREE بیش از 24 ماه مشخص نشده است. یک مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر همزمان جداگانه، 452 زن با درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با آندومتریوز را که با شرکت‌کنندگان در مطالعات S1 و S2 همسان سنی داشتند، ثبت‌نام کرد. در حالی که این زنان برای دریافت درمان برای درد متوسط ​​تا شدید مرتبط با اندومتریوز تصادفی نبودند، زنان مجاز بودند برای این نشانه از ارائه دهنده خود درمان دریافت کنند. زنان در ابتدا و ماه های 6 و 12 تحت اسکن DXA قرار گرفتند تا تغییرات BMD را بررسی کنند. میانگین درصد تغییرات از پایه (95% CI) در BMD ستون فقرات کمری در ماه 6 و 12 به ترتیب 0.35 (0.13، 0.57) و 0.53 (0.24، 0.83) بود. در زنان مبتلا به درد متوسط ​​تا شدید همراه با اندومتریوز، کاهش تراکم استخوان ستون فقرات کمری بیش از 3 درصد نسبت به سطح اولیه قبل از درمان، در 19.7 درصد (45/228) از زنانی که پس از 12 ماه درمان با MYFEMBREE در مطالعه S3 و در 9.1 درصد (29/32 از زنان تحت درمان اندومتریوز تحت درمان اندومتریوز) اسکن DXA انجام دادند، مشاهده شد. کاهش بیش از 7٪ تا 8٪ از سطح پایه قبل از درمان در 0.9٪ (2/228) از زنان تحت درمان با MYFEMBREE که اسکن DXA را در ماه 12 در مطالعه S3 تکمیل کردند و در 0.6٪ (2/320) از زنان درمان نشده در Cohort آندومتریوز مشاهده شد. پس از 24 ماه درمان با MYFEMBRE در مطالعه S3، کاهش تراکم استخوان ستون فقرات کمری بیش از 3 درصد نسبت به قبل از درمان در 20.2 درصد (33/163) از زنان و کاهش > 7 درصد نسبت به قبل از درمان در 2.5 درصد (4/163) از زنان رخ داد. در گردن فمور، کاهش تراکم استخوان بیش از 7 درصد در 1.8 درصد (3/163) زن مشاهده شد که یکی از آنها (0.6 درصد) نیز کاهش تراکم استخوان بیش از 7 درصد در کل هیپ داشتند. بیشترین درصد کاهش نسبت به پایه قبل از درمان در ستون فقرات کمری، گردن فمور و کل ران در ماه 24 به ترتیب 9.1٪، 8.8٪ و 7.0٪ بود. از دست دادن BMD ممکن است پس از قطع درمان کاملاً قابل برگشت نباشد. در مطالعه S3، دو زن پس از افتادن دچار شکستگی شدند. یک زن که تقریباً 24 هفته با MYFEMBREE تحت درمان با 12 هفته مونوتراپی رلوگولیکس قرار گرفت، دچار شکستگی استخوان درشت نی/نیز نی شد و زنی که به مدت 104 هفته با MYFEMBREE تحت درمان قرار گرفت، 144 روز پس از قطع MYFEMBREE دچار شکستگی مچ شد. تأثیر کاهش BMD بر سلامت طولانی مدت استخوان و خطر شکستگی در آینده در زنان پیش از یائسگی ناشناخته است. افکار خودکشی و اختلالات خلقی (از جمله افسردگی) در مطالعات S1 و S2، نسبت بیشتری از زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مقایسه با دارونما، اختلالات خلقی (از جمله افسردگی) را گزارش کردند (9.1٪ در مقابل 7.2٪). علاوه بر این، مواردی از افکار خودکشی در کارآزمایی توسعه ایمنی، مطالعه S3 گزارش شد. از سرگیری قاعدگی پس از قطع وضعیت قاعدگی پس از مطالعه برای 55 زن در مطالعه S1 و 59 زن در مطالعه S2 که تحت درمان با MYFEMBREE قرار گرفتند و یا مطالعه را پیش از موعد قطع کردند یا به مطالعه گسترش ادامه ندادند، در دسترس بود. برای این زنان، 83.6٪ (46/55) در مطالعه S1 و 84.7٪ (50/59) در مطالعه S2 قاعدگی را از سر گرفتند. میانگین زمان از آخرین دوز تا وقوع قاعدگی 27.1 روز در مطالعه S1 و 39.2 روز در مطالعه S2 بود. میانگین زمان وقوع قاعدگی برای زنانی که آمنوره داشتند (به ترتیب 34.3 روز و 42.8 روز در مطالعات S1 و S2) در مقایسه با زنان بدون آمنوره (21.0 روز و 32.1 روز در مطالعات S1 و S2 به ترتیب) در 28 روز آخر درمان بیشتر بود. پس از 12 ماه درمان با MYFEMBREE (مطالعه S1 یا مطالعه S2، سپس مطالعه S3)، 97.9٪ (46/47) از زنان قاعدگی را از سر گرفتند. میانگین زمان از آخرین دوز دارو تا وقوع قاعدگی 36.7 روز بود. زنانی که بازگشت به قاعدگی نداشتند شامل آنهایی بودند که عمل جراحی انجام دادند، از داروهای جایگزین مرتبط با آمنوره استفاده کردند یا باردار شدند. افزایش لیپیدها سطوح لیپید در ابتدا و هفته 24/پایان درمان در مطالعات S1 و S2 ارزیابی شد. در میان زنان با کلسترول تام طبیعی (< 200 میلی گرم در دسی لیتر) در ابتدا، افزایش به ≥ 200 تا کمتر از 240 میلی گرم در دسی لیتر در 13.6 درصد (41/302) از زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مقایسه با 9.3 درصد (27/289) از زنان مشاهده شد و 289/27 میلی گرم در زنان تحت درمان با دارونما افزایش یافت. در 0.7٪ (2/302) از زنان تحت درمان با MYFEMBRE در مقایسه با 1.0٪ (3/289) از زنان تحت درمان با دارونما. برای زنان با LDL کمتر از 130 میلی گرم در دسی لیتر در ابتدا، افزایش به 130 تا < 160 میلی گرم در دسی لیتر، 160 تا < 190 میلی گرم در دسی لیتر و ≥ 190 میلی گرم در دسی لیتر در 8.0٪، 0.3٪ و 0٪ از زنان تحت درمان با MYFEMBREE. در میان زنان با HDL طبیعی در ابتدا (≥ 60 mg/dL)، کاهش به 40 تا <60 mg/dL در 22.2 درصد (49/221) از زنان تحت درمان با MYFEMBREE در مقایسه با 12.2 درصد (27/221) از زنان تحت درمان با دارونما رخ داد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید MYFEMBRE و همچنین استفاده پس از تایید تک درمانی رلوگولیکس در خارج از ایالات متحده شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش آنافیلاکتوئید اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: فوران دارو، آنژیوادم، کهیر نئوپلاسم ها (خوش خیم، بدخیم و نامشخص): دژنراسیون لیومیوم رحم

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در طول بارداری در معرض MYFEMBREE قرار گرفته اند را بررسی می کند. زنان باردار در معرض MYFEMBREE و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که با شماره ثبت تماس با MYFEMBREE Pregnancy Exposure به شماره 1-855-428-0707 تماس بگیرند. خلاصه خطر MYFEMBRE در بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، MYFEMBREE ممکن است باعث از دست دادن زودرس بارداری شود. اگر بارداری در طول درمان اتفاق افتاد، MYFEMBRE را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی محدود با استفاده از MYFEMBREE در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در ارتباط با دارو کافی نیست [به داده‌ها مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی رلوگولیکس در خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به سقط خود به خود و از دست دادن کل بستر در مواجهه با رلوگولیکس در حدود نصف دوز حداکثر توصیه‌شده انسانی (MRHD) 40 میلی‌گرم شد. در هر دو خرگوش و موش، هیچ ناهنجاری جنینی در هیچ سطح دوز آزمایش شده وجود نداشت که با قرار گرفتن در معرض رلوگولیکس به ترتیب در حدود نصف و تقریباً 300 برابر در زنان در MRHD بود [به داده ها مراجعه کنید]. مطالعات اپیدمیولوژیک و متاآنالیزها خطر افزایش نقایص مادرزادی دستگاه تناسلی یا غیر تناسلی (از جمله ناهنجاری‌های قلبی و نقص‌های کاهش اندام) را به دنبال قرار گرفتن در معرض استروژن‌ها و پروژستین‌ها قبل از لقاح یا در اوایل بارداری نشان نداده‌اند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های کافی برای نتیجه گیری وجود ندارد که آیا وجود فیبروم رحم یا اندومتریوز احتمال بارداری را کاهش می دهد یا خطر پیامدهای نامطلوب بارداری را افزایش می دهد. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی، تجویز خوراکی رلوگولیکس به خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) منجر به سقط جنین، از دست دادن کل بستر یا کاهش تعداد جنین‌های زنده با دوز 9 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً نیمی از حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان در برابر قرار گرفتن در معرض HD0 در روز) شد. AUC). هیچ ناهنجاری مربوط به درمان در جنین های زنده مانده مشاهده نشد. هیچ اثر مرتبط با درمان در mg/kg/day 3 (حدود 0.1 برابر MRHD) یا کمتر مشاهده نشد. میل اتصال رلوگولیکس برای گیرنده های GnRH خرگوش ناشناخته است. در یک مطالعه مشابه رشد جنینی و جنینی، تجویز خوراکی رلوگولیکس به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی (روزهای 6 تا 17 بارداری) بر وضعیت بارداری یا نقاط پایانی جنین در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (300 برابر MRHD) تأثیری نداشت، دوزی که در آن افزایش وزن و سمیت غذایی مادر مشاهده شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای سمیت مادر 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (86 برابر MRHD) بود. در موش‌ها، میل پیوندی رلوگولیکس برای گیرنده‌های GnRH بیش از 1000 برابر کمتر از انسان است و این مطالعه ارزیابی اهداف غیردارویی رلوگولیکس در دوران بارداری را نشان می‌دهد. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان تا mg/kg/day 1000 مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار و شیرده، تجویز خوراکی رلوگولیکس به موش‌ها در اواخر بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) هیچ تأثیری بر رشد قبل و بعد از زایمان در دوزهای تا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (300 برابر دوز سمی در بدن مادر نداشت) سود). NOAEL برای سمیت مادر 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (34 برابر MRHD) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مقادیر قابل تشخیص استروژن و پروژسترون در شیر مادر زنانی که درمان با استروژن به اضافه پروژسترون دریافت می کنند شناسایی شده است و می تواند تولید شیر را در زنان شیرده کاهش دهد. این کاهش می‌تواند در هر زمانی رخ دهد، اما پس از تثبیت شیردهی، احتمال وقوع آن کمتر است. Relugolix در شیر مادر شناسایی شد. در یک مطالعه شیردهی تنها با شیر با دوز تک دوز در 8 زن بالغ سالم شیرده، میانگین مقدار کل رلوگولیکس بازیابی شده در شیر مادر در 24 ساعت اول 0.0031 میلی گرم و بیش از 120 ساعت (5 روز) 0.0042 میلی گرم پس از یک دوز منفرد خوراکی مادری 40 میلی گرم بود. میانگین دوز محاسبه شده روزانه نوزاد 0006/0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با استفاده از 0031/0 میلی گرم (مقدار بازیابی شده در شیر مادر در 24 ساعت اول) بود. دوز نسبی نوزاد 0.105 درصد دوز 40 میلی گرمی تنظیم شده با وزن مادر بود. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات رلوگولیکس یا متابولیت های آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به MYFEMBRE و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از MYFEMBREE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده‌های حیوانی و مکانیسم اثر، اگر MYFEMBRE برای زنان باردار تجویز شود، می‌تواند باعث از دست دادن بارداری زودرس شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری MYFEMBRE ممکن است توانایی تشخیص بارداری را به تاخیر بیندازد زیرا ممکن است شدت، مدت و میزان خونریزی قاعدگی را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با MYFEMBREE بارداری را حذف کنید. اگر در طول درمان با MYFEMBREE مشکوک به بارداری بود، آزمایش بارداری انجام دهید و در صورت تایید بارداری، درمان را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید. پیشگیری از بارداری به زنان بالقوه باروری توصیه کنید که در طول درمان با MYFEMBREE و حداقل یک هفته پس از قطع آن از روش‌های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. از مصرف همزمان داروهای ضد بارداری هورمونی با MYFEMBREE خودداری کنید. استفاده از داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی استروژن ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با استروژن را افزایش دهد و انتظار می رود که اثربخشی MYFEMBREE را کاهش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی MYFEMBREE در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.6 اختلال کبدی MYFEMBRE در زنان مبتلا به نارسایی یا بیماری کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. انتظار می رود استفاده از E2 (یکی از اجزای MYFEMBREE) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باعث افزایش مواجهه با E2 و افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با E2 شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر MYFEMBREE ترکیبی از رلوگولیکس، استرادیول (E2) و نورتیندرون استات (NETA) است. Relugolix یک آنتاگونیست غیر پپتیدی گیرنده GnRH است که به طور رقابتی به گیرنده های GnRH هیپوفیز متصل می شود، در نتیجه ترشح هورمون لوتئینیزه کننده (LH) و هورمون محرک فولیکول (FSH) را کاهش می دهد، که منجر به کاهش غلظت سرمی هورمون های جنسی تخمدان، کاهش استرادیول و پروژسترون درد مرتبط با استرادیول و پروژسترون درد می شود. اندومتریوز استرادیول با اتصال به گیرنده های هسته ای که در بافت های پاسخگو به استروژن بیان می شوند، عمل می کند. به عنوان یکی از اجزای MYFEMBREE، افزودن استرادیول اگزوژن ممکن است افزایش جذب استخوان و از دست دادن استخوان در نتیجه را کاهش دهد که می تواند به دلیل کاهش غلظت استروژن در گردش از relugolix به تنهایی رخ دهد. پروژستین‌هایی مانند نورتیندرون با اتصال به گیرنده‌های هسته‌ای که در بافت‌های پاسخ‌دهنده به پروژسترون بیان می‌شوند، عمل می‌کنند. به عنوان جزئی از MYFEMBREE، نورتیندرون ممکن است از رحم در برابر اثرات نامطلوب احتمالی آندومتر استروژن بدون مخالفت محافظت کند.

12.2 فارماکودینامیک استرادیول و نورتیندرون استات (اجزای MYFEMBREE) ممکن است اثرات زیر را داشته باشند: افزایش سطح گلوبولین متصل شونده به تیروکسین منجر به [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)]: افزایش غلظت کل هورمون تیروئید در گردش که توسط ید متصل به پروتئین (PBI)، سطوح تیروکسین (T4) (به وسیله ستون یا با روش رادیو ایمونواسی)، یا غلظت تری یدوتیرونین (T3) توسط رادیوایمونواسی اندازه گیری می شود. کاهش جذب رزین T3. 5.13)]. افزایش غلظت گلوبولین اتصال به کورتیکواستروئید (CBG) و گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG) که به ترتیب منجر به افزایش غلظت کل کورتیکواستروئید و هورمون جنسی در گردش می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. کاهش احتمالی غلظت تستوسترون آزاد. افزایش احتمالی غلظت سایر پروتئین های پلاسما (سوبسترای آنژیوتانسینوژن/رنین، آلفا-1 آنتی تریپسین، سرولوپلاسمین). افزایش غلظت لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و غلظت زیربخشی کلسترول HDL2، کاهش غلظت لیپوپروتئین با چگالی کم، افزایش غلظت تری گلیسیرید. تسریع زمان پروترومبین، زمان ترومبوپلاستین جزئی و زمان تجمع پلاکتی. افزایش تعداد پلاکت؛ افزایش آنتی ژن فاکتورهای II، VII، فعالیت انعقادی VIII، کمپلکس IX، X، XII، VII-X و بتا ترومبوگلوبولین. کاهش غلظت آنتی فاکتور Xa و آنتی ترومبین III، کاهش فعالیت آنتی ترومبین III، افزایش غلظت فیبرینوژن و فعالیت فیبرینوژن. افزایش آنتی ژن پلاسمینوژن و فعالیت. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 9 برابر حداکثر دوز توصیه شده رلوگولیکس، فاصله QT به میزان مرتبط بالینی طولانی نشد. اثر استرادیول و نورتیندرون استات (دو جزء از اجزای MYFEMBREE) بر فاصله QTc مطالعه نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک رلوگولیکس، استرادیول غیر کونژوگه و نورتیندرون پس از تجویز یک دوز از MYFEMBREE به زنان یائسه سالم در شرایط ناشتا در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: پارامترهای فارماکوکینتیک رلوگولیکس، استرادیول غیرکونژوگه، و نورتیندرون پس از تجویز تک دوز اختصارات MYFEMBREE: AUC = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان. AUC 0-inf = AUC از زمان 0 تا بی نهایت. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. E2 = استرادیول؛ NET = نورتیندرون; T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت مشاهده شده. یادداشت ها: AUC 0-inf بر حسب ng·hr/mL برای relugolix، NET و pg·hr/mL برای E2 غیر کونژوگه ارائه می شود. Cmax در ng/ml برای relugolix، NET و pg/ml برای E2 غیر کونژوگه ارائه می شود. Relugolix Unconjugated Estradiol Norethindrone AUC 0-inf (ng·hr/mL یا pg·hr/mL)، میانگین (SD) 198.1 (111.6) 818.7 (334.4) 17.5 (8.5) C max (ng/mL یا pg.2 (0.1) درجه سانتی گراد 28.0 (19.2) 3.6 (1.4) T max (ساعت)، میانه (حداکثر، حداکثر) 2.00 (0.25، 5.00) 7.00 (0.25، 24.00) 1.0 (0.50، 4.00) Relugolix از دوزهای دوز بیشتر از 1 میلی گرم نشان می دهد. 80 میلی گرم (0.025 تا 2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) و قرار گرفتن در معرض تقریباً متناسب با دوز در دوزهای مختلف از 80 میلی گرم تا 360 میلی گرم (2 تا 9 برابر دوز توصیه شده تایید شده). غلظت Relugolix در عرض 12 روز به حالت ثابت می رسد و میزان تجمع آن تقریباً 2 برابر با یک بار مصرف در روز است. غلظت استرادیول و نورتیندرون در عرض 2 هفته به حالت ثابت می رسد، با تجمع 33 تا 47 درصد بالاتر از غلظت، پس از تجویز یک دوز، پس از تجویز یک بار در روز، مشاهده می شود. جذب میانگین (%CV) فراهمی زیستی مطلق رلوگولیکس 12% (62%) است. تأثیر غذا AUC 0-inf و C max رلوگولیکس به ترتیب 38 و 55 درصد پس از مصرف MYFEMBREE به دنبال مصرف یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (یعنی 800-1000 کالری که در آن 50 درصد از کالری دریافتی از حالت ناشتا در مقایسه با رژیم غذایی ناشتا است) کاهش یافت. با این حال، کاهش قرار گرفتن در معرض relugolix از نظر بالینی معنی دار نیست. هیچ اثر بالینی معنی‌داری از غذا بر قرار گرفتن در معرض استرادیول یا نورتیندرون مشاهده نشد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما رلوگولیکس 68 تا 71 درصد است، عمدتاً به آلبومین و به میزان کمتری به گلیکوپروتئین آلفا1-اسید. میانگین نسبت خون به پلاسما 0.78 است. استرادیول در خون به SHBG (36٪ تا 37٪) و آلبومین (61٪) متصل می شود، در حالی که تنها تقریباً 1٪ تا 2٪ غیر متصل است. نورتیندرون نیز به میزان مشابهی به SHBG (36٪) و به آلبومین (61٪) متصل می شود. دفع پس از تجویز تک دوز MYFEMBREE، میانگین نیمه عمر حذف فاز پایانی (SD) (t 1/2) رلوگولیکس، استرادیول و نورتیندرون به ترتیب 61.5 (13.2) ساعت، 16.6 (7.7) ساعت و 10.9 (3.1) ساعت است. متابولیسم Relugolix عمدتاً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط CYP2C8 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن ها همچنین به دلیل کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، تحت چرخش کبدی قرار می گیرند. نورتیندرون به ترتیب توسط سولفوترانسفرازها (SULTs)، گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs)، و آنزیم های CYP، از جمله CYP3A4، تحت تبدیل زیستی گسترده، عمدتاً با احیا، علاوه بر سولفاته شدن، گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون می شود. اکثر متابولیت های موجود در گردش خون سولفات هستند و گلوکورونیدها بیشتر متابولیت های ادراری را تشکیل می دهند. دفع پس از تجویز خوراکی یک دوز 80 میلی گرمی رادیواکتیو رلوگولیکس، تقریباً 81 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع (2/4 درصد بدون تغییر) و 1/4 درصد در ادرار (2/2 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. استرادیول به صورت کونژوگه های گلوکورونید و سولفات از طریق ادرار دفع می شود. نورتیندرون عمدتاً به صورت متابولیت های قطبی مختلف از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رلوگولیکس بر اساس سن (19 تا 53 سال)، نژاد/قومیت (آسیایی [49٪]، سفید [24٪]، سیاه پوست/آفریقایی آمریکایی [24٪])، وزن بدن (38 تا 144 کیلوگرم)، نقص کلیوی خفیف تا شدید (کلیه 19 تا 19) مشاهده نشد. میلی لیتر در دقیقه، همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault تخمین زده می شود)، یا کبدی خفیف یا متوسط اختلال (Child-Pugh A یا B). اثرات نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی با یا بدون همودیالیز بر روی فارماکوکینتیک رلوگولیکس مطالعه نشده است. اثرات نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک استرادیول یا نورتیندرون مطالعه نشده است. با این حال، انتظار می رود غلظت استرادیول خون در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یابد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی ترکیبی از P-gp و مهارکننده CYP3A متوسط: تجویز همزمان MYFEMBREE با اریترومایسین (مهارکننده P-gp و CYP3A متوسط) AUC و Cmax رلوگولیکس را به ترتیب 4.1 و 3.8 برابر افزایش داد. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک استرادیول غیر کونژوگه، استرون تام، استرون غیر کونژوگه و نورتیندرون مشاهده نشد. ترکیبی P-gp و القا کننده قوی CYP3A: مصرف همزمان با ریفامپین (P-gp و القاء کننده قوی CYP3A) AUC و Cmax رلوگولیکس را به ترتیب 55% و 23% کاهش داد. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رلوگولیکس در هنگام مصرف همزمان با وریکونازول (مهارکننده قوی CYP3A)، فلوکونازول (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) یا آتورواستاتین (مهارکننده ضعیف CYP3A) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای حساس به CYP3A)، روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) یا دابیگاتران اتکسیلات (سوبسترای P-gp) پس از تجویز همزمان با رلوگولیکس مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): Relugolix سوبسترای CYP3A و CYP2C8 است. Relugolix القاکننده CYP3A و CYP2B6 است، اما القاکننده CYP1A2 نیست. Relugolix مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A4 نیست. سیستم های حمل و نقل: Relugolix یک بستر P-gp است، اما نه یک بستر BCRP. Relugolix یک مهارکننده BCRP و P-gp است، اما مهارکننده OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1، MATE2-K یا BSEP نیست.

پارامترهای فارماکوکینتیک رلوگولیکس، استرادیول غیرکونژوگه، و نورتیندرون پس از تجویز یک دوز از MYFEMBREE به زنان یائسه سالم در شرایط ناشتا در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7: پارامترهای فارماکوکینتیک رلوگولیکس، استرادیول غیرکونژوگه، و نورتیندرون پس از تجویز تک دوز اختصارات MYFEMBREE: AUC = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان. AUC 0-inf = AUC از زمان 0 تا بی نهایت. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. E2 = استرادیول؛ NET = نورتیندرون; T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت مشاهده شده. یادداشت ها: AUC 0-inf بر حسب ng·hr/mL برای relugolix، NET و pg·hr/mL برای E2 غیر کونژوگه ارائه می شود. Cmax در ng/ml برای relugolix، NET و pg/ml برای E2 غیر کونژوگه ارائه می شود. Relugolix Unconjugated Estradiol Norethindrone AUC 0-inf (ng·hr/mL یا pg·hr/mL)، میانگین (SD) 198.1 (111.6) 818.7 (334.4) 17.5 (8.5) C max (ng/mL یا pg.2 (0.1) درجه سانتی گراد 28.0 (19.2) 3.6 (1.4) T max (ساعت)، میانه (حداکثر، حداکثر) 2.00 (0.25، 5.00) 7.00 (0.25، 24.00) 1.0 (0.50، 4.00) Relugolix از دوزهای دوز بیشتر از 1 میلی گرم نشان می دهد. 80 میلی گرم (0.025 تا 2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) و قرار گرفتن در معرض تقریباً متناسب با دوز در دوزهای مختلف از 80 میلی گرم تا 360 میلی گرم (2 تا 9 برابر دوز توصیه شده تایید شده). غلظت Relugolix در عرض 12 روز به حالت ثابت می رسد و میزان تجمع آن تقریباً 2 برابر با یک بار مصرف در روز است. غلظت استرادیول و نورتیندرون در عرض 2 هفته به حالت ثابت می رسد، با تجمع 33 تا 47 درصد بالاتر از غلظت، پس از تجویز یک دوز، پس از تجویز یک بار در روز، مشاهده می شود. جذب میانگین (%CV) فراهمی زیستی مطلق رلوگولیکس 12% (62%) است. تأثیر غذا AUC 0-inf و C max رلوگولیکس به ترتیب 38 و 55 درصد پس از مصرف MYFEMBREE به دنبال مصرف یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (یعنی 800-1000 کالری که در آن 50 درصد از کالری دریافتی از حالت ناشتا در مقایسه با رژیم غذایی ناشتا است) کاهش یافت. با این حال، کاهش قرار گرفتن در معرض relugolix از نظر بالینی معنی دار نیست. هیچ اثر بالینی معنی‌داری از غذا بر قرار گرفتن در معرض استرادیول یا نورتیندرون مشاهده نشد. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما رلوگولیکس 68 تا 71 درصد است، عمدتاً به آلبومین و به میزان کمتری به گلیکوپروتئین آلفا1-اسید. میانگین نسبت خون به پلاسما 0.78 است. استرادیول در خون به SHBG (36٪ تا 37٪) و آلبومین (61٪) متصل می شود، در حالی که تنها تقریباً 1٪ تا 2٪ غیر متصل است. نورتیندرون نیز به میزان مشابهی به SHBG (36٪) و به آلبومین (61٪) متصل می شود. دفع پس از تجویز تک دوز MYFEMBREE، میانگین نیمه عمر حذف فاز پایانی (SD) (t 1/2) رلوگولیکس، استرادیول و نورتیندرون به ترتیب 61.5 (13.2) ساعت، 16.6 (7.7) ساعت و 10.9 (3.1) ساعت است. متابولیسم Relugolix عمدتاً توسط CYP3A و به میزان کمتری توسط CYP2C8 در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. استرادیول به صورت برگشت پذیر به استرون تبدیل می شود و هر دو می توانند به استریول که یک متابولیت اصلی ادراری است تبدیل شوند. استروژن ها همچنین به دلیل کونژوگاسیون سولفات و گلوکورونید در کبد، ترشح صفراوی مزدوج ها به روده و هیدرولیز در روده و به دنبال آن بازجذب، تحت چرخش کبدی قرار می گیرند. نورتیندرون به ترتیب توسط سولفوترانسفرازها (SULTs)، گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs)، و آنزیم های CYP، از جمله CYP3A4، تحت تبدیل زیستی گسترده، عمدتاً با احیا، علاوه بر سولفاته شدن، گلوکورونیداسیون و اکسیداسیون می شود. اکثر متابولیت های موجود در گردش خون سولفات هستند و گلوکورونیدها بیشتر متابولیت های ادراری را تشکیل می دهند. دفع پس از تجویز خوراکی یک دوز 80 میلی گرمی رادیواکتیو رلوگولیکس، تقریباً 81 درصد از رادیواکتیویته در مدفوع (2/4 درصد بدون تغییر) و 1/4 درصد در ادرار (2/2 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. استرادیول به صورت کونژوگه های گلوکورونید و سولفات از طریق ادرار دفع می شود. نورتیندرون عمدتاً به صورت متابولیت های قطبی مختلف از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رلوگولیکس بر اساس سن (19 تا 53 سال)، نژاد/قومیت (آسیایی [49٪]، سفید [24٪]، سیاه پوست/آفریقایی آمریکایی [24٪])، وزن بدن (38 تا 144 کیلوگرم)، نقص کلیوی خفیف تا شدید (کلیه 19 تا 19) مشاهده نشد. میلی لیتر در دقیقه، همانطور که توسط معادله Cockcroft-Gault تخمین زده می شود)، یا کبدی خفیف یا متوسط اختلال (Child-Pugh A یا B). اثرات نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی با یا بدون همودیالیز بر روی فارماکوکینتیک رلوگولیکس مطالعه نشده است. اثرات نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک استرادیول یا نورتیندرون مطالعه نشده است. با این حال، انتظار می رود غلظت استرادیول خون در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یابد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی ترکیبی از P-gp و مهارکننده CYP3A متوسط: تجویز همزمان MYFEMBREE با اریترومایسین (مهارکننده P-gp و CYP3A متوسط) AUC و Cmax رلوگولیکس را به ترتیب 4.1 و 3.8 برابر افزایش داد. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک استرادیول غیر کونژوگه، استرون تام، استرون غیر کونژوگه و نورتیندرون مشاهده نشد. ترکیبی P-gp و القا کننده قوی CYP3A: مصرف همزمان با ریفامپین (P-gp و القاء کننده قوی CYP3A) AUC و Cmax رلوگولیکس را به ترتیب 55% و 23% کاهش داد. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رلوگولیکس در هنگام مصرف همزمان با وریکونازول (مهارکننده قوی CYP3A)، فلوکونازول (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) یا آتورواستاتین (مهارکننده ضعیف CYP3A) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای حساس به CYP3A)، روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) یا دابیگاتران اتکسیلات (سوبسترای P-gp) پس از تجویز همزمان با رلوگولیکس مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): Relugolix سوبسترای CYP3A و CYP2C8 است. Relugolix القاکننده CYP3A و CYP2B6 است، اما القاکننده CYP1A2 نیست. Relugolix مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A4 نیست. سیستم های حمل و نقل: Relugolix یک بستر P-gp است، اما نه یک بستر BCRP. Relugolix یک مهارکننده BCRP و P-gp است، اما مهارکننده OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1، MATE2-K یا BSEP نیست.