رمدسیویر

آزمایش: در همه بیماران، قبل از شروع VEKLURY و در حین درمان به صورت بالینی مناسب، آزمایشات آزمایشگاهی کبد را انجام دهید. زمان پروترومبین را قبل از شروع VEKLURY ارزیابی کنید و از نظر بالینی مناسب نظارت کنید. ( 2.2 ) دوز توصیه شده: بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم: یک دوز بارگیری منفرد VEKLURY 200 میلی گرم در روز 1 و به دنبال آن دوزهای نگهدارنده یک بار در روز VEKLURY 100 میلی گرم از روز 2 از طریق انفوزیون داخل وریدی. (2.3) بیماران اطفال (تولد تا سن کمتر از 18 سال) با وزن 1.5 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم: دوز توصیه شده بر اساس وزن است. برای دستورالعمل های دوز خاص بر اساس وزن بدن، به جدول 1 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3) بیماران بستری شده در بیمارستان: دوره درمانی VEKLURY باید در اسرع وقت پس از تشخیص علائم COVID-19 شروع شود. (2.3) برای بیماران بستری در بیمارستان که نیاز به تهویه مکانیکی تهاجمی و/یا ECMO دارند، کل مدت درمان توصیه شده 10 روز است. (2.3) برای بیماران بستری که نیاز به تهویه مکانیکی تهاجمی و/یا ECMO ندارند، مدت درمان توصیه شده 5 روز است. اگر بیمار بهبودی بالینی نشان ندهد، درمان ممکن است تا 5 روز دیگر برای کل مدت درمان تا 10 روز تمدید شود. (2.3) بیماران غیر بستری: دوره درمان VEKLURY باید در اسرع وقت پس از تشخیص علائم COVID-19 و در عرض 7 روز پس از شروع علائم شروع شود. (2.3) برای بیماران غیر بستری با تشخیص خفیف تا متوسط ​​COVID-19 که در معرض خطر بالای پیشرفت به COVID-19 شدید، از جمله بستری شدن در بیمارستان یا مرگ هستند، کل مدت درمان توصیه شده 3 روز است (2.3). نارسایی کلیوی: هیچ تنظیم دوز VEKLURY در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی، از جمله بیماران دیالیز توصیه نمی شود. (2.4) VEKLURY را از طریق انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 30 تا 120 دقیقه تجویز کنید. (2.5) آماده سازی و تجویز دوز: برای جزئیات بیشتر به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.5) ذخیره سازی دوزهای آماده شده: VEKLURY فاقد مواد نگهدارنده است. (2.6)

2.1 بررسی اجمالی دوز و تجویز VEKLURY فقط در شرایطی که ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی دسترسی فوری به داروها برای درمان واکنش انفوزیون شدید یا حساسیت مفرط، مانند آنافیلاکسی، و توانایی فعال کردن سیستم فوریت های پزشکی (EMS) دارند، در صورت لزوم می توانند تجویز شوند [به دوز و تجویز (2.5 و هشدارها) مراجعه کنید. VEKLURY را برای درمان COVID-19 در بزرگسالان و بیماران اطفال (از تولد تا سن کمتر از 18 سال با وزن حداقل 1.5 کیلوگرم) فقط با انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. از هیچ مسیر دیگری مدیریت نکنید. VEKLURY برای تزریق باید با آب استریل برای تزریق قبل از رقیق شدن با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ بازسازی شود.

2.2 آزمایش قبل از شروع و در طول درمان با VEKLURY آزمایش‌های آزمایشگاهی کبد را در همه بیماران قبل از شروع VEKLURY و در حین دریافت VEKLURY مطابق بالینی مناسب انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید. زمان پروترومبین را در همه بیماران قبل از شروع VEKLURY تعیین کنید و در حین دریافت VEKLURY به عنوان مناسب بالینی نظارت کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال (از تولد تا سن کمتر از 18 سال با وزن حداقل 1.5 کیلوگرم) دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم یک دوز بارگیری VEKLURY 200 میلی گرم در دوزهای نگهدارنده یک بار در روز 1 است. VEKLURY 100 میلی گرم از روز 2 از طریق انفوزیون داخل وریدی. دوز توصیه شده برای بیماران اطفال با وزن 1.5 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم در جدول 1 ارائه شده است. نوزادان و نوزادان با وزن 1.5 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم جمعیت بیمار اطفال دوز بارگیری از طریق انفوزیون داخل وریدی دوز نگهدارنده از طریق انفوزیون داخل وریدی کمتر از 28 روز و حداقل 1.5 کیلوگرم VEKLURY 2.5 mg/kg 2.5 mg/kg 2.5 mg/kg در روز 1 VEKLU5 روز حداقل یک بار در روز VEKLU55. روز و 1.5 کیلوگرم تا کمتر از 3 کیلوگرم حداقل 28 روز و 3 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم VEKLURY 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 1 VEKLURY 2.5 mg/kg یک بار در روز از روز 2 دوره درمانی VEKLURY باید در اسرع وقت پس از تشخیص علائم COVID-19 شروع شود. کل مدت درمان توصیه شده برای بیماران بستری در بیمارستان که نیاز به تهویه مکانیکی تهاجمی و/یا اکسیژن رسانی غشایی خارج بدنی (ECMO) دارند 10 روز است. مدت درمان توصیه شده برای بیماران بستری بدون نیاز به تهویه مکانیکی تهاجمی و/یا ECMO 5 روز است. اگر بیمار بهبودی بالینی نشان ندهد، درمان ممکن است تا 5 روز دیگر برای کل مدت درمان تا 10 روز تمدید شود. بیماران غیر بستری: دوره درمان VEKLURY باید در اسرع وقت پس از تشخیص علائم COVID-19 و در عرض 7 روز پس از شروع علائم شروع شود. کل مدت درمان توصیه شده برای بیماران غیر بستری با تشخیص خفیف تا متوسط ​​COVID-19 که در معرض خطر بالای پیشرفت به COVID-19 شدید هستند، از جمله بستری شدن در بیمارستان یا مرگ، 3 روز است. VEKLURY باید قبل از انفوزیون داخل وریدی رقیق شود. برای جزئیات آماده سازی و دستورالعمل های تجویز به دوز و تجویز (2.5) مراجعه کنید.

2.4 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز VEKLURY در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی، از جمله بیماران دیالیز توصیه نمی شود. VEKLURY ممکن است بدون توجه به زمان دیالیز تجویز شود.

2.5 آماده سازی دوز و تجویز دستورالعمل های بازسازی تعداد مورد نیاز ویال(های) تک دوز را از انبار خارج کنید. برای هر ویال: ویال را بررسی کنید تا مطمئن شوید که درب ظرف عاری از نقص است. پودر لیوفیلیزه VEKLURY را با افزودن 19 میلی لیتر آب استریل برای تزریق با استفاده از یک سرنگ و سوزن با اندازه مناسب در هر ویال، به صورت آسپتیک بازسازی کنید و سوزن را در مرکز درب ویال قرار دهید. برای بازسازی پودر لیوفیلیزه VEKLURY فقط از آب استریل برای تزریق استفاده کنید. اگر وکیوم، آب استریل تزریقی را به داخل ویال نکشید، ویال را دور بیندازید. بلافاصله ویال را به مدت 30 ثانیه تکان دهید. اجازه دهید محتویات ویال به مدت 2 تا 3 دقیقه ته نشین شود. باید محلولی شفاف، بی رنگ تا زرد، عاری از ذرات قابل مشاهده باشد. اگر محتویات ویال به طور کامل حل نشد، ویال را دوباره به مدت 30 ثانیه تکان دهید و اجازه دهید محتویات آن به مدت 2 تا 3 دقیقه ته نشین شود. در صورت لزوم این روش را تکرار کنید تا محتویات ویال کاملاً حل شود. اگر محتویات به طور کامل حل نشد، ویال را دور بریزید. پس از بازسازی، هر ویال حاوی 100 میلی گرم در 20 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) محلول رمدسیویر است. فوراً از محصول بازسازی شده برای تهیه محصول دارویی رقیق شده استفاده کنید. جزئیات رقت و دستورالعمل تجویز بر اساس وزن بیمار در زیر ارائه شده است. دستورالعمل های رقیق سازی برای بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم باید در حین اختلاط دقت شود تا از آلودگی میکروبی ناخواسته جلوگیری شود. از آنجایی که هیچ ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیکی در این محصول وجود ندارد، در تهیه محلول تزریقی نهایی باید از تکنیک آسپتیک استفاده شود. همیشه توصیه می شود در صورت امکان بلافاصله پس از آماده سازی داروی داخل وریدی تجویز شود. VEKLURY بازسازی شده برای تزریق، حاوی 100 میلی گرم / 20 میلی لیتر محلول رمدسیویر، باید بیشتر در کیسه تزریقی 100 میلی لیتر یا 250 میلی لیتر 0.9 درصد کلرید سدیم رقیق شود. برای دستورالعمل ها به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 2 دستورالعمل رقت توصیه شده - VEKLURY بازسازی شده برای تزریق در بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم VEKLURY دوز تزریقی کلرید سدیم 0.9 درصد حجم کیسه تزریقی مورد استفاده حجم برای خارج کردن و دور ریختن از 0.9 درصد کیسه انفوزیونی کلرید سدیم. VEKLURY برای تزریق دوز بارگیری 200 میلی گرم (2 ویال) 250 میلی لیتر 40 میلی لیتر 40 میلی لیتر (2 × 20 میلی لیتر) 100 میلی لیتر 40 میلی لیتر 40 میلی لیتر (2 × 20 میلی لیتر) دوز نگهدارنده 100 میلی گرم (1 ویال) 250 میلی لیتر 20 میلی لیتر 20 میلی لیتر 100 میلی لیتر 20 میلی لیتر 20 میلی لیتر T را برداشته و 9% حجم مورد نیاز ایندیوم سدیم را از کیسه 0 دور بریزید. 2، با استفاده از سرنگ و سوزن با اندازه مناسب. ویال VEKLURY بازسازی شده برای تزریق را بررسی کنید تا مطمئن شوید محلول فاقد ذرات معلق است. حجم مورد نیاز VEKLURY بازسازی شده برای تزریق را از ویال VEKLURY طبق دستورالعمل های جدول 2 با استفاده از یک سرنگ با اندازه مناسب خارج کنید. هر قسمت استفاده نشده باقیمانده در ویال بازسازی شده را دور بریزید. حجم مورد نیاز VEKLURY بازسازی شده را برای تزریق به کیسه انفوزیون انتخابی منتقل کنید. کیسه را به آرامی 20 بار برعکس کنید تا محلول در کیسه مخلوط شود. تکان نخورید. محلول تزریقی آماده شده را می توان به مدت 24 ساعت در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) یا 48 ساعت در دمای یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) قبل از تجویز نگهداری کرد. دستورالعمل تجویز برای بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم محلول رقیق شده آماده شده را همزمان با هیچ داروی دیگری تجویز نکنید. سازگاری تزریق VEKLURY با محلول های داخل وریدی و داروهایی غیر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP مشخص نیست. VEKLURY را از طریق انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 120 دقیقه تجویز کنید. تجویز باید در شرایطی باشد که مدیریت واکنش‌های حساسیت شدید، مانند آنافیلاکسی، امکان‌پذیر باشد. بیماران را در حین انفوزیون تحت نظر قرار دهید و بیماران را حداقل یک ساعت پس از تکمیل انفوزیون از نظر علائم و نشانه های حساسیت مفرط در صورت مناسب بودن بالینی مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. محلول رقیق شده را با سرعت انفوزیون شرح داده شده در جدول 3 مصرف کنید. جدول 3 میزان توصیه شده انفوزیون – VEKLURY رقیق شده برای تزریق در بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم حجم کیسه انفوزیون زمان انفوزیون سرعت انفوزیون 250 میلی لیتر 30 دقیقه 8.33 میلی لیتر در دقیقه 60 دقیقه 4.17 میلی لیتر در دقیقه 2010 دقیقه حداقل 3.33 میلی لیتر در دقیقه 60 دقیقه 1.67 میلی لیتر در دقیقه 120 دقیقه 0.83 میلی لیتر در دقیقه دستورالعمل رقت برای بیماران اطفال (از تولد تا سن کمتر از 18 سال) با وزن 1.5 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم در حین اختلاط باید مراقب بود تا از آلودگی میکروبی ناخواسته جلوگیری شود. از آنجایی که هیچ ماده نگهدارنده یا باکتریواستاتیکی در این محصول وجود ندارد، در تهیه محلول تزریقی نهایی باید از تکنیک آسپتیک استفاده شود. همیشه توصیه می شود در صورت امکان بلافاصله پس از آماده سازی داروی داخل وریدی تجویز شود. ویال VEKLURY بازسازی شده را برای تزریق بررسی کنید تا مطمئن شوید محلول بازسازی شده عاری از ذرات است. برای بیماران اطفال (تولد تا سن کمتر از 18 سال) با وزن 1.5 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم، محلول بازسازی شده رمدسیویر 100 میلی گرم در 20 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر) باید با استفاده از تزریق 0.9 درصد کلرید سدیم تا غلظت ثابت 1.25 میلی گرم در میلی لیتر رقیق شود. غلظت نهایی حجم انفوزیون مورد نیاز 1.25 میلی گرم در میلی لیتر محلول رقیق شده رمدسیویر برای انفوزیون بر اساس رژیم های دوز بر اساس وزن کودکان است. کیسه های تزریقی تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد (مثلاً 25، 50 یا 100 میلی لیتر) یا یک سرنگ با اندازه مناسب باید برای دوز اطفال استفاده شود. دوز توصیه شده از طریق انفوزیون داخل وریدی در حجم کل وابسته به دوز تجویز می شود تا غلظت رمدسیویر هدف 1.25 میلی گرم در میلی لیتر باشد. برای انفوزیون کمتر از 50 میلی لیتر می توان از پمپ سرنگ و سرنگ استفاده کرد. انفوزیون با کیسه IV حجم کل انفوزیون مورد نیاز برای دستیابی به غلظت حجمی انفوزیون نهایی 1.25 میلی گرم در میلی لیتر محلول رقیق شده رمدسیویر را بر اساس دوز محاسبه شده بیمار تعیین کنید. برای تهیه محلول رقیق شده VEKLURY یک کیسه انفوزیون با اندازه مناسب (از قبل پر شده با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا خالی) انتخاب کنید. در صورت استفاده از کیسه تزریقی کلرید سدیم 0.9% از قبل پر شده، مقدار رقیق کننده را که برابر با حجم محلول VEKLURY بازسازی شده مورد نیاز به ازای هر دوز بیمار به اضافه مقدار کافی برای دستیابی به غلظت حجمی نهایی 1.25 میلی گرم بر میلی لیتر از محلول رقیق شده رمدسیویر است، خارج کرده و دور بریزید. حجم مورد نیاز محلول VEKLURY بازسازی شده را در یک سرنگ با اندازه مناسب خارج کنید. حجم مورد نیاز محلول VEKLURY بازسازی شده را به کیسه تزریق کلرید سدیم 0.9% منتقل کنید. کیسه را به آرامی 20 بار برعکس کنید تا محلول در کیسه مخلوط شود. تکان نخورید. در صورت استفاده از کیسه انفوزیون خالی، حجم مورد نیاز محلول VEKLURY بازسازی شده را به کیسه انتقال دهید و سپس حجمی از کلرید سدیم 0.9 درصد تزریق کنید تا غلظت حجمی نهایی 1.25 میلی گرم در میلی لیتر از محلول رقیق شده رمدسیویر به دست آید. محلول تزریقی آماده شده به مدت 24 ساعت در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتی گراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) یا 48 ساعت در دمای یخچال (2 تا 8 درجه سانتی گراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) پایدار است. انفوزیون با سرنگ حجم کل انفوزیون مورد نیاز برای دستیابی به غلظت حجمی انفوزیون نهایی 1.25 میلی گرم در میلی لیتر محلول رقیق شده رمدسیویر را بر اساس دوز محاسبه شده بیمار تعیین کنید. یک سرنگ با اندازه مناسب برابر یا بزرگتر از حجم انفوزیون کل محاسبه شده 1.25 میلی گرم در میلی لیتر محلول رمدسیویر مورد نیاز انتخاب کنید. حجم مورد نیاز محلول VEKLURY بازسازی شده را بر اساس دوز محاسبه شده بیمار از ویال داخل سرنگ خارج کنید و به دنبال آن حجم مورد نیاز تزریق کلرید سدیم 0.9% مورد نیاز برای دستیابی به غلظت حجمی نهایی 1.25 میلی گرم بر میلی لیتر از محلول رقیق شده رمدسیویر است. سرنگ را به آرامی 20 بار برعکس کنید تا محلول در سرنگ مخلوط شود. تکان نخورید. محلول رقیق آماده شده باید بلافاصله استفاده شود. دستورالعمل تجویز برای بیماران اطفال (از تولد تا کمتر از 18 سال) با وزن 1.5 کیلوگرم تا کمتر از 40 کیلوگرم محلول رقیق شده آماده شده نباید همزمان با هیچ داروی دیگری تجویز شود. سازگاری VEKLURY با محلول های IV و داروهایی غیر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP مشخص نیست. VEKLURY را از طریق انفوزیون داخل وریدی طی 30 تا 120 دقیقه تجویز کنید. سرعت انفوزیون (mL/min) باید بر اساس حجم کل انفوزیون و زمان کل انفوزیون محاسبه شود. تجویز باید در شرایطی باشد که مدیریت واکنش‌های حساسیت شدید، مانند آنافیلاکسی، امکان‌پذیر باشد. بیماران را در حین انفوزیون تحت نظر قرار دهید و بیماران را حداقل یک ساعت پس از تکمیل انفوزیون از نظر علائم و نشانه های حساسیت مفرط در صورت مناسب بودن بالینی مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.6 ذخیره سازی دوزهای آماده پس از آماده سازی، بلافاصله از ویال ها برای تهیه محلول رقیق شده استفاده کنید. محلول VEKLURY رقیق شده در کیسه های تزریق را می توان تا 24 ساعت در دمای اتاق (20 درجه سانتی گراد تا 25 درجه سانتی گراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) قبل از تجویز یا 48 ساعت در دمای یخچال (2 تا 8 درجه سانتی گراد [36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت]) نگهداری کرد. مهم: این محصول فاقد مواد نگهدارنده است. هر قسمت استفاده نشده از ویال VEKLURY یک دوز باید پس از تهیه محلول رقیق دور انداخته شود.

عوارض جانبی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: حساسیت مفرط شامل واکنش‌های مربوط به انفوزیون و آنافیلاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افزایش خطر افزایش ترانس آمینازها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 5، ALT مشاهده شده، با درجه‌های V و LUT افزایش یافته است) AST افزایش یافت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در افراد بزرگسال ایمنی VEKLURY بر اساس داده‌های چهار مطالعه فاز 3 در 1476 فرد بزرگسال بستری در بیمارستان مبتلا به کووید-19، یک مطالعه فاز 3 در 279 فرد بزرگسال و کودک غیر بستری شده (12 سال و بالاتر با وزن حداقل 40 کیلوگرم) با 4 مطالعه Phase خفیف تا 11mo در بیماران مبتلا به کووید-19 خفیف‌تر است. بزرگسالان و از بیماران مبتلا به COVID-19 که دریافت کرده اند VEKLURY تحت مجوز استفاده اضطراری یا در یک برنامه استفاده دلسوزانه. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به COVID-19 NIAID ACTT-1 یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران بستری با COVID-19 خفیف، متوسط ​​و شدید بود که با VEKLURY (n=532) یا دارونما (n=516) تا 10 روز تحت درمان قرار گرفتند. افراد تحت درمان با VEKLURY 200 میلی گرم در روز 1 و 100 میلی گرم یک بار در روز در روزهای بعدی دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. مجموعه داده‌های عوارض جانبی در این کارآزمایی به عوارض جانبی شدید (درجه 3) یا بالقوه تهدید کننده زندگی (درجه 4)، عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی منجر به قطع داروی مطالعه، و واکنش‌های حساسیت مفرط با شدت متوسط ​​(درجه 2) محدود شد. میزان عوارض جانبی (≥ درجه 3)، واکنش های جانبی جدی، و واکنش های نامطلوب منجر به قطع درمان در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4 خلاصه میزان واکنش های نامطلوب در بیماران بستری با کووید-19 خفیف، متوسط یا شدید در NIAID ACTT-1 انواع واکنش های نامطلوب VEKLURY N=532 n (%) دارونما N=516 n (%) واکنش های جانبی، درجات 9% 2441 واکنش نامطلوب (0.4%) تشنج (n=1)، واکنش مربوط به انفوزیون (n=1). 3 (0.6%) عوارض جانبی منجر به قطع درمان 11 (2%) تشنج (1=n)، واکنش مربوط به انفوزیون (n=1)، ترانس آمینازها افزایش (n=3)، ALT افزایش و AST افزایش (n=1)، GFR کاهش (n=2)، آسیب حاد کلیه (n=3). 15 (3%) مطالعه GS-US-540-5773 یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده با برچسب باز در بیماران بستری با COVID-19 شدید تحت درمان با VEKLURY 200 میلی گرم در روز اول و 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 (n=200) یا 10 روز (n=197) بود. عوارض جانبی در 33 نفر (17%) در گروه 5 روزه و 40 نفر (20%) در گروه 10 روزه گزارش شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. شایع‌ترین عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از افراد در گروه 5 روزه یا 10 روزه VEKLURY رخ داد، به ترتیب تهوع (5 درصد در مقابل 3 درصد)، افزایش AST (3 درصد در مقابل 6 درصد) و افزایش ALT (2 درصد در مقابل 7 درصد) بود. نرخ هر گونه واکنش نامطلوب، واکنش های جانبی جدی، و واکنش های نامطلوب منجر به قطع درمان در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5 خلاصه نرخ واکنش نامطلوب در بیماران بستری شده با کووید-19 شدید در مطالعه 5773 انواع واکنش های نامطلوب VEKLURY 5 روز N=200 n (%) VEKLURY 10 روز N=197 n (%) هر گونه واکنش نامطلوب، همه درجات 2% 34 (7 درجه 331) ترانس آمینازها افزایش یافت (5=n)، آنزیم کبدی افزایش یافت (1=n)، هیپرترانس آمینازمی (1=n). 4 (2%) عوارض جانبی منجر به قطع درمان 5 (3%) ترانس آمینازها افزایش یافت (4 نفر)، آنزیم کبدی افزایش یافت (2 نفر)، LFT افزایش یافت (2 نفر)، هیپرترانس آمینسمی (1=n)، ALT افزایش (1=n)، ALT افزایش و AST افزایش (2=n)، اریتم محل تزریق (1=n)، راش (1=n). 9 (5%) مطالعه GS-US-540-5774 یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده با برچسب باز در افراد بستری در بیمارستان مبتلا به کووید-19 متوسط بود که تحت درمان با VEKLURY 200 میلی گرم در روز 1 و 100 میلی گرم روزانه به مدت 5 (191=n) یا 10 روز (n=193) یا استاندارد مراقبت های بهداشتی (n=193C) (14.3) ] . عوارض جانبی در 36 نفر (19%) در گروه 5 روزه و 25 نفر (13%) در گروه 10 روزه گزارش شد. شایع‌ترین واکنش جانبی که در حداقل 5 درصد از افراد در گروه‌های VEKLURY رخ داد حالت تهوع بود (7 درصد در گروه 5 روزه، 4 درصد در گروه 10 روزه). میزان هر گونه واکنش نامطلوب، واکنش های جانبی جدی، و واکنش های نامطلوب منجر به قطع درمان در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6 خلاصه واکنش نامطلوب نسبت دادن رویدادها به داروی مورد مطالعه برای گروه SOC انجام نشد. نرخ‌ها در بیماران بستری با کووید-19 متوسط ​​در مطالعه 5774 انواع واکنش‌های نامطلوب VEKLURY 5 روز N=191 n (%) VEKLURY 10 روز N=193 n (%) هر گونه واکنش نامطلوب، همه درجات 36 (19%) 25 (13%) میزان واکنش منفی He11 کاهش یافته است. 0 عوارض جانبی منجر به قطع درمان 4 (2%) ALT افزایش یافت (2 نفر)، ALT افزایش و AST افزایش یافت (1=n)، هیپرترانس آمیناسمی (1=n)، آلکالین فسفاتاز خون افزایش یافت (1=n)، بثورات (2=n)، ضربان قلب کاهش یافت (1=n). 4 (2%) مطالعه GS-US-540-9012 یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در افرادی بود که در بیمارستان بستری نشده بودند، علائم COVID-19 برای ≤7 روز داشتند، عفونت SARS-CoV-2 را تایید کرده بودند و حداقل یک عامل خطر برای پیشرفت با بستری شدن در بیمارستان V279 داشتند. 276 بزرگسال و 3 کودک 12 ساله و بالاتر با وزن حداقل 40 کیلوگرم) یا دارونما (n=283؛ 278 بزرگسال و 5 کودک 12 ساله و بالاتر با وزن حداقل 40 کیلوگرم) به مدت 3 روز. از 279 نفر تحت درمان با VEKLURY، 227 نفر حداقل یک دوز VEKLURY را در یک مرکز سرپایی، 44 نفر حداقل یک دوز VEKLURY را در یک محیط مراقبت های بهداشتی در منزل دریافت کردند، و 8 نفر حداقل یک دوز VEKLURY را در یک مرکز پرستاری ماهر دریافت کردند. افراد تحت درمان با VEKLURY 200 میلی گرم در روز 1 و 100 میلی گرم یک بار در روز در روزهای بعدی دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی (همه درجات) در 34 نفر (12%) در گروه VEKLURY و 25 نفر (9%) در گروه دارونما گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی که در حداقل 5 درصد از افراد در گروه VEKLURY رخ داد، حالت تهوع (6 درصد) بود. هیچ عارضه جانبی جدی یا واکنش های جانبی منجر به قطع درمان در هیچ یک از گروه های درمانی وجود نداشت. ایمنی در افرادی که VEKLURY را در یک محیط مراقبت های بهداشتی در منزل دریافت کردند با آنچه در جمعیت مورد مطالعه GS-US-540-9012 مشاهده شد، قابل مقایسه بود، اما این یافته ها بر اساس داده های محدودی است. عوارض جانبی کمتر شایع در بزرگسالان ناشی از کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های جانبی قابل توجه بالینی که در کمتر از 2% از افراد در معرض VEKLURY در کارآزمایی‌های بالینی گزارش شده‌اند، در زیر فهرست شده‌اند: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مطالعه ناهنجاری‌های آزمایشگاهی راش تشنج عمومی GS-US-399-5505 یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌شده، کور و کنترل‌شده با دارونما فاز 1 در داوطلبان سالم بود که VEKLURY 200 میلی‌گرم در روز 1 و mg 100 برای 4 روز یا 9 روز تجویز کردند. افزایش خفیف (درجه 1، n=8) تا متوسط ​​(درجه 2، n=1) در ALT در 9 نفر از 20 فرد دریافت کننده 10 روز VEKLURY مشاهده شد. افزایش در ALT با قطع VEKLURY برطرف شد. هیچ آزمودنی (0 از 9) که 5 روز VEKLURY دریافت کردند، افزایش درجه بندی در ALT نداشتند. فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) که در حداقل 3 درصد از افراد مبتلا به کووید-19 دریافت کننده VEKLURY در کارآزمایی های NIAID ACTT-1، 5773، و 5774 رخ می دهد، به ترتیب در جدول 7، جدول 8 و جدول 9 ارائه شده است. جدول 7 ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (درجه‌های 3-4) گزارش شده در ≥3٪ از افراد بستری با کووید-19 خفیف، متوسط ​​یا شدید در NIAID ACTT-1 فرکانس‌های ناهنجاری پارامترهای آزمایشگاهی بر اساس ناهنجاری‌های آزمایشگاهی اورژانسی درمان است. جدول درجه بندی شده بر اساس تقسیم بندی ایدز (DAIDS) برای درجه بندی شدت عوارض جانبی بزرگسالان و کودکان، نسخه 2.1 مورخ ژوئیه 2017. VEKLURY 10 روز N=532 دارونما N=516 ALT افزایش 3% 6% AST افزایش 6% 8% بیلی روبین افزایش 2% 5% کلیرانس کراتینین بر اساس فرمول Cockcroft-Gault کاهش یافت. 18% 20% کراتینین افزایش 15% 16% eGFR کاهش 18% 24% گلوکز افزایش 12% 13% هموگلوبین کاهش 15% 22% لنفوسیت ها کاهش 11% 18% زمان پروترومبین افزایش 9% 4% جدول 8 گزارش داده های آزمایشگاهی ≥3٪ از افراد بستری با کووید-19 شدید در کارآزمایی 5773 فرکانس‌های ناهنجاری پارامترهای آزمایشگاهی بر اساس آزمایشگاه اورژانسی درمان هستند ناهنجاری ها جدول درجه بندی شده بر اساس تقسیم بندی ایدز (DAIDS) برای درجه بندی شدت عوارض جانبی بزرگسالان و کودکان، نسخه 2.1 مورخ ژوئیه 2017. VEKLURY 5 روز N=200 VEKLURY 10 روز N=197 ALT 6% افزایش یافت 8% AST افزایش 6% 8% AST در کاهش 7% افزایش کرروی 6% کاهش یافت. فرمول 10% 19% کراتینین افزایش یافته 5% 15% گلوکز افزایش یافته 11% 8% هموگلوبین کاهش 6% 8% جدول 9 ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) گزارش شده در ≥3% از افراد بستری شده با COVID-19 متوسط در موارد فراوانی آزمایشی 577 درمان ناهنجاری های آزمایشگاهی اورژانسی جدول درجه بندی شده بر اساس تقسیم بندی ایدز (DAIDS) برای درجه بندی شدت عوارض جانبی بزرگسالان و کودکان، نسخه 2.1 مورخ ژوئیه 2017. VEKLURY 5 Days N=191 VEKLURY 10 Days N=193 SOC N=200 SOC=Standard of care. ALT افزایش 2% 3% 8% کلیرانس کراتینین بر اساس فرمول Cockcroft-Gault کاهش یافت. 2% 5% 8% گلوکز افزایش 4% 3% 2% هموگلوبین کاهش 3% 1% 6% فراوانی ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) که در حداقل 2% از افراد مبتلا به کووید-19 که VEKLURY دریافت می کنند در کارآزمایی GS-US-540-901 ارائه شده است. جدول 10 ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه های 3-4) در 2% از افراد غیر بستری در کارآزمایی 9012 گزارش شده است. جدول درجه بندی شده بر اساس تقسیم بندی ایدز (DAIDS) برای درجه بندی شدت عوارض جانبی بزرگسالان و کودکان، نسخه 2.1 مورخ ژوئیه 2017. VEKLURY 3 روز N=279 دارونما N=283 کلیرانس کراتینین بر اساس فرمول Cockcroft-Gault کاهش یافت. 6% 2% کراتینین افزایش 3% 1% گلوکز افزایش 6% 6% لنفوسیت ها کاهش 2% 1% زمان پروترومبین افزایش 1% 2% تجربه کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به کووید-19 و مطالعه نارسایی کلیوی GS-US-540-5912، بالینی سه گانه، تصادفی- تصادفی 163 بیمار بستری با COVID-19 تایید شده و آسیب حاد کلیه (AKI; N=60)، بیماری مزمن کلیوی (CKD؛ eGFR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع؛ N=44)، یا مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD؛ eGFR <15 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع؛ N=59) در همودیالیز، VEKLURY را برای حداکثر 5 روز دریافت کرد. عوارض جانبی مشاهده شده با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی VEKLURY در بزرگسالان مطابقت داشت. عوارض جانبی (همه درجات) در 13 نفر (8%) در گروه VEKLURY و 3 نفر (4%) در گروه دارونما گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی تهوع (1%)، درد شکم (1%) و اسهال (1%) بود. هیچ آزمودنی واکنش های جانبی جدی را تجربه نکرد. یک نفر به دلیل یک واکنش جانبی: افزایش لیپاز، درمان را برای همیشه قطع کرد. فراوانی ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (درجات 3-4) که در حداقل 3٪ از افراد مبتلا به COVID-19 که VEKLURY دریافت می‌کنند در کارآزمایی GS-US-540-5912 در جدول 11 ارائه شده است. فرکانس‌های ناهنجاری پارامتر بر اساس ناهنجاری‌های آزمایشگاهی اورژانسی هستند. جدول درجه بندی شده بر اساس تقسیم بندی ایدز (DAIDS) برای درجه بندی شدت عوارض جانبی بزرگسالان و کودکان، نسخه 2.1 مورخ ژوئیه 2017. VEKLURY 5 روز N=163 دارونما N=80 لنفوسیت ها کاهش یافت 27% 27% هموگلوبین کاهش یافت 25% 25% گلوکز افزایش یافت 15% 19% اسید اوریک افزایش 11% 4% کراتینین افزایش 12% 14% آلبومین کاهش 12% افزایش لیپاس 7% افزایش یافت 11% 4% INR پروترومبین افزایش 7% 4% AST افزایش 6% 4% زمان ترومبوپلاستین افزایش 5% 4% ALT افزایش 5% 6% سدیم افزایش 3% 3% کلسیم افزایش 3% 0 کارآزمایی بالینی در افراد اطفال مطالعه GS-US-540-5823 یک کارآزمایی بالینی فاز 2/3، تک بازو، برچسب باز در افراد بستری در بیمارستان از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال و وزن حداقل 1.5 کیلوگرم با وزن خفیف، متوسط و شدید با وزن خفیف، متوسط و شدید بود (تا 19 روز با کووید-19 تا 5 EK درمان شده بود) [مطالعات بالینی (14.6) را ببینید]: گروه های 1، 8: افراد ≥12 سال و وزن ≥40 کیلوگرم (12=n) و افراد کمتر از 12 سال و وزن ≥40 کیلوگرم (n=5): 200 میلی گرم در روز اول و 100 میلی گرم یک بار در روز در روزهای بعدی دریافت کردند. گروه های 2-4: افراد ≥28 روز و وزن ≥20 تا <40 کیلوگرم (n=12). افراد ≥28 روز و وزن ≥12 تا <20 کیلوگرم (n=12)؛ و افراد ≥28 روز و وزن ≥3 تا <12 کیلوگرم (n=12): 5 mg/kg در روز 1 و mg/kg 2.5 یک بار در روز در روزهای بعد دریافت کرد. گروه 5: افراد 14 تا <28 روزه، سن حاملگی (GA) > 37 هفته و وزن ≥2.5 کیلوگرم (n=3): mg/kg 5 در روز اول و 2.5 mg/kg یک بار در روز در روزهای بعدی دریافت کردند. گروه های 6-7: افراد کمتر از 14 روز، GA > 37 هفته و وزن ≥2.5 کیلوگرم در بدو تولد (n=1). و افراد کمتر از 56 روز، GA ≤ 37 هفته، و وزن ≥1.5 کیلوگرم در بدو تولد (1=n): mg/kg 2.5 در روز 1 و mg/kg 1.25 یک بار در روز در روزهای بعدی دریافت کردند. عوارض جانبی مشاهده شده با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی VEKLURY در بزرگسالان مطابقت داشت. نوزادان، کودکان و نوجوانان؛ گروه های 1-4، 8: عوارض جانبی (همه درجات) در 8 (15%) آزمودنی گزارش شد. شایع ترین واکنش جانبی که در حداقل 5 درصد از افراد رخ داد افزایش ALT (6 درصد) بود. هیچ آزمودنی واکنش های جانبی جدی را تجربه نکرد. دو نفر (4%) به دلیل عوارض جانبی درمان را به طور دائم قطع کردند (ALT افزایش [n=1]، ALT افزایش و AST افزایش و هیپربیلی روبینمی [n=1]). ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3-4) که در حداقل 3٪ از افراد مبتلا به COVID-19 دریافت کننده VEKLURY در کارآزمایی 5823 رخ می دهد و حداقل یک مقدار پس از شروع آزمایش مشخص شده داشتند، کاهش هموگلوبین (18٪، 9/51)، کاهش eGFR (18٪، 7/5٪ در 5/40) مستقیم، افزایش یافته است. افزایش (9٪، 2/23)، افزایش زمان پروترومبین (7٪، 3/46)، افزایش APTT (7٪، 3/45)، لنفوسیت ها کاهش یافت (6٪ 2/33)، پروتئینوری (6٪، 2/36)، WBC کاهش (4٪، 2/51)، ALT افزایش (4٪، 2/51)، گلوکز افزایش (4٪، 2/52)، گلیکوزوری (4٪، 2/46)، پتاسیم کاهش (4٪، 2/5). نوزادان و نوزادان؛ گروه های 5-7: ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجه 3-4) در 3/5 نفر گزارش شد: APTT افزایش یافت (2/5). بیلی روبین مستقیم افزایش یافت (1/5)؛ کراتینین افزایش یافت (1/5)؛ زمان پروترومبین افزایش یافت (1/5)؛ پروترومبین/INR افزایش یافته است (1/5). و پتاسیم افزایش یافت (1/5). تجربه مجوز استفاده اضطراری در افراد مبتلا به کووید-19 واکنش‌های نامطلوب زیر در طول استفاده از VEKLURY تحت مجوز استفاده اضطراری شناسایی شده است: اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: خارج شدن از محل تزریق اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: راش اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، آنژیوادم، واکنش های مربوط به انفوزیون، حساسیت مفرط بررسی ها: افزایش ترانس آمیناز

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از یک کارآزمایی بالینی (IMPAACT 2032)، گزارش‌های منتشر شده، ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی COVID-PR، و استفاده دلسوزانه از رمدسیویر در افراد باردار، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا ناخوشایند سه‌گانه جنین یا مادر را شناسایی نکرده‌اند. با این حال، اطلاعات بارداری کافی برای ارزیابی خطر مواجهه با رمدسیویر در سه ماهه اول وجود ندارد. مطالعه ای که فارماکوکینتیک رمدسیویر را در دوران بارداری ارزیابی کرد، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی بین افراد باردار و غیر باردار نشان نداد. در بیمارانی که VEKLURY را در دوران بارداری دریافت می کنند (به داده ها مراجعه کنید) و [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، توصیه نمی شود. در مطالعات سمیت باروری غیر بالینی، رمدسیویر هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنین-جنین نشان نداد که در حیوانات باردار با قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) متابولیت غالب در گردش رمدسیویر (GS-441524) که 4 برابر (موش و خرگوش) (موش در موش‌ها و خرگوش‌ها) بیشتر از میزان توصیه‌شده برای انسان) بود. خطرات مادر و جنین در ارتباط با کووید-19 درمان نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلای مادر و/یا جنین به جنین مرتبط با بیماری کووید-19 در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادر و جنین، از جمله پره اکلامپسی، اکلامپسی، زایمان زودرس، پارگی زودرس پرده ها، بیماری ترومبوآمبولی وریدی و مرگ جنین همراه است. داده های انسانی داده ها یک مطالعه بالینی غیرتصادفی و برچسب باز (IMPAACT 2032) فارماکوکینتیک و ایمنی درمان تا 10 روز با VEKLURY را در 25 فرد باردار بستری در بیمارستان و 28 فرد غیر باردار بستری در بیمارستان با استعداد باروری ارزیابی کرد. افراد VEKLURY 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 روز و سپس VEKLURY 100 میلی گرم یک بار در روز در روزهای بعد از طریق انفوزیون داخل وریدی دریافت کردند. افراد قبل از چهارمین تزریق VEKLURY ثبت نام کردند. ارزیابی ها در فواصل زمانی زیر انجام شد: غربالگری. قبل از انفوزیون (تعریف شده به عنوان 48 ساعت قبل از شروع انفوزیون اول)؛ هر روز تزریق؛ 48 ساعت پس از آخرین انفوزیون؛ 7 روز پس از آخرین تزریق؛ 4 هفته پس از آخرین انفوزیون. ارزیابی‌ها همچنین 24 ساعت پس از زایمان در افرادی که زایمان کردند، انجام شد. درمان با VEKLURY در افرادی که قبل از اتمام 10 روز درمان از بیمارستان مرخص شده بودند، متوقف شد. از 25 فرد باردار، میانگین سنی 33 سال بود (Q1، Q3: 27 سال، 37 سال). 40 درصد سفیدپوست، 24 درصد سیاه پوست و 48 درصد اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. در مجموع 9 نفر (36٪) در اکسیژن با جریان بالا بودند. 12 نفر (48٪) در اکسیژن کم جریان بودند. و 1 نفر (4٪) در هوای اتاق، در ابتدا بود. سه نفر (12%) اطلاعاتی در مورد وضعیت پایه اکسیژن نداشتند. میانگین کلی (Q1، Q3) طول مدت علائم قبل از بستری شدن در بیمارستان 7 (6، 9) روز بود. میانگین کلی (Q1، Q3) طول مدت علائم قبل از اولین دوز VEKLURY 8 (6، 9) روز بود. از 25 فرد باردار، متوسط ​​سن حاملگی 28 هفته در ابتدا (محدوده 22 تا 33 هفته) بود و حدود نیمی از افراد در هر یک از سه ماهه دوم و سوم بارداری بودند. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک رمدسیویر یا متابولیت های آن (GS-704277 و GS-441524) بین افراد باردار (n=21) و غیر باردار (n=22) مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تفاوتی در فارماکوکینتیک رمدسیویر یا متابولیت های آن بین سه ماهه اول و دوم/سوم وجود ندارد. عوارض جانبی مشاهده شده با موارد مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی VEKLURY در بزرگسالان مطابقت داشت [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ واکنش نامطلوبی در نوزادان متولد شده در طول مطالعه مشاهده نشد (16=n). داده‌های حیوانی Remdesivir از طریق تزریق داخل وریدی به موش‌های باردار و خرگوش‌ها (حداکثر mg/kg/day 20) در روزهای 6 تا 17 و 7 تا 20 بارداری به ترتیب و همچنین به موش‌ها از روز 6 حاملگی تا روز شیردهی/پس از زایمان 22 تجویز شد. هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش) در موش ها و خرگوش ها در دوزهای غیر سمی در حیوانات باردار مشاهده نشد. در طول اندام زایی، قرار گرفتن در معرض متابولیت غالب در گردش (GS-441524) 4 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD (موش و خرگوش) بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، مواجهه با متابولیت غالب رمدسیویر در گردش (GS-441524) مشابه مواجهه انسان در RHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی یک گزارش مورد منتشر شده وجود رمدسیویر و متابولیت فعال GS-441524 را در شیر انسان شرح می دهد. داده‌های موجود (11=n) از گزارش‌های فارمکووژیلانس نشان‌دهنده اثرات نامطلوب قرار گرفتن در معرض رمدسیویر و متابولیت آن از طریق شیر مادر بر روی نوزادان شیرده نیستند. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات رمدسیویر بر تولید شیر وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، رمدسیویر و متابولیت‌ها در نوزادان شیرده مادرانی که رمدسیویر دریافت کرده‌اند، شناسایی شده‌اند که احتمالاً به دلیل وجود رمدسیویر در شیر است (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VEKLURY و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از VEKLURY یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. افراد شیرده مبتلا به کووید-19 باید اقداماتی را مطابق با دستورالعمل های بالینی دنبال کنند تا از قرار گرفتن نوزاد در معرض COVID-19 جلوگیری کنند. داده‌ها: رمدسیویر و متابولیت‌های آن در پلاسمای موش‌های شیرده، احتمالاً به دلیل وجود رمدسیویر و/یا متابولیت‌های آن در شیر، پس از تجویز روزانه رمدسیویر به موش‌های باردار از روز ششم بارداری تا روز بیستم شیردهی، در پلاسمای نوزادان شیرده مشاهده شد. غلظت رمدسیویر در شیر حیوانات لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VEKLURY برای درمان COVID-19 در بیماران اطفال از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال و وزن حداقل 1.5 کیلوگرم ثابت شده است که عبارتند از: بستری، یا بستری نشده و دارای خفیف تا متوسط-19، و در معرض خطر بالای پیشرفت COVID-19، از جمله بستری شدن در بیمارستان شدید هستند. استفاده در این گروه سنی توسط موارد زیر پشتیبانی می‌شود: کارآزمایی‌ها در بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، 14.3، 14.4، 14.5) مراجعه کنید] یک کارآزمایی با برچسب باز (مطالعه 5823) در 58 بیمار بستری در بیمارستان اطفال. (12.3)، و مطالعات بالینی (14.6) ]. استفاده از VEKLURY در بیماران اطفال از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال و وزن حداقل 1.5 کیلوگرم توسط مطالعه 5823 که در آن 58 کودک بستری در بیمارستان با VEKLURY مبتنی بر وزن تا 10 روز در گروه‌های زیر تحت درمان قرار گرفتند: گروه‌های 1-4، 8; نوزادان، کودکان و نوجوانان: افراد ≥12 سال و وزن ≥40 کیلوگرم (n=12)؛ افراد کمتر از 12 سال و وزن ≥40 کیلوگرم (n=5)؛ افراد ≥28 روز و وزن ≥20 تا <40 کیلوگرم (n=12)؛ افراد ≥28 روز و وزن ≥12 تا <20 کیلوگرم (n=12)؛ و افراد ≥28 روز و وزن ≥3 تا <12 کیلوگرم (n=12). گروه های 5-7; نوزادان و نوزادان: افراد 14 تا کمتر از 28 روز، GA > 37 هفته، و وزن ≥2.5 کیلوگرم (n=3). افراد کمتر از 14 روز، GA > 37 هفته، و وزن ≥2.5 کیلوگرم در بدو تولد (n=1). و افراد کمتر از 56 روز، GA ≤37 هفته، و وزن ≥1.5 کیلوگرم در بدو تولد (n=1). نتایج ایمنی و فارماکوکینتیک در افراد اطفال مشابه نتایج در بزرگسالان بود [به عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. استفاده از VEKLURY در بیماران اطفال با وزن حداقل 40 کیلوگرم توسط یک کارآزمایی بالینی VEKLURY در افراد غیر بستری که شامل 3 کودک 12 سال و بالاتر بود، و توسط کارآزمایی‌های بالینی در افراد بستری در بیمارستان که شامل 30 فرد بزرگسال با وزن 40 تا 50 کیلوگرم بود، پشتیبانی می‌شود. ایمنی در این گروه وزنی با افراد بالغ با وزن بیش از 50 کیلوگرم قابل مقایسه بود. سی و نه بیمار اطفال 12 سال و بالاتر و با وزن حداقل 40 کیلوگرم VEKLURY را در یک برنامه استفاده دلسوزانه در افراد بستری در بیمارستان دریافت کردند. داده های بالینی موجود از این بیماران محدود است [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. استفاده از VEKLURY در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی توسط داده های ایمنی در بزرگسالان پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. اطلاعات محدودی در مورد ایمنی VEKLURY در بیماران اطفال با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​در دسترس است. هیچ اطلاعاتی در مورد ایمنی VEKLURY در کودکان مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در دسترس نیست. در بزرگسالان مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، از جمله آنهایی که نیاز به دیالیز دارند، مواجهه با GS-441524 و GS-704277، متابولیت های رمدسیویر و بتادکس سولفوبوتیل اتر سدیم (SBECD) افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. VEKLURY حاوی SBECD است که وقتی به صورت داخل وریدی تجویز می شود، از طریق فیلتراسیون گلومرولی از بین می رود و بنابراین هنگامی که در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی یا نارسایی کلیوی تجویز می شود، ممکن است منجر به قرار گرفتن در معرض SBECD بیشتر شود. ایمنی و اثربخشی VEKLURY در بیماران کودکان با وزن کمتر از 1.5 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 1062 بیمار بستری شده در بیمارستان با عفونت SARS-CoV-2 که در ACTT-1 تصادفی شدند، 36٪ 65 سال یا بیشتر بودند. از 397 بیمار بستری شده در بیمارستان با عفونت SARS-CoV-2 که در مطالعه GS-US-540-5773 تصادفی شدند، 42٪ 65 سال یا بیشتر بودند. از 584 بیمار بستری شده در بیمارستان با عفونت SARS-CoV-2 که در مطالعه GS-US-540-5774 تصادفی شدند، 27٪ 65 سال یا بیشتر بودند. از 562 فرد غیر بستری مبتلا به عفونت SARS-CoV-2 که در مطالعه GS-US-540-9012 تصادفی شدند، 17٪ 65 سال یا بیشتر بودند. تجربه بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست. به طور کلی، باید در تجویز VEKLURY و نظارت بر بیماران مسن احتیاط کرد که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی استفاده از VEKLURY در بیماران مبتلا به کووید-19 و نارسایی کلیوی، از جمله بیماران تحت دیالیز، توسط داده های ایمنی و فارماکوکینتیک از موارد زیر پشتیبانی می شود: یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (مطالعه 5912) در بزرگسالان [به عوارض جانبی Cl113 مراجعه کنید. ]. یک کارآزمایی با برچسب باز، گروه موازی، تک دوز در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی و نارسایی کلیوی (مطالعه 9015) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک و ایمنی VEKLURY در بیماران مبتلا به COVID-19 و نارسایی کلیوی، از جمله بیماران دیالیز، در 163 نفر در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، مطالعه GS-US-540-5912 مورد ارزیابی قرار گرفت [به عوارض جانبی و کلینیکال مراجعه کنید (1.23) (1.2). مطالعه GS-US-540-5912 VEKLURY 200 میلی گرم یک بار در روز به مدت 1 روز و سپس VEKLURY 100 میلی گرم یک بار در روز به مدت 4 روز (در مجموع تا 5 روز درمان داخل وریدی) را در 243 فرد بزرگسال بستری در بیمارستان با COVID-19 تأیید شده و نارسایی کلیوی ارزیابی کرد. کارآزمایی شامل 90 نفر (37٪) مبتلا به AKI (تعریف شده به عنوان افزایش 50٪ در کراتینین سرم در طی یک دوره 48 ساعته که به مدت 6 ساعت با وجود مراقبت های حمایتی ادامه یافت)، 64 نفر (26٪) مبتلا به CKD (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73mGe <1.73٪ با آزمودنی ها 1.73 m 2) و mL/minute/1.73m 2) نیاز به همودیالیز دارد. آزمودنی ها به روش 2:1 تصادفی، طبقه بندی شده بر اساس ESRD، نیاز به اکسیژن با جریان بالا، و منطقه (ایالات متحده در مقابل ایالات متحده سابق) برای دریافت VEKLURY (n=163) یا دارونما (n=80)، به علاوه استاندارد مراقبت قرار گرفتند. در ابتدا، میانگین سنی 69 سال (با 62٪ از افراد 65 ساله یا بالاتر) بود. 57 درصد افراد مرد، 67 درصد سفیدپوست، 26 درصد سیاه پوست و 3 درصد آسیایی بودند. شایع ترین عوامل خطر پایه عبارت بودند از فشار خون بالا (89%)، دیابت (79%)، و بیماری قلبی عروقی یا مغزی (51%). توزیع عوامل خطر بین دو گروه درمانی مشابه بود. در مجموع 45 نفر (19٪) اکسیژن با جریان بالا، 144 (59٪) اکسیژن با جریان کم، و 54 (22٪) در هوای اتاق در ابتدا بودند. هیچ آزمودنی تحت تهویه مکانیکی تهاجمی (IMV) قرار نداشت. در مجموع 182 نفر (75%) تحت درمان جایگزین کلیه نبودند و 31 نفر (13%) واکسن COVID-19 دریافت کرده بودند. نتایج ایمنی در افراد مبتلا به COVID-19 و نارسایی کلیوی، از جمله افرادی که دیالیز می‌شوند، با نتایج مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی VEKLURY در بزرگسالان مطابقت داشت [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مطالعه GS-US-540-5912 به دلیل مسائل امکان سنجی پیش از موعد بسته شد و به دلیل ثبت نام کمتر از حد انتظار، برای ارزیابی کارایی ضعیف بود. فارماکوکینتیک و ایمنی VEKLURY در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی و نارسایی کلیوی، از جمله افرادی که تحت دیالیز هستند، در 75 نفر (43 نفر با نارسایی کلیوی به علاوه 32 فرد کنترل همسان با عملکرد کلیوی نرمال) در یک کارآزمایی با برچسب باز، گروه موازی، تک دوز، کارآزمایی G-S-US901-4 مورد بررسی قرار گرفت فارماکولوژی (12.3) ]. در مطالعات GS-US-540-5912 و GS-US-540-9015، مواجهه با GS-441524 و GS-704277، متابولیت های رمدسیویر، و SBECD در افراد با نارسایی کلیوی خفیف تا شدید، از جمله افرادی که نیاز به دیالیز طبیعی دارند، افزایش یافته است. (12.3) ] . هیچ تنظیم دوز VEKLURY برای بیماران با هر درجه ای از نارسایی کلیوی، از جمله بیماران دیالیز توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز VEKLURY برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید (کلاس A، B یا C Child-Pugh) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آزمایش‌های آزمایشگاهی کبد را در همه بیماران قبل از شروع VEKLURY و در حین دریافت VEKLURY به‌عنوان مناسب بالینی انجام دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر Remdesivir یک داروی ضد ویروسی با فعالیت در برابر سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید.

12.2 فارماکودینامیک مواجهه-پاسخ رمدسیویر و متابولیت ها روابط مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده، طولانی شدن فاصله QTc قابل توجه بالینی مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک (PK) رمدسیویر و متابولیت ها در جدول 12 ارائه شده است. پارامترهای PK دوز چندگانه رمدسیویر و متابولیت ها در بزرگسالان مبتلا به COVID-19 در جدول 13 ارائه شده است. جدول 12 خواص فارماکوکینتیکی رمدسیویر و متابولیت ها (GS-441524 و GS-704277) Remdesivir GS-441524 GS-704277 ND=تشخیص داده نشد جذب T max (h) Remdesivir در دقیقه تجویز می شود GS-US-399-5505)؛ محدوده میانه مشاهده شده در روز 1 و روز 5 یا 10. 0.67-0.68 1.51-2.00 0.75-0.75 درصد توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی 88-93.6 محدوده اتصال پروتئین برای رمدسیویر از 2 آزمایش مستقل هیچ شواهدی از اتصال پروتئین وابسته به غلظت برای رمدسیویر نشان نمی دهد. 2 1 نسبت خون به پلاسما 0.68-1.0 1.19 0.56 حذف t 1/2 (h) میانه (مطالعه GS-US-399-4231). 1 27 1.3 متابولیسم مسیر(های) متابولیک CES1 (80%) کاتپسین A (10%) CYP3A (10%) بطور قابل توجهی متابولیزه نشده HINT1. 10 49 2.9 % از دوز در مدفوع دفع می شود ND 0.5 ND جدول 13 پارامترهای PK دوز چندگانه جمعیت PK انفوزیون وریدی 30 دقیقه ای رمدسیویر را برای 3 روز تخمین می زند (مطالعه GS-US-540-9012، n=147). رمدسیویر و متابولیت‌ها (GS-441524 و GS-704277) پس از تجویز IV 100 میلی‌گرم VEKLURY به بزرگسالان مبتلا به کووید-19، میانگین تخمین‌های میانگین هندسی پارامتر کووید-19. (95% فاصله اطمینان) Remdesivir GS-441524 GS-704277 CI=Confidence Interval; ND=غیرقابل تشخیص (در 24 ساعت پس از دوز) C max (نانوگرم در میلی لیتر) 2700 (2440، 2990) 143 (135، 152) 198 (180، 218) AUC tau (نانوگرم∙h در هر میلی لیتر) 18010 (1802) (2250، 2580) 392 (348، 442) C trough (نانوگرم در میلی لیتر) ND 61.5 (56.5، 66.8) جمعیت های خاص ND تفاوت های فارماکوکینتیک بر اساس جنس، نژاد، سن، و عملکرد کلیوی در مواجهه با رمدزیویر مورد ارزیابی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جنسیت و نژاد تأثیری بر فارماکوکینتیک رمدسیویر و متابولیت های آن (GS-441524 و GS-704277) نداشت. افراد باردار فارماکوکینتیک رمدسیویر و متابولیت های در گردش آن (GS-441524 و GS-704277) در افراد باردار مبتلا به COVID-19 مورد ارزیابی قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض (AUC tau، Cmax و Ctau) رمدسیویر و متابولیت های در گردش آن در دوران بارداری مشابه افراد غیر باردار بود (جدول 14 را ببینید). جدول 14 مطالعه پارامترهای PK دوز چندگانه CO-US-590-5961 (IMPAACT). رمدسیویر و متابولیت ها (GS-441524 و GS-704277) به دنبال تجویز داخل وریدی VEKLURY به افراد باردار و غیر باردار با میانگین تخمین میانگین هندسی پارامتر COVID-19. (90٪ CI) افراد باردار (N = 21) افراد غیر باردار (N = 22) CI = فاصله اطمینان Remdesivir C max (نانوگرم در هر میلی لیتر) 1360 (978، 1890) 1240 (891، نانوگرم در هر میلی لیتر AU ♈ 172u) 1250 (916، 1700) N=18 1300 (1070، 1590) N=17 GS-441524 C max (نانوگرم در هر میلی لیتر) 113 (102، 126) 121 (108، 136) AUC♈10، 136 mL 2070) N=20 2050 (1780، 2350) N=21 C تاو (نانوگرم در میلی لیتر) 51.6 (44.7، 59.6) 57.1 (48.7، 66.9) GS-704277 C max (نانوگرم در هر میلی لیتر) 217 (187، 252) 213 (188، 240) AUC tau (نانوگرم L∙4) 40، 40 نانوگرم در هر میلی لیتر (384، 497) بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک رمدسیویر و متابولیت های آن (GS-441524 و GS-704277) و SBECD کمکی در افراد سالم، آنهایی که دارای خفیف (eGFR 60-89 میلی لیتر در دقیقه (39-20GFR) مد (39-20GFR) 60-89 میلی لیتر در دقیقه/1. mL/minute/1.73m2)، نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15-29mL/minute/1.73m2)، یا نارسایی کلیه (eGFR<15mL/minute/1.73m2) در هنگام دیالیز یا بدون دیالیز پس از یک دوز واحد تا حداکثر 100 میلی گرم VEKLURY5. و در بیماران COVID-19 با کاهش شدید عملکرد کلیه (AKI [تعریف شده به عنوان افزایش 50 درصدی کراتینین سرم در یک دوره 48 ساعته که به مدت ≥6 ساعت علیرغم مراقبت های حمایتی ادامه داشت]؛ CKD [eGFR <30 میلی لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع]؛ یا ESRD55 میلی لیتر در دقیقه همودیالیز) دریافت دوز بارگیری 200 میلی گرم VEKLURY در روز 1 و سپس 100 میلی گرم از روز 2 تا روز 5 (جدول 16 را ببینید). قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک رمدسیویر تحت تأثیر عملکرد کلیه یا زمان تجویز VEKLURY در حوالی دیالیز قرار نگرفت. قرار گرفتن در معرض GS-441524، GS-704277، و SBECD به ترتیب تا 7.9 برابر، 2.8 برابر، و 21 برابر بیشتر در افراد دارای نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بود (جدول 15 و جدول 16 را ببینید). این تغییرات از نظر بالینی مهم در نظر گرفته نمی‌شوند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید]. رمدسیویر به طور موثر از طریق همودیالیز حذف نشد. میانگین کلیرانس همودیالیز GS-441524 و GS-704277 به ترتیب 149 میلی لیتر در دقیقه و 92.6 میلی لیتر در دقیقه بود. جدول 15 مقایسه پارامترهای PK قرار گرفتن در معرض با استفاده از تجزیه و تحلیل غیر محفظه از یک مطالعه اختصاصی نارسایی کلیوی فاز 1 GS-US-540-9015 برآورد شد. دوزهای تک تا 100 میلی گرم تجویز شد. هر آزمودنی با نارسایی کلیوی یک شرکت‌کننده کنترل همسان با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR ≥90 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، جنس مشابه، و BMI مشابه (20±%) و سن (10± سال) ثبت‌نام کرد. رمدسیویر و متابولیت ها (GS-441524 و GS-704277) پس از تجویز IV تک دوز VEKLURY به بزرگسالان با نارسایی کلیوی eGFR با استفاده از اصلاح رژیم غذایی در معادله بیماری کلیوی محاسبه شد و مقادیر نشان دهنده mL/minute/1.73m2 است. در مقایسه با بزرگسالان با عملکرد نرمال کلیه میانگین نسبت (90% CI) بدون اثر=1.0 (0.5-2.0) 60-89 میلی لیتر در دقیقه N=10 30-59 میلی لیتر در دقیقه N=10 15-29 میلی لیتر در دقیقه دیالیز N=3 CI=فاصله اطمینان رمدسیویر C max 0.96 (0.71، 1.31) 1.20 (1.01، 1.42) 0.97 (0.83، 1.13) 0.89 (0.67، 1.18 (0.67، 1.18 (0.67، 1.18) (0.49، 1.31) 1.01 (0.65، 1.35) AUC inf 1.00 (0.75، 1.32) 1.22 (0.98، 1.52) 0.94 (0.83، 1.07) 0.80 (0.59، 1.08) 1.08 (0.72، 1.63) 0.89 (0.43-1.4) C 1.07 (0.90، 1.26) 1.44 (1.13، 1.85) 1.68 (1.28، 2.20) 2.27 (1.72، 2.99) 3.07 (2.21، 4.26) 3.00 (3.00 (3.28، 2.20، 2.63 اینچ) 47/1 4.20) 1.83 (1.34، 2.49) 1.27 (0.96، 1.68) 1.43 (1.00، 2.05) 1.23 (0.84، 1.80) 1.76 (1.19، 2.61) AUC inf 1.39 (1.13، 1.05، 1.71) 1.78 (1.27، 2.49) 2.18 (1.61، 2.95) 2.06 (1.42، 2.97) 2.81 (1.79، 4.43) جدول 16 مقایسه پارامترهای PK رمدسیویر و متابولیت‌های رمدسیویر و متابولیت‌های G2S41-7204 (G2524-4) تجویز VEKLURY (200 میلی گرم در روز اول و به دنبال آن 100 میلی گرم روزانه در روزهای 2 تا 5) در بزرگسالان مبتلا به COVID-19 با جمعیت PK انفوزیون وریدی 30 دقیقه ای رمدسیویر را به مدت 5 روز تخمین می زند (مطالعه GS-US-540-5912، 90=n). یا بدون تخمین جمعیت PK برای انفوزیون وریدی 30 دقیقه ای رمدسیویر به مدت 3 روز (مطالعه GS-US-540-9012، n=148). عملکرد کلیوی به شدت کاهش یافته AKI (به عنوان افزایش 50 درصدی کراتینین سرم در یک دوره 48 ساعته که برای 6 ساعت ≥ علیرغم مراقبت های حمایتی ادامه داشت) تعریف می شود. CKD (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)؛ یا ESRD (eGFR <15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) که نیاز به همودیالیز دارد. میانگین نسبت (90٪ CI) بدون اثر = 1.0 (0.5-2.0) Remdesivir GS-441524 GS-704277 CI = فاصله اطمینان. ND=غیر قابل تشخیص (در 24 ساعت پس از دوز) C max 1.39 (1.25, 1.54) 4.98 (4.61, 5.38) 1.84 (1.63, 2.08) AUC tau 1.79 (1.59, 2.09, 2.01) (6.6) (3.50، 4.43) C tau ND 5.82 (5.25، 6.45) ND بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک رمدسیویر و GS-441524 در افراد سالم و آنهایی که نارسایی کبدی متوسط یا شدید (کودک B-Pugh زیر) بررسی شدند. یک دوز واحد 100 میلی گرم VEKLURY (جدول 17 را ببینید). نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد، میانگین مواجهه (AUC inf، C max) رمدسیویر و GS-441524 در افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی مشابه و در افراد با نارسایی شدید کبدی بیشتر بود. تفاوت مواجهه در افراد با نارسایی شدید کبدی از نظر بالینی قابل توجه نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جدول 17 مقایسه پارامترهای PK رمدسیویر و GS-441524 پس از تجویز IV تک دوز VEKLURY در بزرگسالان مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با بزرگسالان با عملکرد طبیعی کبدی میانگین نسبت (90% CI) بدون اثر = 1.0 (N2patic = 0.5-Moderate) نارسایی شدید کبدی N=6 CI=فاصله اطمینان Remdesivir AUC inf 1.21 (0.87, 1.67) 1.56 (1.20, 2.03) C max 1.10 (0.75، 1.60) 1.03 (0.70، 1.51) AUC نامحدود inf 1.15 (0.86، 1.54) 2.44 (1.93، 3.08) C max 1.04 (0.73، 1.47، 1.48) (2.8) 1.01 GS-441524 AUC inf 0.90 (0.69، 1.17) 1.31 (0.93، 1.84) C max 1.09 (0.86، 1.38) 1.48 (1.17، 1.86) C 24 0.93، 1.61 (1.0. 1.77) بیماران اطفال مدل های فارماکوکینتیک جمعیت برای رمدسیویر و متابولیت های در گردش آن (GS-441524 و GS-704277)، با استفاده از داده های تلفیقی از مطالعات در افراد سالم و در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به COVID-19، برای تخمین قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک در بیماران کودکان از بدو تولد تا کمتر از 18 سال و با وزن 1.5 کیلوگرم بیشتر استفاده شد (مطالعه 5823). میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض تخمینی (AUC tau، Cmax، و C tau) برای بیماران ≥28 روزه تا کمتر از 18 سال و وزن ≥3 کیلوگرم (همگروه های 1-4 و 8، n=50) در دوزهای تجویز شده 33% تا 130% برای بیماران 33% تا 130% بیشتر برای remdesi کمتر بود. GS-441524 و 32% تا 124% برای GS-704277 در مقایسه با بیماران بزرگسال مبتلا به COVID-19. با این حال، افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد. مواجهه های تخمینی انفرادی (AUC tau، Cmax، و C tau) برای بیماران 14 تا کمتر از 28 روزه، GA > 37 هفته، و وزن ≥2.5 کیلوگرم (کوهورت 5، n=3). بیماران کمتر از 14 روز، GA > 37 هفته، و وزن ≥2.5 کیلوگرم در بدو تولد (کوهورت 6، n=1). و بیماران کمتر از 56 روز، GA ≤37 هفته و وزن ≥1.5 کیلوگرم در بدو تولد (کوهورت 7، 1=n) در دوزهای تجویز شده برای رمدسیویر، GS-441524، و GS-704277 در مقایسه با میانگین مواجهه در بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-19 بالاتر بود. با این حال، افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد. از آنجایی که داده‌های PK محدود در گروه‌های 5-7 در دسترس بود، تجزیه و تحلیل‌های اضافی با استفاده از یک جمعیت شبیه‌سازی شده انجام شد. با استفاده از توزیع سن و وزن از نمودارهای رشد کودکان، مجموعه داده های جمعیت شبیه سازی شده برای گروه های 5-6 ایجاد شد. مدل‌سازی و شبیه‌سازی شامل توابع بلوغ که عملکرد کلیوی و انتوژن آنزیم متابولیزه کننده دارو را با سن به حساب می‌آورد برای پیش‌بینی مواجهه افراد کمتر از 28 روز، GA > 37 هفته، و وزن ≥1.5 کیلوگرم و افراد ≥28 روزه و وزن ≥1.5 تا <3 کیلوگرم استفاده شد. قرار گرفتن در معرض میانگین هندسی پیش بینی شده (AUC tau، Cmax، و C tau) در دوزهای توصیه شده 10% تا 96% بیشتر برای رمدسیویر، 15% کمتر تا 3% بیشتر برای GS-441524 و 14% کمتر تا 132% بیشتر برای بیماران GS-70427 در بزرگسالان مبتلا به COVID-70427 بود. با این حال، تغییرات در مواجهه از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نشد. نتایج جمعیت شبیه‌سازی‌شده منجر به رژیم دوز توصیه‌شده شد، زیرا در مقایسه با دوزهای مورد مطالعه، با قرار گرفتن در معرض بزرگسالان هماهنگ‌تر هستند. قرار گرفتن در معرض پلاسمایی ماده کمکی SBECD عموماً در دوزهای تجویز شده در مطالعه GS-US-540-5823 برای همه بیماران اطفال مشابه بود و در مقایسه با بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود، اگرچه داده ها بسیار محدود هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. پارامترهای PK دوز چندگانه رمدسیویر و متابولیت‌ها در بیماران کودکان مبتلا به COVID-19 در گروه‌های 1-4 و 8 در جدول 18 ارائه شده است. رمدسیویر و متابولیت‌ها (GS-441524 و GS-704277) به دنبال تجویز داخل وریدی VEKLURY 100 میلی‌گرم (همگروه‌های 1 و 8) یا 2.5 میلی‌گرم/کیلوگرم (همگروه‌های 2-4) به کودکان مبتلا به کووید-19 Cohort 2 Cohort 2 Cohort 1 Cohort میانگین تخمین های هندسی میانگین. (95% فاصله اطمینان (CI) 12 تا <18 سال و وزن ≥40 کیلوگرم (N=12) <12 سال و وزن ≥40 کیلوگرم (N=5) 28 روز تا <18 سال و وزن 20 تا <40 کیلوگرم (N=12) 28 روز تا <02 سال تا 18 کیلوگرم تا <18 سال و وزن 3 تا <12 کیلوگرم (N = 10) CI = فاصله اطمینان Remdesivir C max (نانوگرم در هر میلی لیتر) 3890 (3110, 4870) 3920 (2260, 6820) 5730 (4650) (4650, 570) 4870 (3750, 6340) AUC تاو (نانوگرم∙h در هر میلی لیتر) 2470 (1920، 3160) 2270 (1200، 4310) 3510 (2560، 4820) 3930 (2140، 7210) 2910 (15180-18410) C (نانوگرم در هر میلی لیتر) 196 (122، 315) 163 (57.6، 461) 183 (129، 260) 171 (130، 223) 205 (174، 241) AUC tau (نانوگرم 30∙8، 30، 29، 59) (767، 9100) 2370 (1500، 3740) 2410 (1740، 3340) 2850 (2290، 3540) تاو C (نانوگرم در هر میلی لیتر) 98.5 (59.1، 164) 76.2 (23) 243) 59.9 (34.2، 105) 68.9 (47.4، 100) 79.7 (59.5، 107) GS-704277 C max (نانوگرم در هر میلی لیتر) 308 (211، 450) 266 (135،137، 137) 444 (335, 587) 385 (294, 504) AUC tau (نانوگرم∙h در هر میلی لیتر) 819 (474, 1420) 518 (192, 1400) 753 (542, 1050) 7314, 7314 (50) 973) مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی، رمدسیویر بستری برای آنزیم‌های CYP3A، کربوکسیل استراز 1 (CES1) و کاتپسین A است. (CatA) و OATP1B1 و حمل و نقل P-gp. GS-704277 بستری برای OATP1B1 و OATP1B3 است. در شرایط آزمایشگاهی، رمدسیویر یک مهارکننده CYP3A، UGT1A1، OATP1B1، OATP1B3، و MATE1 است. با این حال، هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر بسترهای UGT1A1 یا MATE1 انتظار نمی رود. هیچ تعامل مهاری برای GS-704277 یا GS-441524 در شرایط آزمایشگاهی شناسایی نشد. رمدسیویر سوبسترای CYP1A1، 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، یا OATP1B3 نیست. GS-704277 و GS-441524 بسترهای CYP1A1، 1A2، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، یا 3A5 نیستند. GS-441524 همچنین بستری برای CYP2C19 یا 3A4 نیست. GS-704277 و GS-441524 بسترهای OAT1، OAT3، OCT1، OCT2، MATE1 یا MATE2k نیستند. GS-441524 همچنین بستری برای OATP1B1 یا OATP1B3 نیست. مطالعات تداخل دارو و دارو با VEKLURY انجام شد. جدول 19 اثرات فارماکوکینتیک سایر داروها بر روی رمدسیویر و متابولیت های GS-704277 و GS-441524 را خلاصه می کند. جدول 20 اثرات رمدسیویر را بر فارماکوکینتیک سایر داروها خلاصه می کند. جدول 19 اثر سایر داروها بر روی رمدسیویر و متابولیت‌ها GS-704277 و GS-441524 دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز رمدسیویر (میلی‌گرم) میانگین نسبت N (90٪ CI) رمدسیویر GS204، GS47-5، GS204 و GS204, GS47-5 با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 (0.70-1.43) C max AUC inf C 24 CI = فاصله اطمینان سیکلوسپورین A مطالعه تعاملی در داوطلبان سالم انجام شد. 400 تک دوز 100 تک دوز 9 رمدسیویر 1.49 (1.38-1.60) 1.89 (1.77-2.02) - GS-704277 2.51 (2.26-2.78) 2.97 (2.75-3.20-3.20) G15 - (1.12-1.22) 1.03 (0.99-1.08) 1.02 (0.95-1.10) کاربامازپین 300 دو بار در روز 100 تک دوز 8 رمدسیویر 0.87 (0.78-0.97) 0.92 (0.83-0.83 G-1.7-6. (0.84–1.10) 0.98 (0.92–1.05) - GS-441524 0.97 (0.88–1.07) 0.83 (0.78–0.89) 0.71 (0.64–0.78) جدول 20 اثر رمدسیویر بر فارماکوکینتیک سایر داروها دوز داروی همزمان تجویز شده (میلی‌گرم) دوز رمدسیویر (میلی‌گرم) نسبت N میانگین (90% CI) داروی همزمان تجویز شده PK با/بدون رمدسیویر بدون اثر = 1.00-1. CI=اطمینان مطالعه تعامل میدازولام در داوطلبان سالم انجام شد. 2.5 تک دوز 200 تک دوز 19 1.29 (1.19-1.41) 1.20 (1.14-1.26) میدازولام 2.5 تک دوز 200 تک دوز به دنبال آن 100 یک بار در روز (10 دوز) میدازولام با آخرین دوز رمدس تجویز می شود. 14 1.45 (1.23-1.70) 1.30 (1.16-1.45) پیتاواستاتین 2 تک دوز 200 تک دوز 20 1.05 (0.92-1.20) 1.17 (1.09-1.24)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Remdesivir is an inhibitor of the SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), which is essential for viral replication. Remdesivir is an adenosine nucleotide prodrug that distributes into cells where it is metabolized to a nucleoside monophosphate intermediate by carboxyesterase 1 and/or cathepsin A, depending upon the cell type. The nucleoside monophosphate is subsequently phosphorylated by cellular kinases to form the pharmacologically active nucleoside triphosphate metabolite (GS-443902). Remdesivir triphosphate (RDV-TP) acts as an analog of adenosine triphosphate (ATP) and competes with high selectivity (3.65-fold) over the natural ATP substrate for incorporation into nascent RNA chains by the SARS-CoV-2 RdRp, which results in delayed chain termination (position i+3) during replication of the viral RNA. In a biochemical assay assessing RDV-TP incorporation by the MERS-CoV RdRp complex, RDV-TP inhibited RNA synthesis with an IC 50 value of 0.032 µM. RDV-TP can also inhibit viral RNA synthesis following its incorporation into the template viral RNA as a result of read-through by the viral polymerase that may occur at higher nucleotide concentrations. When remdesivir nucleotide is present in the viral RNA template, the efficiency of incorporation of the complementary natural nucleotide is compromised, thereby inhibiting viral RNA synthesis. Remdesivir triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNA and RNA polymerases, including human mitochondrial RNA polymerase. Antiviral Activity In Cell Culture Remdesivir exhibited cell culture antiviral activity against a clinical isolate of SARS‑CoV‑2 in primary human airway epithelial (HAE) cells with a 50% effective concentration (EC 50 ) of 9.9 nM after 48 hours of treatment. Remdesivir inhibited the replication of SARS-CoV-2 in the continuous human lung epithelial cell lines Calu-3 and A549-hACE2 with EC 50 values of 280 nM after 72 hours of treatment and 115 nM after 48 hours of treatment, respectively. Remdesivir EC 50 values for SARS-CoV-2 in A549-hACE2 cells were not different when combined with chloroquine phosphate or hydroxychloroquine sulfate at concentrations up to 2.5 µM. In a separate study, the antiviral activity of remdesivir was antagonized by chloroquine phosphate in a dose-dependent manner when the two drugs were co-incubated at clinically relevant concentrations in HEp-2 cells infected with respiratory syncytial virus (RSV). Higher remdesivir EC 50 values were observed with increasing concentrations of chloroquine phosphate. Increasing concentrations of chloroquine phosphate or hydroxychloroquine sulfate reduced formation of remdesivir triphosphate in A549-hACE2, HEp-2, and normal human bronchial epithelial cells. Based on cell culture susceptibility testing by virus yield reduction assay and/or N protein ELISA assay, remdesivir retained similar antiviral activity against clinical isolates of SARS-CoV-2 variants compared to an earlier lineage SARS-CoV-2 (lineage A) isolate, including Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), and Omicron variants (including B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6, and XBF). For these variants, the EC 50 fold change values ranged between 0.2 and 2.3 compared to an earlier lineage SARS-CoV-2 (lineage A) isolate. Using the SARS-CoV-2 replicon system, remdesivir retained similar antiviral activity against Omicron subvariants JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1, and XBB.1.9.2 compared to the wildtype reference replicon (lineage B). In Clinical Trials SARS-CoV-2 RNA shedding results from GS-US-540-5776 (ACTT-1) indicate that remdesivir does not significantly reduce the amount of detectable SARS-CoV-2 RNA in oropharyngeal or nasopharyngeal swabs or plasma samples in hospitalized patients compared to placebo, and SARS-CoV-2 RNA shedding results from GS-US-540-9012 indicate that remdesivir does not significantly reduce the amount of detectable SARS-CoV-2 RNA in nasopharyngeal swabs in non-hospitalized patients compared to placebo. Resistance In Cell Culture SARS-CoV-2 isolates with reduced susceptibility to remdesivir have been selected in cell culture. In a selection with GS-441524, the parent nucleoside of remdesivir, virus pools emerged expressing amino acid substitutions at V166A, N198S, S759A, V792I, C799F, and C799R in the viral RdRp (nsp12). When these substitutions were individually introduced into a wild-type recombinant virus by site-directed mutagenesis, 1.7- to 3.5-fold reductions in susceptibility to remdesivir were observed. In a cell culture resistance selection experiment with remdesivir, nsp12 substitution E802D emerged, resulting in a 1.4- to 2.5-fold reduction in susceptibility to remdesivir. In another selection with remdesivir using a SARS-CoV-2 isolate containing the P323L substitution in the viral polymerase, a single amino acid substitution at V166L emerged. Recombinant SARS-CoV-2 with substitutions at P323L alone or P323L+V166L in combination exhibited 1.3- and 1.5-fold reductions in remdesivir susceptibility, respectively. Cell culture resistance profiling of remdesivir using the rodent CoV murine hepatitis virus identified two substitutions (F476L and V553L) in the viral RdRp (nsp12) at residues conserved across CoVs. Introduction of the corresponding substitutions (F480L and V557L) into SARS-CoV resulted in 6-fold reduction in susceptibility to remdesivir in cell culture and attenuated SARS-CoV pathogenesis in a mouse model. When individually introduced into a SARS-CoV-2 recombinant virus, the corresponding substitutions at F480L and V557L each conferred 2-fold reduced susceptibility to remdesivir. In Clinical Studies In a literature publication, the SARS-CoV-2 nsp12 E802D substitution previously identified in a resistance selection experiment emerged in one individual treated with remdesivir. The E802D substitution resulted in a 1.4- to 2.5-fold increase in the remdesivir EC 50 value. In other literature publications, the nsp12 substitutions E136A, V166L+I536V, and C464Y were observed in three immunocompromised individuals treated with remdesivir, with one substitution observed per individual. The E136A, V166L+I536V, and C464Y substitutions resulted in 4.0-, 3.2-, and 2.8-fold reduced susceptibility to remdesivir in a subgenomic replicon assay. In Study CO-US-540-5776 (ACTT-1), among 61 subjects with baseline and post-baseline sequencing data available, the rate of emerging substitutions in the viral RdRp (nsp12) was similar in subjects treated with VEKLURY compared to placebo. Two subjects treated with VEKLURY had an emergent substitution previously identified in resistance selection experiments (nsp12 V792I in one and C799F in the other). These substitutions are associated with 2.2- and 2.5-fold decreases in remdesivir susceptibility, respectively, based on assessments of clinical isolates. In one subject treated with VEKLURY, nsp12 V792F emerged at low frequency and was associated with a 1.8-fold decrease in remdesivir susceptibility. In Study GS-US-540-5773, among 19 subjects treated with VEKLURY with baseline and post-baseline sequencing data available, the V792F substitution in viral RdRp (nsp12) emerged at low frequency in one subject. In Study GS-US-540-9012, among 244 subjects with baseline and post-baseline sequencing data available, the rate of emerging substitutions in the viral RdRp (nsp12) was similar in subjects treated with VEKLURY compared to placebo. In one subject treated with VEKLURY, one substitution in the RdRp (nsp12 A376V) emerged and was associated with a 12.6-fold decrease in remdesivir susceptibility in a subgenomic replicon assay. This subject was not hospitalized and showed alleviation of all baseline symptoms, except loss of taste and smell, prior to or on Day 14. In Study GS-US-540-5912, among 60 subjects with baseline and post-baseline sequencing data available, substitutions in the viral RdRp (nsp12) emerged in 8 subjects treated with VEKLURY. In 4 subjects treated with VEKLURY, three substitutions in the RdRp (nsp12 E136V, M794I, or C799F) emerged and were associated with 2.9-, 2.9-, and 3.4-fold reduced susceptibility to remdesivir in a subgenomic replicon assay. In Study GS-US-540-5823, among pediatric subjects with baseline and post-baseline sequencing data available, treatment-emergent substitutions in the viral RdRp (nsp12) were observed in 3 of 27 subjects treated with VEKLURY and were evaluated for susceptibility to remdesivir. In one subject, two substitutions (nsp12 substitutions V166L and V792I) emerged and were associated with 1.85- and 3.6-fold decreases in remdesivir susceptibility relative to reference, respectively. This subject was hospitalized at baseline, recovered from COVID-19, and was released from the hospital on Day 13. None of the substitutions observed in any of the other genes (nsp9–10, nsp13–14) encoding for proteins of the viral replication-transcription complex have been associated with reduced susceptibility to remdesivir. The relationship between the level of reduced susceptibility to remdesivir observed in subgenomic replicon assays and the inhibition of SARS-CoV-2 replication by remdesivir in humans has not been fully established.

The pharmacokinetic (PK) properties of remdesivir and metabolites are provided in Table 12. The multiple dose PK parameters of remdesivir and metabolites in adults with COVID-19 are provided in Table 13. Table 12 Pharmacokinetic Properties of Remdesivir and Metabolites (GS-441524 and GS-704277) Remdesivir GS-441524 GS-704277 ND=not detected Absorption T max (h) Remdesivir administered as a 30-minute IV infusion (Study GS-US-399-5505); range of median observed on Day 1 and Day 5 or 10. 0.67–0.68 1.51–2.00 0.75–0.75 Distribution % bound to human plasma proteins 88–93.6 Range of protein binding for remdesivir from 2 independent experiments show no evidence of concentration-dependent protein binding for remdesivir. 2 1 Blood-to-plasma ratio 0.68–1.0 1.19 0.56 Elimination t 1/2 (h) Median (Study GS-US-399-4231). 1 27 1.3 Metabolism Metabolic pathway(s) CES1 (80%) Cathepsin A (10%) CYP3A (10%) Not significantly metabolized HINT1 Excretion Major route of elimination Metabolism Glomerular filtration and active tubular secretion Metabolism % of dose excreted in urine Mean (Study GS-US-399-4231). 10 49 2.9 % of dose excreted in feces ND 0.5 ND Table 13 Multiple Dose PK Parameters Population PK estimates for 30-minute IV infusion of remdesivir for 3 days (Study GS-US-540-9012, n=147). of Remdesivir and Metabolites (GS-441524 and GS-704277) Following IV Administration of VEKLURY 100 mg to Adults with COVID-19 Parameter Mean Geometric mean estimates. (95% CI) Remdesivir GS-441524 GS-704277 CI=Confidence Interval; ND=Not detectable (at 24 hours post-dose) C max (nanogram per mL) 2700 (2440, 2990) 143 (135, 152) 198 (180, 218) AUC tau (nanogram∙h per mL) 1710 (1480, 1980) 2410 (2250, 2580) 392 (348, 442) C trough (nanogram per mL) ND 61.5 (56.5, 66.8) ND Specific Populations Pharmacokinetic differences based on sex, race, age, and renal function on the exposures of remdesivir were evaluated using population pharmacokinetic analysis. Sex and race did not affect the pharmacokinetics of remdesivir and its metabolites (GS-441524 and GS-704277). Pregnant Individuals The pharmacokinetics of remdesivir and its circulating metabolites (GS-441524 and GS-704277) were evaluated in pregnant individuals with COVID-19. Exposures (AUC tau , C max , and C tau ) of remdesivir and its circulating metabolites during pregnancy were similar to those in non-pregnant individuals (see Table 14 ). Table 14 Multiple Dose PK Parameters Study CO-US-590-5961 (IMPAACT). of Remdesivir and Metabolites (GS-441524 and GS-704277) Following Intravenous Administration of VEKLURY to Pregnant and Non-Pregnant Individuals with COVID-19 Parameter Mean Geometric mean estimates. (90% CI) Pregnant Individuals (N=21) Non-Pregnant Individuals (N=22) CI=Confidence Interval Remdesivir C max (nanogram per mL) 1360 (978, 1890) 1240 (891, 1720) AUC tau (nanogram∙h per mL) 1250 (916, 1700) N=18 1300 (1070, 1590) N=17 GS-441524 C max (nanogram per mL) 113 (102, 126) 121 (108, 136) AUC tau (nanogram∙h per mL) 1840 (1630, 2070) N=20 2050 (1780, 2350) N=21 C tau (nanogram per mL) 51.6 (44.7, 59.6) 57.1 (48.7, 66.9) GS-704277 C max (nanogram per mL) 217 (187, 252) 213 (188, 240) AUC tau (nanogram∙h per mL) 454 (406, 508) 437 (384, 497) Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of remdesivir and its metabolites (GS-441524 and GS-704277) and excipient SBECD were evaluated in healthy subjects, those with mild (eGFR 60–89 mL/minute/1.73m 2 ), moderate (eGFR 30–59 mL/minute/1.73m 2 ), severe (eGFR 15–29 mL/minute/1.73m 2 ) renal impairment, or kidney failure (eGFR <15 mL/minute/1.73m 2 ) on dialysis or not on dialysis following a single dose of up to 100 mg of VEKLURY (see Table 15 ); and in COVID-19 patients with severely reduced kidney function (AKI [defined as a 50% increase in serum creatinine within a 48-hour period that was sustained for ≥6 hours despite supportive care]; CKD [eGFR <30 mL/minute/1.73m 2 ]; or ESRD [eGFR <15 mL/minute/1.73m 2 ] requiring hemodialysis) receiving VEKLURY 200 mg loading dose on Day 1 followed by 100 mg from Day 2 to Day 5 (see Table 16 ). Pharmacokinetic exposures of remdesivir were not affected by renal function or timing of VEKLURY administration around dialysis. Exposures of GS-441524, GS-704277, and SBECD were up to 7.9-fold, 2.8-fold, and 21-fold higher, respectively, in those with renal impairment compared to those with normal renal function (see Table 15 and Table 16 ). These changes are not considered to be clinically significant [see Adverse Reactions (6.1) and Use in Specific Populations (8.6) ] . Remdesivir was not efficiently removed through hemodialysis. Average hemodialysis clearance of GS-441524 and GS-704277 was 149 mL/minute and 92.6 mL/minute, respectively. Table 15 Comparison of PK Parameters Exposures were estimated using noncompartmental analysis from a dedicated Phase 1 renal impairment Study GS-US-540-9015; single doses up to 100 mg were administered; each subject with renal impairment had a matched control participant enrolled with normal renal function (eGFR ≥90 mL/minute/1.73m 2 ), same sex, and similar BMI (± 20%) and age (± 10 years). of Remdesivir and Metabolites (GS-441524 and GS-704277) Following IV Administration of Single Dose VEKLURY to Adults with Renal Impairment eGFR was calculated using Modification of Diet in Renal Disease equation and values represent mL/minute/1.73m 2 . as Compared to Adults with Normal Renal Function Mean Ratio (90% CI) No effect=1.0 (0.5–2.0) 60–89 mL per minute N=10 30–59 mL per minute N=10 15–29 mL per minute N=10 <15 mL per minute Pre-hemodialysis N=6 Post-hemodialysis N=6 No dialysis N=3 CI=Confidence Interval Remdesivir C max 0.96 (0.71, 1.31) 1.20 (1.01, 1.42) 0.97 (0.83, 1.13) 0.89 (0.67, 1.18) 1.13 (0.79, 1.60) 0.94 (0.65, 1.35) AUC inf 1.00 (0.75, 1.32) 1.22 (0.98, 1.52) 0.94 (0.83, 1.07) 0.80 (0.59, 1.08) 1.08 (0.72, 1.63) 0.89 (0.55, 1.43) GS-441524 C max 1.07 (0.90, 1.26) 1.44 (1.13, 1.85) 1.68 (1.28, 2.20) 2.27 (1.72, 2.99) 3.07 (2.21, 4.26) 3.00 (2.63, 3.42) AUC inf 1.19 (0.97, 1.47) 2.02 (1.57, 2.62) 3.26 (2.39, 4.46) 4.97 (3.65, 6.77) 6.22 (4.44, 8.71) 7.87 (6.49, 9.53) GS-704277 C max 2.25 (1.20, 4.20) 1.83 (1.34, 2.49) 1.27 (0.96, 1.68) 1.43 (1.00, 2.05) 1.23 (0.84, 1.80) 1.76 (1.19, 2.61) AUC inf 1.39 (1.13, 1.71) 2.01 (1.48, 2.73) 1.78 (1.27, 2.49) 2.18 (1.61, 2.95) 2.06 (1.42, 2.97) 2.81 (1.79, 4.43) Table 16 Comparison of PK Parameters of Remdesivir and Metabolites (GS-441524 and GS-704277) Following IV Administration of VEKLURY (200 mg on Day 1 Followed by 100 mg Daily on Days 2–5) in Adults with COVID-19 with Population PK estimates for 30-minute IV infusion of remdesivir for 5 days (Study GS-US-540-5912, n=90). or without Population PK estimates for 30-minute IV infusion of remdesivir for 3 days (Study GS-US-540-9012, n=148). Severely Reduced Kidney Function AKI (defined as a 50% increase in serum creatinine within a 48-hour period that was sustained for ≥6 hours despite supportive care); CKD (eGFR <30 mL/minute/1.73m 2 ); or ESRD (eGFR <15 mL/minute/1.73m 2 ) requiring hemodialysis. Mean Ratio (90% CI) No effect=1.0 (0.5–2.0) Remdesivir GS-441524 GS-704277 CI=Confidence Interval; ND=Not detectable (at 24 hours post-dose) C max 1.39 (1.25, 1.54) 4.98 (4.61, 5.38) 1.84 (1.63, 2.08) AUC tau 1.79 (1.59, 2.01) 6.59 (6.05, 7.18) 3.94 (3.50, 4.43) C tau ND 5.82 (5.25, 6.45) ND Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of remdesivir and GS-441524 were evaluated in healthy subjects and those with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh Class B or C) following a single dose of 100 mg of VEKLURY (see Table 17 ). Relative to subjects with normal hepatic function, mean exposures (AUC inf , C max ) of remdesivir and GS-441524 were similar in subjects with moderate hepatic impairment and higher in subjects with severe hepatic impairment. The exposure differences in subjects with severe hepatic impairment are not considered to be clinically significant [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Table 17 Comparison of PK Parameters of Remdesivir and GS-441524 Following IV Administration of Single Dose VEKLURY to Adults with Hepatic Impairment as Compared to Adults with Normal Hepatic Function Mean Ratio (90% CI) No effect=1.0 (0.5–2.0) Moderate Hepatic Impairment N=10 Severe Hepatic Impairment N=6 CI=Confidence Interval Remdesivir AUC inf 1.21 (0.87, 1.67) 1.56 (1.20, 2.03) C max 1.10 (0.75, 1.60) 1.03 (0.70, 1.51) Unbound AUC inf 1.15 (0.86, 1.54) 2.44 (1.93, 3.08) Unbound C max 1.04 (0.73, 1.48) 1.57 (1.08, 2.29) GS-441524 AUC inf 0.90 (0.69, 1.17) 1.31 (0.93, 1.84) C max 1.09 (0.86, 1.38) 1.48 (1.17, 1.86) C 24 0.93 (0.69, 1.24) 1.16 (0.76, 1.77) Pediatric Patients Population pharmacokinetic models for remdesivir and its circulating metabolites (GS-441524 and GS-704277), developed using pooled data from studies in healthy subjects and in adult and pediatric patients with COVID-19, were used to estimate pharmacokinetic exposures in pediatric patients aged from birth to <18 years and weighing ≥1.5 kg (Study 5823). Geometric mean estimated exposures (AUC tau , C max , and C tau ) for patients ≥28 days to <18 years old and weighing ≥3 kg (Cohorts 1–4 and 8, n=50) at the doses administered were 33% to 130% higher for remdesivir, 3% lower to 60% higher for GS-441524, and 32% to 124% higher for GS-704277 as compared to those in adult patients with COVID-19; however, the increases were not considered clinically significant. Individual estimated exposures (AUC tau , C max , and C tau ) for patients 14 to <28 days old, GA >37 weeks, and weighing ≥2.5 kg (Cohort 5, n=3); patients <14 days old, GA >37 weeks, and weighing ≥2.5 kg at birth (Cohort 6, n=1); and patients <56 days old, GA ≤37 weeks, and weighing ≥1.5 kg at birth (Cohort 7, n=1) at the doses administered were higher for remdesivir, GS-441524, and GS-704277 as compared to median exposures in adult patients with COVID-19; however, the increases were not considered clinically significant. As limited PK data were available in Cohorts 5–7, additional analyses were conducted using a simulated population. Using age and weight distributions from pediatric growth charts, simulated population datasets were created for Cohorts 5–6. Modeling and simulation incorporating maturation functions that account for renal function and drug metabolizing enzyme ontogeny with age were used to predict exposures for subjects <28 days old, GA >37 weeks, and weighing ≥1.5 kg and subjects ≥28 days old and weighing ≥1.5 to <3 kg. Predicted geometric mean exposures (AUC tau , C max , and C tau ) at the recommended doses were 10% to 96% higher for remdesivir, 15% lower to 3% higher for GS-441524, and 14% lower to 132% higher for GS-704277 as compared to those in adult patients with COVID-19; however, changes in exposure were not considered clinically significant. Results of simulated population led to the recommended dosing regimen as they more closely align with adult exposures compared to the doses studied. Plasma exposures of excipient SBECD were generally similar for all pediatric patients at the doses administered in Study GS-US-540-5823 and were similar compared to adults with normal renal function, although data are very limited [see Use in Specific Populations (8.4) ]. The multiple dose PK parameters of remdesivir and metabolites in pediatric patients with COVID-19 in Cohorts 1–4 and 8 are provided in Table 18. Table 18 Multiple Dose PK Parameters Population PK estimates for 30-minutes IV infusion of remdesivir for up to 10 days (Study GS-US-540-5823). of Remdesivir and Metabolites (GS-441524 and GS-704277) Following Intravenous Administration of VEKLURY 100 mg (Cohorts 1 and 8) or 2.5 mg/kg (Cohorts 2–4) to Pediatric Patients with COVID-19 Cohort 1 Cohort 8 Cohort 2 Cohort 3 Cohort 4 Parameter Mean Geometric mean estimates. (95% CI) 12 to <18 Years and Weighing ≥40 kg (N=12) <12 Years and Weighing ≥40 kg (N=5) 28 Days to <18 Years and Weighing 20 to <40 kg (N=12) 28 Days to <18 Years and Weighing 12 to <20 kg (N=11) 28 Days to <18 Years and Weighing 3 to <12 kg (N=10) CI=Confidence Interval Remdesivir C max (nanogram per mL) 3890 (3110, 4870) 3920 (2260, 6820) 5730 (4660, 7050) 5570 (4250, 7300) 4870 (3750, 6340) AUC tau (nanogram∙h per mL) 2470 (1920, 3160) 2270 (1200, 4310) 3510 (2560, 4820) 3930 (2140, 7210) 2910 (1880, 4510) GS-441524 C max (nanogram per mL) 196 (122, 315) 163 (57.6, 461) 183 (129, 260) 171 (130, 223) 205 (174, 241) AUC tau (nanogram∙h per mL) 3430 (1980, 5920) 2640 (767, 9100) 2370 (1500, 3740) 2410 (1740, 3340) 2850 (2290, 3540) C tau (nanogram per mL) 98.5 (59.1, 164) 76.2 (23.9, 243) 59.9 (34.2, 105) 68.9 (47.4, 100) 79.7 (59.5, 107) GS-704277 C max (nanogram per mL) 308 (211, 450) 266 (137, 514) 419 (306, 575) 444 (335, 587) 385 (294, 504) AUC tau (nanogram∙h per mL) 819 (474, 1420) 518 (192, 1400) 753 (542, 1050) 733 (504, 1060) 687 (484, 973) Drug Interaction Studies In vitro, remdesivir is a substrate for enzymes CYP3A, carboxylesterase 1 (CES1), and cathepsin A (CatA) and OATP1B1 and P-gp transporters; GS-704277 is a substrate for OATP1B1 and OATP1B3. In vitro, remdesivir is an inhibitor of CYP3A, UGT1A1, OATP1B1, OATP1B3, and MATE1; however, no clinically significant effects on substrates of UGT1A1 or MATE1 are expected. No inhibitory interactions were identified for GS-704277 or GS-441524 in vitro. Remdesivir is not a substrate for CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, or OATP1B3. GS-704277 and GS-441524 are not substrates for CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, or 3A5. GS-441524 is also not a substrate for CYP2C19 or 3A4. GS-704277 and GS-441524 are not substrates for OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, or MATE2k. GS-441524 is also not a substrate for OATP1B1 or OATP1B3. Drug-drug interaction studies were conducted with VEKLURY. Table 19 summarizes the pharmacokinetic effects of other drugs on remdesivir and metabolites GS-704277 and GS-441524. Table 20 summarizes the effects of remdesivir on the pharmacokinetics of other drugs. Table 19 Effect of Other Drugs on Remdesivir and Metabolites GS-704277 and GS-441524 Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Remdesivir Dose (mg) N Mean Ratio (90% CI) of Remdesivir, GS-704277, and GS-441524 PK With/Without Coadministered Drug No Effect = 1.00 (0.70–1.43) C max AUC inf C 24 CI=confidence interval Cyclosporin A Interaction study conducted in healthy volunteers. 400 single dose 100 single dose 9 remdesivir 1.49 (1.38–1.60) 1.89 (1.77–2.02) - GS-704277 2.51 (2.26–2.78) 2.97 (2.75–3.20) - GS-441524 1.17 (1.12–1.22) 1.03 (0.99–1.08) 1.02 (0.95–1.10) Carbamazepine 300 twice daily 100 single dose 8 remdesivir 0.87 (0.78–0.97) 0.92 (0.83–1.02) - GS-704277 0.96 (0.84–1.10) 0.98 (0.92–1.05) - GS-441524 0.97 (0.88–1.07) 0.83 (0.78–0.89) 0.71 (0.64–0.78) Table 20 Effect of Remdesivir on the Pharmacokinetics of Other Drugs Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug (mg) Remdesivir Dose (mg) N Mean Ratio (90% CI) of Coadministered Drug PK With/Without Remdesivir No Effect = 1.00 (0.80–1.25) C max AUC inf CI=confidence Interval Midazolam Interaction study conducted in healthy volunteers. 2.5 single dose 200 single dose 19 1.29 (1.19–1.41) 1.20 (1.14–1.26) Midazolam 2.5 single dose 200 single dose followed by 100 once daily (10 doses) Midazolam administered with last dose of remdesivir. 14 1.45 (1.23– 1.70) 1.30 (1.16– 1.45) Pitavastatin 2 single dose 200 single dose 20 1.05 (0.92–1.20) 1.17 (1.09–1.24)