رمیمازولام بسیلات

دوز BYFAVO را تا اثر بالینی مورد نظر فردی و تیتر کنید. (2.2) بیماران بزرگسال: دوز اولیه را به صورت داخل وریدی به صورت تزریق فشاری 5 میلی گرم در یک دوره زمانی 1 دقیقه ای تجویز کنید. (2.2) در صورت لزوم، دوزهای مکمل 2.5 میلی گرم را به صورت داخل وریدی در یک دوره زمانی 15 ثانیه تجویز کنید. حداقل 2 دقیقه قبل از تجویز هر دوز مکمل باید بگذرد. (2.2) بیماران ASA III-IV (به تشخیص پزشک): بر اساس وضعیت عمومی بیمار، 2.5 تا 5 میلی گرم در بازه زمانی 1 دقیقه ای تجویز شود. (2.2) در صورت لزوم، دوزهای مکمل 1.25 تا 2.5 میلی گرم را به صورت داخل وریدی در یک دوره زمانی 15 ثانیه تجویز کنید. حداقل 2 دقیقه قبل از تجویز هر دوز مکمل باید بگذرد. (2.2)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز BYFAVO می تواند تنفس را کاهش دهد. با استفاده از کاپنوگرافی، پالس اکسیمتری و ارزیابی بالینی، بیماران را از نظر علائم اولیه هیپوونتیلاسیون، انسداد راه هوایی و آپنه به طور مداوم تحت نظر قرار دهید. فقط پرسنلی که در زمینه تجویز آرامبخش رویه ای آموزش دیده اند و در انجام اقدامات تشخیصی یا درمانی شرکت ندارند، باید BYFAVO را تجویز کنند. پرسنل سرپرست باید در زمینه تشخیص و مدیریت انسداد راه هوایی، هیپوونتیلاسیون و آپنه، از جمله نگهداری راه هوایی ثبت شده، تهویه حمایتی و احیای قلبی عروقی آموزش دیده باشند. اکسیژن تکمیلی، داروهای احیاگر، و تجهیزات مناسب سن و اندازه برای تهویه به کمک کیسه/دریچه/ماسک باید در طول تجویز BYFAVO فوراً در دسترس باشد. یک عامل معکوس کننده بنزودیازپین باید فوراً در دسترس باشد. علائم حیاتی را در طول آرام‌بخشی و در طول دوره نقاهت به طور مداوم کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اوج آرام‌بخشی تقریباً 3 تا 3.5 دقیقه پس از تزریق اولیه 5 میلی‌گرمی BYFAVO در یک دوره 1 دقیقه‌ای رخ می‌دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. دوزهای بعدی BYFAVO را بر اساس قضاوت بالینی و ارزیابی عمق آرام‌بخشی تیتر کنید. اگر حفظ آرام بخش رویه ای کافی نیست، داروهای جایگزین را در نظر بگیرید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.2 اطلاعات پایه دوز دوز BYFAVO را فردی کنید و به پاسخ بالینی مورد نظر تیتر کنید. در مطالعات بالینی، فنتانیل 25 تا 75 میکروگرم برای بی‌دردی قبل از اولین دوز BYFAVO تجویز شد. دوزهای مکمل فنتانیل در صورت نیاز برای بی دردی تجویز شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دستورالعمل‌های دوز توصیه‌شده: القای آرام‌بخشی رویه‌ای برای بیماران بزرگسال: 5 میلی گرم به صورت داخل وریدی در یک دوره زمانی 1 دقیقه ای تجویز شود. برای بیماران ASA ASA = انجمن آمریکایی بیهوشی‌شناسان سیستم طبقه‌بندی وضعیت بدنی III و IV: 2.5 تا 5 میلی‌گرم به صورت داخل وریدی در مدت 1 دقیقه بر اساس وضعیت عمومی بیمار تجویز شود. حفظ آرام بخش رویه ای (در صورت نیاز) برای بیماران بزرگسال: 2.5 میلی گرم به صورت داخل وریدی در مدت 15 ثانیه تجویز شود. حداقل 2 دقیقه قبل از تجویز هر دوز مکمل باید بگذرد. برای بیماران ASA III و IV: 1.25 تا 2.5 میلی گرم به صورت داخل وریدی در مدت 15 ثانیه تجویز شود. حداقل 2 دقیقه قبل از تجویز هر دوز مکمل باید بگذرد.

2.3 آماده سازی بازسازی BYFAVO (رمیمازولام) برای تزریق در طول کار با BYFAVO باید تکنیک آسپتیک دقیق رعایت شود. این محصول حاوی مواد نگهدارنده نیست. پس از خارج شدن از بسته بندی، ویال ها را از نور محافظت کنید. هر ویال یکبار مصرف حاوی 20 میلی گرم پودر لیوفیلیزه BYFAVO برای بازسازی است. محصول باید بلافاصله قبل از استفاده آماده شود. برای بازسازی، 8.2 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9% استریل، USP را به ویال اضافه کنید و جریان محلول را به سمت دیواره ویال هدایت کنید. ویال را به آرامی بچرخانید (تکان نکنید) تا محتویات کاملاً حل شود. محصول بازسازی شده غلظت نهایی 2.5 میلی گرم در میلی لیتر محلول BYFAVO را ارائه می دهد. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. پس از تشکیل مجدد، محلول باید یک محلول شفاف، بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ آن را دور بریزید. اگر بلافاصله استفاده نشود، BYFAVO بازسازی شده ممکن است تا 8 ساعت در ویال در دمای اتاق کنترل شده در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. پس از 8 ساعت، هر قسمت استفاده نشده باید دور ریخته شود.

2.4 تجویز با سایر مایعات نشان داده شده است که BYFAVO با مایعات داخل وریدی زیر سازگار است: تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق دکستروز USP 5٪، تزریق دکستروز USP 20٪، دکستروز USP 5٪ و کلرید سدیم 0.45٪ تزریقی، USP 0.45٪. همچنین نشان داده شده است که BYFAVO با محلول رینگر، محلولی حاوی کلرید سدیم، کلرید پتاسیم و دی هیدرات کلسیم کلرید سازگار است. نشان داده شده است که BYFAVO با مایعات داخل وریدی زیر ناسازگار است: محلول رینگر لاکتات، محلولی حاوی کلرید سدیم، لاکتات سدیم، کلرید پتاسیم و دی هیدرات کلرید کلسیم. محلول رینگر لاکتات به نام‌های محلول لاکتات رینگر، محلول لاکتات سدیم مرکب و محلول هارتمن نیز شناخته می‌شود. محلول رینگر استات، محلولی حاوی کلرید سدیم، استات سدیم، کلرید پتاسیم و دی هیدرات کلرید کلسیم. سازگاری BYFAVO با سایر عوامل به اندازه کافی ارزیابی نشده است. قبل از تجویز BYFAVO را با سایر داروها یا مایعات مخلوط نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی ممکن است رخ دهد. (5.3) سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان: دریافت بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی نوزاد و/یا ترک نوزاد شود. (5.4، 8.1) سمیت عصبی کودکان: در حیوانات در حال رشد، قرار گرفتن در معرض بیش از 3 ساعت باعث مسمومیت عصبی می شود. هنگام در نظر گرفتن روش های انتخابی در کودکان زیر 3 سال، مزایا را در مقابل خطرات احتمالی بسنجید. (5.5)

5.1 پرسنل و تجهیزات برای نظارت و احیاء هیپوکسی، برادی کاردی و افت فشار خون قابل توجه بالینی در مطالعات فاز 3 BYFAVO مشاهده شد. علائم حیاتی را در طول آرام‌بخشی و در طول دوره نقاهت به‌طور مداوم کنترل کنید. فقط پرسنلی که در زمینه تجویز آرامبخش رویه ای آموزش دیده اند و در انجام اقدامات تشخیصی یا درمانی شرکت ندارند، باید BYFAVO را تجویز کنند. پرسنل سرپرست باید در زمینه تشخیص و مدیریت انسداد راه هوایی، هیپوونتیلاسیون و آپنه، از جمله نگهداری راه هوایی ثبت شده، تهویه حمایتی و احیای قلبی عروقی آموزش دیده باشند. داروهای احیاگر و تجهیزات مناسب سن و اندازه برای تهویه به کمک کیسه/دریچه/ماسک باید در طول تجویز BYFAVO فوراً در دسترس باشند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. پتانسیل تشدید افسردگی قلبی تنفسی را قبل از استفاده همزمان با داروهای BYFAVO با سایر داروهایی که پتانسیل یکسانی دارند (به عنوان مثال، مسکن های اپیوئیدی یا سایر داروهای آرام بخش- خواب آور) در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. در طول دوره نقاهت به بیماران آرام‌بخش اکسیژن مکمل بدهید. یک عامل معکوس کننده بنزودیازپین (فلومازنیل) باید بلافاصله در طول تجویز BYFAVO در دسترس باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید].

5.2 خطرات ناشی از مصرف همزمان با مسکن های افیونی و سایر داروهای آرام بخش- خواب آور مصرف همزمان بنزودیازپین ها، از جمله BYFAVO، و مسکن های مخدر ممکن است منجر به آرام بخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید]. اثر آرام بخشی BYFAVO داخل وریدی را می توان با تجویز همزمان داروهای مضعف CNS، از جمله سایر بنزودیازپین ها و پروپوفول، تشدید کرد. دوز BYFAVO را هنگام تجویز با مسکن های اپیوئیدی و آرام بخش- خواب آور تا پاسخ بالینی مورد نظر، تیتر کنید. بیماران آرام بخش را از نظر افت فشار خون، انسداد راه هوایی، هیپوونتیلاسیون، آپنه و عدم اشباع اکسیژن به طور مداوم تحت نظر قرار دهید. این اثرات قلبی تنفسی ممکن است در بیماران مبتلا به آپنه انسدادی خواب، افراد مسن و بیماران ASA III یا IV بیشتر رخ دهد.

5.3 واکنش های حساسیت بیش از حد BYFAVO حاوی دکستران 40 است که می تواند باعث واکنش های حساسیت مفرط از جمله راش، کهیر، خارش و آنافیلاکسی شود. BYFAVO در بیماران با سابقه واکنش شدید حساسیت شدید به دکستران 40 یا محصولات حاوی دکستران 40 منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

5.4 سندرم آرام‌بخشی و ترک نوزادان دریافت بنزودیازپین‌ها در اواخر بارداری می‌تواند منجر به آرام‌بخشی (دپرسیون تنفسی، بی‌حالی، هیپوتونی) و/یا علائم ترک (هیپررفلکسی، تحریک‌پذیری، بی‌قراری، لرزش، گریه‌های تسلی‌ناپذیر، و مشکلات تغذیه) در نوزاد شود. نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند، از جمله BYFAVO، از نظر نشانه‌های آرام‌بخشی و نوزادانی که در دوران بارداری در معرض بنزودیازپین‌ها قرار گرفته‌اند را از نظر نشانه‌های ترک کنترل کنید و بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 سمیت عصبی کودکان مطالعات حیوانی منتشر شده نشان می دهد که تجویز داروهای بی حس کننده و آرامبخش که گیرنده های NMDA را مسدود می کنند و/یا فعالیت GABA را تقویت می کنند، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد افزایش می دهند و در صورت استفاده بیش از 3 ساعت منجر به نقص های شناختی طولانی مدت می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، بر اساس داده‌های موجود، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض در سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا سن تقریباً سه سالگی در انسان گسترش یابد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.4)، فارماکولوژی غیر بالینی مراجعه کنید] (13). برخی از مطالعات منتشر شده در کودکان نشان می دهد که نقص های مشابه ممکن است پس از قرار گرفتن مکرر یا طولانی مدت با عوامل بیهوشی در اوایل زندگی رخ دهد و ممکن است منجر به اثرات نامطلوب شناختی یا رفتاری شود. این مطالعات دارای محدودیت‌های اساسی هستند و مشخص نیست که آیا اثرات مشاهده‌شده به دلیل تجویز داروی بی‌هوشی/آرام‌بخش یا عوامل دیگری مانند جراحی یا بیماری زمینه‌ای است. داروهای بیهوشی و آرام بخش بخشی ضروری از مراقبت از کودکانی هستند که نیاز به جراحی، سایر روش ها یا آزمایشاتی دارند که نمی توان آنها را به تأخیر انداخت و هیچ دارویی خاص ایمن تر از هر داروی دیگری ثابت نشده است. تصمیم‌گیری در مورد زمان‌بندی هر روش انتخابی که نیاز به بیهوشی دارد، باید مزایای این روش را در مقابل خطرات احتمالی در نظر بگیرد.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: سندرم آرام بخش و ترک نوزادان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1)] شایع ترین واکنش های نامطلوب (بیش از 10٪) در بیمارانی که BYFAVO برای آرامبخشی رویه ای دریافت می کنند، افت فشار خون، فشار خون بالا، فشار خون بالا دیاستولیک، فشار خون بالا سیستولیک، هیپوکسی فشار خون، و دیستوآ. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Acacia Pharma با شماره 1-877-357-9237 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید. به طور مستقیم با میزان در آزمایشات بالینی یک داروی دیگر مقایسه می شود و ممکن است منعکس نشود نرخ های مشاهده شده در عمل ایمنی BYFAVO در سه مطالعه بالینی آینده نگر، تصادفی، دوسوکور، چند مرکزی و گروه موازی در 630 بیمار تحت کولونوسکوپی (دو مطالعه) یا برونکوسکوپی (یک مطالعه) مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعه کولونوسکوپی 1 و مطالعه برونکوسکوپی وضعیت جسمانی جامعه متخصصان بیهوشی آمریکا (ASA) را در بیماران I تا III و مطالعه کولونوسکوپی 2 بیماران ASA III و IV را ارزیابی کردند. هر سه مطالعه ایمنی BYFAVO را در مقایسه با دارونما با میدازولام نجات و بازوی درمانی میدازولام با برچسب باز ارزیابی کردند. به بیماران دوز کلی از 5 تا 30 میلی گرم BYFAVO داده شد. در این مطالعات، شایع ترین واکنش های جانبی (بروز بیش از 10٪) پس از تجویز BYFAVO، افت فشار خون، فشار خون بالا، فشار خون دیاستولیک، فشار خون سیستولیک، هیپوکسی و افت فشار خون دیاستولیک بود. دو بیمار بودند که یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع داروی مورد مطالعه شد. یک بیمار در بازوی BYFAVO در مطالعه برونکوسکوپی درمان را به دلیل برادی کاردی، فشار خون بالا، افت فشار خون، هیپوکسی و افزایش تعداد تنفس قطع کرد. یک بیمار در بازوی میدازولام با برچسب باز در مطالعه کولونوسکوپی 2 به دلیل اسیدوز تنفسی قطع شد. در طول مطالعات هیچ مرگ و میر گزارش نشد. جداول 1-3 خلاصه ای از عوارض جانبی رایج مشاهده شده در هر یک از سه مطالعه فاز 3 با BYFAVO را ارائه می دهد. جدول 1: عوارض جانبی رایج در مطالعه کولونوسکوپی 1 (بروز > 2%)، ASA I تا III واکنش نامطلوب BYFAVO N = 296 دارونما (با Midazolam Rescue 57/60 (95%) بیماران میدازولام نجات دریافت کردند. ) N = 60 میدازولام N = 102 n (%) n (%) n (%) هیپوتانسیون افت فشار خون به عنوان کاهش فشار خون سیستولیک به ≤80 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک به ≤40 میلی متر جیوه، یا کاهش فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک کمتر از مداخله پزشکی ضروری یا کمتر از 20٪ تعریف می شود. 115 (39%) 25 (42%) 63 (62%) فشار خون بالا فشار خون بالا به عنوان افزایش فشار خون سیستولیک به ≥180 میلی‌متر جیوه یا در فشار خون دیاستولیک به ≥100 میلی‌متر جیوه، یا افزایش فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک به میزان 20 درصد یا بیشتر تعریف می‌شود که نیاز به مداخله پزشکی یا بیش از حد نیاز دارد. 59 (20%) 17 (28%) 18 (18%) برادی کاردی 33 (11%) 7 (12%) 16 (16%) فشار خون دیاستولیک 29 (10%) 6 (10%) 9 (9%) تاکی کاردی 23 (8%) 7 (12%) 13 (13%) 7 (12%) 13 (13%) (8%) 7 (12%) 13 (13%) (8%) فشار خون سیستولیک 16 (5%) 5 (8%) 6 (6%) جدول 2: عوارض جانبی متداول در مطالعه برونکوسکوپی (بروز > 2%) واکنش نامطلوب BYFAVO N = 303 دارونما (با Midazolam Rescue 57/59 (97%) بیماران میدازولام را نجات دادند. ) N = 59 میدازولام N = 69 n (%) n (%) n (%) هیپوتانسیون افت فشار خون به عنوان کاهش فشار خون سیستولیک به ≤80 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک به ≤40 میلی متر جیوه، یا کاهش فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک کمتر از 20 درصد یا بیشتر از مداخله پزشکی تعریف می شود. 99 (33%) 28 (47%) 23 (33%) فشار خون بالا پرفشاری خون به عنوان افزایش در فشار خون سیستولیک به ≥180 میلی‌متر جیوه یا در فشار خون دیاستولیک به ≥100 میلی‌متر جیوه، یا افزایش فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک به میزان 20 درصد یا بیشتر با نیاز به مداخله پزشکی یا بیشتر تعریف می‌شود. 85 (28%) 9 (15%) 19 (28%) پرفشاری دیاستولیک 77 (25%) 15 (25%) 16 (23%) فشار خون سیستولیک 67 (22%) 13 (22%) 17 (25%) هیپوکسی 66 (22%) 12 (20%) 66 (22%) 12 (20%) 14 (20%) افزایش تعداد تنفس 13 (10%) 10 (14%) افت فشار خون دیاستولیک 41 (14%) 17 (29%) 16 (23%) تهوع 12 (4%) 2 (3%) 2 (3%) برادی کاردی 11 (4%) 4 (7%) 4 (6%) پیرکسی 11 (4%) 1 (2%) 11 (4%) 1 (2%) 30% 1 (1) Headache جدول 3: عوارض جانبی متداول در کولونوسکوپی مطالعه 2 (بروز > 2%)، ASA III و IV واکنش نامطلوب BYFAVO N = 31 دارونما (با Midazolam Rescue 16/16 (100%) بیماران میدازولام را نجات دادند. ) N = 16 میدازولام N = 30 n (%) n (%) n (%) هیپوتانسیون افت فشار خون به عنوان کاهش فشار خون سیستولیک به ≤80 میلی‌متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک به ≤40 میلی‌متر جیوه، یا کاهش فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک کمتر از 20 درصد یا بیشتر از مداخله پزشکی تعریف می‌شود. 18 (58٪) 11 (69٪) 17 (57٪) فشار خون بالا فشار خون بالا به عنوان افزایش در فشار خون سیستولیک به ≥180 میلی متر جیوه یا در فشار خون دیاستولیک به ≥100 میلی متر جیوه، یا افزایش فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک به میزان 20٪ یا بیشتر در صورت نیاز به مداخله اولیه پزشکی یا بیشتر تعریف می شود. 13 (42%) 6 (38%) 13 (43%) اسیدوز تنفسی 6 (19%) 2 (13%) 8 (27%) پرفشاری خون دیاستولیک 3 (10%) 0 (0%) 0 (0%) فشار خون سیستولیک 2 (6%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) برادی کاردی 1 (3%) کاهش تنفسی 1 (3%) (3%) 1 (6%) 2 (7%) افت فشار خون دیاستولیک 1 (3%) 1 (6%) 0 (0%) فشار خون دیاستولیک افزایش یافته 1 (3%) 0 (0%) 0 (0%) فشار خون افزایش 1 (3%) 0 (0%) 0 (0%) خون فشار سیستولیک 1 (3%) 0 (0%) 0 (0%) افزایش یافته است عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 1 (3%) 0 (0%) 0 (0%) داده‌های واکنش جانبی از مطالعه کولونوسکوپی 1 و مطالعه برونکوسکوپی که بر اساس دوز تجمعی فنتانیل همزمان (mcg100-100) و Mcg10-100 > > mcg10، mcg1 > افزایش برخی از عوارض جانبی با افزایش دوز فنتانیل، مانند افت فشار خون، فشار خون بالا، برادی کاردی، هیپوکسی و افزایش تعداد تنفس (جدول 4 و جدول 5 را ببینید). در مطالعه کولونوسکوپی 2 تعداد بیماران بسیار کمی در هر لایه فنتانیل برای انجام این تجزیه و تحلیل وجود داشت. جدول 4: بروز عوارض جانبی شایع > 2% بیماران. در مطالعه کولونوسکوپی 1 با دوز تجمعی فنتانیل BYFAVO پلاسبو (با Midazolam Rescue 57/60 (95%) بیمار نجات میدازولام را دریافت کردند. ) دوز میدازولام فنتانیل (mcg) <100 100-150 > 150 <100 100-150 > 150 <100 100-150 > 150 N = 148 N = 146 N = 2 N = 9 N = 43 N = 8 N = 6 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) هیپوتانسیون افت فشار خون به عنوان کاهش فشار خون سیستولیک به ≤80 میلی متر جیوه یا فشار خون دیاستولیک به ≤40 میلی متر جیوه، یا کاهش فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک یا بیشتر از 2% تعریف می شود. نیاز به مداخله پزشکی 49 (33%) 64 (44%) 2 (100%) 5 (56%) 17 (40%) 3 (38%) 18 (58%) 36 (58%) 9 (100%) فشار خون بالا. فشار خون سیستولیک یا دیاستولیک 20 درصد یا بیشتر از سطح پایه یا نیاز به مداخله پزشکی. 24 (16%) 35 (24%) 0 (0%) 1 (11%) 14 (33%) 2 (25%) 3 (10%) 12 (19%) 3 (33%) برادی کاردی 12 (8%) 20 (14%) 1 (50%) 0 (0%) 5 (12%) 2 (2%) (2%) 2 (2%) فشار خون دیاستولیک 9 (6%) 20 (14%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (7%) 3 (38%) 2 (6%) 7 (11%) 0 (0%) تاکی کاردی 10 (7%) 12 (8%) 1 (50%) 0 (0%) 6 (14%) 1 (13%) 3 (13%) 2 (13%) افت فشار خون 10 (7%) 13 (9%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (7%) 1 (13%) 3 (10%) 4 (6%) 2 (22%) فشار خون سیستولیک 5 (3%) 11 (8%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (7%) 2 (25%) 4 (13%) 2 (3%) 0 (0%) جدول 5: بروز عوارض جانبی شایع > 2% بیماران. در مطالعه برونکوسکوپی با دوز تجمعی فنتانیل BYFAVO پلاسبو (با Midazolam Rescue 57/59 (97%) بیمار نجات میدازولام دریافت کردند. ) دوز میدازولام فنتانیل (mcg) <100 100-150 > 150 <100 100-150 > 150 <100 100-150 > 150 N = 215 N = 63 N = 25 N = 26 N = 18 N = 26 N = 15 N = 15 واکنش n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) هیپوتانسیون افت فشار خون به عنوان کاهش فشار خون سیستولیک به ≤ 80 میلی متر جیوه یا در فشار خون دیاستولیک به ≤40 میلی متر جیوه، یا کاهش BP سیستولیک یا بیشتر یا کمتر از 20% تعریف می شود. نیاز به مداخله پزشکی 52 (24%) 32 (51%) 16 (64%) 7 (27%) 9 (50%) 12 (80%) 7 (24%) 7 (26%) 9 (69%) فشار خون بالا. فشار خون دیاستولیک 20 درصد یا بیشتر بیش از حد پایه یا نیاز به مداخله پزشکی. 43 (20%) 25 (40%) 18 (72%) 2 (8%) 2 (11%) 5 (33%) 3 (10%) 8 (30%) 8 (62%) فشار خون دیاستولیک 65 (30%) 12 (19%) 0 (0%) 11 (42%) 3 (17%) 11 (42%) 3 (17%) (0%) فشار خون سیستولیک 55 (26%) 11 (17%) 1 (4%) 10 (38%) 3 (17%) 0 (0%) 9 (31%) 6 (22%) 2 (15%) هیپوکسی 35 (16%) 22 (35%) 9 (36%) 6 (21%) 9 (36%) 6 (21%) 6 (46%) تعداد تنفس افزایش یافته 22 (10%) 12 (19%) 9 (36%) 1 (4%) 2 (11%) 3 (20%) 2 (7%) 5 (19%) 3 (23%) افت فشار خون دیاستولیک 28 (13%) 13 (21%) 0 (0%) 8 (31%) 7 (39%) 2 (13%) 7 (24%) 6 (22%) 3 (22%) (22%) 3 (23%) (0%) 0 (0%) 2 (13%) 1 (3%) 1 (4%) 0 (0%) برادی کاردی 3 (1%) 4 (6%) 4 (16%) 2 (8%) 1 (6%) 1 (7%) 0 (0%) 2 (7%) 2 (15%) 0 (0%) 2 (7%) 2 (15%) پیرکسی 7 (3%) 2 (0%) (0%) 1 (0%) (0%) 2 (0%) (0%) (3%) 0 (0%) 0 (0%) سردرد 5 (2%) 2 (3%) 1 (4%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (11%) 0 (0)%

شیردهی: یک زن شیرده ممکن است شیر ​​مادر را به مدت 5 ساعت پس از درمان با BYFAVO پمپ کرده و دور بریزد. (8.2) استفاده در کودکان: BYFAVO نباید در بیماران کمتر از 18 سال استفاده شود. (8.4) استفاده در سالمندان: داروهای آرام بخش، مانند BYFAVO، ممکن است باعث سردرگمی و آرامبخشی بیش از حد در سالمندان شود. بیماران مسن به طور کلی باید از نزدیک مشاهده شوند. (8.5) نارسایی شدید کبدی: در بیماران با نارسایی شدید کبدی، دوز BYFAVO باید به دقت تیتر شود تا اثر داشته باشد. بسته به وضعیت کلی بیمار، ممکن است دوزهای کاهش یافته نشان داده شود. ( 8.6 , 12.3 )

8.1 خلاصه خطر حاملگی گزارش شده است که نوزادانی که از مادرانی که در اواخر بارداری از بنزودیازپین ها استفاده می کردند، به دنیا می آیند که علائم آرام بخشی و/یا ترک نوزادی را تجربه می کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. داده‌های موجود از مطالعات مشاهده‌ای منتشر شده درباره زنان باردار در معرض بنزودیازپین‌ها، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقایص مادرزادی اصلی را گزارش نمی‌کنند (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات حیوانی، کاهش وزن جنین اما هیچ شواهدی از ناهنجاری‌ها یا مرگ‌ومیر جنینی در مطالعه‌ای مشاهده نشد که در آن خرگوش‌های باردار به صورت داخل وریدی با 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 30 میلی‌گرم در طول اندام‌زایی درمان شدند. مطالعات سم شناسی تکثیر و رشد جوندگان کافی برای ارزیابی کامل اثرات BYFAVO تکمیل نشده است. مطالعات منتشر شده در پستانداران باردار نشان می‌دهد که تجویز داروهای بی‌حس‌کننده و آرام‌بخش که گیرنده‌های NMDA را مسدود می‌کنند و/یا فعالیت GABA را در طول دوره اوج رشد مغز تقویت می‌کنند، در صورت استفاده بیش از 3 ساعت، آپوپتوز عصبی را در مغز در حال رشد فرزندان افزایش می‌دهند. هیچ داده ای در مورد قرار گرفتن در معرض حاملگی در پستانداران مربوط به دوره های قبل از سه ماهه سوم در انسان وجود ندارد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بنزودیازپین ها از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی، هیپوتونی و آرامبخشی در نوزادان شوند. نوزادانی را که در دوران بارداری یا زایمان در معرض BYFAVO قرار گرفته اند از نظر نشانه های آرامبخشی، افسردگی تنفسی، هیپوتونی و مشکلات تغذیه کنترل کنید. نوزادانی را که در دوران بارداری در معرض BYFAVO قرار گرفته اند از نظر علائم قطع مصرف کنترل کنید. بر این اساس این نوزادان را مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی داده‌های منتشر شده از مطالعات مشاهده‌ای در مورد استفاده از بنزودیازپین‌ها در دوران بارداری، ارتباط واضحی با بنزودیازپین‌ها و نقص‌های مادرزادی عمده گزارش نمی‌کنند. اگرچه مطالعات اولیه افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را با دیازپام و کلردیازپوکساید گزارش کردند، اما هیچ الگوی ثابتی مشاهده نشد. علاوه بر این، اکثر مطالعات مورد-شاهدی و کوهورت اخیر در مورد استفاده از بنزودیازپین در دوران بارداری، که برای مواجهه مخدوش کننده با الکل، تنباکو و سایر داروها تنظیم شده بودند، این یافته ها را تایید نکرده اند. داده های حیوانی در مطالعه ای که در آن خرگوش های باردار با رمیمازولام 5 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 4 برابر MRHD 30 میلی گرم در روز بر اساس AUC) به صورت داخل وریدی درمان شدند (تقریباً 4 برابر MRHD 30 میلی گرم در روز بر اساس AUC) از روز 6 حاملگی در حضور مواد غذایی در بدن مادر و در معرض خطر مرگ و میر جنینی، وزن جنین کاهش یافت اما شواهدی از ناهنجاری یا مرگ و میر جنینی مشاهده نشد. وزنه ها). در مطالعه‌ای که قرار گرفتن در معرض MRHD 30 میلی‌گرم در روز را در طول دوره کامل اندام‌زایی آزمایش نکرد، افزایشی در تحلیل‌های اولیه (مرگ‌باری جنینی) مشاهده شد، اما هیچ شواهدی دال بر ناهنجاری‌ها در زمانی که موش‌های ماده از روز 6 تا 17 حاملگی با حداکثر 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم رمی‌مازولام 3 برابر رمی‌مازولام از طریق 30 بوسیله درمان شدند، مشاهده نشد. MRHD بر اساس AUC در پایان دوز فاصله زمانی) در حضور سمیت مادر (تشنج در یک دوز متوسط ​​و یک دوز بالا). در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد که قرار گرفتن در معرض MRHD 30 میلی‌گرم در روز را در طول دوره درمان کامل آزمایش نکرد، هیچ اثر نامطلوبی بر بقا یا رشد فرزندان مشاهده نشد زمانی که موش‌های باردار با حداکثر 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم رمیمازولام (کمتر از 0.3 برابر MRHD روز تا پایان دوره تزریقی تا ششم بارداری) درمان شدند. روز 20 شیردهی با حداقل شواهد سمیت مادر (آرام بخشی). هیچ مدرکی مبنی بر اثرات نامطلوب بر رشد فیزیکی، یک باتری مشاهده‌ای عملکردی از ارزیابی‌های رفتاری، یا باروری در توله‌های متولد شده از خرگوش‌های باردار که با انفوزیون داخل وریدی تا 20 میلی‌گرم/کیلوگرم رمیمازولام (تقریباً 19 برابر MRHD بر اساس AUC روز قبل از جفت‌گیری) تا 14 روز قبل از جفت‌گیری درمان شدند، مشاهده نشد. (آرامش، تشنج و مرگ و میر). یادگیری و حافظه فرزندان نسل اول در این مطالعه مورد ارزیابی قرار نگرفت. در یک مطالعه منتشر شده بر روی پستانداران، تجویز دوز بیهوشی کتامین به مدت 24 ساعت در روز 122 بارداری باعث افزایش آپوپتوز عصبی در مغز در حال رشد جنین شد. در سایر مطالعات منتشر شده، تجویز ایزوفلوران یا پروپوفول به مدت 5 ساعت در روز 120 حاملگی منجر به افزایش آپوپتوز عصبی و الیگودندروسیت در مغز در حال رشد فرزندان شد. با توجه به رشد مغز، این دوره زمانی مربوط به سه ماهه سوم بارداری در انسان است. اهمیت بالینی این یافته ها مشخص نیست. با این حال، مطالعات بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که نوروپوپتوز با نقایص شناختی بلندمدت ارتباط دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید.

8.2 خلاصه خطر شیردهی گزارش هایی از آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف در نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض بنزودیازپین ها قرار گرفته اند وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات رمیمازولام در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. رمیمازولام در شیر حیوانات وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، به احتمال زیاد در شیر انسان نیز وجود خواهد داشت. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به BYFAVO و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از BYFAVO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که از طریق شیر مادر در معرض BYFAVO قرار می گیرند باید از نظر آرامبخشی، تغذیه نامناسب و افزایش وزن ضعیف تحت نظر باشند. یک زن شیرده ممکن است قطع شیردهی و پمپاژ و دور ریختن شیر مادر را در طول درمان و به مدت 5 ساعت (تقریباً 5 نیمه عمر حذفی) پس از تجویز BYFAVO به منظور به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض دارو با یک نوزاد شیرده در نظر بگیرد. داده‌ها در خرگوش‌هایی که از 14 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 30 شیردهی دمی‌مازولام 5/12 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تزریق می‌شدند، رمی‌مازولام و متابولیت CNS7054 در نمونه‌های شیر به‌دست‌آمده پس از پایان انفوزیون در روز 10 یا 1 شیردهی وجود داشت. رمیمازولام در نمونه‌های پلاسمایی به‌دست‌آمده از کیت‌های خرگوش گرفته‌شده در صبح روز 10 یا 11 شیردهی قابل سنجش نبود. با این حال، متابولیت CNS7054 در سطوح پایین در 2 کیت از 5 کیت نمونه‌برداری شده وجود داشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. هیچ مطالعه ای در هیچ یک از جمعیت کودکان در دسترس نیست و برون یابی داده های اثربخشی بزرگسالان به جمعیت کودکان امکان پذیر نیست. مطالعات منتشر شده بر روی حیوانات جوان نشان می دهد که تجویز داروهای بیهوش کننده و آرام بخش، مانند BYFAVO، که گیرنده های NMDA را مسدود می کند یا فعالیت GABA را در طول دوره رشد سریع مغز یا سیناپتوژنز تقویت می کند، منجر به از دست دادن گسترده سلول های عصبی و الیگودندروسیت در رشد سیناپسیس و تغییرات عصبی مغز می شود. بر اساس مقایسه بین گونه‌ها، اعتقاد بر این است که پنجره آسیب‌پذیری در برابر این تغییرات با قرار گرفتن در معرض در سه ماهه سوم بارداری تا چند ماه اول زندگی مرتبط است، اما ممکن است تا حدود 3 سالگی در انسان گسترش یابد. در پستانداران، قرار گرفتن در معرض 3 ساعت کتامین که سطح بیهوشی سبکی را ایجاد کرد، از دست دادن سلول های عصبی را افزایش نداد. با این حال، رژیم های درمانی 5 ساعته یا بیشتر ایزوفلوران باعث افزایش از دست دادن سلول های عصبی شد. داده‌های جوندگان تحت درمان با ایزوفلوران و پستانداران تحت درمان با کتامین نشان می‌دهد که از دست دادن سلول‌های عصبی و الیگودندروسیتی با نقص‌های شناختی طولانی‌مدت در یادگیری و حافظه مرتبط است. اهمیت بالینی این یافته های غیر بالینی مشخص نیست، و ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید مزایای بیهوشی مناسب را در زنان باردار، نوزادان و کودکان خردسالی که به روش هایی با خطرات احتمالی پیشنهاد شده توسط داده های غیر بالینی نیاز دارند، متعادل کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.81، استفاده از موارد خاص، موارد خاص) مراجعه کنید. سم شناسی (13.2) ].

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد تحت درمان با BYFAVO در مطالعات بالینی برای آرام‌بخشی رویه‌ای، 649 نفر کمتر از 65 سال، 221 نفر بالای 65 سال، 171 نفر بین 65 تا 74 سال و 50 نفر بالای 75 سال بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. برخی از داده‌ها احتمال حساسیت بیشتر (شروع سریع‌تر از دست دادن هوشیاری و طولانی‌تر شدن آرام‌بخشی) را در برخی از افراد مسن نشان می‌دهند. دوزهای تکمیلی BYFAVO را به آرامی برای رسیدن به سطح آرام بخشی مورد نیاز برای عمل تجویز کنید و همه بیماران را از نظر عوارض قلبی تنفسی تحت نظر بگیرید.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، دوز BYFAVO باید به دقت تیتر شود تا اثر داشته باشد. بسته به وضعیت کلی بیمار، دفعات کمتری از دوزهای مکمل ممکن است برای رسیدن به سطح آرام بخشی مورد نیاز برای عمل مورد نیاز باشد. همه بیماران باید از نظر عوارض قلبی تنفسی مربوط به آرامبخش تحت نظر باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

Risk Summary Neonates born to mothers using benzodiazepines late in pregnancy have been reported to experience symptoms of sedation and/or neonatal withdrawal [see Warnings and Precautions (5.4) , Clinical Considerations ]. Available data from published observational studies of pregnant women exposed to benzodiazepines do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects (see Data ). In animal studies, reduced fetal weights but no evidence of malformations or embryofetal lethality were noted in a study in which pregnant rabbits were treated intravenously with 4 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 30 mg during organogenesis. Adequate rodent reproductive and developmental toxicology studies have not been completed to fully evaluate the effects of BYFAVO. Published studies in pregnant primates demonstrate that the administration of anesthetic and sedation drugs that block NMDA receptors and/or potentiate GABA activity during the period of peak brain development increases neuronal apoptosis in the developing brain of the offspring when used for longer than 3 hours. There are no data on pregnancy exposures in primates corresponding to periods prior to the third trimester in humans (see Data ) . The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Benzodiazepines cross the placenta and may produce respiratory depression, hypotonia, and sedation in neonates. Monitor neonates exposed to BYFAVO during pregnancy or labor for signs of sedation, respiratory depression, hypotonia, and feeding problems. Monitor neonates exposed to BYFAVO during pregnancy for signs of withdrawal. Manage these neonates accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ]. Data Human Data Published data from observational studies on the use of benzodiazepines during pregnancy do not report a clear association with benzodiazepines and major birth defects. Although early studies reported an increased risk of congenital malformations with diazepam and chlordiazepoxide, there was no consistent pattern noted. In addition, the majority of more recent case-control and cohort studies of benzodiazepine use during pregnancy, which were adjusted for confounding exposures to alcohol, tobacco, and other medications, have not confirmed these findings. Animal Data Reduced fetal weights but no evidence of malformation or embryofetal lethality were noted in a study in which pregnant rabbits were treated intravenously with 5 mg/kg remimazolam (approximately 4 times the MRHD of 30 mg/day based on AUC) from Gestation Day 6 to 20 in the presence of maternal toxicity (reduced food intake and body weights). In a study that did not test exposures comparable to the MRHD of 30 mg/day over the full period of organogenesis, there was an increase in early resorptions (embryolethality) but no evidence of malformations when female rats were treated from Gestation Day 6 through 17 with up to 30 mg/kg remimazolam via intravenous bolus (approximately 0.3 times the MRHD based on AUC by the end of the dosing interval) in the presence of maternal toxicity (convulsion in one mid dose and one high dose dam). In a pre- and postnatal development study that did not test exposures comparable to the MRHD of 30 mg/day over the full treatment period, there were no adverse effects on survival or development of offspring when pregnant rats were treated with up to 30 mg/kg remimazolam (<0.3 times the MRHD by the end of the gestational period) by intravenous bolus injection from Gestation Day 6 through Lactation Day 20 with minimal evidence of maternal toxicity (sedation). No evidence of adverse effects on physical development, a functional observational battery of behavioral assessments, or fertility were noted in pups born to pregnant rabbits that were treated by intravenous infusion of up to 20 mg/kg/day remimazolam (approximately 19 times the MRHD based on AUC) from 14 days prior to mating until Lactation Day 30 despite the presence of maternal toxicity (sedation, convulsions, and mortality). Learning and memory of the first-generation offspring was not evaluated in this study. In a published study in primates, administration of an anesthetic dose of ketamine for 24 hours on Gestation Day 122 increased neuronal apoptosis in the developing brain of the fetus. In other published studies, administration of either isoflurane or propofol for 5 hours on Gestation Day 120 resulted in increased neuronal and oligodendrocyte apoptosis in the developing brain of the offspring. With respect to brain development, this time period corresponds to the third trimester of gestation in the human. The clinical significance of these findings is not clear; however, studies in juvenile animals suggest neuroapoptosis correlates with long-term cognitive deficits [see Warnings and Precautions (5.4 , 5.5) , Use in Specific Populations (8.4) , Nonclinical Toxicology (13.2) ].

12.1 Mechanism of Action BYFAVO is a benzodiazepine. BYFAVO binds to brain benzodiazepine sites (gamma amino butyric acid type A [GABA A ] receptors), while its carboxylic acid metabolite (CNS7054) has a 300 times lower affinity for the receptor. BYFAVO, like other benzodiazepines, did not show clear selectivity between subtypes of the GABA A receptor.

12.2 Pharmacodynamics Dose finding studies determined the IV dosing recommendation of the initial 5 mg bolus, followed by 2.5 mg top-up doses. Median time to peak sedation, defined as the lowest Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation (MOAA/S) score after the initial dose, in the Phase 3 trials was 3 to 3.5 minutes and median time to fully alert, defined as time to the first of three consecutive MOAA/S scores of five, following the last dose of BYFAVO was 11 to 14 minutes. Cardiac Electrophysiology In a thorough QT study, 57 healthy volunteers were given an IV push of 10 mg or 20 mg BYFAVO, intravenous midazolam (2.5 mg or 7.5 mg) or placebo, or a single tablet of moxifloxacin 400 mg given orally. The largest mean placebo-adjusted change-from-baseline QTc (upper bound of 2-sided 90% confidence interval) was 6.7 (9.5) ms, 10.7 (13.4) ms, 4.5 (7.3) ms, and 8.1 (10.8) ms, respectively, after treatment with 10 mg or 20 mg BYFAVO, or 2.5 mg or 7.5 mg midazolam. BYFAVO treatment is associated with increases in heart rate. The largest mean placebo-adjusted change-from-baseline HR (upper bound of 2-sided 90% confidence interval) was 12.3 (14.2) bpm and 15.2 (17.1) bpm, respectively, after treatment with 10 mg and 20 mg BYFAVO.

12.3 Pharmacokinetics BYFAVO has a terminal elimination half-life from plasma of 37 to 53 minutes. Mean distribution half-life (t 1/2α ) is between 0.5 and 2 minutes. Half-life (t 1/2 ) is prolonged with increasing severity of hepatic impairment leading to a need for careful dose titration in patients with severe hepatic impairment. Clearance (54 to 75 L/h) is not related to body weight. In healthy subjects at least 80% and in colonoscopy patients 50% to 60% of dose is excreted in urine as inactive metabolite. Absorption BYFAVO is administered intravenously. BYFAVO overall maximum plasma concentration (C max ) after IV administration of 0.01 to 0.5 mg/kg was 189 to 6,960 ng/mL, and overall area under the concentration versus time curve from time 0 to infinity (AUC 0-∞ ) was 12.1 to 452 ng∙h/mL; BYFAVO cumulative dose versus BYFAVO total exposure (AUC 0-∞ ) suggested a close to dose-proportional relationship. Metabolite C max was achieved approximately 20-30 minutes post dose. Metabolite AUC 0-∞ was 231 to 7,090 ng∙h/mL. Distribution BYFAVO volume of distribution (V z ) was 0.76 to 0.98 L/kg. Plasma protein binding of BYFAVO was >91%, primarily to human serum albumin. Elimination BYFAVO has a terminal elimination half-life from plasma of 37 to 53 minutes and mean distribution half-life (t 1/2α ) is between 0.5 and 2 minutes. Metabolism The main route of metabolism of BYFAVO is via conversion to primary inactive metabolite CNS7054, which is then subject to hydroxylation and glucuronidation. Conversion to CNS7054 is mediated by tissue carboxylesterases (primarily type 1A), with no meaningful contribution by cytochrome P450 enzymes. The t 1/2 of the metabolite was 2.4 to 3.8 hours. Excretion In colonoscopy patients, approximately 0.003% BYFAVO is excreted unchanged in urine, and 50% to 60% is excreted in urine as the metabolite CNS7054. Specific Populations Pediatric Patients There were no pediatric patients who received BYFAVO. Patients with Renal Impairment The pharmacokinetics of BYFAVO were not altered in patients with mild to end stage renal disease not requiring dialysis. In a renal impairment study, BYFAVO PK parameters (e.g., AUC and C max ) were not statistically different in subjects with varying degrees of renal function (from normal to severely impaired). Increased exposure to inactive metabolite CNS7054 was observed with increasing degree of renal impairment. Patients with Hepatic Impairment A Phase 1 open-label, single-dose trial evaluated the PK and safety of BYFAVO given as an IV bolus of 0.1 mg/kg over 1 minute in subjects with hepatic impairment (8 moderately hepatically impaired subjects and 3 severely hepatically impaired subjects) and 9 matched healthy subjects. The C max values of total BYFAVO were 10% to 20% lower in subjects with hepatic impairment than in healthy subjects. Larger V z (33% increase in moderately impaired and 41% increase in severely impaired) and V ss (50% increase in moderately impaired and 115% increase in severely impaired), and prolonged t 1/2 (60 minutes in moderately impaired and 105 minutes in severely impaired as compared to 42 minutes in healthy subjects), of BYFAVO were observed with increasing severity of hepatic impairment. Sedation lasted longer and recovery took longer for subjects with hepatic impairment compared to healthy subjects. The average duration of loss of consciousness and recovery time was 3.2 minutes and 12.1 minutes, respectively for subjects in the moderately hepatically impaired group. These times were 2.0 minutes and 16.7 minutes, respectively, for the subjects in the severely hepatically impaired group. Healthy control subjects had a loss of consciousness of 1.6 minutes and a recovery time of 8.0 minutes. In patients with severe hepatic impairment, the dose of BYFAVO should be carefully titrated to effect. Depending on the overall status of the patient, less frequency of supplemental doses may be needed to achieve the level of sedation required for the procedure. All patients should be monitored for sedation-related cardiorespiratory complications. Other Specific Populations Age, sex, race, and weight had no clinically relevant effect on BYFAVO pharmacokinetics. Drug Interactions BYFAVO and the metabolite CNS7054 caused no relevant inhibition of cytochrome P450 isoenzymes 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, or 3A4. There were no inducing effects on CYP1A2, 2B6, and 3A4. BYFAVO was not a relevant substrate of a panel of human drug transporters (OATP1B1, OATP1B3, BCRP). No relevant inhibition of human drug transporters (OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, BCRP) was seen with BYFAVO or CNS7054. Remifentanil did not influence the hydrolysis of BYFAVO by human liver S9 fractions, reducing the possibility of an interaction by competition for liver carboxylesterases. These results together show a very low potential of BYFAVO for pharmacokinetic drug interactions.