رپاگلینید — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: رپاگلینید
طبقه‌بندی دارویی: گلینید
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: آنتاگونیست های کانال پتاسیم
راه مصرف: شفاهی
تاریخ برچسب: 2023-04-04

موارد مصرف

قرص رپاگلینید به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داده می شود. محدودیت مصرف: قرص رپاگلینید نباید در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا برای درمان کتواسیدوز دیابتی استفاده شود. قرص رپاگلینید گلینید به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 نشان داده شده است. (1) محدودیت استفاده: برای درمان دیابت نوع 1 یا کتواسیدوز دیابتی نیست (1)

دوز و روش مصرف

اگر HbA1c کمتر از 8 درصد باشد، دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم خوراکی قبل از هر وعده غذایی است. و 1 یا 2 میلی گرم خوراکی قبل از هر وعده غذایی اگر HbA1c 8٪ یا بیشتر باشد. (2.1)
محدوده دوز توصیه شده 0.5 میلی گرم تا 4 میلی گرم قبل از غذا و حداکثر دوز روزانه 16 میلی گرم است. (2.1)
دوز بیمار باید تا 4 میلی گرم با هر وعده غذایی دو برابر شود تا زمانی که کنترل گلیسمی رضایت بخشی حاصل شود. حداقل یک هفته باید برای ارزیابی پاسخ پس از هر تنظیم دوز بگذرد. (2.1)
به بیماران دستور دهید در صورت حذف یک وعده غذایی، دوز قرص رپاگلینید را نادیده بگیرند. در بیمارانی که هیپوگلیسمی دارند، دوز قرص رپاگلینید باید کاهش یابد. ( 2.1 ؛ 5.1 )
به بیماران دستور دهید تا قرص های رپاگلینید را 30 دقیقه قبل از غذا مصرف کنند. (2.1)
در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl = 20-40 میلی لیتر در دقیقه)، دوز شروع توصیه شده 0.5 میلی گرم خوراکی قبل از هر وعده غذایی است. (2.2)
در صورت استفاده همزمان با برخی داروها، تغییرات دوز مورد نیاز است. ( 2.3 , 7 )

2.1 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز شروع توصیه شده برای بیمارانی که HbA 1c آنها کمتر از 8٪ است 0.5 میلی گرم خوراکی قبل از هر وعده غذایی است. برای بیمارانی که HbA 1c آنها 8٪ یا بیشتر است، دوز شروع 1 یا 2 میلی گرم خوراکی قبل از هر وعده غذایی است. محدوده دوز توصیه شده 0.5 میلی گرم تا 4 میلی گرم قبل از غذا و حداکثر دوز روزانه 16 میلی گرم است. دوز بیمار باید تا 4 میلی گرم با هر وعده غذایی دو برابر شود تا زمانی که کنترل گلیسمی رضایت بخشی حاصل شود. حداقل یک هفته باید برای ارزیابی پاسخ پس از هر تنظیم دوز بگذرد. به بیماران دستور دهید تا قرص های رپاگلینید را 30 دقیقه قبل از غذا مصرف کنند. قرص رپاگلینید ممکن است 2، 3 یا 4 بار در روز در پاسخ به تغییر در الگوی غذای بیمار مصرف شود. در بیمارانی که وعده های غذایی خود را حذف می کنند، به بیماران دستور دهید تا دوز برنامه ریزی شده قرص رپاگلینید را حذف کنند تا خطر هیپوگلیسمی کاهش یابد. در بیمارانی که هیپوگلیسمی را تجربه می کنند، دوز قرص رپاگلینید باید کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 بیماران با نارسایی شدید کلیوی در بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CrCl = 20-40 میلی لیتر در دقیقه) قرص رپاگلینید 0.5 میلی گرم خوراکی را قبل از هر وعده غذایی شروع کنید. در صورت نیاز برای دستیابی به کنترل قند خون، به تدریج دوز را تیتر کنید.

2.3 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی تنظیم دوز در بیمارانی که همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا CYP2C8 یا القاکننده‌های قوی CYP3A4 یا CYP2C8 استفاده می‌کنند، توصیه می‌شود [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان با جمفیبروزیل منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان قرص رپاگلینید با کلوپیدوگرل خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، قرص های رپاگلینید را با 0.5 میلی گرم قبل از هر وعده غذایی شروع کنید و از مجموع دوز روزانه 4 میلی گرم تجاوز نکنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در بیمارانی که سیکلوسپورین دریافت می کنند، از مجموع دوز روزانه 6 میلی گرم قرص رپاگلینید تجاوز نکنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

اشکال و قدرت‌های دارویی

قرص‌های 0.5 میلی‌گرمی (قرص‌های سفید تا مایل به سفید، گرد، دوقطبی، بدون پوشش با علامت ML24 در یک طرف و ساده در طرف دیگر)
قرص‌های 1 میلی‌گرمی (قرص‌های زرد، گرد، دو محدب، بدون پوشش با علامت ML25 در یک طرف و ساده در طرف دیگر)
قرص‌های 2 میلی‌گرمی (قرص‌های هلو، گرد، دو محدب، بدون پوشش با علامت ML26 در یک طرف و ساده در طرف دیگر) قرص‌ها: 0.5 میلی‌گرم، 1 میلی‌گرم، 2 میلی‌گرم (3)

موارد منع مصرف

قرص رپاگلینید در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

مصرف همزمان جمفیبروزیل [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]
حساسیت مفرط شناخته شده به رپاگلینید یا هر ماده غیرفعال
مصرف همزمان با جمفیبروزیل (4)
حساسیت شناخته شده به رپاگلینید یا هر ماده غیرفعال (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

هیپوگلیسمی: قرص رپاگلینید ممکن است باعث هیپوگلیسمی شود. در صورت حذف یک وعده غذایی برای کاهش خطر هیپوگلیسمی، دوز برنامه ریزی شده قرص رپاگلینید را نادیده بگیرید. در صورت بروز هیپوگلیسمی، دوز قرص رپاگلینید را کاهش دهید. (5.1)
عوارض جانبی جدی قلبی عروقی با NPH-انسولین همزمان: قرص های رپاگلینید برای استفاده در ترکیب با NPH-انسولین توصیه نمی شوند. (5.2)
پیامدهای ماکروواسکولار: هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص‌های رپاگلینید ایجاد کند. (5.3)

5.1 هیپوگلیسمی همه گلینیدها، از جمله قرص های رپاگلینید، می توانند باعث هیپوگلیسمی شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی شدید می تواند باعث تشنج شود، ممکن است تهدید کننده زندگی باشد یا باعث مرگ شود. هیپوگلیسمی می تواند توانایی تمرکز و زمان واکنش را مختل کند. این ممکن است فرد و دیگران را در موقعیت هایی که این توانایی ها مهم هستند (مانند رانندگی یا کار با ماشین آلات دیگر) در معرض خطر قرار دهد. هیپوگلیسمی ممکن است به طور ناگهانی رخ دهد و علائم ممکن است در هر فرد متفاوت باشد و در طول زمان در همان فرد تغییر کند. آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی ممکن است در بیماران مبتلا به دیابت طولانی مدت، در بیماران مبتلا به بیماری اعصاب دیابتی، در بیمارانی که از داروهایی که سیستم عصبی سمپاتیک را مسدود می کنند (مانند مسدودکننده های بتا) استفاده می کنند، یا در بیمارانی که هیپوگلیسمی مکرر را تجربه می کنند، کمتر مشخص باشد. عواملی که ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهند عبارتند از: تغییر در الگوی غذا (به عنوان مثال، محتوای درشت مغذی)، تغییر در سطح فعالیت بدنی، تغییر در داروهای تجویز شده همزمان [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]، و مصرف همزمان با سایر عوامل ضد دیابت. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی ممکن است در معرض خطر بیشتر هیپوگلیسمی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6، 8.7)]. بیماران باید قرص رپاگلینید را قبل از غذا مصرف کنند و به آنها آموزش داده شود که در صورت حذف یک وعده غذایی از دوز قرص رپاگلینید صرف نظر کنند. در بیمارانی که هیپوگلیسمی را تجربه می کنند، دوز قرص رپاگلینید باید کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. بیماران و مراقبان باید برای تشخیص و مدیریت هیپوگلیسمی آموزش ببینند. خود پایش گلوکز خون نقش اساسی در پیشگیری و مدیریت هیپوگلیسمی دارد. در بیماران در معرض خطر بالاتر هیپوگلیسمی و بیمارانی که آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی کاهش یافته است، افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود.

5.2 عوارض جانبی جدی قلبی عروقی با مصرف همزمان با NPH-انسولین در هفت کارآزمایی کنترل شده، شش عارضه جانبی جدی ایسکمی میوکارد در بیماران تحت درمان با قرص رپاگلینید به همراه انسولین NPH از دو مطالعه، و یک رویداد در بیمارانی که از فرمولاسیون انسولین به تنهایی استفاده می‌کردند، وجود داشت (Averse Reactione). قرص های رپاگلینید برای استفاده در ترکیب با انسولین NPH توصیه نمی شوند.

5.3 پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص های رپاگلینید ایجاد کند.

تداخلات دارویی

تداخلات دارویی مهم بالینی با قرص های رپاگلینید جدول 3 شامل فهرستی از داروهایی است که در صورت مصرف همزمان با قرص های رپاگلینید دارای تداخلات دارویی مهم بالینی هستند و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها. جدول 3: تداخلات دارویی مهم بالینی با قرص های رپاگلینید جمفیبروزیل تأثیر بالینی: جمفیبروزیل به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض رپاگلینید را تا 8.1 برابر افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مداخله: از تجویز قرص رپاگلینید به بیمارانی که جمفیبروزیل دریافت می کنند خودداری کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی کلوپیدوگرل: کلوپیدوگرل قرار گرفتن در معرض رپاگلینید را 3.9-5.1 برابر افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مداخله: از مصرف همزمان قرص رپاگلینید با کلوپیدوگرل خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان خودداری کرد، قرص های رپاگلینید را با 0.5 میلی گرم قبل از هر وعده غذایی شروع کنید و از کل دوز روزانه 4 میلی گرم تجاوز نکنید [به دوز و مصرف (2.3) مراجعه کنید]. در طول مصرف همزمان ممکن است به افزایش دفعات نظارت بر گلوکز نیاز باشد. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: سیکلوسپورین قرار گرفتن در معرض دوز کم رپاگلینید را تا 2.5 برابر افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] مداخله: حداکثر دوز روزانه قرص های رپاگلینید باید به 6 میلی گرم محدود شود، و ممکن است در هنگام تجویز همزمان قرص رپاگلینید با سیکلوسپورین، تعداد دفعات نظارت بر گلوکز افزایش یابد. مداخله مهارکننده‌های CYP2C8 و CYP3A4: کاهش دوز قرص رپاگلینید و افزایش دفعات نظارت بر گلوکز ممکن است در صورت مصرف همزمان مورد نیاز باشد. مثال‌ها: داروهایی که به عنوان مهار کننده CYP3A4 شناخته شده‌اند شامل عوامل ضد قارچی (کتوکونازول، ایتراکونازول) و عوامل ضد باکتریایی (کلاریترومایسین، اریترومایسین) می‌شوند. داروهایی که به عنوان مهار کننده CYP2C8 شناخته شده اند عبارتند از تری متوپریم، جمفیبروزیل، مونتلوکاست، دفراسیروکس و کلوپیدیوگرل. مداخله القاکننده‌های CYP2C8 و CYP3A4: دوز قرص‌های رپاگلینید افزایش می‌یابد و در صورت مصرف همزمان ممکن است به افزایش دفعات نظارت بر گلوکز نیاز باشد. مثال‌ها: داروهایی که سیستم‌های آنزیمی CYP3A4 و/یا 2C8 را القا می‌کنند شامل ریفامپین، باربیتورات‌ها و کاربامازاپین هستند که ممکن است خطر مداخله هیپوگلیسمی را افزایش دهند: کاهش دوز قرص رپاگلینید و افزایش دفعات نظارت بر گلوکز ممکن است در صورت مصرف همزمان مورد نیاز باشد. مثال ها: داروهای ضد دیابت، مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، دی‌سوپیرامید، فیبرات‌ها، فلوکستین، مهارکننده‌های مونوآمین اکسیداز، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، پنتوکسی‌فیلین، پراملینتید، پروپوکسی‌فن، سالیسیلات‌ها، آنالوگ‌ها، سوماتواستات و سوماتواستاتیدها. آنتی بیوتیک های سولفونامید داروهایی که ممکن است اثر کاهش دهنده گلوکز خون قرص های رپاگلینید را کاهش دهند. مداخله: در صورت مصرف همزمان، دوز قرص رپاگلینید افزایش می‌یابد و ممکن است تعداد دفعات نظارت بر گلوکز افزایش یابد. مثال ها: داروهای ضد روان پریشی غیر معمول (مانند اولانزاپین و کلوزاپین)، آنتاگونیست های کانال کلسیم، کورتیکواستروئیدها، دانازول، دیورتیک ها، استروژن ها، گلوکاگون، ایزونیازید، نیاسین، داروهای ضد بارداری خوراکی، فنوتیازین ها، پروژسترون ها (مانند پروژسترون ها، داروهای ضد بارداری، داروهای ضد بارداری). سوماتروپین، عوامل سمپاتومیمتیک (مانند آلبوترول، اپی نفرین، تربوتالین) و هورمون های تیروئید. داروهایی که ممکن است علائم و نشانه‌های هیپوگلیسمی را کاهش دهند مداخله: ممکن است زمانی که قرص‌های رپاگلینید با این داروها تجویز می‌شود، نظارت بر گلوکز افزایش یابد. به عنوان مثال: بتا بلوکرها، کلونیدین، گوانتیدین و رزرپین

کلوپیدوگرل: از مصرف همزمان خودداری کنید. در صورت استفاده همزمان از 0.5 میلی گرم قبل از هر وعده غذایی شروع کنید و دوز کل روزانه را به 4 میلی گرم محدود کنید (7)
سیکلوسپورین: دوز روزانه قرص‌های رپاگلینید را به 6 میلی‌گرم محدود کنید و دفعات پایش گلوکز را در صورت مصرف همزمان افزایش دهید (7).
مهارکننده‌های CYP2C8 و CYP3A4 و داروهایی که ممکن است خطر هیپوگلیسمی را افزایش دهند: تجویز همزمان ممکن است به کاهش دوز قرص‌های رپاگلینید و افزایش دفعات نظارت بر گلوکز نیاز داشته باشد (7).
القاء کننده های CYP2C8 و CYP3A4 و داروهایی که ممکن است اثر کاهش دهنده گلوکز خون قرص های رپاگلینید را کاهش دهند: تجویز همزمان ممکن است نیاز به افزایش دوز قرص های رپاگلینید و افزایش دفعات نظارت بر گلوکز داشته باشد (7).
داروهایی که ممکن است علائم و نشانه های هیپوگلیسمی را کاهش دهند: در صورت مصرف همزمان ممکن است به افزایش دفعات نظارت بر گلوکز نیاز باشد (7)

عوارض جانبی

واکنش نامطلوب جدی زیر نیز در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: هیپوگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (5٪ یا بیشتر) در بین بیماران تحت درمان با قرص رپاگلینید عبارتند از: هیپوگلیسمی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، سینوزیت، تهوع، درد مفاصل، درد مفاصل. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت طرح‌های بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب گزارش‌شده در یک کارآزمایی بالینی ممکن است به راحتی با نرخ‌های گزارش‌شده در کارآزمایی بالینی دیگر مقایسه نشود و ممکن است نرخ‌هایی را که در عمل بالینی مشاهده می‌شود منعکس نکند. قرص رپاگلینید در طول کارآزمایی های بالینی بر روی 2931 نفر تجویز شده است. تقریباً 1500 نفر از این افراد مبتلا به دیابت نوع 2 به مدت حداقل 3 ماه، 1000 نفر برای حداقل 6 ماه و 800 نفر برای حداقل یک سال تحت درمان قرار گرفته اند. اکثر این افراد (1228) قرص رپاگلینید را در یکی از پنج کارآزمایی 1 ساله با کنترل فعال دریافت کردند. بیش از یک سال، 13 درصد از بیماران قرص رپاگلینید به دلیل عوارض جانبی قطع شدند. شایع ترین واکنش های نامطلوب منجر به ترک، هیپرگلیسمی، هیپوگلیسمی و علائم مرتبط بود. جدول 1 عوارض جانبی رایج برای بیماران قرص رپاگلینید را در مقایسه با دارونما در کارآزمایی های 12 تا 24 هفته ای فهرست می کند. جدول 1: عوارض جانبی (٪) رخ می دهد ≥ 2٪ در بیماران تحت درمان با قرص رپاگلینید از مجموعه ای از 12 تا 24 هفته کارآزمایی های کنترل شده با دارونما * قرص رپاگلینید N=352 دارونما N=108 عفونت تنفسی فوقانی 16 8 سردرد 11 11 6 10. 5 اسهال 5 2 کمر درد 5 4 رینیت 3 3 یبوست 3 2 استفراغ 3 3 پارستزی 3 3 درد قفسه سینه 3 1 برونشیت 2 1 سوء هاضمه 2 2 ادرار عفونت دستگاه 2 1 اختلال دندان 2 0 آلرژی 2 0 *به توضیحات کارآزمایی در کارآزمایی های بالینی مراجعه کنید (14) هیپوگلیسمی در کارآزمایی های بالینی با قرص های رپاگلینید، هیپوگلیسمی شایع ترین واکنش نامطلوب مشاهده شده است. هیپوگلیسمی خفیف یا متوسط در 31٪ از بیماران تحت درمان با قرص رپاگلینید و 7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1] مراجعه کنید). هیپوگلیسمی در 16 درصد از 1228 بیمار قرص رپاگلینید، 20 درصد از 417 بیمار گلیبوراید و 19 درصد از 81 بیمار گلیپیزید در کارآزمایی های کنترل شده 1 ساله گزارش شد. از بیماران تحت درمان با قرص رپاگلینید با هیپوگلیسمی علامت دار، هیچکدام به کما نرسیدند یا نیاز به بستری شدن در بیمارستان نداشتند. در یک کارآزمایی 24 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، بیمارانی که از درمان با داروی خوراکی کاهنده قند خون استفاده نکرده بودند و بیمارانی که HbA 1c کمتر از 8 درصد در ابتدا داشتند، فراوانی هیپوگلیسمی بالاتری داشتند. افزایش وزن هنگامی که بیمارانی که قبلاً با داروهای خوراکی کاهنده قند خون درمان شده بودند به قرص های رپاگلینید تغییر وزن دادند، میانگین افزایش وزن بدن مشاهده نشد. میانگین افزایش وزن در بیمارانی که با قرص رپاگلینید درمان شده بودند و قبلاً با داروهای سولفونیل اوره درمان نشده بودند 3.3 درصد بود. حوادث قلبی عروقی بروز کل عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، از جمله ایسکمی، برای قرص های رپاگلینید (51/1228 یا 4٪) بیشتر از داروهای سولفونیل اوره (13/498 یا 3٪) در کارآزمایی های بالینی مقایسه ای کنترل شده بود. جدول 2: خلاصه ای از رویدادهای جدی قلبی عروقی در کارآزمایی ها در مقایسه قرص های رپاگلینید با سولفونیل اوره ها (% از کل بیماران مبتلا به حوادث) قرص رپاگلینید SU* مجموع در معرض 1228 498 رویداد CV جدی 4% 3% حوادث ایسکمیک قلبی 2% 2% موارد مرگ و میر ناشی از C.4% *0.5% گلی‌بوراید و گلی‌پیزید هفت کارآزمایی بالینی کنترل‌شده شامل درمان ترکیبی قرص‌های رپاگلینید با NPH-انسولین (n=431)، فرمولاسیون انسولین به تنهایی (n=388) یا سایر ترکیبات (سولفونیل اوره به همراه NPH-انسولین یا قرص‌های رپاگلینید به همراه متفورمین) (n=120). شش عارضه جانبی جدی ایسکمی میوکارد در بیماران تحت درمان با قرص‌های رپاگلینید به همراه انسولین NPH در دو مطالعه و یک رویداد در بیمارانی که از فرمول‌های انسولین به تنهایی استفاده می‌کردند در مطالعه دیگری وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. درمان ترکیبی با هیپوگلیسمی تیازولیدین دیون ها در طول درمان 24 هفته کارآزمایی های بالینی قرص رپاگلینید-روزیگلیتازون یا قرص رپاگلینید-پیوگلیتازون درمان ترکیبی (در مجموع 250 بیمار تحت درمان ترکیبی)، هیپوگلیسمی (گلوکز خون کمتر از 50 میلی گرم در دسی لیتر) از بیماران در درمان ترکیبی قرص 7% در مقایسه با 7% بیماران در قرص 7% مشاهده شد. تک درمانی و 2 درصد برای تک درمانی تیازولیدین دیون ادم محیطی و نارسایی قلب ادم محیطی در 12 نفر از 250 (4.8%) بیماران درمان ترکیبی قرص رپاگلینید-تیازولیدی ندیون و 3 نفر از 124 (2.4%) بیمار تک درمانی تیازولیدین دیون گزارش شد، بدون اینکه موردی در این کارآزمایی ها برای قرص رپاگلینید گزارش شود. در 2 نفر از 250 بیمار (0.8٪) که تحت درمان با قرص های رپاگلینید-تیازولیدین دیون قرار گرفتند، موارد ادم با نارسایی احتقانی قلب گزارش شد. هر دو بیمار سابقه قبلی بیماری عروق کرونر داشتند و پس از درمان با داروهای دیورتیک بهبود یافتند. هیچ مورد قابل مقایسه در گروه های درمان تک درمانی گزارش نشد. افزایش وزن میانگین افزایش وزن مرتبط با ترکیب، قرص رپاگلینید و پیوگلیتازون به ترتیب 5.5 کیلوگرم، 0.3 کیلوگرم و 2.0 کیلوگرم بود. میانگین افزایش وزن مرتبط با ترکیب، قرص‌های رپاگلینید و درمان با روزیگلیتازون به ترتیب 4.5 کیلوگرم، 1.3 کیلوگرم و 3.3 کیلوگرم بود. عوارض جانبی نادر (کمتر از 1٪ از بیماران) عوارض جانبی بالینی یا آزمایشگاهی کمتر شایع مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی شامل افزایش آنزیم های کبدی، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی و واکنش های آنافیلاکتوید بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید قرص رپاگلینید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، معمولاً نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها یا رابطه علت و معلولی آنها را با قرار گرفتن در معرض دارو تخمین زد.

آلوپسی
کم خونی همولیتیک
پانکراتیت
سندرم استیونز جانسون
اختلال عملکرد کبدی شدید از جمله یرقان و هپاتیت

مصرف بیش از حد

واکنش‌های شدید هیپوگلیسمی همراه با کما، تشنج یا سایر اختلالات عصبی ممکن است رخ دهد و باعث فوریت‌های پزشکی شود که نیاز به بستری شدن فوری در بیمارستان دارند. علائم هیپوگلیسمی بدون از دست دادن هوشیاری یا یافته های عصبی باید به شدت با گلوکز خوراکی و تنظیم دوز دارو و/یا الگوهای غذایی درمان شوند. نظارت دقیق ممکن است تا زمانی که پزشک مطمئن شود بیمار خارج از خطر است ادامه یابد. بیماران باید حداقل 24 تا 48 ساعت به دقت تحت نظر باشند، زیرا هیپوگلیسمی ممکن است پس از بهبودی آشکار بالینی عود کند. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه قرص های رپاگلینید با استفاده از همودیالیز قابل دیالیز هستند وجود ندارد.

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: قرص رپاگلینید در دوران شیردهی توصیه نمی شود (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی داده‌های محدود موجود از گزارش‌های موردی و سری موارد مصرف قرص‌های رپاگلینید در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌هایی که رپاگلینید را در طول اندام‌زایی تقریباً 60 و 1 برابر حداکثر دوز بالینی روزانه، بر اساس سطح بدن، تجویز کردند، مشاهده نشد. هیچ اثر منفی رشدی در فرزندان موش‌ها مشاهده نشد که رپاگلینید در اواخر بارداری و شیردهی تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی روزانه تجویز شده بود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c> 7 6-10٪ است و در زنان با HbA1c> 10 تا 20-25٪ گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی رپاگلینید در موش‌ها یا خرگوش‌ها در دوزهای 60 بار (موش) و تقریباً 1 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض بالینی (بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) در طول دوره اندام‌زایی، تراتوژن نبود. فرزندان موش‌های صحرایی که در معرض رپاگلینید ≥22 برابر بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع در طی روزهای 17 تا 22 حاملگی و در دوران شیردهی قرار گرفتند، کمتر زنده ماندند و تغییر شکل‌های اسکلتی متشکل از کوتاه شدن، ضخیم شدن و خم شدن استخوان بازو را در طول دوره پس از زایمان ایجاد کردند. این اثر در دوزهای تا 4 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی (بر اساس mg/m 2) مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود رپاگلینید در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. این دارو در شیر حیوانات وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان وجود داشته باشد (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال هیپوگلیسمی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، قرص رپاگلینید برای استفاده در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده‌ها در مطالعات تولید مثل موش‌ها، سطوح قابل اندازه‌گیری رپاگلینید در شیر مادر و کاهش سطح گلوکز خون در نوزادان مشاهده شد. مطالعات پرورش متقابل نشان داد که تغییرات اسکلتی [نگاه کنید به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1)] می‌تواند در توله‌های کنترلی که توسط سدهای تحت درمان شیر داده می‌شوند، ایجاد شود، اگرچه این به میزان کمتری نسبت به نوزادانی که در داخل رحم درمان می‌شوند رخ می‌دهد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی 24 هفته یا بیشتر، 415 بیمار بالای 65 سال سن داشتند و هیچ بیمار بیش از 75 سال سن نداشت. در کارآزمایی‌های یک ساله کنترل‌شده فعال، هیچ تفاوتی در اثربخشی یا عوارض جانبی بین این افراد و افراد کمتر از 65 مشاهده نشد. هیچ افزایشی در فراوانی یا شدت هیپوگلیسمی در افراد مسن‌تر وجود نداشت، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن به درمان با قرص‌های رپاگلینید را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی مطالعات فارماکوکینتیک رپاگلینید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی خفیف تا متوسط (CrCl = 40 - 80 میلی لیتر در دقیقه) و نارسایی شدید عملکرد کلیوی (CrCl = 20-40 میلی لیتر در دقیقه) انجام شد. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی خفیف تا متوسط نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. با این حال، بیماران مبتلا به نارسایی شدید عملکرد کلیوی باید درمان با قرص رپاگلینید را با دوز 0.5 میلی گرم شروع کنند و به دقت تیتر شوند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. مطالعاتی در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 20 میلی لیتر در دقیقه یا بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که نیاز به همودیالیز داشتند، انجام نشد.

8.7 نارسایی کبدی یک مطالعه تک دوز روی 12 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کبدی انجام شد. بیماران با اختلال متوسط تا شدید عملکرد کبد، غلظت سرمی بالاتر و طولانی‌تری داشتند. بنابراین، قرص رپاگلینید در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد باید با احتیاط مصرف شود. ممکن است فواصل طولانی تری بین تنظیم دوز لازم باشد تا امکان ارزیابی کامل پاسخ فراهم شود.

بارداری

خلاصه خطر داده‌های محدود موجود از گزارش‌های موردی و سری موارد مصرف قرص‌های رپاگلینید در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). تراتوژنیسیته در موش‌ها و خرگوش‌هایی که رپاگلینید را در طول اندام‌زایی تقریباً 60 و 1 برابر حداکثر دوز بالینی روزانه، بر اساس سطح بدن، تجویز کردند، مشاهده نشد. هیچ اثر منفی رشدی در فرزندان موش‌ها مشاهده نشد که رپاگلینید در اواخر بارداری و شیردهی تقریباً 4 برابر حداکثر دوز بالینی روزانه تجویز شده بود (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c> 7 6-10٪ است و در زنان با HbA1c> 10 تا 20-25٪ گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی رپاگلینید در موش‌ها یا خرگوش‌ها در دوزهای 60 بار (موش) و تقریباً 1 برابر (خرگوش) قرار گرفتن در معرض بالینی (بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) در طول دوره اندام‌زایی، تراتوژن نبود. فرزندان موش‌های صحرایی که در معرض رپاگلینید ≥22 برابر بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع در طی روزهای 17 تا 22 حاملگی و در دوران شیردهی قرار گرفتند، کمتر زنده ماندند و تغییر شکل‌های اسکلتی متشکل از کوتاه شدن، ضخیم شدن و خم شدن استخوان بازو را در طول دوره پس از زایمان ایجاد کردند. این اثر در دوزهای تا 4 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی (بر اساس mg/m 2) مشاهده نشد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

در مطالعات بالینی به مدت 24 هفته یا بیشتر، 415 بیمار بالای 65 سال سن داشتند و هیچ بیمار بیش از 75 سال سن نداشت. در کارآزمایی‌های یک ساله کنترل‌شده فعال، هیچ تفاوتی در اثربخشی یا عوارض جانبی بین این افراد و افراد کمتر از 65 مشاهده نشد. هیچ افزایشی در فراوانی یا شدت هیپوگلیسمی در افراد مسن‌تر وجود نداشت، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن به درمان با قرص‌های رپاگلینید را نمی‌توان رد کرد.

توضیحات

Repaglinide، USP یک داروی خوراکی کاهش دهنده گلوکز خون از کلاس گلینید است. رپاگلینید، S(+)2-اتوکسی-4(2((3-متیل-1-(2-(1-پیپریدینیل) فنیل)-بوتیل) آمینو)-2-اکسواتیل) بنزوئیک اسید، از نظر شیمیایی با ترشح کننده های ترشح انسولین سولفونیل اوره خوراکی ارتباطی ندارد. فرمول ساختاری رپاگلینید Repaglinide، USP پودری سفید تا مایل به سفید با فرمول مولکولی C 27 H 36 N 2 O 4 و وزن مولکولی 452.6 است. قرص رپاگلینید USP حاوی 0.5 میلی گرم، 1 میلی گرم یا 2 میلی گرم رپاگلینید است. علاوه بر این، هر قرص حاوی مواد غیرفعال زیر است: فسفات کلسیم دوبازیک (بی آب)، سلولز میکروکریستالی، نشاسته ذرت، پتاسیم پولاکریلین، هیدروکسی آنیزول بوتیله، پوویدون، گلیسیرین (99.8%)، استئارات منیزیم، مگلومین و پولوکسامر. قرص های 1 و 2 میلی گرمی حاوی اکسیدهای آهن (به ترتیب زرد و قرمز) به عنوان عامل رنگی هستند. خ

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر رپاگلینید با تحریک ترشح انسولین از پانکراس، سطح گلوکز خون را کاهش می دهد. این عمل به عملکرد سلول های بتا (β) در جزایر پانکراس بستگی دارد. ترشح انسولین وابسته به گلوکز است و در غلظت های پایین گلوکز کاهش می یابد. رپاگلینید کانال های پتاسیم وابسته به ATP را در غشای سلول ß با اتصال در مکان های قابل شناسایی می بندد. این انسداد کانال پتاسیم سلول ß را دپولاریزه می کند که منجر به باز شدن کانال های کلسیم می شود. افزایش هجوم کلسیم در نتیجه باعث ترشح انسولین می شود. مکانیسم کانال یونی بسیار انتخابی بافت با میل ترکیبی کم برای قلب و عضلات اسکلتی است.

12.2 فارماکودینامیک کارآزمایی دوز-پاسخ چهار هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما بر روی 138 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از دوزهای 0.25 (نه دوز تایید شده) تا 4 میلی گرم با هر سه وعده غذایی انجام شد. درمان با قرص رپاگلینید منجر به کاهش متناسب با دوز گلوکز در محدوده دوز کامل شد. سطح انسولین پلاسما بعد از غذا افزایش یافت و قبل از وعده غذایی بعدی به سطح اولیه برگشت. بیشتر اثر کاهش دهنده گلوکز خون ناشتا طی 1-2 هفته نشان داده شد. در یک مطالعه دوسوکور، کنترل شده با دارونما، سه ماهه تیتراسیون دوز، دوزهای رپاگلینید یا دارونما برای هر بیمار به صورت هفتگی از 0.25 میلی گرم (دوز تایید نشده) تا 0.5، 1، و 2 میلی گرم به حداکثر 4 میلی گرم افزایش یافت تا زمانی که گلوکز ناشتا به حداکثر سطح گلوکز پلاسما (FPG) رسید. دوزی که به کنترل هدف یا حداکثر دوز دست یافت تا پایان مطالعه ادامه یافت. FPG و گلوکز 2 ساعته پس از غذا (PPG) در بیماران دریافت کننده دارونما افزایش و در بیماران تحت درمان با رپاگلینید کاهش یافت. تفاوت بین گروه های تحت درمان با رپاگلینید و دارونما 61- mg/dL (FPG) و mg/dL 104- (PPG) بود (جدول 4). جدول 4: تغییر میانگین قرص رپاگلینید در مقابل پلاسبو از پایه پس از 3 ماه درمان Repaglinide Placebo N 66 33 گلوکز پلاسمای ناشتا (mg/dL) سطح پایه 220.2 215.3 تغییر از پایه (در آخرین بازدید) -31.0Postline/mL. 261.7 245.2 تغییر از پایه (در آخرین بازدید) -47.6* 56.5 * : p<0.05 برای تفاوت بین گروهی دوز رپاگلینید نسبت به آزادسازی انسولین مربوط به غذا در سه کارآزمایی شامل 58 بیمار مورد مطالعه قرار گرفت. کنترل قند خون در دوره ای که در آن الگوی وعده غذایی و دوز متفاوت بود (2، 3 یا 4 وعده غذایی در روز؛ قبل از غذا × 2، 3، یا 4) در مقایسه با دوره 3 وعده غذایی منظم و 3 دوز در روز (قبل از غذا × 3) حفظ شد. هنگامی که رپاگلینید در شروع غذا، 15 دقیقه قبل یا 30 دقیقه قبل از غذا تجویز می شد، اثر کاهش دهنده گلوکز خون تفاوتی نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک رپاگلینید به دست آمده از یک مطالعه متقاطع تک دوز در افراد سالم و از یک مطالعه چند دوز، موازی و متناسب با دوز (0.5، 1، 2 و 4 میلی گرم) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در جداول 5 و 6 سرمی خلاصه شده است. پاکسازی رپاگلینید خوراکی در محدوده دوز 4-0.5 میلی گرم تغییری نکرد که نشان دهنده رابطه خطی بین دوز و سطوح پلاسمایی دارو است. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک برای رپاگلینید در افراد سالم پارامتر CL (بر اساس داخل وریدی) 38 ± 16 L/hr Vss (بر اساس داخل وریدی) 31 ± 12 L AbsBio 56 ± 9% CL = کل ترخیص کالا از گمرک بدن Vss = حجم توزیع مطلق در حالت پایدار:بیودی 6 پارامترهای فارماکوکینتیک برای رپاگلینید در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2* پارامتر فارماکوکینتیک دوز (mg) AUC 0-24 ساعت (ng/mL*hr) میانگین (SD) C max0-5 hr (ng/mL) میانگین (SD) 0.5 68.9 (1984.1) (1984.68.9) (129.8) 18.3 (9.1) 2 152.4 (89.60) 26.0 (13.0) 4 447.4 (211.3) 65.8 (30.1) T max0-5 hr Means (SD) T ½ Means (Ind Range) 0.5 -1.0 -1. 0.5) ساعت 1.0 - 1.4 (0.4 - 8.0) ساعت *دوز قبل از غذا با سه وعده غذایی جذب پس از تجویز خوراکی، رپاگلینید به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می شود. پس از دوزهای منفرد و چندگانه خوراکی در افراد سالم یا در بیماران، حداکثر سطح دارو در پلاسما (C max) در عرض 1 ساعت (T max) رخ می دهد. رپاگلینید با نیمه عمر تقریباً 1 ساعت از جریان خون دفع می شود. متوسط فراهمی زیستی مطلق 56٪ است. هنگامی که رپاگلینید همراه با غذا داده شد، میانگین Tmax تغییر نکرد، اما میانگین Cmax و AUC (منطقه زیر منحنی غلظت زمان/پلاسما) به ترتیب 20% و 12.4% کاهش یافت. توزیع پس از تزریق داخل وریدی (IV) در افراد سالم، حجم توزیع در حالت پایدار (V ss ) 31 L و کلیرانس کل بدن (CL) 38 L/h بود. اتصال پروتئین و اتصال به آلبومین سرم انسانی بیش از 98٪ بود. متابولیسم و حذف رپاگلینید به طور کامل توسط تبدیل زیستی اکسیداتیو و کونژوگاسیون مستقیم با گلوکورونیک اسید پس از دوز IV یا خوراکی متابولیزه می شود. متابولیت های اصلی عبارتند از یک اسید دی کربوکسیلیک اکسید شده (M2)، آمین آروماتیک (M1) و گلوکورونید آسیل (M7). سیستم آنزیمی سیتوکروم P-450، به ویژه 2C8 و 3A4، نشان داده شده است که در N-dealkylation رپاگلینید به M2 و اکسیداسیون بیشتر به M1 نقش دارد. متابولیت ها در اثر کاهش گلوکز رپاگلینید نقشی ندارند. ظرف 96 ساعت پس از دوز 14 C-repaglinide به عنوان یک دوز خوراکی، تقریباً 90٪ از برچسب رادیویی در مدفوع و تقریباً 8٪ در ادرار بازیابی شد. تنها 0.1٪ از دوز در ادرار به عنوان ترکیب اصلی پاک می شود. متابولیت اصلی (M2) 60٪ از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. کمتر از 2 درصد از داروی مادر در مدفوع بازیابی شد. به نظر می رسد رپاگلینید بستری برای انتقال دهنده جذب کبدی فعال (پروتئین انتقال دهنده آنیون آلی OATP1B1) باشد. تغییرپذیری مواجهه با رپاگلینید AUC پس از دوزهای متعدد 0.25 تا 4 میلی گرم با هر وعده غذایی در محدوده وسیعی متفاوت است. ضریب تغییرات درون فردی و بین فردی به ترتیب 36% و 69% بود. AUC در محدوده دوز درمانی شامل 69 تا 1005 نانوگرم بر میلی‌لیتر * ساعت بود، اما قرار گرفتن در معرض AUC تا 5417 نانوگرم در میلی‌لیتر * ساعت در مطالعات افزایش دوز بدون عواقب نامطلوب ظاهری به دست آمد. جمعیت های خاص داوطلبان سالم سالمندان با یک رژیم قرص 2 میلی گرمی رپاگلینید قبل از هر 3 وعده غذایی تحت درمان قرار گرفتند. تفاوت قابل توجهی در فارماکوکینتیک رپاگلینید بین گروه بیماران کمتر از 65 سال و گروهی با اندازه قابل مقایسه از بیماران بالای 65 سال وجود نداشت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت مقایسه فارماکوکینتیک در مردان و زنان نشان داد که AUC در محدوده دوز 0.5 تا 4 میلی گرم در زنان مبتلا به دیابت نوع 2 15 تا 70 درصد بیشتر است. این تفاوت در فراوانی اپیزودهای هیپوگلیسمی (مرد: 16٪؛ زن: 17٪) یا سایر عوارض جانبی منعکس نشد. نژاد هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی برای ارزیابی اثرات نژاد انجام نشده است، اما در یک مطالعه 1 ساله در ایالات متحده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر کاهش گلوکز خون بین قفقازی ها (n=297) و آفریقایی-آمریکایی ها (n=33) قابل مقایسه بود. در ایالات متحده مطالعه دوز-پاسخ، تفاوت آشکاری در مواجهه (AUC) بین قفقازی‌ها (74 نفر) و اسپانیایی‌ها (33 نفر) وجود نداشت. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تک دوز و حالت ثابت رپاگلینید بین بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد کلیوی طبیعی (CrCl> 80 میلی لیتر در دقیقه)، اختلال عملکرد کلیوی خفیف تا متوسط (CrCl = 40-80 میلی لیتر در دقیقه) و عملکرد شدید کلیه (2min-mL/0-4) مقایسه شد. هر دو AUC و Cmax رپاگلینید در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی نرمال و خفیف تا متوسط مشابه بودند (میانگین مقادیر ng/mL*hr 56.7 در مقابل 57.2 ng/mL*hr و 37.5ng/ml در مقابل 37.7ng/mL با کاهش شدید CAU و کاهش شدید CAU به ترتیب بود). مقادیر حداکثر (به ترتیب ng/mL*hr 98.0 و ng/mL 50.7)، اما این مطالعه فقط همبستگی ضعیفی را بین سطوح رپاگلینید و کلیرانس کراتینین نارسایی کبدی یک مطالعه برچسب باز تک دوز بر روی 12 فرد سالم و 12 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کبدی (CLD) که بر اساس مقیاس Child-Pugh و کلیرانس کافئین طبقه بندی شده بودند، انجام شد. بیماران مبتلا به اختلال متوسط تا شدید عملکرد کبد، غلظت سرمی بالاتر و طولانی‌تری از رپاگلینید تام و غیر متصل نسبت به افراد سالم داشتند (AUC سالم: 91.6 نانوگرم در میلی‌لیتر*ساعت؛ بیماران AUC CLD: 368.9 نانوگرم در میلی‌لیتر* ساعت؛ حداکثر درجه سانتی‌گراد، C max، CLD: حداکثر 7: 4، C. 105.4 نانوگرم در میلی لیتر). AUC از نظر آماری با کلیرانس کافئین مرتبط بود. هیچ تفاوتی در پروفایل گلوکز در بین گروه های بیمار مشاهده نشد. تداخلات دارو و دارو مطالعات تداخل دارویی انجام شده در داوطلبان سالم نشان می دهد که رپاگلینید هیچ اثر بالینی مرتبطی بر خواص فارماکوکینتیک دیگوکسین، تئوفیلین یا وارفارین ندارد. مصرف همزمان سایمتیدین با رپاگلینید باعث تغییر قابل توجهی در جذب و وضعیت رپاگلینید نشد. علاوه بر این، داروهای زیر در داوطلبان سالم با تجویز همزمان رپاگلینید مورد مطالعه قرار گرفتند. جدول 7: اثر سایر داروها بر AUC و C max رپاگلینید داروی مورد مطالعه دوز داروی رپاگلینید 1 رپاگلینید AUC C max کلاریترومایسین* 250 میلی گرم در روز به مدت 4 روز 40% ↑ 67% ↑ کلوپیدوگرل* 300 میلی گرم .5 mg2 روز Q5. (روز 1 و 3) (روز 1) 5.1 برابر ↑ (3.9-6.6) (روز 3) 3.9 برابر ↑ (2.9-5.3) 2.5 برابر ↑ (1.8-3.5) 2.0 برابر ↑ (1.3-3.1 میلی گرم در ساعت) 0 سیکلوس 2.5 برابر ↑ 1.8 برابر ↑ دفراسیروکس* 30 میلی گرم/کیلوگرم QD برای 4 روز 0.5 میلی گرم 2.3 برابر ↑ 62% ↑ فنوفیبرات 200 میلی گرم QD به مدت 5 روز 0% 0% جمفیبروزیل* 600 میلی گرم BID به مدت 3 روز 8.1 برابر 2.1 میلی گرم ↑0کون BID برای 3 روز 1.4 برابر ↑ 1.5 برابر ↑ جمفیبروزیل + ایتراکونازول* تجویز همزمان Gem: 600 میلی گرم در روز به مدت 3 روز Itra: 100 میلی گرم BID برای 3 روز 19 برابر ↑ 2.8 برابر ↑ کتوکونازول 200 میلی گرم QD به مدت 4 روز 2 میلی گرم 15% ↑ 16% ↑ لوونورژسترل/اتینیل استرادیول (0.15 میلی گرم/0.03 میلی گرم ↑ 200 میلی گرم روزانه قرص ترکیبی Q2% روز) نیفدیپین * 10 میلی گرم TID برای 4 روز 2 میلی گرم 0٪ 0٪ ریفامپین * 600 میلی گرم QD برای 6-7 روز 4 میلی گرم 32-80٪ ↓ 17-79٪ ↓ سیمواستاتین 20 میلی گرم QD به مدت 4 روز 2 میلی گرم 0٪ 0٪ 26 درصد B برای 6-7 روز ↑ ID QD برای 1 روز 61% ↑ 41% ↑ 1 مگر اینکه نشان داده شود تمام تداخلات دارویی با دوز واحد 0.25 میلی گرم رپاگلینید مشاهده شده است ↑ نشان دهنده افزایش ↓ نشان دهنده کاهش است * نشان می دهد داده ها از ادبیات منتشر شده است.

مکانیسم اثر

رپاگلینید با تحریک ترشح انسولین از پانکراس، سطح گلوکز خون را کاهش می دهد. این عمل به عملکرد سلول های بتا (β) در جزایر پانکراس بستگی دارد. ترشح انسولین وابسته به گلوکز است و در غلظت های پایین گلوکز کاهش می یابد. رپاگلینید کانال های پتاسیم وابسته به ATP را در غشای سلول ß با اتصال در مکان های قابل شناسایی می بندد. این انسداد کانال پتاسیم سلول ß را دپولاریزه می کند که منجر به باز شدن کانال های کلسیم می شود. افزایش هجوم کلسیم در نتیجه باعث ترشح انسولین می شود. مکانیسم کانال یونی بسیار انتخابی بافت با میل ترکیبی کم برای قلب و عضلات اسکلتی است.

فارماکودینامیک

یک کارآزمایی با دوز-پاسخ چهار هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، بر روی 138 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از دوزهای 0.25 (نه دوز تأیید شده) تا 4 میلی‌گرم با هر سه وعده غذایی انجام شد. درمان با قرص رپاگلینید منجر به کاهش متناسب با دوز گلوکز در محدوده دوز کامل شد. سطح انسولین پلاسما بعد از غذا افزایش یافت و قبل از وعده غذایی بعدی به سطح اولیه برگشت. بیشتر اثر کاهش دهنده گلوکز خون ناشتا طی 1-2 هفته نشان داده شد. در یک مطالعه دوسوکور، کنترل شده با دارونما، سه ماهه تیتراسیون دوز، دوزهای رپاگلینید یا دارونما برای هر بیمار به صورت هفتگی از 0.25 میلی گرم (دوز تایید نشده) تا 0.5، 1، و 2 میلی گرم به حداکثر 4 میلی گرم افزایش یافت تا زمانی که گلوکز ناشتا به حداکثر سطح گلوکز پلاسما (FPG) رسید. دوزی که به کنترل هدف یا حداکثر دوز دست یافت تا پایان مطالعه ادامه یافت. FPG و گلوکز 2 ساعته پس از غذا (PPG) در بیماران دریافت کننده دارونما افزایش و در بیماران تحت درمان با رپاگلینید کاهش یافت. تفاوت بین گروه های تحت درمان با رپاگلینید و دارونما 61- mg/dL (FPG) و mg/dL 104- (PPG) بود (جدول 4). جدول 4: تغییر میانگین قرص رپاگلینید در مقابل پلاسبو از پایه پس از 3 ماه درمان Repaglinide Placebo N 66 33 گلوکز پلاسمای ناشتا (mg/dL) سطح پایه 220.2 215.3 تغییر از پایه (در آخرین بازدید) -31.0Postline/mL. 261.7 245.2 تغییر از پایه (در آخرین بازدید) -47.6* 56.5 * : p<0.05 برای تفاوت بین گروهی دوز رپاگلینید نسبت به آزادسازی انسولین مربوط به غذا در سه کارآزمایی شامل 58 بیمار مورد مطالعه قرار گرفت. کنترل قند خون در دوره ای که در آن الگوی وعده غذایی و دوز متفاوت بود (2، 3 یا 4 وعده غذایی در روز؛ قبل از غذا × 2، 3، یا 4) در مقایسه با دوره 3 وعده غذایی منظم و 3 دوز در روز (قبل از غذا × 3) حفظ شد. هنگامی که رپاگلینید در شروع غذا، 15 دقیقه قبل یا 30 دقیقه قبل از غذا تجویز می شد، اثر کاهش دهنده گلوکز خون تفاوتی نداشت.

فارماکوکینتیک

پارامترهای فارماکوکینتیک رپاگلینید به دست آمده از یک مطالعه متقاطع تک دوز در افراد سالم و از یک مطالعه با دوز چندگانه موازی با تناسب دوز (0.5، 1، 2 و 4 میلی گرم) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در جداول 5 و 6 خلاصه شده است. این داده ها نشان می دهد که رپاگلینید در سرم وجود ندارد. پاکسازی رپاگلینید خوراکی در محدوده دوز 4-0.5 میلی گرم تغییری نکرد که نشان دهنده رابطه خطی بین دوز و سطوح پلاسمایی دارو است. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک برای رپاگلینید در افراد سالم پارامتر CL (بر اساس داخل وریدی) 38 ± 16 L/hr Vss (بر اساس داخل وریدی) 31 ± 12 L AbsBio 56 ± 9% CL = کل ترخیص کالا از گمرک بدن Vss = حجم توزیع مطلق در حالت پایدار:بیودی 6 پارامترهای فارماکوکینتیک برای رپاگلینید در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2* پارامتر فارماکوکینتیک دوز (mg) AUC 0-24 ساعت (ng/mL*hr) میانگین (SD) C max0-5 hr (ng/mL) میانگین (SD) 0.5 68.9 (1984.1) (1984.68.9) (129.8) 18.3 (9.1) 2 152.4 (89.60) 26.0 (13.0) 4 447.4 (211.3) 65.8 (30.1) T max0-5 hr Means (SD) T ½ Means (Ind Range) 0.5 -1.0 -1. 0.5) ساعت 1.0 - 1.4 (0.4 - 8.0) ساعت *دوز قبل از غذا با سه وعده غذایی جذب پس از تجویز خوراکی، رپاگلینید به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می شود. پس از دوزهای منفرد و چندگانه خوراکی در افراد سالم یا در بیماران، حداکثر سطح دارو در پلاسما (C max) در عرض 1 ساعت (T max) رخ می دهد. رپاگلینید با نیمه عمر تقریباً 1 ساعت از جریان خون دفع می شود. متوسط فراهمی زیستی مطلق 56٪ است. هنگامی که رپاگلینید همراه با غذا داده شد، میانگین Tmax تغییر نکرد، اما میانگین Cmax و AUC (منطقه زیر منحنی غلظت زمان/پلاسما) به ترتیب 20% و 12.4% کاهش یافت. توزیع پس از تزریق داخل وریدی (IV) در افراد سالم، حجم توزیع در حالت پایدار (V ss ) 31 L و کلیرانس کل بدن (CL) 38 L/h بود. اتصال پروتئین و اتصال به آلبومین سرم انسانی بیش از 98٪ بود. متابولیسم و حذف رپاگلینید به طور کامل توسط تبدیل زیستی اکسیداتیو و کونژوگاسیون مستقیم با گلوکورونیک اسید پس از دوز IV یا خوراکی متابولیزه می شود. متابولیت های اصلی عبارتند از یک اسید دی کربوکسیلیک اکسید شده (M2)، آمین آروماتیک (M1) و گلوکورونید آسیل (M7). سیستم آنزیمی سیتوکروم P-450، به ویژه 2C8 و 3A4، نشان داده شده است که در N-dealkylation رپاگلینید به M2 و اکسیداسیون بیشتر به M1 نقش دارد. متابولیت ها در اثر کاهش گلوکز رپاگلینید نقشی ندارند. ظرف 96 ساعت پس از دوز 14 C-repaglinide به عنوان یک دوز خوراکی، تقریباً 90٪ از برچسب رادیویی در مدفوع و تقریباً 8٪ در ادرار بازیابی شد. تنها 0.1٪ از دوز در ادرار به عنوان ترکیب اصلی پاک می شود. متابولیت اصلی (M2) 60٪ از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. کمتر از 2 درصد از داروی مادر در مدفوع بازیابی شد. به نظر می رسد رپاگلینید بستری برای انتقال دهنده جذب کبدی فعال (پروتئین انتقال دهنده آنیون آلی OATP1B1) باشد. تغییرپذیری مواجهه با رپاگلینید AUC پس از دوزهای متعدد 0.25 تا 4 میلی گرم با هر وعده غذایی در محدوده وسیعی متفاوت است. ضریب تغییرات درون فردی و بین فردی به ترتیب 36% و 69% بود. AUC در محدوده دوز درمانی شامل 69 تا 1005 نانوگرم بر میلی‌لیتر * ساعت بود، اما قرار گرفتن در معرض AUC تا 5417 نانوگرم در میلی‌لیتر * ساعت در مطالعات افزایش دوز بدون عواقب نامطلوب ظاهری به دست آمد. جمعیت های خاص داوطلبان سالم سالمندان با یک رژیم قرص 2 میلی گرمی رپاگلینید قبل از هر 3 وعده غذایی تحت درمان قرار گرفتند. تفاوت قابل توجهی در فارماکوکینتیک رپاگلینید بین گروه بیماران کمتر از 65 سال و گروهی با اندازه قابل مقایسه از بیماران بالای 65 سال وجود نداشت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت مقایسه فارماکوکینتیک در مردان و زنان نشان داد که AUC در محدوده دوز 0.5 تا 4 میلی گرم در زنان مبتلا به دیابت نوع 2 15 تا 70 درصد بیشتر است. این تفاوت در فراوانی اپیزودهای هیپوگلیسمی (مرد: 16٪؛ زن: 17٪) یا سایر عوارض جانبی منعکس نشد. نژاد هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی برای ارزیابی اثرات نژاد انجام نشده است، اما در یک مطالعه 1 ساله در ایالات متحده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر کاهش گلوکز خون بین قفقازی ها (n=297) و آفریقایی-آمریکایی ها (n=33) قابل مقایسه بود. در ایالات متحده مطالعه دوز-پاسخ، تفاوت آشکاری در مواجهه (AUC) بین قفقازی‌ها (74 نفر) و اسپانیایی‌ها (33 نفر) وجود نداشت. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تک دوز و حالت ثابت رپاگلینید بین بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و عملکرد کلیوی طبیعی (CrCl> 80 میلی لیتر در دقیقه)، اختلال عملکرد کلیوی خفیف تا متوسط (CrCl = 40-80 میلی لیتر در دقیقه) و عملکرد شدید کلیه (2min-mL/0-4) مقایسه شد. هر دو AUC و Cmax رپاگلینید در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی نرمال و خفیف تا متوسط مشابه بودند (میانگین مقادیر ng/mL*hr 56.7 در مقابل 57.2 ng/mL*hr و 37.5ng/ml در مقابل 37.7ng/mL با کاهش شدید CAU و کاهش شدید CAU به ترتیب بود). مقادیر حداکثر (به ترتیب ng/mL*hr 98.0 و ng/mL 50.7)، اما این مطالعه فقط همبستگی ضعیفی را بین سطوح رپاگلینید و کلیرانس کراتینین نارسایی کبدی یک مطالعه برچسب باز تک دوز بر روی 12 فرد سالم و 12 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کبدی (CLD) که بر اساس مقیاس Child-Pugh و کلیرانس کافئین طبقه بندی شده بودند، انجام شد. بیماران مبتلا به اختلال متوسط تا شدید عملکرد کبد، غلظت سرمی بالاتر و طولانی‌تری از رپاگلینید تام و غیر متصل نسبت به افراد سالم داشتند (AUC سالم: 91.6 نانوگرم در میلی‌لیتر*ساعت؛ بیماران AUC CLD: 368.9 نانوگرم در میلی‌لیتر* ساعت؛ حداکثر درجه سانتی‌گراد، C max، CLD: حداکثر 7: 4، C. 105.4 نانوگرم در میلی لیتر). AUC از نظر آماری با کلیرانس کافئین مرتبط بود. هیچ تفاوتی در پروفایل گلوکز در بین گروه های بیمار مشاهده نشد. تداخلات دارو و دارو مطالعات تداخل دارویی انجام شده در داوطلبان سالم نشان می دهد که رپاگلینید هیچ اثر بالینی مرتبطی بر خواص فارماکوکینتیک دیگوکسین، تئوفیلین یا وارفارین ندارد. مصرف همزمان سایمتیدین با رپاگلینید باعث تغییر قابل توجهی در جذب و وضعیت رپاگلینید نشد. علاوه بر این، داروهای زیر در داوطلبان سالم با تجویز همزمان رپاگلینید مورد مطالعه قرار گرفتند. جدول 7: اثر سایر داروها بر AUC و C max رپاگلینید داروی مورد مطالعه دوز داروی رپاگلینید 1 رپاگلینید AUC C max کلاریترومایسین* 250 میلی گرم در روز به مدت 4 روز 40% ↑ 67% ↑ کلوپیدوگرل* 300 میلی گرم .5 mg2 روز Q5. (روز 1 و 3) (روز 1) 5.1 برابر ↑ (3.9-6.6) (روز 3) 3.9 برابر ↑ (2.9-5.3) 2.5 برابر ↑ (1.8-3.5) 2.0 برابر ↑ (1.3-3.1 میلی گرم در ساعت) 0 سیکلوس 2.5 برابر ↑ 1.8 برابر ↑ دفراسیروکس* 30 میلی گرم/کیلوگرم QD برای 4 روز 0.5 میلی گرم 2.3 برابر ↑ 62% ↑ فنوفیبرات 200 میلی گرم QD به مدت 5 روز 0% 0% جمفیبروزیل* 600 میلی گرم BID به مدت 3 روز 8.1 برابر 2.1 میلی گرم ↑0کون BID برای 3 روز 1.4 برابر ↑ 1.5 برابر ↑ جمفیبروزیل + ایتراکونازول* تجویز همزمان Gem: 600 میلی گرم در روز به مدت 3 روز Itra: 100 میلی گرم BID برای 3 روز 19 برابر ↑ 2.8 برابر ↑ کتوکونازول 200 میلی گرم QD به مدت 4 روز 2 میلی گرم 15% ↑ 16% ↑ لوونورژسترل/اتینیل استرادیول (0.15 میلی گرم/0.03 میلی گرم ↑ 200 میلی گرم روزانه قرص ترکیبی Q2% روز) نیفدیپین * 10 میلی گرم TID برای 4 روز 2 میلی گرم 0٪ 0٪ ریفامپین * 600 میلی گرم QD برای 6-7 روز 4 میلی گرم 32-80٪ ↓ 17-79٪ ↓ سیمواستاتین 20 میلی گرم QD به مدت 4 روز 2 میلی گرم 0٪ 0٪ 26 درصد B برای 6-7 روز ↑ ID QD برای 1 روز 61% ↑ 41% ↑ 1 مگر اینکه نشان داده شود تمام تداخلات دارویی با دوز واحد 0.25 میلی گرم رپاگلینید مشاهده شده است ↑ نشان دهنده افزایش ↓ نشان دهنده کاهش است * نشان می دهد داده ها از ادبیات منتشر شده است.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

و جهش زایی و اختلال باروری در یک مطالعه سرطان زایی 104 هفته ای در موش های صحرایی با دوزهای تا 120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 90 برابر مواجهه بالینی بر اساس mg/m2 است، بروز آدنوم های خوش خیم تیروئید و کبد در موش های صحرایی نر افزایش یافت. هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی در موش های ماده یافت نشد. بروز بیشتر تومورهای تیروئید و کبد در موش های صحرایی نر به ترتیب در دوز کمتر 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (که به ترتیب بیش از 20 و 45 برابر مواجهه بالینی بر اساس میلی گرم بر متر مربع است) مشاهده نشد. در یک مطالعه 104 هفته ای سرطان زایی در موش ها با دوزهای تا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ شواهدی از سرطان زایی در موش ها یافت نشد (که تقریباً 187 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی بر اساس میلی گرم بر متر مربع است). رپاگلینید در یک باتری از مطالعات in vivo و in vitro غیر ژنوتوکسیک بود: جهش زایی باکتری (تست ایمز)، سنجش جهش سلولی رو به جلو در سلول های V79 (HGPRT)، سنجش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در لنفوسیت های انسانی، سنتز DNA برنامه ریزی نشده و در حال تکرار در کبد موش، و آزمایش های میکرونوکلئوس موش و موش صحرایی in vivo. در یک مطالعه باروری موش، رپاگلینید به ترتیب تا 300 و 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های نر و ماده داده شد. هیچ اثر نامطلوبی بر باروری مشاهده نشد (که بیش از 60 برابر مواجهه بالینی بر اساس mg/m2 است).

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار هیپوگلیسمی به بیماران اطلاع دهید که قرص های رپاگلینید می توانند باعث هیپوگلیسمی شوند و به بیماران و مراقبان آنها در مورد روش های خود مدیریتی از جمله نظارت بر گلوکز و مدیریت هیپوگلیسمی آموزش دهید. به بیماران اطلاع دهید که توانایی آنها در تمرکز و واکنش ممکن است در نتیجه هیپوگلیسمی مختل شود. در بیماران در معرض خطر بالاتر هیپوگلیسمی و بیمارانی که آگاهی علامتی از هیپوگلیسمی کاهش یافته است، افزایش دفعات نظارت بر قند خون توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نحوه مصرف به بیماران دستور دهید تا قرص های رپاگلینید را 30 دقیقه قبل از غذا مصرف کنند. به بیماران آموزش دهید که در صورت حذف یک وعده غذایی، دوز قرص رپاگلینید خود را حذف کنند. [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. تداخلات دارویی در مورد تداخلات دارویی بالقوه با بیماران بحث کنید و آنها را از تداخلات دارویی بالقوه با قرص های رپاگلینید آگاه کنید. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. تولید شده برای: Macleods Pharma USA, INC,. پرینستون، نیوجرسی 08540 تولید کننده: Macleods Pharmaceutical Ltd. در آزمایشگاه Oxalis Baddi، هیماچال پرادش، هند تجدید نظر: 04/2023