رپوترکتینیب

• بیماران را برای درمان NSCLCهای پیشرفته یا متاستاتیک موضعی بر اساس وجود بازآرایی(های) ROS1 در نمونه های تومور انتخاب کنید. (2.1)
• بیماران را برای درمان تومورهای جامد موضعی پیشرفته یا متاستاتیک بر اساس حضور یک همجوشی ژن NTRK انتخاب کنید. (2.1)
• دوز توصیه شده: 160 میلی گرم خوراکی یک بار در روز به مدت 14 روز، سپس به 160 میلی گرم دو بار در روز، با یا بدون غذا افزایش دهید. (2.4)

2.1 انتخاب بیمار NSCLC بیماران را برای درمان NSCLCهای پیشرفته یا متاستاتیک موضعی با AUGTYRO بر اساس وجود بازآرایی(های) ROS1 در نمونه های تومور انتخاب کنید [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. یک آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص بازآرایی ROS1 برای انتخاب بیماران برای درمان با AUGTYRO در حال حاضر در دسترس نیست. تومورهای جامد بیماران را برای درمان تومورهای جامد با AUGTYRO بر اساس وجود بازآرایی های NTRK1/2/3 در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. یک آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص بازآرایی های NTRK1/2/3 برای انتخاب بیماران برای درمان با AUGTYRO در حال حاضر در دسترس نیست.

• در بیماران مبتلا به سرطان ترشحی پستان یا سرطان ترشحی مشابه پستان، درمان بدون تایید بازآرایی NTRK در نمونه های تومور را در نظر بگیرید.

2.2 اطلاعات مهم قبل از شروع AUGTYRO قبل از شروع AUGTYRO، مهارکننده های CYP3A قوی و متوسط ​​را برای 3 تا 5 نیمه عمر حذف مهارکننده CYP3A قطع کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید. 12.3.

2.3 ارزیابی و آزمایش توصیه شده قبل از شروع AUGTYRO قبل از شروع AUGTYRO، ارزیابی کنید:

• آزمایشات عملکرد کبد از جمله بیلی روبین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سطح اسید اوریک [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط ها (5.5)] 2.4 دوز توصیه شده دوز توصیه شده AUGTYRO برای بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر 160 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید، سپس تا پیشرفت بیماری دو بار یا 14 روز افزایش می یابد. سمیت غیر قابل قبول

2.5 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده AUGTYRO برای مدیریت عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای AUGTYRO عوارض جانبی دوز کاهش دوز در ثانیه اول 160 میلی گرم یک بار در روز 120 میلی گرم یک بار در روز 80 میلی گرم یک بار در روز 160 میلی گرم دو بار در روز 120 میلی گرم دو بار در روز 80 میلی گرم دو بار در روز اصلاحات دوز توصیه شده AUGTYRO برای مدیریت adverse T2 ارائه شده است. اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش های نامطلوب AUGTYRO *درجه بندی شده بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی v4.03 شدت واکنش نامطلوب* تغییر دوز اثرات سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه غیر قابل تحمل 2

• AUGTYRO را تا ≤درجه 1 یا پایه خودداری کنید.
• در صورت صلاحدید بالینی، با دوز مشابه یا کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 3
• AUGTYRO را تا ≤درجه 1 یا پایه خودداری کنید.
• با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. درجه 4
• AUGTYRO را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هر درجه
• در صورت مشکوک به ILD/پنومونیت از AUGTYRO خودداری کنید.
• در صورت تایید ILD/پنومونیت، برای همیشه قطع کنید. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3
• AUGTYRO را تا ≤درجه 1 یا پایه خودداری کنید.
• اگر در عرض 4 هفته برطرف شد، با همان دوز از سر بگیرید.
• برای رویدادهای مکرر درجه 3 که در عرض 4 هفته برطرف می شوند، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4
• AUGTYRO را تا ≤درجه 1 یا پایه خودداری کنید.
• با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید.
• اگر واکنش نامطلوب در عرض 4 هفته برطرف نشد، مصرف را برای همیشه قطع کنید.
• برای رویدادهای مکرر درجه 4 برای همیشه قطع کنید. ALT یا AST بیشتر از 3 برابر ULN با بیلی روبین کل همزمان بیشتر از 1.5 برابر ULN (در صورت عدم وجود کلستاز یا همولیز)
• AUGTYRO را برای همیشه قطع کنید. افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] افزایش CPK بیش از 5 برابر ULN
• تا زمان بهبودی تا سطح پایه یا کمتر یا مساوی 2.5 برابر ULN متوقف شود، سپس با همان دوز از سر بگیرید. افزایش CPK بیش از 10 برابر ULN یا وقوع دوم افزایش CPK بیش از 5 برابر ULN
• تا زمان بهبودی تا سطح پایه یا کمتر یا مساوی 2.5 برابر ULN متوقف شود، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. هیپراوریسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] درجه 3 یا درجه 4
• AUGTYRO را تا بهبود علائم یا نشانه ها متوقف کنید.
• AUGTYRO را با دوز مشابه یا کاهش یافته از سر بگیرید. سایر واکنش های جانبی مرتبط بالینی [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] غیر قابل تحمل درجه 2 یا درجه 3 یا درجه 4
• AUGTYRO را تا ≤درجه 1 یا پایه خودداری کنید.
• اگر در عرض 4 هفته بهبودی حاصل شد، با همان دوز یا کاهش دوز از سر بگیرید.
• اگر واکنش نامطلوب در عرض 4 هفته برطرف نشد، مصرف را برای همیشه قطع کنید.
• برای رویدادهای مکرر درجه 4 برای همیشه قطع کنید.

2.6 تجویز AUGTYRO را تقریباً در همان زمان هر روز با یا بدون غذا مصرف کنید [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. کپسول های AUGTYRO را به طور کامل قورت دهید. کپسول را قبل از بلعیدن باز نکنید، نجوید، له نکنید یا حل نکنید. هیچ کپسول AUGTYRO را که شکسته، ترک خورده یا آسیب دیده است مصرف نکنید. اگر یک دوز از AUGTYRO فراموش شد یا اگر استفراغ در هر زمانی پس از مصرف یک دوز رخ داد، دوز را رها کنید و AUGTYRO را در زمان برنامه ریزی شده خود از سر بگیرید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اثرات سیستم عصبی مرکزی (CNS): می تواند باعث واکنش های نامطلوب CNS از جمله سرگیجه، آتاکسی و اختلال شناختی شود. قطع کنید و سپس با همان دوز یا کاهش دوز پس از بهبود، از سرگیری کنید، یا بر اساس شدت، AUGTYRO را برای همیشه قطع کنید. (5.1)
• بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: بیماران را از نظر علائم ریوی جدید یا بدتر که نشان دهنده ILD/پنومونیت است تحت نظر بگیرید. در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت فوراً خودداری شود و در صورت تایید ILD/پنومونیت برای همیشه قطع شود. (5.2)
• سمیت کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را هر 2 هفته یکبار در ماه اول درمان و طبق علائم بالینی پس از آن بررسی کنید. بر اساس شدت، خودداری کنید و سپس با همان دوز یا کاهش دوز از سر بگیرید یا برای همیشه قطع کنید. (5.3)
• میالژی همراه با افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK): سطح سرمی CPK را در طول درمان در بیمارانی که درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش می‌کنند، کنترل کنید. بر اساس شدت، پس از بهبود، دوز را متوقف کرده و با همان دوز کاهش یافته از سر بگیرید. (5.4)
• هیپراوریسمی: سطح اسید اوریک سرم را قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، درمان را با داروهای کاهش دهنده اورات آغاز کنید. قطع و با همان دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت به طور دائم قطع کنید. (5.5)
• شکستگی های اسکلتی: بیماران را با علائم یا علائم شکستگی (مانند درد، تغییر در حرکت، تغییر شکل) به سرعت ارزیابی کنید. (5.6)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از یک روش موثر غیر هورمونی پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.7)

5.1 واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی AUGTYRO می تواند باعث واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی شود. در میان 426 بیمار که AUGTYRO را در مطالعه TRIDENT-1 دریافت کردند، طیف وسیعی از واکنش‌های جانبی سیستم عصبی مرکزی (CNS) از جمله سرگیجه، آتاکسی و اختلالات شناختی در 77 درصد بیماران رخ داد که در 4.5 درصد از بیماران، رویدادهای درجه 3 یا 4 رخ داد. سرگیجه، از جمله سرگیجه، در 65٪ از بیماران رخ داده است. سرگیجه درجه 3 در 2.8 درصد از بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع 7 روز (1 روز تا 1.4 سال) بود. قطع دوز در 9% بیماران و 11% کاهش دوز AUGTYRO به دلیل سرگیجه لازم بود. آتاکسی، از جمله اختلال راه رفتن و اختلال تعادل، در 28٪ از بیماران رخ داده است. آتاکسی درجه 3 در 0.5 درصد از بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع 15 روز (1 روز تا 1.4 سال) بود. قطع دوز در 5% بیماران، 8% کاهش دوز مورد نیاز بود و یک بیمار (0.2%) به دلیل آتاکسی به طور دائم مصرف AUGTYRO را قطع کرد. اختلال شناختی، از جمله اختلال حافظه و اختلال در توجه، در 25 درصد از بیماران رخ داده است. اختلال شناختی شامل اختلال حافظه (15%)، اختلال در توجه (12%) و حالت گیجی (2%) بود. اختلال شناختی درجه 3 در 0.9٪ از بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع اختلالات شناختی 37 روز (1 روز تا 1.4 سال) بود. قطع دوز در 2٪ از بیماران، 2.1٪ نیاز به کاهش دوز، و 0.5٪ بیماران به طور دائم AUGTYRO را به دلیل واکنش های نامطلوب شناختی قطع کردند. اختلالات خلقی در 6 درصد بیماران رخ داد. اختلالات خلقی که در بیش از 1% از بیماران رخ می دهد شامل اضطراب (2.6%) بود. اختلالات خلقی درجه 4 (شیدایی) در 0.2 درصد از بیماران رخ داد. قطع دوز در 0.2٪ از بیماران و 0.2٪ از بیماران نیاز به کاهش دوز به دلیل اختلالات خلقی داشتند. اختلالات خواب از جمله بی خوابی و پرخوابی در 18 درصد بیماران رخ داده است. اختلالات خواب مشاهده شده در بیش از 1% از بیماران، خواب آلودگی (9%)، بی خوابی (6%) و پرخوابی (1.6%) بود. قطع دوز در 0.7٪ بیماران و 0.2٪ از بیماران به دلیل اختلالات خواب نیاز به کاهش دوز داشتند. بروز عوارض جانبی CNS مشاهده شده در بیماران با و بدون متاستاز CNS مشابه بود. بیماران و مراقبان را در مورد خطر عوارض جانبی CNS با AUGTYRO آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت مواجهه با عوارض جانبی CNS از رانندگی یا استفاده از ماشین آلات خودداری کنند. قطع کنید و سپس با همان دوز یا کاهش دوز پس از بهبود از سر بگیرید، یا بر اساس شدت، AUGTYRO را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.2 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت AUGTYRO می تواند باعث بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت شود. در میان 426 بیمار تحت درمان با AUGTYRO، ILD/پنومونیت (پنومونیت [2.8٪] و ILD [0.2٪]) در 3.1٪ از بیماران رخ داد. ILD/پنومونیت درجه 3 در 1.2 درصد بیماران رخ داد. میانگین زمان شروع 45 روز (19 روز تا 0.9 سال) بود. قطع دوز در 1.4٪ از بیماران، 0.5٪ از بیماران نیاز به کاهش دوز، و 1.1٪ از بیماران به طور دائم AUGTYRO را به دلیل ILD/پنومونیت قطع کردند. بیماران را از نظر علائم ریوی جدید یا بدتر که نشان دهنده ILD/پنومونیت است، تحت نظر بگیرید. فورا AUGTYRO را در بیماران مشکوک به ILD/پنومونیت خودداری کنید و در صورت تایید ILD/پنومونیت، AUGTYRO را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.3 سمیت کبدی AUGTYRO می تواند باعث سمیت کبدی شود. در بین 426 بیمار تحت درمان با AUGTYRO، افزایش آلانین ترانس آمیناز (ALT) در 38٪، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در 41٪ رخ داد که شامل درجه 3 یا 4 افزایش ALT در 3.3٪ و افزایش AST در 2.9٪ بود. میانگین زمان شروع افزایش ALT یا AST 15 روز بود (محدوده: 1 روز تا 1.9 سال). افزایش ALT یا AST منجر به قطع یا کاهش دوز به ترتیب در 2.8٪ و 1.2٪ از بیماران رخ داد. هیپربیلی روبینمی منجر به قطع دوز در 0.5٪ رخ داده است. آزمایشات عملکرد کبد، از جمله ALT، AST و بیلی روبین را هر 2 هفته یکبار در ماه اول درمان، سپس ماهانه پس از آن و طبق اندیکاسیون بالینی بررسی کنید. قطع کنید و سپس با همان دوز یا کاهش یافته پس از بهبود، مصرف AUGTYRO را به طور دائم بر اساس شدت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.4 درد عضلانی با افزایش کراتین فسفوکیناز AUGTYRO می تواند باعث درد با یا بدون افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) شود. در بین 426 بیمار تحت درمان با AUGTYRO، درد عضلانی در 13٪ از بیماران، با درجه 3 در 0.7٪ رخ داده است. زمان متوسط ​​شروع میالژی 19 روز (محدوده: 1 روز تا 2 سال) بود. افزایش همزمان CPK در یک پنجره 7 روزه در 3.7٪ از بیماران مشاهده شد. AUGTYRO در یک بیمار با میالژی و افزایش همزمان CPK قطع شد. به بیماران توصیه کنید هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند. سطح سرمی CPK را در طول درمان با AUGTYRO کنترل کنید و سطح CPK را هر 2 هفته یکبار در ماه اول درمان و در صورت نیاز در بیمارانی که درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش می‌کنند، کنترل کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مراقبت های حمایتی را آغاز کنید. بر اساس شدت، مصرف AUGTYRO را متوقف کرده و سپس با همان دوز یا کاهش دوز پس از بهبود، از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.5 هیپراوریسمی AUGTYRO می تواند باعث هیپراوریسمی شود. از میان 426 بیمار تحت درمان با AUGTYRO، 21 بیمار (5%) هیپراوریسمی را به عنوان یک واکنش جانبی و 0.7٪ از بیماران درجه 3 یا 4 هیپراوریسمی را تجربه کردند. یک بیمار بدون نقرس از قبل به داروهای کاهش دهنده اورات نیاز داشت. قبل از شروع AUGTYRO و به طور دوره ای در طول درمان، سطح اسید اوریک سرم را کنترل کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، درمان را با داروهای کاهش دهنده اورات آغاز کنید. قطع کنید و سپس با همان دوز یا کاهش یافته پس از بهبود، مصرف AUGTYRO را به طور دائم بر اساس شدت قطع کنید.

5.6 شکستگی های اسکلتی AUGTYRO می تواند باعث شکستگی های اسکلتی شود. در میان 426 بیمار بزرگسالی که AUGTYRO دریافت کردند، شکستگی در 2.3٪ رخ داد. شکستگی‌ها شامل دنده‌ها (0.5%)، پا (0.5%)، ستون فقرات (0.2%)، استابولوم (0.2%)، جناغ سینه (0.2%) و مچ پا (0.2%) بود. برخی از شکستگی ها در محل بیماری و پرتودرمانی قبلی رخ داده است. میانگین زمان شکستگی 71 روز (محدوده: 31 روز تا 1.4 سال) بود. AUGTYRO در 0.3٪ از بیماران قطع شد. از 26 بیمار قابل ارزیابی در یک مطالعه برچسب باز در حال انجام در بیماران اطفال، شکستگی در یک بیمار 12 ساله (مچ پا/پا) و یک بیمار 10 ساله (شکستگی استرسی) رخ داده است. AUGTYRO در هر دو بیمار قطع شد. AUGTYRO برای استفاده در بیماران اطفال کمتر از 12 سال تایید نشده است [به مصرف کودکان (8.4) مراجعه کنید]. بیماران را با علائم یا علائم (مانند درد، تغییر در تحرک، تغییر شکل) شکستگی به سرعت ارزیابی کنید. هیچ داده ای در مورد اثرات AUGTYRO بر بهبود شکستگی های شناخته شده و خطر شکستگی در آینده وجود ندارد.

5.7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس گزارش های متون در انسان با جهش های مادرزادی که منجر به تغییر در سیگنال دهی گیرنده تروپومیوزین تیروزین کیناز (TRK) می شود، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، AUGTYRO می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز خوراکی رپوترکتینیب به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی در دوزهای تقریباً 0.3 برابر دوز توصیه شده 160 میلی گرم دو بار در روز بر اساس سطح بدن (BSA) شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با AUGTYRO و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند، زیرا AUGTYRO می تواند برخی از داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با AUGTYRO و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های نامطلوب سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• میالژی همراه با افزایش کراتین فسفوکیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• هایپراوریسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• شکستگی های اسکلتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنینی- جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (≥20%) سرگیجه، دیسگوزی، نوروپاتی محیطی، یبوست، تنگی نفس، خستگی، آتاکسی، اختلال شناختی، ضعف عضلانی و تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bristol-Myers Squibb به شماره 1-800-721-5072 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی که در اخطارها و اقدامات احتیاطی و زیر توضیح داده شده است، قرار گرفتن در معرض AUGTYRO را در 426 بیمار مبتلا به NSCLC مثبت ROS1 (n=320)، تومورهای جامد NTRK1/2/3 مثبت (n=104)، یا سایر تومورهای جامد (n=2) در TRIDENT-1 نشان می دهد. بیماران AUGTYRO را با دوز 160 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای 14 روز اول دریافت کردند، سپس به 160 میلی گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول افزایش یافت [به مطالعات بالینی (14.1)، (14.2) مراجعه کنید]. بیماران واجد شرایط دارای وضعیت ECOG ≤1 بودند. بیماران با سابقه ILD، پنومونیت مرتبط با دارو، بیماری قلبی عروقی فعال، قابل کنترل، کنترل نشده، یا فاصله QTc طولانی از ثبت نام در این کارآزمایی حذف شدند. چهل و هشت درصد از بیماران حداقل به مدت 6 ماه در معرض AUGTYRO قرار گرفتند و 28 درصد بیش از 1 سال در معرض AUGTYRO قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که AUGTYRO دریافت کردند 57 سال (محدوده: 18 تا 93) بود. 59 درصد زن؛ 43٪ سفیدپوست، 47٪ آسیایی، 2.8٪ سیاه پوست، 0.5٪ بومی هاوایی یا سایر جزایر اقیانوس آرام، 0.5٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا، 6.1٪ نژاد گزارش نشده یا نژادهای دیگر، و 0.7٪ ناشناخته. عوارض جانبی جدی در 35 درصد از بیمارانی که AUGTYRO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در 2% از بیماران شامل پنومونی (6.3%)، تنگی نفس (3.1%)، پلورال افیوژن (2.8%) و هیپوکسی (2.6%) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.5 درصد از بیمارانی که AUGTYRO دریافت کردند رخ داد، از جمله پنومونی، آسپیراسیون ذات الریه، ایست قلبی، مرگ ناگهانی قلبی، نارسایی قلبی، هیپوکسی، تنگی نفس، نارسایی تنفسی، لرزش و انعقاد داخل عروقی منتشر. قطع دائم AUGTYRO به دلیل یک واکنش جانبی در 7٪ از بیماران رخ داد. هیچ عارضه جانبی خاصی که ≥1٪ از قطع دائمی را به خود اختصاص دهد وجود نداشت. قطع دوز AUGTYRO به دلیل یک واکنش جانبی در 50٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 2% از بیماران داشتند عبارت بودند از: سرگیجه، تنگی نفس، ضعف عضلانی، آتاکسی، پنومونی، نوروپاتی محیطی، کم خونی و استفراغ. کاهش دوز AUGTYRO به دلیل یک واکنش جانبی در 38٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥2٪ از بیماران داشت شامل سرگیجه، آتاکسی، ضعف عضلانی، نوروپاتی محیطی و اختلال شناختی بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) که در بیماران دریافت کننده AUGTYRO رخ داد، سرگیجه، دیسگوزی، نوروپاتی محیطی، یبوست، تنگی نفس، خستگی، آتاکسی، اختلال شناختی، ضعف عضلانی و تهوع بود. جدول 3 واکنش های نامطلوب رخ داده در TRIDENT-1 را خلاصه می کند. جدول 3: عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به NSCLC مثبت ROS1 یا تومورهای جامد NTRK-مثبت که AUGTYRO را در TRIDENT-1 دریافت کردند. دیسژئوزی، پیری، آنوسمی، هیپوژئوزی c شامل عبارات نورالژی، نوروپاتی محیطی، نوروپاتی حسی محیطی، دیسستزی، نوروپاتی حرکتی محیطی، پلی نوروپاتی، پارستزی، هیپواستزی، هیپراستزی d شامل اصطلاحات آتاکسی، اختلال راه رفتن، اختلال تعادل، آتاکسی مخچه و اختلال هماهنگی است. تغییر حالت هوشیاری، آفازی، هذیان، سطح هوشیاری افسرده، توهم، تغییرات وضعیت ذهنی، جبران جبران عصبی F شامل عبارات سردرد، میگرن، سردرد تنشی g شامل اصطلاحات تنگی نفس و تنگی نفس فعالیت بدنی h شامل عبارات سرفه تولیدی، سرفه، و اصطلاحات سندرم سرفه راه هوایی فوقانی pneum ionia شامل موارد زیر است. عفونت دستگاه تنفسی، پنومونی ویروسی، پنومونی باکتریایی، عفونت مجاری تنفسی تحتانی باکتریایی، پنومونی کلبسیلا j شامل اصطلاحات خستگی و آستنی K شامل اصطلاحات ادم عمومی، ادم اطراف چشم، ادم موضعی، ادم صورت، ادم محیطی، ادم، ادم چشم، عارضه های التهاب کیسه بیضه، عارضه های عضلانی منجمد می شود. ناراحتی اسکلتی عضلانی، درد اسکلتی عضلانی m شامل اصطلاحات تاری دید، خشکی چشم، بینایی اختلال، نقص میدان بینایی، آب مروارید، ورم ملتحمه، درد چشم، فتوفوبیا، واکنش حساسیت به نور، کاهش حدت بینایی، شناورهای زجاجیه، بلفارواسپاسم، کوررنگی، دوبینی، هماتوم چشم، تورم چشم، اختلال پلک، آسیب پلک، خارش پلک‌های شبانه، گلوکوما کورکورانه واکنش 1 AUGTYRO N=426 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) عصبی اختلالات سیستمی سرگیجه a 65 2.8 دیسگوزی b 54 0 نوروپاتی محیطی c 49 1.4 آتاکسی d 28 0.5 اختلال شناختی e 25 0.9 سردرد f 19 0 اختلالات گوارشی یبوست 2000use . 14 0.7 استفراغ 12 1.2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس g 30 6 سرفه h 18 0.2 پنومونی i 11 6 اختلالات عمومی خستگی j 30 1.2 ادم k 15 0.5 کاهش یافته است اشتها 11 0.2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند ضعف عضلانی 20 2 میالژی l 13 0.7 متابولیسم و تغذیه افزایش وزن 16 3 اختلالات چشمی اختلالات بینایی m 12 0.5 عوارض جانبی بالینی مرتبط بالینی مربوط به بیمارانی که در <10 AUGTY دریافت می‌کردند %20. و سقوط (3.8%). جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در TRIDENT-1 را خلاصه می کند. جدول 4: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥20%) که از ابتدا در بیماران مبتلا به NSCLC مثبت ROS1 یا تومورهای جامد مثبت NTRK که AUGTYRO را در TRIDENT-1 دریافت کردند ناهنجاری آزمایشگاهی 1 AUGTYRO 2 N = 426 همه درجات پایه (1٪) CI در درجه 3E (درجه 1CA یا %4E) بدتر شد. v4.03 2 مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 233 تا 423 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک متغیر بود. ارزش پس از درمان هماتولوژی کاهش هموگلوبین 79 8.4 کاهش لنفوسیت ها 43 10 کاهش نوتروفیل ها 34 9 افزایش زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال 26 0.3 افزایش INR 24 0 شیمی افزایش کراتین گلوآمازیل66 افزایش ترانسفراز 50 13 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 41 2.9 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 38 3.3 افزایش سدیم 33 0.2 افزایش آلکالین فسفاتاز 29 2.1 افزایش گلوکز 26 2.4 افزایش اورات 23 12 کاهش فسفات 22 6 افزایش پتاسیم 22 0.7 کاهش گلوکز 20 0.2

• شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس گزارش های متون در انسان با جهش های مادرزادی که منجر به تغییر در سیگنال دهی TRK می شود، یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، AUGTYRO می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. اطلاعاتی در مورد مصرف AUGTYRO در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی رپوترکتینیب به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی در دوزهای تقریباً 0.3 برابر دوز توصیه شده 160 میلی گرم دو بار در روز بر اساس BSA شد (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی گزارش‌های منتشر شده از افراد مبتلا به جهش‌های مادرزادی در پروتئین‌های مسیر TRK نشان می‌دهد که کاهش در سیگنال‌دهی با واسطه TRK با چاقی، تأخیر رشد، اختلال شناختی، عدم حساسیت به درد و آنهیدروزیس مرتبط است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، تجویز خوراکی رپوترکتینیب یک بار در روز به موش های باردار در طول دوره اندام زایی از روز 6 تا 17 حاملگی منجر به اثرات مادری افزایش وزن بدن و ساییدگی/زخم پوست در دوزهای ≥6 میلی گرم بر کیلوگرم، ناهنجاری های جنینی با وزن نادرست جنین در دوزهای پایین دست و پاهای عقبی بدن ≥2 شد. [تقریباً 0.3 بار دوز توصیه شده 160 میلی گرم دو بار در روز بر اساس BSA]. مرگ جنینی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود AUGTYRO در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از AUGTYRO، به یک زن شیرده توصیه کنید که در طول درمان با AUGTYRO و تا 10 روز پس از آخرین دوز، شیردهی خود را قطع کند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری AUGTYRO می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع AUGTYRO بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری AUGTYRO در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین و جنین آسیب برساند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به زنان در سنین باروری توصیه کنید که در طول درمان با AUGTYRO و به مدت 2 ماه پس از آخرین دوز، از روش های پیشگیری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. AUGTYRO می تواند برخی از داروهای ضد بارداری هورمونی را بی اثر کند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مردان بر اساس یافته‌های سمیت ژنتیکی، به بیماران مرد با شرکای زن در توانایی باروری توصیه کنید که در طول درمان با AUGTYRO و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از روش‌های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی AUGTYRO در بیماران کودکان مبتلا به NSCLC با ROS1 مثبت ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی AUGTYRO در کودکان زیر 12 سال با تومورهای جامد که دارای همجوشی ژن NTRK هستند ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی AUGTYRO برای درمان تومورهای جامد NTRK-مثبت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک در بیماران کودکان 12 ساله یا بالاتر ثابت شده است. استفاده از AUGTYRO در این گروه سنی با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران بزرگسال با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر پشتیبانی می شود. این شامل داده‌هایی است که نشان می‌دهد قرار گرفتن در معرض رپوترکتینیب در کودکان 12 ساله و بالاتر انتظار می‌رود که ایمنی و اثربخشی مشابهی با بزرگسالان داشته باشد، و سیر تومورهای جامد NTRK مثبت به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک به اندازه کافی در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 سال یا بالاتر مشابه است تا داده‌های اکسترپول را امکان‌پذیر کند. بیماران اطفال 12 ساله یا بیشتر [دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، عوارض جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. داده های حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی روزانه رپوترکتینیب به موش های صحرایی جوان به مدت 8 هفته از روز 12 پس از تولد (تقریباً برابر با سن کودکی انسان در یک نوزاد) منجر به مسمومیت هایی مشابه موارد مشاهده شده در موش های بالغ شد، اگرچه حیوانات جوان افزایش وزن بدن را در دوزهای ≥0.0 mg/g ≥ حدود 1 نشان دادند. قرار گرفتن در معرض بر اساس AUC در توصیه شده است دوز بالینی 160 میلی گرم در روز) و کاهش طول استخوان ران در mg/kg 3 (تقریباً 0.1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی توصیه شده 160 میلی گرم در روز). کاهش افزایش وزن بدن و کاهش طول استخوان ران پس از 4 هفته بهبودی ادامه یافت.

8.5 استفاده در سالمندان از 426 بیمار دریافت کننده AUGTYRO، در مطالعه TRIDENT-1 برای سرطان ریه سلول غیرکوچک ROS1 مثبت یا تومورهای جامد با همجوشی مثبت ژن NTRK، 19 درصد 65 تا 75 سال سن داشتند و 6 درصد 75 سال یا بیشتر سن داشتند. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در ایمنی و اثربخشی بین بیماران کمتر از 65 سال و بیماران 65 سال یا بالاتر وجود نداشت.

8.6 نارسایی کلیوی دوز توصیه شده AUGTYRO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا نارسایی کلیه (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) و بیماران تحت دیالیز ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​(eGFR 30 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود.

8.7 نارسایی کبدی دوز توصیه شده AUGTYRO در بیماران مبتلا به اختلال کبدی متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر حد بالای طبیعی [ULN] با هر AST) یا شدید (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN با هر AST) نارسایی کبدی (به 12.3 بالینی مراجعه کنید) ثابت نشده است. هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 برابر ULN یا AST > ULN) توصیه نمی شود.