رسلیزوماب

CINQAIR® برای درمان نگهدارنده اضافی بیماران مبتلا به آسم شدید 18 ساله و بالاتر با فنوتیپ ائوزینوفیلیک نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. محدودیت استفاده: CINQAIR برای درمان سایر شرایط ائوزینوفیلیک توصیه نمی شود. CINQAIR برای تسکین برونکواسپاسم حاد یا وضعیت آسم نشان داده نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. CINQAIR یک آنتی بادی مونوکلونال آنتاگونیست اینترلوکین 5 (کاپا IgG4) است که برای درمان نگهدارنده اضافی بیماران مبتلا به آسم شدید 18 ساله و بالاتر و دارای فنوتیپ ائوزینوفیلیک نشان داده شده است (1). محدودیت های استفاده: CINQAIR برای: درمان سایر شرایط ائوزینوفیلیک (1) تسکین برونکواسپاسم حاد یا وضعیت آسم (1) توصیه نمی شود.

CINQAIR فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید (2.1) CINQAIR باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی که برای مدیریت آنافیلاکسی آماده است تجویز شود (2.2).

2.1 دوز CINQAIR فقط برای انفوزیون داخل وریدی است. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. رژیم دوز توصیه شده 3 میلی گرم بر کیلوگرم هر 4 هفته یکبار است که به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 20 تا 50 دقیقه تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. اگر بیمار یک واکنش سیستمیک شدید، از جمله آنافیلاکسی را تجربه کرد، بلافاصله انفوزیون را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز CINQAIR به عنوان محلول در ویال یکبار مصرف فقط برای انفوزیون داخل وریدی ارائه می شود و باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از روش آسپتیک به شرح زیر تهیه شود: تهیه انفوزیون داخل وریدی CINQAIR را از یخچال خارج کنید. برای به حداقل رساندن کف کردن، CINQAIR را تکان ندهید. قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شود. محلول CINQAIR شفاف تا کمی مات/ماده رنگ، مایع بی رنگ تا کمی زرد است. از آنجایی که CINQAIR یک پروتئین است، ذرات پروتئینی ممکن است در محلول وجود داشته باشند که به صورت ذرات شفاف تا سفید و بی شکل به نظر می رسند. در صورت تغییر رنگ یا وجود ذرات خارجی دیگر از مصرف آن خودداری کنید. بر اساس دوز توصیه شده بر اساس وزن، حجم مناسب CINQAIR را از ویال(ها) خارج کنید. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. محتویات سرنگ را به آرامی در یک کیسه تزریق حاوی 50 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP بریزید تا کف کردن CINQAIR به حداقل برسد (CINQAIR با کیسه های تزریق پلی وینیل کلراید (PVC) یا پلی الفین سازگار است). کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. تکان نخورید. با سایر داروها مخلوط یا رقیق نکنید. بلافاصله پس از آماده سازی تجویز شود. در صورت عدم استفاده بلافاصله، محلول های رقیق شده CINQAIR را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) یا در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت)، دور از نور، تا 16 ساعت نگهداری کنید. فاصله زمانی بین تهیه CINQAIR و تجویز نباید بیش از 16 ساعت باشد. دستورالعمل های تجویز CINQAIR باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی که برای مدیریت آنافیلاکسی آماده است تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر قبل از مصرف در یخچال نگهداری می شود، اجازه دهید محلول رقیق شده CINQAIR به دمای اتاق برسد. از یک مجموعه تزریق با فیلتر درون خطی با اتصال کم پروتئین (اندازه منافذ 0.2 میکرون) استفاده کنید. CINQAIR با فیلترهای تزریقی درون خطی پلی اتر سولفون (PES)، پلی وینیلیدین فلوراید (PVDF)، نایلون و استات سلولز سازگار است. محلول رقیق شده CINQAIR را به صورت داخل وریدی در مدت 20 تا 50 دقیقه دم کنید. زمان تزریق ممکن است بسته به حجم کل انفوزیون بر اساس وزن بیمار متفاوت باشد. CINQAIR را همزمان در همان خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون نکنید. هیچ مطالعه سازگاری فیزیکی یا بیوشیمیایی برای ارزیابی مصرف همزمان CINQAIR با سایر عوامل انجام نشده است. بیمار را در حین انفوزیون و برای مدت زمان مناسب بعد از انفوزیون تحت نظر قرار دهید. پس از اتمام انفوزیون، مجموعه تزریق داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP شستشو دهید تا اطمینان حاصل شود که تمام CINQAIR تجویز شده است.

تزریق: 100 میلی‌گرم در 10 میلی‌لیتر (10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر)، محلول شفاف تا کمی مه‌آلود، بی‌رنگ تا کمی زرد در ویال‌های یکبار مصرف. تزریق: محلول 100 میلی گرم در 10 میلی لیتر (10 میلی گرم در میلی لیتر) در ویال های یکبار مصرف (3)

CINQAIR در بیمارانی که حساسیت مفرط به رزلیزوماب یا هر یک از مواد کمکی آن دارند، منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت شناخته شده به رزلیزوماب یا هر یک از مواد کمکی آن (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی: بدخیمی در مطالعات بالینی مشاهده شد. (5.3) کاهش دوز کورتیکواستروئید: کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یا استنشاقی را به طور ناگهانی با شروع درمان با CINQAIR قطع نکنید. در صورت لزوم، کورتیکواستروئیدها را به تدریج کاهش دهید. (5.4) عفونت انگلی (هلمینت): قبل از درمان با CINQAIR، بیماران مبتلا به عفونت های کرمی از قبل موجود را درمان کنید. اگر بیماران در حین دریافت CINQAIR آلوده شدند و به درمان ضد کرمی پاسخ ندادند، CINQAIR را تا رفع عفونت انگلی قطع کنید. (5.5)

5.1 آنافیلاکسی آنافیلاکسی به CINQAIR در 0.3٪ از بیماران مبتلا به آسم در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. این رویدادها در طول یا در عرض 20 دقیقه پس از اتمام انفوزیون CINQAIR مشاهده شد و در اوایل دوز دوم CINQAIR گزارش شد. تظاهرات شامل تنگی نفس، کاهش اشباع اکسیژن، خس خس سینه، استفراغ و درگیری پوست و مخاط از جمله کهیر بود. در هر 3 مورد، CINQAIR متوقف شد. آنافیلاکسی می تواند تهدید کننده زندگی باشد. CINQAIR باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی که برای مدیریت آنافیلاکسی آماده است تجویز شود. بیماران باید برای یک دوره زمانی مناسب پس از تجویز CINQAIR تحت نظر باشند. در صورت بروز واکنش های سیستمیک شدید، از جمله آنافیلاکسی، مصرف CINQAIR را فوراً متوقف کرده و درمان پزشکی مناسب را ارائه دهید. قبل از تجویز CINQAIR، بیماران را از علائم و نشانه های آنافیلاکسی آگاه کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز علائم، فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. اگر بیمار علائم یا علائم آنافیلاکسی را تجربه کرد، مصرف CINQAIR را برای همیشه قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 علائم حاد آسم یا بیماری رو به وخامت CINQAIR نباید برای درمان علائم حاد آسم یا تشدید حاد استفاده شود. از CINQAIR برای درمان برونکواسپاسم حاد یا وضعیت آسم استفاده نکنید. اگر پس از شروع درمان با CINQAIR، آسم کنترل نشده یا بدتر شد، بیماران باید به دنبال مشاوره پزشکی باشند.

5.3 بدخیمی در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما، 6/1028 (0.6٪) از بیماران دریافت کننده 3 میلی گرم بر کیلوگرم CINQAIR حداقل 1 نئوپلاسم بدخیم گزارش شده بود در مقایسه با 2/730 (0.3٪) بیمار در گروه دارونما. بدخیمی های مشاهده شده در بیماران تحت درمان با CINQAIR از نظر ماهیت متنوع و بدون خوشه بندی هیچ نوع بافت خاصی بودند. اکثر بدخیمی ها در کمتر از شش ماه پس از قرار گرفتن در معرض CINQAIR تشخیص داده شدند.

5.4 کاهش دوز کورتیکواستروئید هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی کاهش دوز نگهدارنده کورتیکواستروئید پس از تجویز CINQAIR انجام نشده است. پس از شروع درمان با CINQAIR، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یا استنشاقی را به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش دوز کورتیکواستروئید در صورت لزوم باید تدریجی باشد و تحت نظر پزشک انجام شود. کاهش دوز کورتیکواستروئید ممکن است با علائم محرومیت سیستمیک و/یا آشکار کردن شرایطی که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند همراه باشد.

5.5 عفونت انگلی (هلمینت) ائوزینوفیل ها ممکن است در پاسخ ایمنی به برخی عفونت های کرمی دخیل باشند. بیماران مبتلا به عفونت های انگلی شناخته شده از شرکت در مطالعات بالینی حذف شدند. مشخص نیست که آیا CINQAIR بر پاسخ ایمنی در برابر عفونت های انگلی تأثیر می گذارد یا خیر. قبل از شروع CINQAIR، بیماران مبتلا به عفونت های کرمی از قبل موجود را درمان کنید. اگر بیماران در حین درمان با CINQAIR آلوده شدند و به درمان ضد کرمی پاسخ ندادند، درمان با CINQAIR را تا رفع عفونت قطع کنید.

هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی بالینی با CINQAIR انجام نشده است.

واکنش‌های نامطلوب زیر در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] بدخیمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 2٪) شامل درد دهان و حلق است. (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با شرکت داروسازی Teva به شماره 1-888-483-8279 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. به طور کلی، 2195 نفر حداقل 1 دوز CINQAIR دریافت کردند. داده هایی که در زیر توضیح داده شده نشان دهنده قرار گرفتن در معرض CINQAIR در 1611 بیمار مبتلا به آسم است، از جمله 1120 نفر که تا 16 هفته در معرض قرار گرفتند، 1006 نفر به مدت 6 ماه، 759 نفر به مدت یک سال و 249 نفر برای مدت بیش از 2 سال در معرض قرار گرفتند. قرار گرفتن در معرض ایمنی ذکر شده در بالا برای CINQAIR از مطالعات کنترل شده با دارونما مشتق شده است که از 15 تا 52 هفته در مدت زمان (CINQAIR 0.3 mg/kg و 3 mg/kg [n=1131] و دارونما [n=730]) و 480 CINQAIR جدید با قرار گرفتن در معرض 3 mg/kg باز با پلاسبو (3 mg/kg) مطالعه (1051=n). در حالی که دوز کمتر CINQAIR 0.3 mg/kg (103=n) در یک کارآزمایی بالینی گنجانده شد، 3 mg/kg تنها دوز توصیه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. از 1611 بیمار، 1596 دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم را دریافت کردند که 1028 مورد آن در مطالعات کنترل شده با دارونما بودند. در مطالعات آسم کنترل شده با دارونما، جمعیت مورد مطالعه 12 تا 76 سال، 62 درصد زن و 73 درصد سفیدپوست بودند. در حالی که افراد 12 تا 17 ساله در این کارآزمایی ها گنجانده شدند، CINQAIR برای استفاده در این گروه سنی تایید نشده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جدی که در مطالعات کنترل شده با دارونما در بیش از 1 نفر و در درصد بیشتری از افراد تحت درمان با CINQAIR (1131=n) نسبت به دارونما (730=n) رخ داد، شامل آنافیلاکسی (3 نفر در مقابل. به ترتیب 0 موضوع). 3 آزمودنی که آنافیلاکسی را تجربه کردند از مطالعات بالینی خودداری کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بدخیمی همچنین در بیماران تحت درمان با CINQAIR نسبت به دارونما (به ترتیب 0.6٪ و 0.3٪) بیشتر رخ می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش‌های جانبی که با بروز بیشتر یا مساوی 2 درصد و شایع‌تر از گروه دارونما رخ دادند، شامل 1 رویداد بود: درد دهانی حلق (2.6 درصد در مقابل 2.2 درصد). افزایش CPK و عوارض جانبی مرتبط با عضله افزایش سطح پایه کراتین فسفوکیناز (CPK) در بیماران تصادفی شده به CINQAIR (14٪) در مقابل دارونما (9٪) بیشتر بود. افزایش گذرای CPK در بیمارانی که مقادیر CPK پایه نرمال داشتند، با CINQAIR (20%) در مقابل دارونما (18%) در طول ارزیابی‌های معمول آزمایشگاهی بیشتر مشاهده شد. افزایش CPK >10 x ULN، صرف نظر از مقدار CPK پایه، 0.8٪ در گروه CINQAIR در مقایسه با 0.4٪ در گروه دارونما بود. افزایش CPK > 10 x ULN بدون علامت بود و منجر به قطع درمان نشد. درد عضلانی در 1٪ (10/1028) از بیماران در گروه CINQAIR 3 mg/kg در مقایسه با 0.5٪ (4/730) از بیماران در گروه دارونما گزارش شد. در روز انفوزیون، عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی به ترتیب در 2.2% و 1.5% از بیماران تحت درمان با CINQAIR 3 mg/kg و دارونما گزارش شد. این واکنش ها شامل درد اسکلتی- عضلانی قفسه سینه، گردن درد، اسپاسم عضلانی، درد اندام ها، خستگی عضلانی و درد اسکلتی عضلانی (اما محدود به آنها) نبود.

6.2 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. در مطالعات کنترل شده با دارونما، یک پاسخ آنتی بادی ضد رزلیزوماب اورژانسی در درمان در 53/983 (5.4٪) از بیماران تحت درمان با CINQAIR (3 میلی گرم بر کیلوگرم) ایجاد شد. در مطالعه طولانی‌مدت برچسب باز، آنتی‌بادی‌های ضد رزلیزوماب اورژانسی در درمان در 49/1014 (4.8 درصد) از بیماران آسم (3 میلی‌گرم بر کیلوگرم) تحت درمان با CINQAIR طی 36 ماه شناسایی شد. پاسخ آنتی بادی تیتر پایین و اغلب گذرا بود. آنتی بادی های خنثی کننده ارزیابی نشدند. هیچ تاثیر قابل تشخیصی از آنتی بادی ها بر فارماکوکینتیک بالینی، فارماکودینامیک، اثربخشی بالینی و ایمنی CINQAIR وجود نداشت [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. آنتی بادی های IgE ویژه محصول در بیمارانی که واکنش های آنافیلاکتیک را گزارش کرده بودند، شناسایی نشد. داده‌ها نشان‌دهنده درصد بیمارانی است که نتایج آزمایش آنها برای آنتی‌بادی علیه رزلیزوماب در سنجش‌های خاص مثبت بود. بروز مشاهده شده پاسخ آنتی بادی به شدت به عوامل متعددی از جمله حساسیت و ویژگی سنجش، روش سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروی همزمان و بیماری زمینه‌ای وابسته است. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به رزلیزوماب با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد.

دوزهای منفرد تا 732 میلی گرم به صورت داخل وریدی برای افراد در آزمایشات بالینی بدون شواهدی از سمیت های مرتبط با دوز تجویز شده است. هیچ درمان خاصی برای مصرف بیش از حد با CINQAIR وجود ندارد. در صورت بروز بیش از حد مصرف، بیمار باید در صورت لزوم با نظارت مناسب تحت درمان حمایتی قرار گیرد.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های مربوط به قرار گرفتن در معرض حاملگی از آزمایشات بالینی برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو کافی نیست. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، مانند رزلیزوماب، در طول بارداری به صورت خطی از جفت منتقل می‌شوند. بنابراین، اثرات بالقوه بر روی جنین احتمالا در سه ماهه دوم و سوم بارداری بیشتر خواهد بود. Reslizumab نیمه عمر طولانی دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. این باید در نظر گرفته شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشد جنین و جنین با تجویز داخل وریدی رسلیزوماب در طول ارگانوژنز به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در دوزهایی که تقریباً 6 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) در موش‌ها و تقریباً 17 برابر قرار گرفتن در معرض در Datarabbits در معرض قرار گرفتند، وجود نداشت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، شواهد نشان می دهد که خطر ابتلا به پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد وجود دارد. سطح کنترل آسم باید در زنان باردار به دقت کنترل شود و درمان در صورت لزوم برای حفظ کنترل مطلوب تنظیم شود. داده‌های حیوانی در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی-جنی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار یک دوز واحد رزلیزوماب را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای 2، 10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند (4/0، 5/1 و 6 برابر مواجهه‌های به دست آمده در MRHD در موش‌ها بر اساس 3.6 برابر، 7 برابر AUC و 1. در MRHD در خرگوش بر اساس mg/kg به دست آمد). Reslizumab در موش یا خرگوش تراتوژن نبود. رشد جنینی- جنینی موش‌های دارای کمبود اینترلوکین 5 (IL-5) به طور کلی نسبت به موش‌های نوع وحشی بی‌تأثیر گزارش شده است. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، موش‌های باردار CD-1 در طول اندام‌زایی در روزهای 6 و 18 حاملگی و در روز 14 پس از زایمان با دوز 10 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (1.5 و 6 برابر مواجهه‌های حاصل در MRHD بر اساس AUC) رزلیزوماب دریافت کردند. Reslizumab تا حدود 4 ماه پس از تولد هیچ تأثیری بر رشد جنین نداشت. Reslizumab از جفت موش باردار عبور کرد. غلظت سرمی نوزادان در روز 14 پس از زایمان تقریباً 6 تا 8 درصد از آنهایی بود که در دام ها (موش های ماده والدین) بودند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا رزلیزوماب در شیر انسان وجود دارد یا خیر، و اثرات رزلیزوماب بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود و تولید شیر شناخته شده نیست. با این حال، IgG انسان در شیر انسان وجود دارد. Reslizumab در شیر موش های شیرده به دنبال دوز در دوران بارداری وجود داشت [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به CINQAIR و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از CINQAIR یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها Reslizumab در شیر موش‌های CD-1 شیردهی که رزلیزوماب را با دوز 10 یا 50 میلی‌گرم/کیلوگرم دریافت کردند (1.5 و 6 برابر مواجهه‌های حاصل از MRHD بر اساس AUC) در دوران بارداری در روزهای 6 و 18 بارداری و در روز 14 پس از زایمان دفع شد.

8.4 استفاده در کودکان CINQAIR برای استفاده در کودکان زیر 18 سال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال (سن 17 سال و کمتر) ثابت نشده است. CINQAIR در 39 بیمار 12 تا کمتر از 18 سال مبتلا به آسم در دو مطالعه 52 هفته ای تشدید و یک مطالعه 16 هفته ای عملکرد ریه مورد بررسی قرار گرفت. در مطالعات تشدید، بیماران باید حداقل 1 تشدید آسم را که نیاز به استفاده سیستمیک کورتیکواستروئید در سال قبل از ورود به مطالعه داشتند، داشته باشند. در این مطالعات، میزان تشدید آسم در بیماران نوجوان تحت درمان با CINQAIR بیشتر از دارونما بود (CINQAIR n=14، نرخ 2.86، 95% فاصله اطمینان (CI) [1.02 تا 8.09] و دارونما n=11، نرخ 1.37، 95% فاصله اطمینان (CI) [0.57 تا 0.57]: نسبت نرخ 2.09، 95% فاصله اطمینان (CI) [0.82 تا 5.36]).

8.5 استفاده در سالمندان CINQAIR در 122 بیمار 65 ساله و بالاتر مبتلا به آسم در دو مطالعه 52 هفته ای تشدید و دو مطالعه 16 هفته ای عملکرد ریه مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز CINQAIR در بیماران سالمند ضروری نیست.

خلاصه خطر داده های مربوط به قرار گرفتن در معرض حاملگی از آزمایشات بالینی برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو کافی نیست. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، مانند رزلیزوماب، در طول بارداری به صورت خطی از جفت منتقل می‌شوند. بنابراین، اثرات بالقوه بر روی جنین احتمالا در سه ماهه دوم و سوم بارداری بیشتر خواهد بود. Reslizumab نیمه عمر طولانی دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. این باید در نظر گرفته شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، شواهدی مبنی بر اثرات نامطلوب رشد جنین و جنین با تجویز داخل وریدی رسلیزوماب در طول ارگانوژنز به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در دوزهایی که تقریباً 6 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) در موش‌ها و تقریباً 17 برابر قرار گرفتن در معرض در Datarabbits در معرض قرار گرفتند، وجود نداشت. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، شواهد نشان می دهد که خطر ابتلا به پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن حاملگی در نوزاد وجود دارد. سطح کنترل آسم باید در زنان باردار به دقت کنترل شود و درمان در صورت لزوم برای حفظ کنترل مطلوب تنظیم شود. داده‌های حیوانی در 2 مطالعه جداگانه رشد جنینی-جنی، موش‌ها و خرگوش‌های باردار یک دوز واحد رزلیزوماب را در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای 2، 10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند (4/0، 5/1 و 6 برابر مواجهه‌های به دست آمده در MRHD در موش‌ها بر اساس 3.6 برابر، 7 برابر AUC و 1. در MRHD در خرگوش بر اساس mg/kg به دست آمد). Reslizumab در موش یا خرگوش تراتوژن نبود. رشد جنینی- جنینی موش‌های دارای کمبود اینترلوکین 5 (IL-5) به طور کلی نسبت به موش‌های نوع وحشی بی‌تأثیر گزارش شده است. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، موش‌های باردار CD-1 در طول اندام‌زایی در روزهای 6 و 18 حاملگی و در روز 14 پس از زایمان با دوز 10 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (1.5 و 6 برابر مواجهه‌های حاصل در MRHD بر اساس AUC) رزلیزوماب دریافت کردند. Reslizumab تا حدود 4 ماه پس از تولد هیچ تأثیری بر رشد جنین نداشت. Reslizumab از جفت موش باردار عبور کرد. غلظت سرمی نوزادان در روز 14 پس از زایمان تقریباً 6 تا 8 درصد از آنهایی بود که در دام ها (موش های ماده والدین) بودند.

CINQAIR برای استفاده در کودکان زیر 18 سال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال (سن 17 سال و کمتر) ثابت نشده است. CINQAIR در 39 بیمار 12 تا کمتر از 18 سال مبتلا به آسم در دو مطالعه 52 هفته ای تشدید و یک مطالعه 16 هفته ای عملکرد ریه مورد بررسی قرار گرفت. در مطالعات تشدید، بیماران باید حداقل 1 تشدید آسم را که نیاز به استفاده سیستمیک کورتیکواستروئید در سال قبل از ورود به مطالعه داشتند، داشته باشند. در این مطالعات، میزان تشدید آسم در بیماران نوجوان تحت درمان با CINQAIR بیشتر از دارونما بود (CINQAIR n=14، نرخ 2.86، 95% فاصله اطمینان (CI) [1.02 تا 8.09] و دارونما n=11، نرخ 1.37، 95% فاصله اطمینان (CI) [0.57 تا 0.57]: نسبت نرخ 2.09، 95% فاصله اطمینان (CI) [0.82 تا 5.36]).

CINQAIR در 122 بیمار 65 ساله و بالاتر مبتلا به آسم در دو مطالعه 52 هفته ای تشدید و دو مطالعه 16 هفته ای عملکرد ریه مورد بررسی قرار گرفت. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز CINQAIR در بیماران سالمند ضروری نیست.

CINQAIR (reslizumab) یک آنتی بادی مونوکلونال آنتاگونیست اینترلوکین-5 انسانی (IgG4κ) است. Reslizumab با فناوری DNA نوترکیب در سلول‌های غیر ترشحی 0 (NS0) میلوم موش تولید می‌شود. رسلیزوماب دارای وزن مولکولی تقریباً 147 کیلو دالتون است. CINQAIR یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف تا کمی تیره/ مادی، بی رنگ تا کمی زرد (تزریق) برای انفوزیون داخل وریدی است. از آنجایی که CINQAIR یک پروتئین است، ذرات پروتئینی ممکن است در محلول وجود داشته باشند که به صورت ذرات شفاف تا سفید و بی شکل به نظر می رسند. هر ویال یکبار مصرف حاوی 100 میلی گرم رزلیزوماب در 10 میلی لیتر است. هر میلی لیتر حاوی 10 میلی گرم رزلیزوماب، اسید استیک گلاسیال (0.12 میلی گرم)، تری هیدرات استات سدیم (2.45 میلی گرم) و ساکارز (70 میلی گرم)، با pH 5.5 است.

12.1 مکانیسم اثر Reslizumab یک آنتاگونیست اینترلوکین 5 (IgG4، کاپا) است. IL-5 سیتوکین اصلی مسئول رشد و تمایز، جذب، فعال سازی و بقای ائوزینوفیل ها است. Reslizumab با ثابت تفکیک 81 pM به IL-5 متصل می شود و با مسدود کردن اتصال آن به زنجیره آلفای مجتمع گیرنده IL-5 بیان شده بر روی سطح ائوزینوفیل، زیست فعالی IL-5 را مهار می کند. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز آسم است. انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها، لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، سیتوکین ها) در التهاب نقش دارند. Reslizumab، با مهار سیگنالینگ IL-5، تولید و بقای ائوزینوفیل ها را کاهش می دهد. با این حال، مکانیسم اثر رزلیزوماب در آسم به طور قطعی ثابت نشده است.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعات بالینی با CINQAIR 3 میلی گرم بر کیلوگرم، کاهش در تعداد ائوزینوفیل خون پس از اولین دوز مشاهده شد و تا 52 هفته درمان بدون هیچ نشانه ای از تاکی فیلاکسی حفظ شد. میانگین تعداد ائوزینوفیل 696 سلول در میکرولیتر (245=n) و 624 سلول در میکرولیتر (244=n) در ابتدا بود و 55 سلول در میکرولیتر (کاهش 92%، n=212) و 496 سلول در میکرولیتر (21% کاهش، n=212 گروه CINQ، ویزیت 212 گروه C و IR در محل درمان و بازدید IRQINQ، n=212) بود. به ترتیب. کاهش زودهنگام ائوزینوفیل در زیرمجموعه‌ای از بیمارانی که تعداد ائوزینوفیل خون در روزهای 2-3 ارزیابی شده بود، آشکار بود: 220 سلول/mcL و 610/mcL برای CINQAIR (n=35) و دارونما (n=32)، به ترتیب. ائوزینوفیل ها در بیماران تحت درمان با CINQAIR که یک ارزیابی پیگیری 90 روزه (n=35، 480 سلول در میکرولیتر)، تقریباً 120 روز پس از آخرین دوز CINQAIR را تکمیل کردند، به حالت اولیه بازگشتند. کاهش ائوزینوفیل‌های خون مربوط به سطوح سرمی رزلیزوماب بود، به‌عنوان مثال، کاهش بیشتر ائوزینوفیل‌های خون در افراد با غلظت سرمی رزلیزوماب بالاتر مشاهده شد. آنتی بادی های ضد رزلیزوماب اورژانسی در درمان با اثر کاهش ائوزینوفیل خون توسط رزلیزوماب تداخلی نداشتند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک (PK) رزلیزوماب در بزرگسالان سالم (130 نفر)، در بیماران مبتلا به آسم (438 نفر)، و در سایر جمعیت های بیمار (236 نفر) مشخص شد. ویژگی‌های PK رزلیزوماب در این جمعیت‌ها مشابه بود. تنوع بین فردی در اوج و قرار گرفتن در معرض کلی تقریبا 20-30٪ بود. حداکثر غلظت سرمی معمولاً در پایان انفوزیون مشاهده شد. غلظت رزلیزوماب سرم به طور کلی از اوج به صورت دو فازی کاهش یافت. به دنبال دوزهای متعدد، غلظت سرمی رزلیزوماب تقریباً 1.5 تا 1.9 برابر انباشته شد. به نظر می رسد قرار گرفتن در معرض سیستمیک با رزلیزوماب تحت تأثیر وجود آنتی بادی های ضد رزلیزوماب اورژانسی در درمان قرار نگرفت. توزیع Reslizumab دارای حجم توزیع تقریباً 5 لیتر است که حداقل توزیع را در بافت های خارج عروقی نشان می دهد. متابولیسم مانند سایر آنتی بادی های مونوکلونال، رزلیزوماب توسط پروتئولیز آنزیمی به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک تجزیه می شود. از آنجایی که رزلیزوماب به یک هدف محلول متصل می شود، انتظار نمی رود که از طریق پاکسازی با واسطه هدف عبور کند. حذف کلیرانس Reslizumab تقریباً 7 میلی لیتر در ساعت بود. نیمه عمر Reslizumab حدود 24 روز است. جمعیت های خاص سن، نژاد، و جنسیت جمعیت تجزیه و تحلیل PK نشان داد که هیچ اثر قابل توجهی از سن، نژاد، یا جنسیت بر روی PK reslizumab وجود ندارد. نارسایی کبدی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نارسایی کبدی بر PK رزلیزوماب انجام نشد. نتایج تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشان داد که تفاوت معنی‌داری در PK رزلیزوماب بین بیمارانی که تست‌های عملکرد کبدی نرمال داشتند (بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN و آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] کمتر یا مساوی ULN) و افزایش خفیف تست‌های عملکرد کبدی (بیلی روبین کل کمتر یا برابر با ULN تا 5 یا ULN) وجود نداشت. AST بزرگتر از ULN و بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN). نارسایی کلیوی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نارسایی کلیوی بر PK رزلیزوماب انجام نشده است. نتایج تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشان داد که تفاوت معنی داری در PK رزلیزوماب بین بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] بیشتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60-219/89 میلی لیتر مجدد) و 3/3 میلی لیتر در دقیقه وجود ندارد. اختلال (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2). تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که بعید است IL-5 و رزلیزوماب بر فعالیت آنزیم های CYP1A2، 2B6 یا 3A4 تأثیر بگذارند. هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی بالینی با رزلیزوماب انجام نشده است. تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشان می دهد که استفاده همزمان از آنتاگونیست های لکوترین یا کورتیکواستروئیدها بر PK رزلیزوماب تأثیر نمی گذارد.

Reslizumab یک آنتاگونیست اینترلوکین 5 (IgG4، کاپا) است. IL-5 سیتوکین اصلی مسئول رشد و تمایز، جذب، فعال سازی و بقای ائوزینوفیل ها است. Reslizumab با ثابت تفکیک 81 pM به IL-5 متصل می شود و با مسدود کردن اتصال آن به زنجیره آلفای مجتمع گیرنده IL-5 بیان شده بر روی سطح ائوزینوفیل، زیست فعالی IL-5 را مهار می کند. التهاب جزء مهمی در پاتوژنز آسم است. انواع سلول های متعدد (مانند ماست سل ها، ائوزینوفیل ها، نوتروفیل ها، ماکروفاژها، لنفوسیت ها) و واسطه ها (مانند هیستامین، ایکوزانوئیدها، لکوترین ها، سیتوکین ها) در التهاب نقش دارند. Reslizumab، با مهار سیگنالینگ IL-5، تولید و بقای ائوزینوفیل ها را کاهش می دهد. با این حال، مکانیسم اثر رزلیزوماب در آسم به طور قطعی ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی با CINQAIR 3 میلی گرم بر کیلوگرم، کاهش در تعداد ائوزینوفیل خون پس از اولین دوز مشاهده شد و تا 52 هفته درمان بدون هیچ نشانه ای از تاکی فیلاکسی حفظ شد. میانگین تعداد ائوزینوفیل 696 سلول در میکرولیتر (245=n) و 624 سلول در میکرولیتر (244=n) در ابتدا بود و 55 سلول در میکرولیتر (کاهش 92%، n=212) و 496 سلول در میکرولیتر (21% کاهش، n=212 گروه CINQ، ویزیت 212 گروه C و IR در محل درمان و بازدید IRQINQ، n=212) بود. به ترتیب. کاهش زودهنگام ائوزینوفیل در زیرمجموعه‌ای از بیمارانی که تعداد ائوزینوفیل خون در روزهای 2-3 ارزیابی شده بود، آشکار بود: 220 سلول/mcL و 610/mcL برای CINQAIR (n=35) و دارونما (n=32)، به ترتیب. ائوزینوفیل ها در بیماران تحت درمان با CINQAIR که یک ارزیابی پیگیری 90 روزه (n=35، 480 سلول در میکرولیتر)، تقریباً 120 روز پس از آخرین دوز CINQAIR را تکمیل کردند، به حالت اولیه بازگشتند. کاهش ائوزینوفیل‌های خون مربوط به سطوح سرمی رزلیزوماب بود، به‌عنوان مثال، کاهش بیشتر ائوزینوفیل‌های خون در افراد با غلظت سرمی رزلیزوماب بالاتر مشاهده شد. آنتی بادی های ضد رزلیزوماب اورژانسی در درمان با اثر کاهش ائوزینوفیل خون توسط رزلیزوماب تداخلی نداشتند.

فارماکوکینتیک (PK) رزلیزوماب در بزرگسالان سالم (130 نفر)، در بیماران مبتلا به آسم (438 نفر)، و در سایر جمعیت‌های بیمار (236 نفر) مشخص شد. ویژگی‌های PK رزلیزوماب در این جمعیت‌ها مشابه بود. تنوع بین فردی در اوج و قرار گرفتن در معرض کلی تقریبا 20-30٪ بود. حداکثر غلظت سرمی معمولاً در پایان انفوزیون مشاهده شد. غلظت رزلیزوماب سرم به طور کلی از اوج به صورت دو فازی کاهش یافت. به دنبال دوزهای متعدد، غلظت سرمی رزلیزوماب تقریباً 1.5 تا 1.9 برابر انباشته شد. به نظر می رسد قرار گرفتن در معرض سیستمیک با رزلیزوماب تحت تأثیر وجود آنتی بادی های ضد رزلیزوماب اورژانسی در درمان قرار نگرفت. توزیع Reslizumab دارای حجم توزیع تقریباً 5 لیتر است که حداقل توزیع را در بافت های خارج عروقی نشان می دهد. متابولیسم مانند سایر آنتی بادی های مونوکلونال، رزلیزوماب توسط پروتئولیز آنزیمی به پپتیدها و اسیدهای آمینه کوچک تجزیه می شود. از آنجایی که رزلیزوماب به یک هدف محلول متصل می شود، انتظار نمی رود که از طریق پاکسازی با واسطه هدف عبور کند. حذف کلیرانس Reslizumab تقریباً 7 میلی لیتر در ساعت بود. نیمه عمر Reslizumab حدود 24 روز است. جمعیت های خاص سن، نژاد، و جنسیت جمعیت تجزیه و تحلیل PK نشان داد که هیچ اثر قابل توجهی از سن، نژاد، یا جنسیت بر روی PK reslizumab وجود ندارد. نارسایی کبدی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نارسایی کبدی بر PK رزلیزوماب انجام نشد. نتایج تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشان داد که تفاوت معنی‌داری در PK رزلیزوماب بین بیمارانی که تست‌های عملکرد کبدی نرمال داشتند (بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN و آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] کمتر یا مساوی ULN) و افزایش خفیف تست‌های عملکرد کبدی (بیلی روبین کل کمتر یا برابر با ULN تا 5 یا ULN) وجود نداشت. AST بزرگتر از ULN و بیلی روبین کل کمتر یا مساوی ULN). نارسایی کلیوی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نارسایی کلیوی بر PK رزلیزوماب انجام نشده است. نتایج تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشان داد که تفاوت معنی داری در PK رزلیزوماب بین بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] بیشتر یا مساوی 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60-219/89 میلی لیتر مجدد) و 3/3 میلی لیتر در دقیقه وجود ندارد. اختلال (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2). تداخلات دارویی داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که بعید است IL-5 و رزلیزوماب بر فعالیت آنزیم های CYP1A2، 2B6 یا 3A4 تأثیر بگذارند. هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی بالینی با رزلیزوماب انجام نشده است. تجزیه و تحلیل PK جمعیت نشان می دهد که استفاده همزمان از آنتاگونیست های لکوترین یا کورتیکواستروئیدها بر PK رزلیزوماب تأثیر نمی گذارد.

جهش زایی، اختلال در باروری در یک سنجش زیستی 6 ماهه، رزلیزوماب هر 2 هفته یک بار به مدت 26 هفته متوالی (14 دوز کل) به صورت داخل وریدی در موش‌های Tg.rasH2 با دوزهای تا 516 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر دوز تجویز شد. هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی وجود نداشت. ادبیات منتشر شده با استفاده از مدل های حیوانی نشان می دهد که IL-5 و ائوزینوفیل ها بخشی از یک واکنش التهابی اولیه در محل تومورزایی هستند و می توانند باعث رد تومور شوند. با این حال، گزارش های دیگر نشان می دهد که نفوذ ائوزینوفیل به تومورها می تواند باعث رشد تومور شود. بنابراین، خطر بدخیمی در انسان از آنتی بادی به IL-5 مانند رزلیزوماب ناشناخته است. در یک مطالعه باروری، تجویز رزلیزوماب به موش‌های والدین با دوزهای تا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 6 برابر MRHD بر اساس AUC) هیچ تأثیری بر جفت‌گیری یا باروری نر یا ماده نداشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) مراجعه کنید. حساسیت/آنافیلاکسی به بیماران اطلاع دهید که با تجویز CINQAIR واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی رخ داده است. به بیماران در مورد علائم و نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط و آنافیلاکسی (مانند درگیری پوست یا مخاط، اختلال در راه‌های هوایی، کاهش فشار خون) آموزش دهید. به بیماران آموزش دهید که در صورت مشاهده علائم واکنش آلرژیک پس از دریافت انفوزیون CINQAIR، فوراً با متخصص مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نه برای علائم حاد یا بیماری رو به وخامت به بیماران اطلاع دهید که CINQAIR علائم حاد آسم یا تشدید حاد را درمان نمی کند. به بیماران اطلاع دهید که در صورت کنترل نشدن آسم یا بدتر شدن پس از شروع درمان با CINQAIR [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، به دنبال مشاوره پزشکی باشند. مشاور بدخیمی بیماران تحت درمان با CINQAIR در مورد خطر بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. کاهش دوز کورتون به بیماران اطلاع دهید که کورتیکواستروئیدهای سیستمیک یا استنشاقی را قطع نکنند مگر زیر نظر مستقیم پزشک. به بیماران اطلاع دهید که کاهش دوز کورتیکواستروئید ممکن است با علائم محرومیت سیستمیک همراه باشد و/یا شرایطی را که قبلاً توسط درمان سیستمیک کورتیکواستروئید سرکوب شده‌اند، از بین ببرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سازنده: Teva Respiratory, LLC West Chester, PA 19380 U.S. شماره مجوز 2047 ثبت اختراع ایالات متحده RE39,548 and 6,056,957 ©2020 Teva Respiratory, LLC CNQ-004