Resmetirom

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب‌گذاری توضیح داده شده است: سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] واکنش‌های جانبی مرتبط با کیسه صفرا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2 مراجعه کنید)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی با REZDIFFRA (گزارش‌شده در حداقل 5 درصد از بیماران) و بالاتر از 5 درصد است: اسهال، تهوع، خارش، استفراغ، یبوست، درد شکم و سرگیجه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Madrigal Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-905-0324 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. ایمنی REZDIFFRA در دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما که در مجموع 2019 بیمار را مورد بررسی قرار دادند. کارآزمایی 1 کارآزمایی 1 شامل بیمارانی بود که دارای MASH غیرسیروتیک با مراحل F2 و F3 فیبروز در شرایط واجد شرایط بودند (888=n) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب منتهی به قطع نرخ‌های بروز تعدیل‌شده با قرار گرفتن در معرض (EAIRs) در هر 100 نفر-سال (PY) برای قطع درمان به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب در گروه‌های دوز REZDIFFRA بالاتر بود: 4 در 100 PY، 5 در هر 100 PYREZ، 5 در هر 100 در هر مکان PYRA,10، 80 میلی گرم یک بار در روز، و REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز، به ترتیب بازوها. اسهال و تهوع شایع ترین علل قطع درمان بودند. عوارض جانبی رایج جدول 1 EAIR در هر 100 PY را برای عوارض جانبی رایجی که در حداقل 5 درصد از بیماران مبتلا به فیبروز F2 یا F3 تحت درمان با REZDIFFRA در هر دو گروه دارویی رخ داده و بیشتر از آنچه برای دارونما گزارش شده بود، نشان می دهد. جدول 1: نرخ بروز تعدیل شده با قرار گرفتن در معرض (EAIR) عوارض جانبی شایع گزارش شده با REZDIFFRA در بیماران بزرگسال مبتلا به MASH غیرسیروتیک (کارآزمایی 1) a, b, c یک جمعیت شامل بیماران بزرگسال مبتلا به MASH غیرسیروتیک با فیبروز کبدی است (مراحل F2 و F3 در شرایط واجد شرایط). b میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 68 هفته برای دارونما، 74 هفته برای REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز، و 66 هفته برای REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز بود. c EAIR در هر 100 نفر-سال (PY) است که در آن کل PYها به ترتیب 435، 435 و 407 برای گروه دارونما، 80 میلی گرم یک بار در روز و 100 میلی گرم یک بار در روز بود. d EAIR در هر 100 PY را می توان به عنوان تعداد تخمینی اولین رخدادهای واکنش نامطلوب در صورتی که 100 بیمار به مدت یک سال تحت درمان قرار گیرند، تفسیر کرد. اختصارات: EAIR، نرخ بروز تعدیل شده در معرض قرار گرفتن. PY، نفر-سال؛ MASH، استئاتوهپاتیت مرتبط با اختلال متابولیک واکنش نامطلوب دارونما N=294 n (EAIR d ) REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز N = 298 n (EAIR d ) REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز N = 296 n (EAIR (28 روز) 5 روز 98 (33) تهوع 36 (9) 65 (18) 51 (15) خارش 18 (4) 24 (6) 36 (10) استفراغ 15 (4) 27 (7) 30 (8) یبوست 18 (4) 20 (5) 25 (28) شکم (2) (8) (7) سرگیجه 6 (1) 17 (4) 17 (4) عوارض جانبی گوارشی بروز عوارض جانبی گوارشی برای گروه دارویی REZDIFFRA در مقایسه با دارونما بیشتر بود. EAIR برای عوارض جانبی گوارشی به ترتیب 57 در 100 PY، 73 در 100 PY، و 89 در 100 PY در گروه دارونما، REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز، REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز بود. اسهال معمولاً در اوایل شروع درمان شروع شد و شدت آن خفیف تا متوسط ​​بود. زمان متوسط ​​(Q1 تا Q3) تا یک رویداد اسهالی به ترتیب 39 (2 تا 195) روز، 17 (3 تا 70) روز و 6 (2 تا 54) روز در گروه دارونما، REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز و REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز بود. میانگین مدت زمان اسهال برای دارونما 9 روز بود در مقایسه با 20 روز برای هر دو گروه REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز و REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز. تهوع نیز در اوایل درمان شروع شد و شدت آن خفیف تا متوسط ​​بود. در بین بیماران مبتلا به حالت تهوع، میانگین زمان (Q1 تا Q3) تا یک رویداد تهوع 85 (24 تا 347) روز، 28 (2 تا 162) روز و 5 (2 تا 40) روز در دارونما، REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز، و REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز به ترتیب بود. متوسط ​​طول مدت تهوع برای بیمارانی که در گروه دارونما، REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز و REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز به ترتیب 17 روز، 26 روز و 28 روز بود. استفراغ و درد شکم عوارض جانبی خفیف تا متوسط ​​بود. واکنش‌های حساسیت مفرط واکنش‌هایی مانند کهیر و بثورات، که ممکن است منعکس‌کننده حساسیت دارویی باشد، در بیماران دریافت‌کننده REZDIFFRA مشاهده شد. EAIR برای کهیر به ترتیب 0.2 در 100 PY، 0.7 در 100 PY و 1.5 در 100 PY در گروه دارونما، REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز و REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز بود. EAIR برای راش 3 در 100 PY در گروه دارونما و REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز در مقایسه با 5 در 100 PY در گروه REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز بود. عوارض جانبی مرتبط با کیسه صفرا در گروه های درمانی در مقایسه با دارونما، بروز سنگ کلیه، کوله سیستیت حاد و پانکراتیت انسدادی (سنگ کیسه صفرا) بیشتر بود. با این حال، EAIR برای این رویدادها کمتر از 1 در 100 PY برای همه گروه‌های درمانی بود. عوارض جانبی کمتر شایع واکنش‌های جانبی اضافی که در گروه REZDIFFRA در مقایسه با دارونما، در کمتر از 5 درصد بیماران بیشتر رخ داد، شامل کاهش اشتها، نفخ شکم، مدفوع غیرطبیعی، دیسگوزی، سرگیجه، آریتمی، تپش قلب، افسردگی، تمایل به خون‌ریزی، هیپوگلیسمی، اریتم، هیپوگلیسمی بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی تست های کبدی افزایش میانگین سطوح آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) در 4 هفته اول پس از شروع درمان با REZDIFFRA مشاهده شد. در هر دو گروه دوز REZDIFFRA، میانگین افزایش مقادیر ALT و AST کمتر از 1.5 برابر سطح پایه در 4 هفته پس از شروع درمان بود. این مقادیر حدود 8 هفته پس از شروع درمان به حالت اولیه بازگشتند. جدول 2 فراوانی افزایش تست کبد را در طول کارآزمایی 1 نشان می دهد. جدول 2: فرکانس افزایش تست کبد در کارآزمایی 1 افزایش TB بیماران مبتلا به سندرم گیلبرت را شامل می شود. دارونما (%) REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز (%) REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز (%) ALT > 3x ULN 10 11 13 ALT > 5x ULN 2 2 AST > 3x ULN 10 9 12 AST > 5x ULN 2x ULN 2 تست های عملکرد تیروئید کاهش سطح T4 بدون پروهورمون (FT4) به طور متوسط 2%، 13% و 17% در 12 ماهگی در بیماران تحت درمان با دارونما، REZDIFFRA 80 میلی گرم یک بار در روز، و REZDIFFRA 100 میلی گرم یک بار در روز مشاهده شد. به ترتیب، با حداقل تغییرات در هورمون فعال T3 یا در TSH. هیچ یافته بالینی مرتبط با کاهش FT4 وجود نداشت. داده‌های ایمنی اضافی ارزیابی ایمنی REZDIFFRA همچنین شامل تجزیه و تحلیل یک کارآزمایی ایمنی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما بود که شامل 969 بیمار از یک جمعیت بیمار مربوطه بود (دارونما [n=318]، REZDIFFRA 80 میلی‌گرم یک بار در روز [n=327]، و REZDIFFRA 100 میلی‌گرم 24 یک‌بار در روز] [n). داده‌های کارآزمایی ایمنی با داده‌های بیماران MASH مبتلا به فیبروز F2 و F3 در شرایط واجد شرایط بودن (n=888) و داده‌های 162 بیمار دیگر از یک جمعیت بیمار مربوطه که در کارآزمایی 1 ثبت‌نام کردند، ترکیب شد. در جمعیت ترکیبی ایمنی (n=2019)، میانگین سن (Q1 تا Q3) بیماران در ابتدا 565 سال (50) سال بود. 55 درصد زن، 28 درصد اسپانیایی تبار، 89 درصد سفیدپوست، 2 درصد آسیایی و 4 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. مشخصات ایمنی حاصل از این تجزیه و تحلیل ترکیبی مشابه با کارآزمایی 1 بود، به غیر از یک مورد سمیت کبدی در کارآزمایی ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

نارسایی کبدی: از مصرف REZDIFFRA در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی (کلاس B یا C Child-Pugh) خودداری کنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد مصرف REZDIFFRA در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که مربوط به MASH زمینه ای با فیبروز کبدی است (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، اثرات نامطلوب بر رشد جنین و جنین در خرگوش‌های باردار تحت درمان با رزمتیروم با 3.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده در طول اندام‌زایی رخ داد. این اثرات با سمیت مادری همراه بود، در حالی که هیچ اثر جنینی-جنی در سطوح دوز پایین تر با تحمل بهتر در خرگوش های باردار مشاهده نشد. در موش‌های باردار تحت درمان با رزمتیروم یا متابولیت MGL-3623، هیچ اثر رشد جنینی- جنینی مشاهده نشد. یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های با دوز مادری رزمتیروم در طول اندام‌زایی تا شیردهی، کاهش وزن هنگام تولد و افزایش بروز مرده‌زایی و مرگ و میر (روزهای 1-4 پس از زایمان) را در 37 برابر حداکثر دوز توصیه شده نشان داد (به داده‌ها مراجعه کنید). این اثرات با سرکوب قابل توجه سطوح T4، T3 و TSH مادر همراه بود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. بارداری را به خط گزارش رویدادهای نامطلوب Madrigal Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-905-0324 یا https://pregnancyregistry.madrigalpharma.com گزارش دهید. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که مربوط به MASH مادر با فیبروز کبدی است، مانند افزایش خطر ابتلا به دیابت بارداری، عوارض فشار خون بالا، زایمان زودرس و خونریزی پس از زایمان. داده ها داده های حیوانی در موش های باردار تحت درمان خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (21 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس AUC [منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما]) یا در خرگوش های باردار که به صورت خوراکی تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس ارگانیسم توصیه شده در روز (2.8 برابر دوز AUC) به صورت خوراکی تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده نشد. تجویز خوراکی mg/kg/day 75 در خرگوش های باردار (3.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس AUC) باعث افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و کاهش در جنین های زنده و وزن جنین شد. این اثرات احتمالاً به دلیل مسمومیت مادر (یعنی کاهش قابل توجه افزایش وزن و مصرف غذا) بود. یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد با استفاده از تجویز خوراکی 3، 30 یا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌های ماده در طول اندام‌زایی از طریق شیردهی انجام شد. درمان با mg/kg/day 100 (37 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس AUC) باعث افزایش تعداد نوزادان مرده، مرگ و میر نوزادان در روزهای 1-4 پس از زایمان و نوزادان بدون شیر در معده شد. وزن هنگام تولد در این گروه دوز 10 درصد کاهش یافت و پس از آن به وزن طبیعی بدن بازگشت. اثرات در فرزندان با کاهش قابل توجه سطوح پلاسمایی T4 (88٪ کاهش)، T3 (79٪ کاهش)، و TSH (44٪ کاهش) همراه بود. هیچ اثری بر رشد پس از تولد در دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7.2 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس AUC) مشاهده نشد. این مطالعه فاقد ارزیابی کامل رشد فیزیکی و عصبی رفتاری در فرزندان بود. با این حال، هیچ اثر resmetirom در آزمون های یادگیری و حافظه مشاهده نشد. متابولیت MGL-3623 برای اثرات آن بر رشد جنین-جنین آزمایش شد. هیچ اثری در موش های باردار تحت درمان خوراکی با MGL-3623 100 میلی گرم بر کیلوگرم (4.7 برابر حداکثر دوز توصیه شده بر اساس AUC برای MGL-3623) در طول دوره اندام زایی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود REZDIFFRA در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به REZDIFFRA و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از REZDIFFRA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی REZDIFFRA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان در کارآزمایی 1، از 594 بیمار مبتلا به MASH که حداقل یک دوز REZDIFFRA دریافت کردند، 149 (25%) 65 سال و بالاتر و 13 (2%) 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی وجود ندارد، اما از نظر عددی بروز عوارض جانبی بیشتر در بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران بالغ جوان‌تر مشاهده شده است.

8.6 نارسایی کلیوی دوز توصیه شده REZDIFFRA در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید مانند بیماران با عملکرد طبیعی کلیه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی از مصرف REZDIFFRA در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده (منطبق با نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی) خودداری کنید. نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس B یا C Child-Pugh) Cmax و AUC را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی REZDIFFRA در بیماران مبتلا به سیروز MASH ثابت نشده است.

12.1 مکانیسم اثر Resmetirom آگونیست نسبی گیرنده هورمون تیروئید بتا (THR-β) است. Resmetirom 83.8 درصد از حداکثر پاسخ را در مقایسه با تری یدوتیرونین (T3) با EC 50 0.21 میکرومولار در یک سنجش عملکردی آزمایشگاهی برای فعال‌سازی THR-β ایجاد کرد. همان سنجش عملکردی برای آگونیسم گیرنده هورمون تیروئید آلفا (THR-α) 48.6٪ کارایی را برای resmetirom نسبت به T3، با EC 50 3.74 میکرومولار نشان داد. THR-β شکل اصلی THR در کبد است و تحریک THR-β در کبد باعث کاهش تری گلیسیرید داخل کبدی می شود، در حالی که فعالیت های هورمون تیروئید در خارج از کبد، از جمله در قلب و استخوان، تا حد زیادی از طریق THR-α انجام می شود.

12.2 فارماکودینامیک نشانگرهای بیماری کبد غیرتهاجمی Resmetirom میزان چربی کبد را که با تصویربرداری تشدید مغناطیسی- کسر چربی چگالی پروتون (MRI-PDFF) یا تضعیف اولتراسوند (مانند پارامتر کاهش کنترل شده (CAP)) اندازه گیری می شود، کاهش می دهد. Resmetirom همچنین سفتی کبد را کاهش می دهد، همانطور که توسط الاستوگرافی گذرا (TE) و فیبروز کبدی تقویت شده (ELF) اندازه گیری می شود. ارتباط بالینی این تغییرات هنوز تایید نشده است. پروهورمون FT4 Resmetirom کاهش غلظت پروهورمون FT4 در اولین ارزیابی در 4 هفته از درمان مشاهده شد. کاهش مشابهی در FT4 در طول درمان مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG) Resmetirom افزایش غلظت گلوبولین اتصال به هورمون جنسی (SHBG) را در اولین ارزیابی در 4 هفته درمان و در مدت زمان طولانی تر درمان مشاهده شد. اهمیت بالینی این تغییر ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز دو برابر حداکثر دوز توصیه شده، رزمتیروم فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک پس از دوزهای یک بار در روز، حالت پایدار معمولاً طی 3 تا 6 روز پس از دوز حاصل می شود. قرار گرفتن در معرض حالت پایدار Resmetirom به صورت متناسب با دوز بین دوزهای 40 میلی گرم (0.5 برابر کمترین دوز توصیه شده تایید شده) و 100 میلی گرم افزایش می یابد. قرار گرفتن در معرض Resmetirom به روشی بیشتر از دوز متناسب بین دوزهای 100 میلی گرم و 200 میلی گرم (2 برابر بالاترین دوز توصیه شده تایید شده) حدود 5.6 برابر افزایش می یابد. قرار گرفتن در معرض Resmetirom 1.5- تا 3 برابر پس از دوز یک بار در روز افزایش یافته است. با این حال، متابولیت MGL-3623 تجمع نمی یابد. مواجهه سیستمیک Resmetirom در حالت پایدار در بیماران MASH در جدول 5 خلاصه شده است. قرار گرفتن در معرض Resmetirom بین بیماران MASH با فیبروز مرحله F2 و فیبروز مرحله F3 مشابه است. جدول 5: Resmetirom برآورد قرار گرفتن در معرض سیستمیک در حالت پایدار در بیماران مبتلا به MASH با فیبروز (F2 و F3) اختصارات: AUC t au,ss = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان در یک بازه دوز در حالت پایدار. C max,ss = حداکثر غلظت در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات حسابی پارامتر Resmetirom 80 میلی گرم میانگین یک بار در روز (CV%) Resmetirom 100 میلی گرم یک بار میانگین روزانه (CV%) C max,ss (ng/mL) a 778 (41.5) 971 (40.9) AUC tau,ss (ng*h/mL 7.850) (65.5) جذب زمان متوسط ​​resmetirom تا حداکثر غلظت پلاسما (T max) تقریباً 4 ساعت پس از دوزهای متعدد روزانه رزمتیروم 80 یا 100 میلی گرم است. اثر غذا هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رزمتیروم پس از تجویز با یک وعده غذایی پرچرب (به ترتیب 150، 250 و 500-600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی) مشاهده نشد. مصرف همزمان غذا باعث کاهش 33 درصدی در Cmax، کاهش 11 درصدی در AUC و تاخیر در میانگین Tmax به میزان حدود 2 ساعت در مقایسه با شرایط ناشتا شد. توزیع Resmetirom حجم توزیع ظاهری (Vd/F) در حالت پایدار 68 (227%) L. Resmetirom بیشتر از 99% پروتئین متصل است. حذف نیمه عمر پایانی پلاسمایی Resmetirom (t½) 4.5 ساعت و کلیرانس ظاهری حالت پایدار (CL/F) 17.5 (56.3%) L/h است. متابولیسم Resmetirom توسط CYP2C8 متابولیزه می شود و توسط سایر آنزیم های CYP در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه نمی شود. MGL-3623 یک متابولیت اصلی با قدرت 28 برابر کمتر از resmetirom برای THR-β است. MGL-3623 نشان دهنده 33 تا 51 درصد AUC رسمتیرم در حالت پایدار پس از تجویز 100 میلی گرم یک بار در روز است. دفع پس از تجویز خوراکی 100 میلی گرم دوز رادیواکتیو رسمتیروم، تقریباً 67 درصد از کل دوز رادیواکتیو در مدفوع، بیشتر به صورت متابولیت ها و 24 درصد از کل دوز رادیواکتیو در ادرار بازیابی شد. Resmetirom برچسب دار بدون تغییر در مدفوع تشخیص داده نشد و 1٪ از دوز بازیافت شده در ادرار را تشکیل می داد. متابولیت MGL-3623 به ترتیب 3.3 و 16 درصد از دوز بازیابی شده در مدفوع و ادرار را تشکیل می دهد. متابولیت اسید اگزالیک در پلاسما مشاهده شد اما در ادرار مشاهده نشد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک رزمتیروم بر اساس سن (18 تا 83 سال)، جنس، نژاد (سفید، سیاه، یا آسیایی)، یا ژنوتیپ ABCG2 (BCRP p.Gln141Lys، p.Val12Met) مشاهده نشد. آنالیزهای PK جمعیت نشان داد که هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک رزمتیروم از طریق نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی وجود ندارد (eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD)). در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، CKD-EPI)، دوز تکراری 100 میلی‌گرم یک بار در روز رزمتیروم منجر به افزایش تقریباً 1.5 برابری AUC رزمتیرم و افزایش 1.3 برابری در resmetirom Cmax در مقایسه با افراد سالم شد. در همان مطالعه، MGL-3623 AUC tau 1.4 برابر بیشتر و Cmax در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، 1.06 برابر بیشتر از افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود. وزن بدن تفاوت بالینی قابل توجهی در مواجهه با رزمتیروم با دوز توصیه شده بر اساس وزن مشاهده نشد. با این حال، resmetirom CL/F و Vd/F با افزایش وزن بدن افزایش می‌یابد، و در نتیجه در بیمارانی که وزن بدن بالاتری دارند، همان دوز را دریافت می‌کنند که بیماران با وزن پایین‌تر، کمتر در معرض رزمتیروم قرار می‌گیرند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: پس از دوز مکرر 80 میلی گرم یک بار در روز رسمتیروم به مدت 6 روز، AUC رسمتیرم در بیماران با نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کبدی (Child-Pugh A، B و C) به ترتیب 1.3 برابر، 2.7 برابر و 19 برابر بیشتر از افراد با عملکرد هپا طبیعی بود. Resmetirom C max در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 1.2 برابر، 1.7 برابر و 8.1 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود (جدول 6). در همان مطالعه، MGL-3623 AUC tau در بیماران با نارسایی خفیف، متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 1.3، 2 برابر و 5.8 برابر بیشتر از افراد با عملکرد طبیعی کبد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جدول 6: میانگین (CV%) قرار گرفتن در معرض سیستمیک Resmetirom در افراد با عملکرد طبیعی کبد و بیماران غیر MASH با نارسایی کبدی پس از 80 میلی گرم Resmetirom یک بار در روز به مدت 6 روز و تغییر مواجهه نسبت به عملکرد طبیعی کبد پارامترهای مواجهه به عنوان میانگین (8٪ CV) توضیحات ارائه شده است: AUC tau,ss = مساحت زیر منحنی غلظت در مقابل زمان در یک بازه دوز در حالت پایدار. C max,ss = حداکثر غلظت در حالت پایدار. CV = ضریب تغییرات حسابی پارامتر عملکرد طبیعی کبد (N = 7) Child-Pugh کلاس A خفیف (N = 10) B متوسط (N = 9) C شدید (N = 3) Resmetirom C max,ss (ng/mL) a 1070 (51.0) (51.0) (51.0) (673). 7730 (17.4) AUC tau,ss (ng*h/mL) a 5100 (51.5) 5570 (66.4) 15100 (65.8) b 97600 (39.0) MASH بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کودک-Pugh): میانگین هندسی AUC و Cmax در بیماران مبتلا به سیروز MASH با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A؛ n = 20) به ترتیب 6% بیشتر و 10% کمتر در مقایسه با بیماران MASH غیرسیروتیک پس از دوز 100 میلی گرمی یک بار در روز رزمتیرم به مدت 6 روز بود. ایمنی و اثربخشی رزمتیروم در بیماران مبتلا به سیروز MASH ثابت نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های CYP2C8 متوسط: Resmetirom C max 1.3 برابر و AUC 1.7 برابر پس از مصرف همزمان دوزهای متعدد رسمتیروم 100 میلی‌گرم در روز با کلوپیدوگرل (یک مهارکننده متوسط CYP2C8 در افراد سالم) افزایش یافت. تعاملات (7.1) ] . بسترهای CYP2C8: پیوگلیتازون (یک سوبسترای CYP2C8) C max بدون تغییر بود و AUC به دنبال مصرف همزمان یک دوز خوراکی پیوگلیتازون (15 میلی گرم) با رسمتیروم در حالت پایدار (100 میلی گرم در روز) در افراد سالم 1.5 برابر افزایش یافت [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). سیمواستاتین: سیمواستاتین (سوبسترای OATP1B1 و OATP1B3) C max 1.4 برابر و AUC 1.7 برابر به دنبال مصرف همزمان یک دوز خوراکی سیمواستاتین (20 میلی گرم) با رسمتیروم در حالت پایدار (100 میلی گرم در روز) در افراد سالم افزایش یافت (نگاه کنید به D7). روزوواستاتین: روزوواستاتین (سوبسترای BCRP، OATP1B1 و OATP1B3) C max 1.8 برابر و AUC 1.4 برابر پس از استفاده همزمان از یک دوز خوراکی خوراکی روزوواستاتین (20 میلی گرم) با رسمتیروم در حالت پایدار (100 میلی گرم در روز) در افراد سالم (100 میلی گرم در روز) در افراد سالم افزایش یافت. پراواستاتین: پراواستاتین (سوبسترای OATP1B1 و OATP1B3) C max 1.3 برابر و AUC 1.4 برابر پس از استفاده همزمان از یک دوز خوراکی خوراکی پراواستاتین (40 میلی گرم) با رسمتیروم در حالت پایدار (100 میلی گرم در روز) در افراد سالم افزایش یافت. آتورواستاتین: آتورواستاتین (سوبسترای BCRP، OATP1B1 و OATP1B3) Cmax بدون تغییر بود و AUC به دنبال مصرف همزمان یک دوز خوراکی آتورواستاتین (20 میلی گرم) همراه با رسمتیرم در حالت پایدار (100 میلی گرم در روز) در افراد سالم 1.4 برابر افزایش یافت. آتورواستاتین لاکتون C max 2.0 برابر و AUC 1.8 برابر افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مهارکننده های OATP1B1، OATP1B3 و BCRP: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رسمتیروم هنگام استفاده همزمان با سیکلوسپورین (یک مهارکننده OATP1B1/1B3 و BCRP) مشاهده نشد. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک R-warfarin یا S-warfarin هنگام استفاده همزمان با resmetirom مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: Resmetirom یک مهار کننده CYP2C8 است. آنزیم های گلوکورونیداسیون: Resmetirom یک مهارکننده UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) 1A4 و 1A9 است. ارتباط بالینی مهار UGT1A4 و UGT1A9 ناشناخته است. انتقال دهنده ها: Resmetirom بستری برای پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP) 1B1 و 1B3 و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. Resmetirom OATP1B1، OATP1B3، BCRP، OAT3 و پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) را مهار می کند. اهمیت بالینی مهار OAT3 و BSEP ناشناخته است.