روومنیب

بیماران را برای درمان با REVUFORJ بر اساس وجود جابجایی KMT2A یا جهش NPM1 انتخاب کنید. ( 2.1 ) REVUFORJ را به صورت خوراکی دو بار در روز ناشتا یا با یک وعده غذایی کم چرب تقریباً در یک زمان در روز تجویز کنید. ( 2.2 ) برای رژیم دوز توصیه شده REVUFORJ، تغییرات دوز و دستورالعمل های تجویز به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2، 2.3)

2.1 انتخاب بیمار لوسمی حاد عودکننده یا مقاوم به درمان با انتقال KMT2A بیماران را برای درمان با REVUFORJ بر اساس وجود جابجایی KMT2A انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایش‌های مجاز FDA برای تشخیص جابه‌جایی KMT2A برای تعیین واجد شرایط بودن برای درمان در https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpmn/denovo.cfm?id=DEN240067 بیماران عودکننده یا مقاوم به درمان مبتنی بر جهش حاد NPMU برای درمان با جهش حاد NPMJ برای درمان با میلوئید REV1 موجود است. در مورد حضور یک جهش NPM1 [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.1) و مطالعات بالینی (14.2) ] . یک دستگاه تشخیصی همراه تأیید شده توسط FDA برای تشخیص جهش NPM1 در حال حاضر در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده REVUFORJ بر اساس وزن بیمار و استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP3A4 متفاوت است. برای دوز توصیه شده برای بیماران 1 سال و بالاتر به جدول 1 مراجعه کنید. تا زمانی که WBC به کمتر از 25 Gi/L کاهش نیابد، REVUFORJ را شروع نکنید. REVUFORJ را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید. برای بیماران بدون پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول، حداقل 6 ماه درمان کنید تا زمانی برای پاسخ بالینی در نظر گرفته شود. جدول 1. دوز توصیه شده REVUFORJ برای بیماران 1 سال و بالاتر *برای بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم به جدول 2 برای کل دوز قرص توسط BSA (مساحت سطح بدن) مراجعه کنید. وزن بیمار بدون مهارکننده‌های قوی CYP3A4 با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 40 کیلوگرم یا بیشتر 270 میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز 160 میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز کمتر از 40 کیلوگرم 160 میلی‌گرم بر مترمربع خوراکی دو بار در روز* 95 میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز* 95 میلی‌گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز با استفاده از Tablets Remendeds2: کمتر از 40 کیلوگرم * در صورت نیاز با ترکیب مقادیر مختلف قرص REVUFORJ به دوز مورد نظر برسید. BSA (m 2) REVUFORJ دوز برای 160 mg/m 2 REVUFORJ دوز برای 95 mg/m 2 1.4 220 میلی گرم دو بار در روز 135 میلی گرم دو بار در روز 1.3 220 میلی گرم دو بار در روز 135 میلی گرم دو بار در روز 1.2 185 میلی گرم دو بار در روز 1.2 185 میلی گرم دو بار در روز 110 میلی گرم 1 بار دو بار در روز 110 mg 1 دو بار در روز 160 میلی گرم دو بار در روز 100 میلی گرم دو بار در روز 0.9 135 میلی گرم دو بار در روز 75 میلی گرم دو بار در روز 0.8 135 میلی گرم دو بار در روز 75 میلی گرم دو بار در روز 0.7 110 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز روزانه 0.6 100 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 0.5 75 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 0.4 50 میلی گرم دو بار در روز 25 میلی گرم دو بار در روز در صورت قطع مصرف مهارکننده قوی CYP3A4، دوز REVUFORJ را پس از حداقل 5 نیمه عمر داروی قوی CYP3A4 بدون CYP3A قوی به CYP34 قوی افزایش دهید. مهارکننده ها (جدول 1). استفاده همزمان از پروفیلاکسی استاندارد شیمی درمانی داخل نخاعی برای بیماران با خطر عود سیستم عصبی مرکزی توصیه می شود. نحوه تجویز: هیپوکالمی، هیپومنیزیمی و سایر ناهنجاری های الکترولیتی را قبل از درمان اصلاح کنید. REVUFORJ را دو بار در روز ناشتا یا با یک وعده غذایی کم چرب (مثلاً وعده های غذایی با تقریباً 400 کالری، 25٪ یا کمتر چربی) تجویز کنید. REVUFORJ را به صورت خوراکی در زمان مشخصی هر روز تجویز کنید. به بیماران توصیه کنید که قرص ها را به طور کامل قورت دهند و از بریدن یا جویدن قرص خودداری کنند. اگر بیماران قادر به قورت دادن قرص ها نباشند، ممکن است آنها را خرد کرده و در آب پراکنده کرده و ظرف 2 ساعت پس از آماده سازی مصرف کنند [دستورالعمل مصرف را ببینید]. اگر یک دوز از REVUFORJ فراموش شد یا در زمان معمول مصرف نشد، دوز را در اسرع وقت در همان روز و حداقل 12 ساعت قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی تجویز کنید. روز بعد به برنامه عادی برگردید. 2 دوز را در عرض 12 ساعت تجویز نکنید.

2.3 تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب شمارش خون، الکترولیت ها و آنزیم های کبدی را قبل از شروع REVUFORJ و پس از آن هر ماه ارزیابی کنید. قبل از شروع REVUFORJ، حداقل یک بار در هفته برای 4 هفته اول، و حداقل ماهانه پس از آن، یک نوار قلب (ECG) انجام دهید. طولانی شدن فاصله QTc را بررسی کنید و هر گونه ناهنجاری را به سرعت مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. قطع کردن دوز یا کاهش دوز برای عوارض جانبی مطابق جدول 3. سطوح دوز برای کاهش دوز در جدول 4، جدول 5، و جدول 6 فهرست شده است. جدول 3. مدیریت توصیه شده و اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب *درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید، درجه 4 تهدید کننده زندگی است. شدت همانطور که توسط مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (NCI CTCAE نسخه 5.0) تعریف شده است. ** برای سطوح دوز کاهش یافته به جداول 4، 5 و 6 مراجعه کنید. واکنش نامطلوب اقدام توصیه شده نشانگان تمایز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] اگر مشکوک به سندرم تمایز است، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک تجویز کنید و نظارت بر همودینامیک را تا رفع علائم و حداقل به مدت 3 روز آغاز کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر علائم و/یا علائم شدید بیش از 48 ساعت پس از شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، یا زودتر برای علائم تهدید کننده حیات مانند علائم ریوی که نیاز به حمایت از ونتیلاتور دارند، ادامه یابد، REVUFORJ را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. هنگامی که علائم و نشانه ها به درجه 1* یا کمتر بهبود یافتند، REVUFORJ را با همان دوز از سر بگیرید. لکوسیتوز غیر عفونی درمان با هیدروکسی اوره را در بیمارانی که تعداد لکوسیت ها افزایش یافته یا به سرعت در حال افزایش هستند شروع کنید. در صورت نیاز بالینی، لوکفرزیس را اضافه کنید. هیدروکسی اوره مخروطی تنها پس از بهبود یا رفع لکوسیتوز. فاصله QTc بیشتر از 480 تا 500 میلی‌ثانیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] REVUFORJ را قطع کنید. سطح الکترولیت را بررسی کنید. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را اصلاح کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پس از بازگشت فاصله QTc به کمتر یا مساوی 480 میلی ثانیه، REVUFORJ را در همان سطح دوز مجدداً راه اندازی کنید. فاصله QTc بیشتر از 500 میلی‌ثانیه (درجه 3*) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] REVUFORJ را قطع کنید. سطح الکترولیت را بررسی کنید. هیپوکالمی و هیپومنیزیمی را اصلاح کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پس از بازگشت فاصله QTc به کمتر یا مساوی 480 میلی ثانیه، REVUFORJ را در سطح دوز کاهش یافته** مجدداً راه اندازی کنید. طولانی شدن فاصله QTc با علائم/علائم آریتمی تهدید کننده حیات، تورساد د پوینت، تاکی کاردی بطنی چندشکل، علائم/علائم آریتمی تهدید کننده زندگی (درجه 4*) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. REVUFORJ را برای همیشه متوقف کنید. پتاسیم 3.6-3.9 mEq/L و/یا منیزیم 1.7-1.9 mg/dL یا 0.66-0.81 mmol/L مکمل پتاسیم و/یا منیزیم. REVUFORJ را ادامه دهید. پتاسیم ≤ 3.5 mEq/L و/یا منیزیم ≤ 1.6 mg/dL یا ≤ 0.65 mmol/L مکمل پتاسیم و/یا منیزیم و سطح آن را در عرض 24 ساعت مجددا بررسی کنید. در بررسی مجدد آزمایشگاه های پتاسیم و منیزیم در طی 24 ساعت، اگر پتاسیم بیشتر از 3.5 میلی اکی والان در لیتر و/یا منیزیم بیشتر از 1.6 میلی گرم در دسی لیتر باشد، REVUFORJ را ادامه دهید. اگر پتاسیم کمتر از mEq/L 3.5 و/یا منیزیم کمتر از 1.6 mg/dL باشد، REVUFORJ را نگه دارید و مکمل را ادامه دهید. پس از تکمیل اصلاح، REVUFORJ را در همان سطح دوز از سر بگیرید. سایر عوارض جانبی غیرهماتولوژیک درجه ≥ 3* [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] REVUFORJ را تا زمان بهبودی به درجه 1* یا پایه قطع کنید. در صورت بهبودی در ≤ 7 روز، REVUFORJ را در همان سطح دوز مجدداً شروع کنید. اگر همان درجه سمیت ≥ 3* عود کرد، REVUFORJ را تا زمان بهبودی به درجه 1* یا پایه قطع کنید. REVUFORJ را در سطح دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید.** اگر بعد از 7 روز بهبود یافتید، REVUFORJ را در سطح دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید.** اگر همان درجه سمیت درجه 3* عود کرد، REVUFORJ را قطع کنید. نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه 4* [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] REVUFORJ را تا زمان بهبودی به درجه ≤ 2* یا پایه قطع کنید. REVUFORJ را در همان سطح دوز مجدداً راه اندازی کنید. اگر نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه 4* بدون علت قابل انتساب عود کرد، REVUFORJ را تا زمان بهبودی تا درجه 3* قطع کنید. REVUFORJ را در سطح دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید.** واکنش های آلرژیک درجه 3* یا بالاتر [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] برای همیشه REVUFORJ را قطع کنید. جدول 4. کاهش دوز REVUFORJ برای عوارض جانبی در بیمارانی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 استفاده نمی‌کنند. بیماران با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر در دوز شروع 270 میلی گرم خوراکی دو بار در روز بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم در دوز شروع 160 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز دوز کاهش یافته 160 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 95 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز * جدول 5. کاهش دوز REVUFORJ برای عوارض جانبی در بیمارانی که از مهارکننده‌های قوی CYP3A4 استفاده می‌کنند. بیماران با وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر در دوز شروع 160 میلی گرم خوراکی دو بار در روز بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم در دوز شروع 95 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز دوز کاهش یافته 110 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 65 میلی گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز * جدول 6: کاهش دوز توصیه شده با استفاده از قرص* برای بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم * در صورت نیاز، با ترکیب قوت های مختلف قرص REVUFORJ به دوز مورد نظر برسید. BSA (m 2 ) REVUFORJ دوز برای 95 mg/m 2 REVUFORJ دوز 65 mg/m 2 1.4 135 mg دو بار در روز 100 mg دو بار در روز 1.3 135 mg دو بار در روز 75 mg 2 بار در روز 1.2 110 mg 2 بار در روز 1.2 110 mg 1 mg 2 بار در روز 75 mg 1 2 بار در روز 10. میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 0.9 75 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 0.8 75 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 0.7 50 میلی گرم دو بار در روز 50 میلی گرم دو بار در روز 0.6 50 میلی گرم دو بار در روز 25 میلی گرم دو بار در روز 0.5 50 میلی گرم دو بار در روز 25 میلی گرم دو بار در روز 0.4 25 میلی گرم دو بار در روز 25 میلی گرم دو بار در روز

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن در مورد پتانسیل باروری خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.3، 8.1، 8.3)

5.1 سندرم تمایز REVUFORJ می تواند باعث سندرم تمایز کشنده یا تهدید کننده زندگی (DS) شود. علائم سندرم تمایز، از جمله علائم مشاهده شده در بیماران تحت درمان با REVUFORJ، شامل تب، تنگی نفس، هیپوکسی، ادم محیطی، افیوژن پلوروپریکاردیال، نارسایی حاد کلیه، بثورات پوستی و/یا افت فشار خون است. در آزمایشات بالینی، DS در 60 (25٪) از 241 بیمار تحت درمان با REVUFORJ با دوز توصیه شده برای لوسمی حاد عودکننده یا مقاوم رخ داد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در میان افرادی که دارای جابجایی KMT2A بودند، DS در 33 درصد از بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML)، 33 درصد از بیماران مبتلا به لوسمی حاد با فنوتیپ مخلوط (MPAL) و 9 درصد از بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) رخ داد. DS در 18 درصد از بیماران مبتلا به AML جهش یافته NPM1 رخ داد. DS در 12 درصد بیماران درجه 3 یا 4 و در دو بیمار کشنده بود. میانگین زمان شروع اولیه 9 روز (محدوده 3-41 روز) بود. برخی از بیماران بیش از 1 رویداد DS را تجربه کردند. قطع درمان برای 7 درصد از بیماران مورد نیاز بود و درمان برای 1 درصد لغو شد. قبل از شروع REVUFORJ، تعداد گلبول های سفید خون (WBC) را به کمتر از 25 Gi/L کاهش دهید. در صورت مشکوک بودن به DS، فوراً درمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (مانند دگزامتازون 10 میلی گرم داخل وریدی هر 12 ساعت در بزرگسالان یا دگزامتازون 0.25 میلی گرم/کیلوگرم/دوز داخل وریدی هر 12 ساعت در کودکان با وزن کمتر از 40 کیلوگرم و رفع علائم تا حداقل 40 کیلوگرم) شروع شود. اقدامات حمایتی و پایش همودینامیک تا زمان بهبودی را انجام دهید. اگر علائم و/یا علائم شدید بیش از 48 ساعت پس از شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک باقی بماند، یا زودتر در صورت بروز علائم تهدیدکننده حیات مانند علائم ریوی که نیاز به حمایت ونتیلاتور دارند، REVUFORJ را قطع کنید. اگر DS پس از کاهش کورتیکواستروئیدها عود کرد، فوراً استروئیدها را مجدداً راه اندازی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.2 طولانی شدن فاصله QTc و Torsades de Pointes REVUFORJ می تواند باعث طولانی شدن فاصله QT (QTc) و Torsades de Pointes شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از 241 بیمار تحت درمان با REVUFORJ با دوز توصیه شده برای لوسمی حاد عود کننده یا مقاوم در کارآزمایی های بالینی، طولانی شدن فاصله QTc به عنوان یک واکنش جانبی در 86 (36٪) از بیماران گزارش شد. افزایش فاصله QTc در 15% درجه 3 و در 2% درجه 4 بود. فاصله QT تصحیح شده ضربان قلب (با استفاده از روش Fridericia) (QTcF) بیشتر از 500 میلی‌ثانیه در 10 درصد بود و افزایش از QTcF پایه در 24 درصد بیشتر از 60 میلی‌ثانیه بود. کاهش دوز REVUFORJ برای 7٪ به دلیل طولانی شدن فاصله QTc مورد نیاز بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. طولانی شدن QTc در 21 درصد از 34 بیمار کمتر از 17 سال، 35 درصد از 146 بیمار 17 سال تا کمتر از 65 سال و در 46 درصد از 61 بیمار 65 سال یا بالاتر رخ داده است. یک بیمار نتیجه مرگبار ایست قلبی داشت و یک بیمار تورساد د پوینتس غیر پایدار داشت. اصلاح ناهنجاری های الکترولیتی، از جمله هیپوکالمی و هیپومنیزیمی، قبل و در طول درمان با REVUFORJ. قبل از شروع درمان با REVUFORJ ECG انجام دهید و REVUFORJ را در بیماران با QTcF > 450 میلی ثانیه شروع نکنید. حداقل یک بار در هفته برای 4 هفته اول پس از درمان، و حداقل هر ماه پس از آن، نوار قلب را انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QTc طولانی، نارسایی احتقانی قلب، ناهنجاری های الکترولیتی، یا کسانی که از داروهایی استفاده می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شوند، ممکن است نظارت مکرر ECG ضروری باشد. مصرف همزمان REVUFORJ با داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QTc ممکن است خطر طولانی شدن فاصله QTc را افزایش دهد. [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. اگر QTcF به بیش از 480 میلی‌ثانیه و کمتر از 500 میلی‌ثانیه افزایش یافت، REVUFORJ را قطع کنید و پس از بازگشت فاصله QTcF به کمتر یا مساوی 480 میلی‌ثانیه، REVUFORJ را با همان دوز دو بار در روز شروع کنید. اگر QTcF به بیش از 500 میلی‌ثانیه یا بیش از 60 میلی‌ثانیه از سطح پایه افزایش یافت، REVUFORJ را قطع کنید و پس از بازگشت فاصله QTcF به کمتر یا مساوی 480 میلی‌ثانیه، دو بار در روز در سطح دوز پایین‌تر، REVUFORJ را مجدداً شروع کنید. REVUFORJ را در بیماران مبتلا به آریتمی بطنی و در افرادی که طولانی شدن فاصله QTc با علائم یا نشانه های آریتمی تهدید کننده زندگی دارند، برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، REVUFORJ می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی روومنیب به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله مرگ و میر جنینی- جنینی، ناهنجاری‌ها، و تغییر رشد جنین در مواجهه با مادر تقریباً 0.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در دوز توصیه شده شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با REVUFORJ و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سندرم تمایز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] طولانی شدن فاصله QTc و Torsades de Pointes [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 20٪) از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، افزایش فسفات، عفونت نازآمینوترانس، هموراژه ترانس، افزایش یافته است. افزایش، آلانین آمینوترانسفراز افزایش، کراتینین افزایش، درد عضلانی-اسکلتی، نوتروپنی تب دار، QT طولانی مدت الکتروکاردیوگرام، کاهش پتاسیم، افزایش هورمون پاراتیروئید دست نخورده، افزایش آلکالین فسفاتاز، اسهال، عفونت باکتریایی، افزایش تری گلیسیرید، سندرم تمایز، خستگی، ادم، کاهش عفونت ویروسی، کاهش اپاستیت، کاهش phosti. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Syndax Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-888-539-3REV یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی REVUFORJ منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 241 بیمار (207 بزرگسال و 34 بیمار کودک) مبتلا به لوسمی حاد عود کننده یا مقاوم به درمان (R/R) همراه با جابجایی KMT2A یا جهش NPM1 است که با REVUFORJ با دوز تقریباً معادل 160 میلی‌گرم در روز 2 برابر C4 در بزرگسالان یا به میزان 160 میلی‌گرم در روز در بزرگسالان درمان می‌شوند. مطالعات بالینی (14) ] . میانگین مدت قرار گرفتن در معرض REVUFORJ 2.5 ماه (محدوده < 1 تا 40 ماه) بود و 10٪ از بیماران بیش از 6 ماه در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی کشنده در 9 (4٪) بیمارانی که REVUFORJ دریافت کردند، از جمله 4 با مرگ ناگهانی، 2 با سندرم تمایز، 2 با خونریزی، و 1 با ایست قلبی رخ داد. عوارض جانبی جدی در 184 بیمار (76%) گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥ 10%) عفونت (29%)، نوتروپنی تب (20%)، عفونت باکتریایی (15%)، سندرم تمایز (13%) و خونریزی (11%) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دوز در 49٪ از بیماران رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) که منجر به قطع دوز شد عبارت بودند از: طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام، عفونت، نوتروپنی تب دار، سندرم تمایز، تهوع و هیپوکالمی. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در 12٪ از بیمارانی که REVUFORJ دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز (≥ 5٪) شامل طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام بود. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 20 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی (> 1٪) شامل عفونت بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) افزایش فسفات، خونریزی، حالت تهوع، عفونت بدون پاتوژن شناسایی شده، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش کراتینین، درد عضلانی-اسکلتی، نوتروپنی تب دار، افزایش QT الکتروکاردیوگرام، افزایش طول مدت پارازاکتیو، کاهش پارازاکتیو، افزایش طول مدت پارازاکتیو افزایش آلکالین فسفاتاز، اسهال، عفونت باکتریایی، افزایش تری گلیسیرید، سندرم تمایز، خستگی، ادم، عفونت ویروسی، کاهش فسفات، کاهش اشتها و یبوست. عوارض جانبی رایج در جدول 7 خلاصه شده است. جدول 7. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 20٪ (هر درجه) یا ≥ 5٪ (درجه 3 یا 4) در بیماران مبتلا به لوسمی حاد R/R شامل عوارض جانبی کشنده زیر است: DS (n=2). خونریزی (2=n) الف – شامل تهوع و استفراغ ب – شامل اسهال، کولیت و کولیت نوتروپنیک c – شامل اپیستاکسی، کوفتگی، پتشی، خونریزی لثه، هماتوم، هموپتیزی، خونریزی هموروئیدی، هموره خونی، هموراژ دهان، هموراژی داخل جمجمه، هماتوم ساب دورال، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی گوارشی، خونریزی واژینال، پس از خونریزی رویه ای، خونریزی رکتوم، خونریزی زیر عنکبوتیه، خونریزی زجاجیه، خونریزی محل کاتتر، خونریزی ملتحمه، هماتوشزی، ملانا، خونریزی شبکیه، خونریزی مقعدی، خونریزی ساقه مغز، هماتوژیک چشمی هماتوم محل، خونریزی دستگاه گوارش تحتانی، خونریزی مخاطی، تاول خونی دهان، کوفتگی دهان، دهان پورپورا، خونریزی ریوی، شوک هموراژیک، هماتوم ساب دورال نخاعی d - شامل انعقاد داخل عروقی منتشر، آمبولی ریوی، تصادف عروق مغزی، ترومبوز ورید سطحی، ترومبوز ورید عمقی، انفارکتوس حاد میوکارد، دستگاه همورهوربولیسم پزشکی، هموربولی مغزی ترومبوز محل، انفارکتوس میوکارد، انفارکتوس کلیه، طحال انفارکتوس، ترومبوز و حمله ایسکمیک گذرا - شامل پنومونی، سپسیس، عفونت ادراری، شوک سپتیک، سینوزیت، عفونت پوست، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، استئومیلیت، عفونت مربوط به دستگاه، انتروکولیت عفونی، ورم ملتحمه، هوردئولوم، رینیت، سینوزیت حاد پریوکارد آبسه، آبسه رکتوم، آبسه دندان، آبسه اندام، آپاندیسیت، برونشیت، اپیدیدیمیت، عفونت چشم، گاستروانتریت، عفونت، عفونت مخاطی، سپسیس نوتروپنیک، بثورات پوستی، شبکیه چشم، شوک، سیالادنیت، عفونت بافت نرم، عفونت دندان، عفونت دستگاه عروقی f – شامل باکتریمی، کلستریدیوم دیفیسیل، عفونت باکتریومیاسکلوسلی، عفونت باکتریایی، کلستریدیوم دیفیسیل، عفونت باکتریایی، باکتریمی استافیلوکوک، استرپتوکوک باکتریمی، عفونت استرپتوکوک آلفا همولیتیک، کولیت کلستریدیوم دیفیسیل، تست کلستریدیوم مثبت، عفونت انتروباکتر، سپسیس انتروباکتر، باکتریمی انتروکوکی، عفونت ادراری اشریشیا، باکتریمی کاذب، عفونت سودوموناس، عفونت باکتریایی پوستی، عفونت باکتریایی پوستی باکتریایی، باکتری باکتریایی باکتریایی باکتریایی، باکتریایی باکتریایی باکتریایی باکتریایی، باکتریایی باکتریایی باکتریایی، باکتریایی باکتریایی باکتریایی باکتریایی، باکتریایی باکتریایی باکتریایی باکتریمی، انتروباکتر باکتریمی، انتروکوک عفونت، فولیکولیت، عفونت کلبسیلا، کلبسیلا سپسیس، باکتریمی لاکتوباسیلوس، مننژیت باکتریایی، عفونت استنوتروفوموناس g – شامل کووید-19، عفونت راینوویروس، فعال شدن مجدد هرپس سیمپلکس، هرپس سیمپلکس، هرپس زوستر، هرپس دهانی، عفونت ویروسی تنفسی، عفونت سینوسیتیویروس عفونت سیتومگالوویروس، فعال شدن مجدد عفونت سیتومگالوویروس، ویرمی سیتومگالوویروس، پنومونی کووید-19، تست سیتومگالوویروس مثبت، تست انتروویروس مثبت، عفونت ویروس اپشتین بار، فارنژیت هرپس سیمپلکس، عفونت ویروس هرپس، آنفولانزا، عفونت نورویروس، عفونت پاراآنفلوآنزا ویروسی، عفونت ویروسی پاراآنفلوآنزای – ویروس تومئوم آرترالژی، کمردرد، درد در اندام، گردن درد، میالژی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، میوزیت، درد پهلو، ناراحتی اسکلتی عضلانی، و درد اسکلتی عضلانی i – شامل خستگی، استنیا، ضعف j – شامل ادم محیطی، ادم عمومی، ادم، ادم موضعی، تورم محیطی REVUFORJ% 3 REVUFORJEA 4% اختلالات گوارشی تهوع a 48 5 اسهال b 29 5 یبوست 20 0 اختلالات عروقی خونریزی #,ج 48 10 ترومبوز d 11 6 عفونت و هجوم عفونت بدون پاتوژن شناسایی شده e 46 30 عفونت باکتریایی f 27 18 عفونت ویروسی g 23 6 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی تب 37 35 دردهای عضلانی اسکلتی و بافت همبند طول QT الکتروکاردیوگرام 36 17 نئوپلاسم خوش خیم، بدخیم و نامشخص (از جمله کیست) و پولیپ) سندرم تمایز شماره 25 12 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی i 24 5 ادم j 24 0 اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه کاهش اشتها 20 5 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 20 درصد بیمارانی که REVUFORJ دریافت کرده اند عبارتند از: اختلالات قلبی: کمپلکس بطنی زودرس، نارسایی قلبی، افیوژن پریکارد، تاکی کاردی بطنی، ایست قلبی اختلالات غدد درون ریز: هیپرپاراتیروئیدیسم اختلالات چشمی: آب مروارید اختلالات گوارشی: درد شکم اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: مرگ ناگهانی اختلالات سیستم ایمنی و حساسیت به مواد مخدر هیپوناترمی، هیپرکالمی اختلالات سیستم عصبی: اختلال چشایی، سنکوپ، سردرد، پارستزی اختلالات کلیوی: نارسایی کلیوی اختلالات پوستی و زیر جلدی: بثورات پوستی تغییرات در مقادیر انتخابی پس از شروع آزمایشگاهی که در بیماران مبتلا به لوسمی حاد عودکننده یا مقاوم مشاهده شد، در T نشان داده شده است. منتخب ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا در حال بدتر شدن در بیماران مبتلا به لوسمی حاد R/R * مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 139 تا 240 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از خط پایه متفاوت است. REVUFORJ ناهنجاری آزمایشگاهی درجات 1-4* % درجات 3-4 درصد فسفات افزایش یافت 51 - آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 44 6 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 40 8 کراتینین افزایش یافت 38 2 پتاسیم کاهش یافت 34 12 هورمون پاراتیروئید افزایش یافت <3sphataact int تری گلیسیرید افزایش یافت 27 3 فسفات کاهش یافت 25 - کلسترول افزایش یافت 17 0 کلسیم اصلاح شد 150 افزایش یافت

12.1 مکانیسم اثر Revumenib یک مهارکننده منین است که تعامل هر دو نوع وحشی لیزین متیل ترانسفراز 2A (KMT2A) و پروتئین های همجوشی KMT2A با منین را مسدود می کند. اتصال پروتئین‌های همجوشی نوع وحشی KMT2A یا KMT2A با منین به ترتیب در لوسمی‌های میلوئید حاد جهش‌یافته NPM1 و لوسمی‌های حاد بازآرایی‌شده KMT2A از طریق فعال‌سازی مسیر رونویسی لوکموژنیک نقش دارد. جهش‌های حساس NPM1 به عنوان جهش‌هایی تعریف می‌شوند که منجر به از دست دادن سیگنال محلی‌سازی هسته‌ای و درج سیگنال صادرات هسته‌ای جدید می‌شود که منجر به تجمع NPM1 جهش‌یافته در سیتوپلاسم سلول‌های AML می‌شود. شایع ترین جهش های NPM1 در بیماران مبتلا به AML انواع A، B و D هستند. در مطالعات غیر بالینی با استفاده از سلول‌هایی که ترکیبات KMT2A را بیان می‌کنند، مهار تعامل منین-KMT2A با روومنیب، رونویسی ژن‌های متعدد از جمله نشانگرهای تمایز را تغییر داد. در مطالعات غیر بالینی in vitro و in vivo، revumenib فعالیت ضد تکثیری و ضد توموری را در سلول‌های لوسمی حاوی پروتئین‌های همجوشی KMT2A نشان داد. Revumenib همچنین فعالیت ضد تکثیری در سلول‌های لوسمی با جهش NPM1 را در شرایط آزمایشگاهی نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه و پاسخ روومنیب به طور کامل مشخص نشده است و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر REVUFORJ بر فاصله QTc در محدوده دوز 113 میلی گرم تا 339 میلی گرم دو بار در روز (1.2 برابر بالاترین دوز توصیه شده مورد تایید بزرگسالان) با و بدون مهارکننده های قوی CYP3A4 در بیماران مبتلا به لوسمی حاد عود کننده یا مقاوم به درمان با جهش NMT2 یا KMT2 مورد ارزیابی قرار گرفت. افزایش فاصله QTc وابسته به غلظت با افزایش QTc بود که پیش‌بینی می‌شد 23 میلی‌ثانیه (کران بالای 90 درصد فاصله اطمینان: 25 میلی‌ثانیه) در میانگین حداکثر غلظت حالت پایدار (Cmax) مشاهده شده در بیماران با بالاترین دوز توصیه‌شده تایید شده بدون مهارکننده‌های قوی CYP3A4 باشد. افزایش فاصله QTc 20 میلی‌ثانیه (کران بالای فاصله اطمینان 90 درصد: 21 میلی‌ثانیه) در Cmax حالت پایدار پس از تجویز 160 میلی‌گرم دو بار در روز با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 پیش‌بینی شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک revumenib در بیماران مبتلا به لوسمی حاد عود کننده یا مقاوم به درمان با جابجایی KMT2A یا جهش NPM1 به دنبال تجویز خوراکی منفرد و چندگانه روومنیب با یا بدون مهار کننده های قوی CYP3A4 مشخص شد. پارامترهای فارماکوکینتیک حالت پایدار به عنوان میانگین هندسی [ضریب تغییرات (%CV)] ارائه می‌شوند، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. جدول 9. فارماکوکینتیک Revumenib در بیماران مبتلا به لوسمی حاد R/R با انتقال KMT2A یا جهش NPM1 اختصارات: C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC = مساحت زیر منحنی غلظت زمان. T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت a - حالت پایدار b - محدوده دوز 113 میلی گرم تا 339 میلی گرم (1.26 برابر بالاترین دوز توصیه شده تایید شده برای بزرگسالان) ج - تقریباً 400-500 کالری، 25٪ کالری از چربی d - مستقل از غلظت e - M1 به اثرات بالینی و تأثیرات بالینی بر روی مردان کمک می کند. اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2)] اما اینطور نیست کمک به اثربخشی آن در دوز توصیه شده تایید شده f - یک دوز واحد از revumenib نشاندار شده رادیویی 276 میلی گرم (1.02 برابر بالاترین دوز توصیه شده تایید شده بزرگسالان) برای بیماران بزرگسال مبتلا به لوسمی حاد عودکننده/نسوز پارامتر پارامتر دوز 160 میلی گرم دو بار در روز (با مهارکننده های قوی CYP3A4 دو بار در روز (با مهارکننده های قوی CYP3A4 دو بار در روز 3Ahi) اطلاعات عمومی میزان قرار گرفتن در معرض ba C max (ng/ml) 3028 (51%) 2344 (81%) AUC 0-12 ساعت (ng)

• h/mL) 20,050 (62%) 11,520 (70%) تناسب دوز b افزایش متناسب با دوز در Cmax و AUC 0-12h زمان تا حالت پایدار 2 روز تجمع یک جذب 2 برابری T max متوسط (محدوده) ساعت 2 (0-1-food) ساعت 2 (0-1 کم چربی c.5). هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک روومنیب مشاهده نشد (Cmax و AUC به ترتیب 27% و 12% کاهش یافت) توزیع آشکار حجم توزیع a (L) 63 (84%) اتصال پروتئین D 90% نسبت خون به پلاسما 0.8 نیمه عمر حذف a (ساعت) 6.4 (52%) 3.0 (49%) 3.0 (49%) شفافیت ظاهری a (L/h) 7 (64%) متابولیت فعال M1 f دفع f مدفوع تقریباً 52٪ (7٪ بدون تغییر) ادرار تقریباً 25٪ (6٪ بدون تغییر) جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک revumenib بر اساس سن (1 تا 84 سال)، نژاد (67٪ سفید، 7٪ آسیایی، 8٪ سیاه)، جنسیت، خفیف تا متوسط (CLcr 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی، و خفیف (بیلی روبین کل ≤ حد بالایی کل یا بیلی روبین بیش از 1 RUB) مشاهده شد [ULN] 1.5 × ULN و هر AST) یا متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 ULN و هر AST) نارسایی کبدی. اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه)، بیماری کلیوی مرحله نهایی (CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) یا شدید (بیلی روبین کل > 3× ULN و هر AST) نارسایی کبدی ناشناخته است. وزن بدن (6 تا 151 کیلوگرم) تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک روومنیب دارد، با قرار گرفتن در معرض بیشتر روومنیب در بیماران با وزن بدن کمتر (کمتر از 40 کیلوگرم). این از استفاده از دوز مبتنی بر BSA در بیماران با وزن کمتر از 40 کیلوگرم پشتیبانی می کند. بیماران اطفال میانگین هندسی (CV%) Revumenib حالت پایدار Cmax 3137 (39%) ng/mL و AUC0-tau 14630 (55%) ng·hr/ml پس از mg/m2 95 دو بار در روز با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بود. Revumenib میانگین هندسی (%CV) حالت پایدار Cmax را 1597 (70%) ng/mL و AUC0-tau 12570 (56%) ng·hr/ml پس از mg/m2 160 دو بار در روز بدون مهارکننده‌های قوی CYP3A4 پیش‌بینی کرد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های قوی CYP3A4: AUC و Cmax روومنیب به دنبال استفاده همزمان از دوزهای متعدد روومنیب با برخی از ضد قارچ‌های آزولی که مهارکننده‌های قوی CYP3A4 هستند (یعنی پوزاکونازول، ایتراکونازول و وریکونازول) 2 برابر افزایش می‌یابد. به طور مشابه، AUC و Cmax روومنیب به دنبال استفاده همزمان از دوزهای متعدد روومنیب با کوبی سیستات (مهارکننده قوی CYP3A4) 2.5 برابر افزایش می یابد. القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4: انتظار می رود مواجهه با روومنیب کاهش یابد و قرار گرفتن در معرض M1 با القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 افزایش یابد. سایر داروها: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک روومنیب هنگام استفاده همزمان با فلوکونازول (مهارکننده CYP3A4 متوسط)، ایساووکونازول (مهارکننده CYP3A4 متوسط) مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP): Revumenib CYP3A4 را مهار می کند، اما CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D1 و CYP را مهار نمی کند. روومنیب CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را القا نمی کند. سیستم های حمل و نقل: Revumenib زیرلایه ای از OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، و MATE1 است، اما زیرلایه P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، MATE2-K، یا BSEP نیست. M1 زیرلایه OATP1B1 است، اما زیرلایه P-gp، BCRP، OCT2، OAT1، OAT3، OATP1B3، MATE1 یا MATE2-K نیست. Revumenib MATE1 را مهار می کند، اما P-gp، BCRP، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، BSEP و MATE2-K را مهار نمی کند. M1 MATE1 را مهار می کند، اما OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، OATP1B3 و MATE2-K را مهار نمی کند.