رضافونگین

REZZAYO یک ضد قارچ اکینوکاندین است که در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 ساله یا بالاتر که گزینه‌های جایگزین محدودی برای درمان کاندیدمی و کاندیدیازیس مهاجم دارند یا هیچ گزینه‌ای جایگزین ندارند، تجویز می‌شود. تایید این اندیکاسیون بر اساس داده های ایمنی و اثربخشی بالینی محدود برای REZZAYO است. (1، 12.4، 14) محدودیت های استفاده REZZAYO در بیماران مبتلا به اندوکاردیت، استئومیلیت و مننژیت ناشی از کاندیدا مطالعه نشده است. (1)

1.1 درمان کاندیدمی و کاندیدیازیس مهاجم REZZAYO در بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله یا بالاتر که گزینه های جایگزین محدودی برای درمان کاندیدمی و کاندیدیازیس تهاجمی دارند، اندیکاسیون دارد [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید]. تأیید این اندیکاسیون بر اساس داده های ایمنی و اثربخشی بالینی محدود برای REZZAYO است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. محدودیت های استفاده REZZAYO در بیماران مبتلا به اندوکاردیت، استئومیلیت و مننژیت ناشی از کاندیدا مورد مطالعه قرار نگرفته است.

1.2 استفاده نمونه هایی برای کشت و سایر داده های آزمایشگاهی (مانند هیستوپاتولوژی، تشخیص غیرکشتی) باید قبل از شروع درمان ضد قارچی تهیه شود. درمان ممکن است قبل از مشخص شدن نتایج کشت ها و سایر آزمایشات آزمایشگاهی آغاز شود. با این حال، هنگامی که این نتایج در دسترس قرار گرفت، درمان ضد قارچی باید متناسب با آن تنظیم شود.

دوز توصیه شده REZZAYO را یک بار در هفته با انفوزیون داخل وریدی (IV) با دوز بارگیری اولیه 400 میلی گرم و سپس دوز 200 میلی گرم یک بار در هفته تجویز کنید. ایمنی REZZAYO بیش از 4 دوز هفتگی ثابت نشده است. ( 2.1 ) اطلاعات کامل نسخه را برای بازسازي، رقيق کردن، و دستورالعمل هاي مصرف رجوع کنيد. (2.2، 2.3، 2.4)

2.1 دوز توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله یا بزرگتر دوز توصیه شده REZZAYO را یک بار در هفته از طریق انفوزیون داخل وریدی (IV) با دوز بارگیری اولیه 400 میلی گرم و پس از آن دوز 200 میلی گرم یک بار در هفته تجویز کنید. ایمنی REZZAYO بیش از 4 دوز هفتگی ثابت نشده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. REZZAYO فقط برای انفوزیون داخل وریدی است [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

2.2 دوز فراموش شده اگر یک دوز برنامه ریزی شده فراموش شد (در روز تعیین شده مصرف نشده است)، دوز فراموش شده را در اسرع وقت تجویز کنید. اگر دوز فراموش شده ظرف 3 روز از روز تعیین شده تجویز شود، ممکن است دوز هفتگی بعدی طبق برنامه تجویز شود. اگر دوز فراموش شده بیش از 3 روز پس از روز تعیین شده تجویز شود، برنامه دوز را اصلاح کنید تا مطمئن شوید که حداقل 4 روز قبل از نوبت بعدی باقی مانده است. در صورت شروع مجدد پس از حداقل 2 هفته از فراموشی دوز، دوز باید دوباره با دوز بارگیری 400 میلی گرم شروع شود.

2.3 تهیه و تجویز REZZAYO Reconstitution REZZAYO به صورت ویال تک دوز حاوی 200 میلی گرم رزافونژین عرضه می شود. برای دوز 400 میلی‌گرم، دو ویال هر کدام را با 9.5 میلی‌لیتر آب تزریقی استریل به‌صورت آسپتیک بازسازی کنید تا غلظت 20 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر در هر ویال ایجاد شود. برای دوز 200 میلی‌گرم، یک ویال را با 9.5 میلی‌لیتر آب تزریقی استریل به‌صورت آسپتیک بازسازی کنید تا غلظت 20 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر فراهم شود. به آرامی بچرخانید تا کیک یا پودر سفید تا زرد کم رنگ حل شود. برای به حداقل رساندن کف از تکان دادن خودداری کنید. محلول پس از انحلال باید شفاف تا زرد کم رنگ باشد. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر محلول آماده شده کدر یا رسوب کرده است، از آن استفاده نکنید. محلول آماده شده برای تزریق مستقیم نیست و باید قبل از انفوزیون داخل وریدی رقیق شود. ذخیره سازی محلول بازسازی شده محلول بازسازی شده REZZAYO را می توان در دمای 5 تا 25 درجه سانتی گراد (41 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. پایداری محلول بازسازی شده در دمای 5 تا 25 درجه سانتی گراد (41 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) به مدت 24 ساعت نشان داده شده است. تهیه محلول انفوزیون داخل وریدی برای نیازهای رقت برای محلول انفوزیون به جدول 1 مراجعه کنید. ابتدا حجم مناسب رقیق کننده را از کیسه داخل وریدی حاوی 250 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، تزریق کلرید سدیم 45/0 درصد یا تزریق دکستروز 5 درصد به صورت آسپتیک خارج کرده و دور بریزید. سپس حجم مشخص شده محلول بازسازی شده (10 میلی لیتر در هر ویال) را به صورت آسپتیک به داخل کیسه داخل وریدی منتقل کنید. ویال های REZZAYO ویال های تک دوز هستند. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. جدول 1: الزامات رقیق سازی برای REZZAYO قبل از تجویز تعداد دوز 200 میلی گرم ویال های مورد نیاز کل بازسازی شده حجم مورد نیاز تزریق رقیق کننده حجم دور ریخته شده تزریق رقیق کننده حجم مورد استفاده حجم تزریق کل 400 میلی گرم 2 20 میلی گرم 20 میلی گرم 20 میلی لیتر 20 میلی لیتر 250 میلی لیتر برای محلول 250 میلی لیتر = 1.6 میلی گرم / میلی لیتر 200 میلی گرم 1 10 میلی لیتر 10 میلی لیتر 240 میلی لیتر 250 میلی لیتر غلظت محلول تزریق برای 200 میلی گرم دوز = 0.8 میلی گرم در میلی لیتر محلول انفوزیون داخل وریدی محلول انفوزیون REZZAYO را بین 5 تا 25 درجه سانتی گراد (41 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. پایداری محلول انفوزیون به مدت 48 ساعت در دمای 5 تا 25 درجه سانتی گراد (41 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نشان داده شده است. محلول تزریق نباید منجمد شود.

2.4 تجویز محلول انفوزیون داخل وریدی REZZAYO را با انفوزیون داخل وریدی در مدت تقریباً یک ساعت (~250 میلی لیتر در ساعت) تجویز کنید. اگر واکنش های مربوط به انفوزیون رخ دهد، انفوزیون ممکن است کند شود، یا متوقف شود و با سرعت کمتری دوباره شروع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

برای تزریق: 200 میلی گرم رزافونژین به صورت جامد سفید تا زرد کم رنگ استریل (کیک یا پودر) برای بازسازی در یک ویال شیشه ای تک دوز. برای تزریق: 200 میلی گرم به صورت جامد (کیک یا پودر) در یک ویال تک دوز برای بازسازی. (3)

REZZAYO در بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به رزافونژین یا سایر اکینوکاندین ها منع مصرف دارد. حساسیت مفرط شناخته شده به رزافونژین یا سایر اکینوکاندین ها. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی: مواردی از واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران دریافت کننده REZZAYO گزارش شده است. در صورت بروز این واکنش ها، REZZAYO را قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید (5.1). واکنش های مربوط به انفوزیون: REZZAYO ممکن است باعث واکنش‌های مربوط به انفوزیون، از جمله برافروختگی، احساس گرما، کهیر، حالت تهوع یا سفتی قفسه سینه شود. در صورت بروز این واکنش ها، انفوزیون را آهسته یا متوقف کنید. (5.2) حساسیت به نور: REZZAYO ممکن است باعث حساسیت به نور شود. به بیماران توصیه کنید از محافظت در برابر قرار گرفتن در معرض نور خورشید و سایر منابع اشعه ماوراء بنفش استفاده کنند. (5.3) عوارض جانبی کبدی: در بیماران کارآزمایی بالینی تحت درمان با REZZAYO، اختلالاتی در آزمایشات کبدی مشاهده شده است. بیمارانی را که آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند را تحت نظر بگیرید و بیماران را از نظر خطر/مزایای ادامه درمان با REZZAYO ارزیابی کنید. (5.4)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی مواردی از واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی، در بیماران دریافت کننده REZZAYO گزارش شده است. در صورت بروز این واکنش ها، REZZAYO را قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله گرگرفتگی، احساس گرما، کهیر، حالت تهوع و سفتی قفسه سینه در کارآزمایی های بالینی با REZZAYO مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر این واکنش‌ها رخ داد، انفوزیون را آهسته یا متوقف کنید و با سرعت پایین‌تری دوباره شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.3 حساسیت به نور REZZAYO ممکن است باعث حساسیت به نور شود. در طول درمان با REZZAYO باید به بیماران توصیه شود که از محافظت در برابر قرار گرفتن در معرض نور خورشید و سایر منابع اشعه ماوراء بنفش استفاده کنند.

5.4 عوارض جانبی کبدی در بیماران کارآزمایی بالینی تحت درمان با REZZAYO، ناهنجاری در آزمایشات کبدی مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در برخی از بیماران با شرایط پزشکی زمینه‌ای جدی که چندین داروی همزمان با REZZAYO دریافت می‌کردند، ناهنجاری‌های کبدی قابل توجه بالینی رخ داده است. بیمارانی را که در طول درمان با REZZAYO دچار آزمایشات کبدی غیرطبیعی می‌شوند، نظارت کنید و بیماران را از نظر خطر/فایده ادامه درمان با REZZAYO ارزیابی کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] واکنش‌های جانبی کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. تب، اسهال، کم خونی، استفراغ، تهوع، هیپومنیزیمی، درد شکم، یبوست و هیپوفسفاتمی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Melinta Therapeutics به شماره 1-844-633-6568 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی REZZAYO را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی REZZAYO در 76 فرد در مطالعات فاز 1 و 232 بیمار مبتلا به کاندیدمی و کاندیدیاز تهاجمی در کارآزمایی‌های 1 و 2 مورد ارزیابی قرار گرفت که دوز بارگیری 400 میلی‌گرم و سپس دوز 200 میلی‌گرم را یک بار در هفته یا بیشتر دریافت کردند (لطفاً توجه داشته باشید که پس از بارگیری دوز بارگیری، 20 میلی‌گرم دوز بالاتر از 40 میلی‌گرم نیست). در مجموع 151 بیمار یک دوز بارگیری اولیه 400 میلی گرم و سپس دوز 200 میلی گرم یک بار در هفته دریافت کردند (400 میلی گرم / دوز 200 میلی گرم). حداکثر مدت دوز 4 دوز هفتگی (شامل دوز بارگیری) بود. در پایگاه داده ایمنی تلفیقی کارآزمایی 1 و 2 بیماران REZZAYO تحت درمان با دوز 400 میلی گرم در 200 میلی گرم، محدوده سنی 19 تا 91 سال، توزیع جنسیتی 64.9٪ مرد و 35.1٪ زن، و توزیع نژادی 66.2٪ سفید، 7.9٪، سفید، 7.9٪، 7.7٪ سیاه و سفید، 1٪ بود. گزارش نشده است. عوارض جانبی منجر به قطع دارو در بیماران مبتلا به کاندیدمی و کاندیدیازیس مهاجم تعداد بیماران با واکنش نامطلوب منجر به قطع داروی مورد مطالعه در بازوی REZZAYO 9.3٪ و در بازوی caspofungin 9.0٪ بود. در کارآزمایی 2، بیمارانی که سابقه (یا با علائم قابل توجهی) آتاکسی شدید، لرزش، یا نوروپاتی یا تشخیص مولتیپل اسکلروزیس یا اختلال حرکتی (از جمله بیماری پارکینسون یا بیماری هانتینگتون) داشتند یا در حال حاضر یک داروی سمی عصبی شناخته شده مصرف می‌کردند، از کارآزمایی حذف شدند. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران مبتلا به کاندیدمی و کاندیدیازیس مهاجم واکنش های نامطلوب منتخب که در 5 درصد یا بیشتر از بیمارانی که دوز بارگیری 400 میلی گرم و سپس دوز 200 میلی گرم REZZAYO را یک بار در هفته دریافت کرده اند رخ می دهد در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران بزرگسالی که درمان REZZAYO را برای کاندیدمی/کاندیدیازیس تهاجمی دریافت می کنند، واکنش نامطلوب REZZAYO N = 151 n (%) Caspofungin N = 166 n (%) اختلالات گوارشی (اسهال) 171110% (9%) 7 (4%) تهوع 13 (9%) 8 (5%) درد شکم 11 (7%) 9 (5%) یبوست 8 (5%) 8 (5%) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 22 (15%) 17 (10%) هیپومنیزیمی 12 (8%) 5 (3%) هیپوفسفاتمی 8 (5%) 5 (3%) اختلالات عمومی پیرکسی 18 (12%) 11 (7%) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 15 (10%) 13 (8%) کم‌معمولاً عوارض جانبی ناخواسته در بیماران مبتلا به سرطان خون در کمتر از 5% از بیمارانی که REZZAYO دریافت می کردند رخ داد: واکنش های مربوط به انفوزیون، لرزش، انعقاد داخل عروقی منتشر، دیسفاژی، خونریزی گوارشی، اضافه بار مایعات، بی خوابی، اریتم، سردرد، سرگیجه، آسیب حاد کلیه، تست های غیرطبیعی کبدی (شامل هیپرترانس آمینازمی و افزایش نوروپاتی گاما-گلوتین) فلج محیطی، پلی نوروپاتی و عصب پرونئال). لرزش لرزش در 4/151 (2.6%) از بیماران تحت درمان با REZZAYO و هیچ یک از بیماران تحت درمان با caspofungin در کارآزمایی‌های 1 و 2 گزارش شد. همه لرزش‌ها در هفته دوم یا سوم پس از شروع درمان REZZAYO ایجاد شد و در عرض یک ماه پس از شروع برطرف شد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید REZZAYO شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت به دارو، واکنش آنافیلاکتیک

در طول مطالعات بالینی هیچ موردی از مصرف بیش از حد گزارش نشده است. Rezafungin به شدت به پروتئین متصل است و پیش بینی نمی شود که قابل دیالیز باشد.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده ای در مورد استفاده از REZZAYO در دوران بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. هنگامی که رزافونژین به صورت داخل وریدی به موش های باردار یا خرگوش در طول دوره اندام زایی تا حدود 5 یا 3 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی بر اساس مقایسه AUC مصرف شد، هیچ پیامد نامطلوب جنینی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد، بلوغ، یا معیارهای عملکرد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی در موش‌ها در دوزهایی تا حدود 5 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه AUC وجود نداشت. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، رزافونژین داخل وریدی در دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم، هر 3 روز یک‌بار به موش‌های ماده یک هفته قبل از جفت شدن با نرهای درمان نشده تجویز شد و دوز از طریق جفت‌گیری تا روز 17 بارداری ادامه یافت. مسمومیت مادر شامل پاسخ گذرا به آزادسازی هیستامین (کم فعالی، آتاکسی، برافروختگی اندام ها، مردمک های گشاد شده و/یا ناحیه صورت متورم) در دوزهای 15 میلی گرم/کیلوگرم رزافونژین و بالاتر بود. هیچ پیامد نامطلوب جنینی در نوزادان موش صحرایی با دوزهای 45 میلی گرم بر کیلوگرم، معادل 5 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه AUC، مشاهده نشد. هنگامی که رزافونژین به صورت داخل وریدی هر 3 روز یک بار در خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی (GD 7 تا 19) در دوزهای تا 35 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 3 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی) علیرغم سمیت مادر (کاهش افزایش وزن) به صورت داخل وریدی تجویز شد، هیچ پیامد نامطلوبی مشاهده نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد، بلوغ، یا اقدامات عصبی-رفتاری یا عملکرد تولید مثلی فرزندان در موش‌های صحرایی که رزافانگین را به صورت داخل وریدی هر 3 روز یک بار از 1 هفته قبل از جفت‌گیری تا از شیر گرفتن (LD20)، در دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس دوزهای توصیه‌شده در AUC تجویز کردند، وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود رزافونژین یا متابولیت آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. رضافونگین در شیر موش وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به REZZAYO و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از REZZAYO یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مردان بر اساس مطالعات موش، rezafungin می تواند منجر به کاهش تحرک اسپرم، کاهش تعداد اسپرم، و افزایش بروز اسپرم با مورفولوژی غیر طبیعی شود. اثر REZZAYO بر باروری انسان ناشناخته است [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی REZZAYO در کودکان 12 ساله یا بالاتر که گزینه های جایگزین محدودی برای درمان کاندیدمی و کاندیدیازیس تهاجمی دارند، ثابت شده است. استفاده از REZZAYO در این گروه سنی، برای این نشانه، با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده REZZAYO در بزرگسالان [محدوده وزنی: 34 تا 154.5 کیلوگرم]، همراه با آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت اضافی که نشان می دهد سن یا وزن بدن هیچ اثر بالینی معنی داری بر مواجهه با رزافونژین ندارد. هیچ مطالعه بالینی با REZZAYO در بیماران اطفال انجام نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی REZZAYO در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 151 بیمار تحت درمان با رزافونژین در دوز پیشنهادی در کارآزمایی‌های 1 و 2، 64 بیمار (42%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 26 بیمار (17%) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی REZZAYO شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا بیماران 65 سال و بالاتر نسبت به بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ متفاوتی می‌دهند یا خیر.

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از REZZAYO در دوران بارداری برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. هنگامی که رزافونژین به صورت داخل وریدی به موش های باردار یا خرگوش در طول دوره اندام زایی تا حدود 5 یا 3 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی بر اساس مقایسه AUC مصرف شد، هیچ پیامد نامطلوب جنینی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد، بلوغ، یا معیارهای عملکرد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی در موش‌ها در دوزهایی تا حدود 5 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس مقایسه AUC وجود نداشت. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، رزافونژین داخل وریدی در دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم، هر 3 روز یک‌بار به موش‌های ماده یک هفته قبل از جفت شدن با نرهای درمان نشده تجویز شد و دوز از طریق جفت‌گیری تا روز 17 بارداری ادامه یافت. مسمومیت مادر شامل پاسخ گذرا به آزادسازی هیستامین (کم فعالی، آتاکسی، برافروختگی اندام ها، مردمک های گشاد شده و/یا ناحیه صورت متورم) در دوزهای 15 میلی گرم/کیلوگرم رزافونژین و بالاتر بود. هیچ پیامد نامطلوب جنینی در نوزادان موش صحرایی با دوزهای 45 میلی گرم بر کیلوگرم، معادل 5 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه AUC، مشاهده نشد. هنگامی که رزافونژین به صورت داخل وریدی هر 3 روز یک بار در خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی (GD 7 تا 19) در دوزهای تا 35 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 3 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی) علیرغم سمیت مادر (کاهش افزایش وزن) به صورت داخل وریدی تجویز شد، هیچ پیامد نامطلوبی مشاهده نشد. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد، بلوغ، یا اقدامات عصبی-رفتاری یا عملکرد تولید مثلی فرزندان در موش‌های صحرایی که رزافانگین را به صورت داخل وریدی هر 3 روز یک بار از 1 هفته قبل از جفت‌گیری تا از شیر گرفتن (LD20)، در دوزهای تا 45 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس دوزهای توصیه‌شده در AUC تجویز کردند، وجود نداشت.

بی‌خطری و اثربخشی REZZAYO در کودکان 12 ساله یا بالاتر که گزینه‌های جایگزین محدودی برای درمان کاندیدمی و کاندیدیازیس مهاجم دارند، ثابت شده است. استفاده از REZZAYO در این گروه سنی، برای این نشانه، با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده REZZAYO در بزرگسالان [محدوده وزنی: 34 تا 154.5 کیلوگرم]، همراه با آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت اضافی که نشان می دهد سن یا وزن بدن هیچ اثر بالینی معنی داری بر مواجهه با رزافونژین ندارد. هیچ مطالعه بالینی با REZZAYO در بیماران اطفال انجام نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی REZZAYO در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

از 151 بیمار تحت درمان با rezafungin در دوز پیشنهادی در کارآزمایی‌های 1 و 2، 64 بیمار (42%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 26 بیمار (17%) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی REZZAYO شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا بیماران 65 سال و بالاتر نسبت به بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ متفاوتی می‌دهند یا خیر.

REZZAYO (رزافانژین برای تزریق)، برای استفاده داخل وریدی یک جامد استریل (کیک یا پودر) است که حاوی رزافونژین استات است. Rezafungin acetate یک لیپوپپتید نیمه مصنوعی است که از یک محصول تخمیر Aspergillus nidulans سنتز می شود. REZZAYO یک اکینوکاندین، دسته ای از داروهای ضد قارچی است که از سنتز 1،3-β-D-گلوکان، یک جزء ضروری دیواره سلولی قارچ، جلوگیری می کند. REZZAYO حاوی 210 میلی گرم رزافانگین استات، معادل 200 میلی گرم رزافانگین است. REZZAYO همچنین حاوی 47 میلی گرم هیستیدین، 500 میلی گرم مانیتول، 450 میلی گرم پلی سوربات 80 و اسید هیدروکلریک و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH است. رزافونژین استات پودری مرطوب و سفید تا مایل به سفید است. آزادانه در آب، محلول در متانول و به ندرت در اتانول محلول است. رزافونگین استات از نظر شیمیایی به عنوان اکینوکاندین B، 1-[(4R,5R)-4-هیدروکسی-N2-[[4"- (پنتیلوکسی)[1،1':4'،1"-ترفنیل]-4-یل]کربونیل]-5-[2-(لتیروکسی-آمونی]-5-[2-(تری متیل آمینوکسی]-4 می باشد. S)-4- هیدروکسی-4-(4-هیدروکسی فنیل)-L-آلوترئونین]-، استات (1:1). فرمول تجربی رزافونژین استات C 63 H 85 N 8 O 17 است.

• C 2 H 3 O 2، و وزن فرمول 1285.46 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی رزافونژین استات عبارت است از: ساختار شیمیایی

Rezafungin is an echinocandin antifungal drug [see Microbiology ( 12.4 )] .

Rezafungin exposures achieved with the recommended dosage regimen appear to be on the plateau of the observed flat exposure-efficacy response curve in clinical studies. Cardiac Electrophysiology Rezafungin does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent at a dose 3.5 times the maximum approved recommended loading dose.

Following single and multiple dosing, the C max and AUC of rezafungin increase in a dose-proportional manner over a dose range of 50 mg (0.125 times the approved maximum recommended loading dose) to 400 mg. Rezafungin population PK model derived pharmacokinetics (in patients with candidemia and invasive candidiasis (IC)) following administration of REZZAYO are provided in Table 3 and presented as mean ± standard deviation (SD). The mean rezafungin AUC 0-168h decreased approximately 30% and C max decreased approximately 19% in patients with candidemia and IC compared to healthy participants. Table 3: Population Pharmacokinetic (PK) Parameters of Rezafungin in Patients with Candidemia or IC Following REZZAYO (initial 400 mg loading dose, followed by a 200 mg dose once weekly). Parameter Value Mean ± SD Exposure Day 1 Day 15 C max (mcg/mL) Time to C max is 1hr post-start of infusion (i.e., end of infusion) 19.2 ± 5.9 11.8 ± 3.5 AUC 0-168 (mcg∙h/mL) 827 ± 252 667 ± 224 C min (mcg/mL) 2.4 ± 0.9 2.2 ± 0.9 Distribution % Bound to human plasma proteins Mean estimates varied from 87.5% to 93.6% in patients Mean estimates varied from 95.6% to >98.6% in healthy adults Volume of distribution (V) 67±28L Elimination Clearance (CL) 0.35 ± 0.13 L/hr terminal half-life (t1/2) 152 ± 29 hours Metabolism Metabolic pathways Hepatic metabolism of rezafungin has not been observed. It is unlikely that rezafungin is a clinically relevant substrate of CYP450 enzymes Excretion Excretion studied in healthy subjects Major route of elimination Fecal excretion % feces 74.3% of recovered radioactivity, primarily as rezafungin % urine 25.7% of recovered radioactivity, primarily as inactive metabolites C max = maximum plasma concentration; C min = trough plasma concentration; AUC 0–168h = area under the plasma concentration-time curve from time zero to 168 hours post dose Specific Populations No clinically relevant effects on the pharmacokinetics of rezafungin were observed based on age (range: 20 to 89 years), sex (60.6% male), race (~10% Asian, 10% Black, 77% White), weight (range: 34 to 154.5 kg), or hepatic impairment (Child Pugh Class B or C). No clinically relevant effect on the pharmacokinetics of rezafungin were observed based on renal impairment (creatinine clearance: 9.3 mL/min to above 120 mL/min) and no effect is expected in patients undergoing hemodialysis. Pediatric Patients No pharmacokinetic studies were conducted with REZZAYO in pediatric patients. At the recommended dosage for pediatric patients 12 years of age and older, population pharmacokinetic modeling and simulation analyses demonstrate that rezafungin exposures are expected to be higher than mean adult exposures across the evaluated age (17 to 81 years) and weight (27.6 to 254.3 kg) ranges. The highest exposures were predicted for 12-year-old patients (median weight 50.6 kg; range 27.6 to 126.8 kg), with mean C max 46.8% higher and AUC 0 -168h 41.9% higher than adult means. The 95 th percentiles of all projected exposures did not exceed the respective maximum values observed in adults and therefore age and weight had no clinically meaningful effect on rezafungin exposures. The recommended dose in pediatric patients 12 years of age or greater is the same as that in adults [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Drug Interaction Studies Clinical Studies Drug-drug interaction studies' findings in healthy subjects show that at the recommended rezafungin dosing regimen, no clinically significant effect is expected of rezafungin treatment on the pharmacokinetics of substrates of cytochrome P450 (CYP) enzymes and/or drug transporters (repaglinide [CYP2C8], cyclosporine [CYP3A and P-gp], tacrolimus [CYP3A and P-gp], caffeine [CYP1A2], midazolam [CYP3A]), metformin [OCT-1 and OCT-2 and MATE-1 and MATE-2], pitavastatin [OATP], rosuvastatin [BCRP and OATP], digoxin [P-gp]). These studies also show no clinically significant effect expected of rezafungin treatment on the pharmacokinetics of other drugs likely to be co-administered (ibrutinib, venetoclax, efavirenz, or mycophenolate mofetil). In Vitro Studies Rezafungin is not a substrate of CYP enzymes or drug transporter systems. Rezafungin is not an inhibitor or inducer of common drug metabolizing CYP enzymes or transporter systems.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Carcinogenicity studies with rezafungin have not been conducted. Mutagenesis Rezafungin was negative in a standard battery of assays, including an in vitro bacterial reverse mutation assay, an in vitro mammalian clastogenicity assay, and an in vivo rat bone marrow micronucleus assay. Impairment of Fertility Rezafungin did not affect mating or fertility in male and female rats following IV administration once every 3 days at doses up to 45 mg/kg (6 times the clinical exposure, based on AUC determined in a separate rat study). Decreased sperm motility was noted at ≥30 mg/kg and most males at 45 mg/kg showed mild/moderate hypospermia and had no detectable motile sperm. At rezafungin doses ≥30 mg/kg there was an increased incidence of sperm with abnormal morphology as well as mild to moderate degeneration of the seminiferous tubules. In a 3-month study of every 3 day IV rezafungin in rats, males dosed at 45 mg/kg showed minimal tubular degeneration/atrophy in the testes and cellular debris in the epididymides at the end of 3 months. The incidence of this finding reduced by the end of a 4-week reversibility period. In contrast, sperm concentration, production rate, morphology and motility were unaffected in adult monkeys dosed weekly with rezafungin, up to 30 mg/kg (about 6 times the clinical dose based on AUC comparisons) for 11 or 22 weeks or after a 52-week recovery period.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Serious Allergic Reactions Advise patients that serious allergic reactions could occur with REZZAYO and that serious reactions require immediate treatment [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Photosensitivity Advise patients to use protection against sun exposure and other sources of UV radiation during treatment because REZZAYO may cause photosensitivity [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Distributed by: Melinta Therapeutics LLC Parsippany, NJ 07054 USA Manufactured by: Patheon Italia S.p.A., a Thermo Fisher Scientific company Viale Gian Battista Stucchi 110 20900 Monza (MB) Italy MEL150-R0002

REZZAYO Vials REZZAYO vials should be stored at 20°C to 25°C (68°F to 77°F). Brief exposure to 15°C to 30°C (59°F to 86°F) permitted [see USP Controlled Room Temperature]. Reconstituted Solution REZZAYO reconstituted solution can be stored between 5°C (41°F) and 25°C (77°F) for up to 24 hours [see Dosage and Administration ( 2.3 )] . IV Infusion Solution REZZAYO infusion solution can be stored between 5°C (41°F) and 25°C (77°F) for up to 48 hours. Do not freeze [see Dosage and Administration ( 2.3 )] .