ریباویرین

کپسول ریباویرین بر اساس وزن بدن تجویز می شود. (2.1، 2.2، 2.3) کاهش یا قطع دوز در بیمارانی که برخی از عوارض جانبی یا اختلال عملکرد کلیوی را تجربه می کنند، توصیه می شود. (2.5، 2.6، 12.3)

2.1 اطلاعات دوز عمومی کپسول های ریباویرین را باز نکنید، له نکنید یا نشکنید. کپسول های ریباویرین باید همراه با غذا مصرف شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.2 کپسول ریباویرین/درمان ترکیبی PegIntron بیماران بزرگسال دوز توصیه شده کپسول ریباویرین در صورت استفاده همراه با PegIntron 800 میلی گرم تا 1400 میلی گرم بر اساس وزن بدن بیمار در دو دوز منقسم است (جدول 1 را ببینید). برای اطلاعات دوز PegIntron به برچسب گذاری PegIntron مراجعه کنید. مدت درمان – بیمارانی که فاقد اینترفرون آلفا هستند مدت زمان درمان برای بیماران با ژنوتیپ 1 48 هفته است. در بیمارانی که حداقل 2 log 10 قطره یا از دست دادن ویروس هپاتیت C (HCV) -RNA در هفته 12 به دست نمی آورند، یا اگر HCV-RNA پس از 24 هفته درمان همچنان قابل تشخیص باشد، باید قطع درمان را در نظر گرفت. بیماران با ژنوتیپ 2 و 3 باید به مدت 24 هفته تحت درمان قرار گیرند. مدت درمان – درمان مجدد با کپسول PegIntron/Ribavirin در موارد شکست درمان قبلی طول مدت درمان برای بیمارانی که قبلاً درمان ناموفق بوده اند، صرف نظر از ژنوتیپ HCV، 48 هفته است. بیمارانی که مجدداً تحت درمان قرار می گیرند و در هفته 12 درمان به HCV-RNA غیرقابل تشخیص دست نمی یابند، یا HCV-RNA آنها پس از 24 هفته درمان قابل تشخیص باقی می ماند، بسیار بعید است که به SVR برسند و قطع درمان باید در نظر گرفته شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده بزرگسالان برای کپسول ریباویرین در ترکیب با وزن بدن PegIntron (کیلوگرم) کپسول ریباویرین دوز روزانه ریباویرین تعداد کپسول کمتر از 66 800 میلی گرم در روز 2 کپسول 200 میلی گرم AM 2 × 200 میلی گرم AM 2 × 200 میلی گرم کپسول 20 × 20 میلی گرم در روز 806 x 0 PM تا 80 PM کپسول های mg AM 3 x 200 mg کپسول PM 81 تا 105 1200 mg/day 3 x 200 mg کپسول AM 3 x 200 mg کپسول PM بیشتر از 105 1400 میلی گرم در روز 3 x 200 کپسول های mg AM 4 x 200 mg کپسول PM بیماران اطفال دوز ریباویرین در بیماران اطفال بر اساس وزن بدن تعیین می شود. دوز توصیه شده ریباویرین هنگام استفاده همراه با PegIntron در کودکان 3 تا 17 ساله 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در دو دوز منقسم است (جدول 2 را ببینید). برای اطلاعات دوز PegIntron به برچسب گذاری PegIntron مراجعه کنید. مدت درمان برای بیماران با ژنوتیپ 1 48 هفته است. بیماران با ژنوتیپ 2 و 3 باید به مدت 24 هفته تحت درمان قرار گیرند. جدول 2: دوز توصیه شده ریباویرین کودکان در ترکیب با PegIntron * محلول خوراکی ریباویرین را می توان در هر بیمار بدون توجه به وزن بدن استفاده کرد. وزن بدن (کیلوگرم) ریباویرین دوز روزانه ریباویرین تعداد کپسول کمتر از 47 15 میلی گرم/کیلوگرم در روز استفاده از محلول خوراکی ریباویرین* 47 تا 59 800 میلی گرم در روز 2 کپسول 200 میلی گرم AM 2 × 200 میلی گرم کپسول AM 2 x 200 میلی گرم کپسول 2 میلی گرم PM 10 x 2 PM 10 x 2 PM 60 تا 59 کپسول AM 3 x 200 میلی گرم کپسول PM بیشتر از 73 1200 میلی گرم در روز 3 × 200 میلی گرم کپسول AM 3 × 200 میلی گرم کپسول PM 2.3 ریباویرین کپسول / INTRON A درمان ترکیبی بزرگسالان مدت درمان - بیمارانی که فاقد اینترفرون آلفا هستند، دوز توصیه شده کپسول ریباویرین در صورت استفاده همراه با اینترون A به وزن بدن بیمار بستگی دارد (جدول 3 را ببینید). برای اطلاعات دوز اینترفرون به برچسب Intron A مراجعه کنید. مدت زمان توصیه شده درمان برای بیمارانی که قبلاً با اینترفرون درمان نشده اند 24 تا 48 هفته است. مدت زمان درمان باید بسته به ویژگی های اولیه بیماری، پاسخ به درمان و تحمل رژیم برای بیمار جداگانه باشد [به موارد مصرف و مصرف (1.1)، عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. پس از 24 هفته درمان، پاسخ ویروسی باید ارزیابی شود. در هر بیماری که HCV-RNA کمتر از حد تشخیص سنجش را تا 24 هفته به دست نیاورده باشد، باید قطع درمان در نظر گرفته شود. هیچ داده ایمنی و اثربخشی برای طول مدت درمان بیش از 48 هفته در جمعیت بیمارانی که قبلاً درمان نشده بودند وجود ندارد. مدت درمان – درمان مجدد با کپسول INTRON A/Ribavirin در بیماران عود کننده در بیمارانی که به دنبال تک درمانی با اینترفرون غیر پگیله عود می کنند، مدت توصیه شده درمان 24 هفته است. جدول 3: کپسول های توصیه شده ریباویرین دوز در ترکیب با INTRON A وزن بدن کپسول ریباویرین حداقل 75 کیلوگرم کپسول 200×2 AM AM 3 × 200 میلی گرم کپسول PM روزانه خوراکی بیشتر از 75 کیلوگرم کپسول 3 × 200 میلی گرم AM کپسول AM 3 × 200 میلی گرم روزانه کپسول توصیه می شود. هنگامی که ریباویرین همراه با INTRON A استفاده می شود 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی در دو دوز منقسم است (جدول 2 را ببینید). برای اطلاعات دوز اینترفرون به برچسب Intron A مراجعه کنید. مدت زمان توصیه شده درمان برای بیماران اطفال با ژنوتیپ 1 48 هفته است. پس از 24 هفته درمان، پاسخ ویروسی باید ارزیابی شود. در هر بیماری که تا این زمان به HCV-RNA کمتر از حد تشخیص سنجش دست نیافته است، قطع درمان باید در نظر گرفته شود. مدت زمان توصیه شده برای درمان کودکان با ژنوتیپ 2 و 3 24 هفته است.

2.4 آزمایش قبل از شروع کپسول ریباویرین آزمایشات آزمایشگاهی زیر در تمام بیماران تحت درمان با کپسول ریباویرین قبل از شروع درمان و به طور دوره ای پس از آن توصیه می شود. آزمایش‌های هماتولوژیک استاندارد - از جمله هموگلوبین (پیش‌درمان، هفته 2 و هفته 4 درمان، و به‌عنوان مناسب بالینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.6) مراجعه کنید]، شمارش کامل و افتراقی گلبول‌های سفید خون، و تعداد پلاکت‌ها. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ].

2.5 تغییرات دوز اگر در طول درمان ترکیبی با کپسول ریباویرین، واکنش‌های جانبی شدید یا ناهنجاری‌های آزمایشگاهی ایجاد شد، دوز را تغییر دهید یا قطع کنید تا واکنش نامطلوب کاهش یابد یا شدت آن کاهش یابد (جدول 4 را ببینید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. اگر عدم تحمل پس از تنظیم دوز ادامه داشت، درمان ترکیبی باید قطع شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد کاهش دوز PegIntron به برچسب PegIntron مراجعه کنید. کاهش دوز در بیماران اطفال با تغییر دوز توصیه شده کپسول ریباویرین از دوز اولیه 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در یک فرآیند دو مرحله ای به mg/kg/day 12 و سپس در صورت نیاز به mg/kg/day 8 انجام می شود (جدول 4 را ببینید). کپسول ریباویرین در بیماران با کلیرانس کراتینین کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه و افراد بالای 50 سال باید از نظر بروز کم خونی به دقت تحت نظر قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کپسول ریباویرین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل موجود تجویز شود. قبل از شروع درمان و در طول درمان وضعیت قلبی عروقی را ارزیابی کنید. در صورت وجود هر گونه بدتر شدن وضعیت قلبی عروقی، درمان ترکیبی را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در بیماران با سابقه بیماری قلبی عروقی پایدار، اگر هموگلوبین 2 گرم در دسی لیتر یا بیشتر در طول هر دوره 4 هفته ای کاهش یابد، دوز دائمی کاهش می یابد. اگر سطح هموگلوبین پس از 4 هفته با دوز کاهش یافته کمتر از 12 گرم در دسی لیتر باقی ماند، درمان ترکیبی را قطع کنید. در هر بیماری که سطح هموگلوبین آنها کمتر از 10 گرم در دسی لیتر است، دوز کپسول ریباویرین را تغییر دهید یا قطع کنید (به جدول 4 مراجعه کنید) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 4: دستورالعمل‌های اصلاح دوز و قطع مصرف کپسول‌های ریباویرین در ترکیب با PegIntron یا INTRON A بر اساس پارامترهای آزمایشگاهی در بزرگسالان و پارامترهای آزمایشگاهی اطفال، دوز روزانه کپسول‌های ریباویرین را کاهش دهید (به یادداشت 1 مراجعه کنید) در صورتی که: کاهش دیسک اینترون یا INTRONSE (INTRUE) اگر: تبصره 1: بیماران بزرگسال: اولین کاهش دوز ریباویرین 200 میلی گرم در روز است (به جز در بیمارانی که 1400 میلی گرم دریافت می کنند، کاهش دوز باید 400 میلی گرم در روز باشد). در صورت نیاز، کاهش دوز دوم ریباویرین به میزان 200 میلی گرم در روز است. بیمارانی که دوز ریباویرین آنها به 600 میلی گرم در روز کاهش می یابد، یک کپسول 200 میلی گرمی در صبح و دو کپسول 200 میلی گرمی در عصر دریافت می کنند. بیماران اطفال: کاهش دوز اول ریباویرین به 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، کاهش دوز دوم ریباویرین به 8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. نکته 2: بیماران بزرگسال تحت درمان با کپسول ریباویرین و پگ اینترون: کاهش 1 دوز PegIntron به mcg/kg 1 در هفته است. در صورت نیاز، کاهش دوز دوم PegIntron به 0.5 میکروگرم بر کیلوگرم در هفته است. بیماران اطفال تحت درمان با کپسول ریباویرین و پگ اینترون: اولین کاهش دوز PegIntron به mcg/m2 40 در هفته، کاهش دوز دوم PegIntron به mcg/m2 20 در هفته است. برای بیمارانی که از کپسول ریباویرین استفاده می کنند / درمان ترکیبی INTRON A: دوز INTRON A را 50٪ کاهش دهید. * بیماران اطفال که از قبل بیماری قلبی دارند و کاهش هموگلوبین بیش از یا مساوی 2 گرم در دسی لیتر را در طول هر دوره 4 هفته ای در طول درمان تجربه می کنند، باید ارزیابی های هفتگی و آزمایش خون شناسی را انجام دهند. † این دستورالعمل ها برای بیماران مبتلا به بیماری قلبی پایدار است. بیماران با سابقه بیماری قلبی قابل توجه یا ناپایدار نباید با درمان ترکیبی کپسول PegIntron/ribavirin درمان شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. WBC N/A 1.0 تا <1.5 x 10 9 / L <1.0 x 10 9 / L نوتروفیل N/A 0.5 تا <0.75 x 10 9 / L <0.5 x 10 9 / L پلاکت N/A 25 تا < 50 x 10 9 / L / بزرگسالان (بزرگسالان) N/A 50 تا < 70 x 10 9 / L (اطفال) <50 x 10 9 / L (اطفال) کراتینین N/A N/A > 2 mg/dL (اطفال) هموگلوبین در بیماران بدون سابقه بیماری قلبی 8.5 تا <10 g/dL N/A توسط Reduces<8.5 mg/day و دوز PegIntron یا INTRON A به نصف اگر: هموگلوبین در بیماران با سابقه بیماری قلبی پایدار * † ≥ 2 گرم در دسی لیتر کاهش هموگلوبین در طول هر دوره چهار هفته ای در طول درمان <8.5 گرم در دسی لیتر یا کمتر از 12 گرم در دسی لیتر پس از چهار هفته کاهش دوز به برچسب زدن ATRON مراجعه کنید تا اطلاعات بیشتری در مورد نحوه کاهش INtron دوز INTRON A یا PegIntron.

2.6 قطع دوز بزرگسالان در ژنوتیپ 1 HCV، بیمارانی که فاقد اینترفرون آلفا هستند، PegIntron را در ترکیب با ریباویرین دریافت می کنند، اگر حداقل 2 log 10 افت یا از دست دادن HCV-RNA در 12 هفته درمان وجود نداشته باشد، یا اگر سطوح قابل تشخیص HCV-RNA 4 هفته بعد از درمان باقی بماند، درمان را قطع می کنند. صرف نظر از ژنوتیپ، بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند و دارای HCV-RNA قابل تشخیص در هفته 12 یا 24 هستند، احتمال دستیابی به SVR بسیار کم است و باید قطع درمان در نظر گرفته شود. کودکان (3 تا 17 سال) در بیمارانی که ترکیبی از کپسول PegIntron/ribavirin دریافت می کنند (به استثنای ژنوتیپ 2 و 3 HCV)، اگر HCV-RNA کمتر از 2 log 10 در مقایسه با سطح قبل از درمان کاهش یافته است، درمان را در 12 هفته متوقف کنید، یا در 24 هفته اگر HCV-RNA هنوز قابل تشخیص است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت جنینی- جنینی: ممکن است باعث آسیب جنین شود. بیماران باید قبل از درمان تست حاملگی منفی داشته باشند و از روش‌های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند و آزمایش‌های دوره‌ای بارداری را انجام دهند. (5.1، 8.1، 8.3) بیمارانی که شرایط زیر را نشان می دهند باید به دقت تحت نظر باشند و ممکن است نیاز به کاهش دوز یا قطع درمان داشته باشند: کم خونی همولیتیک ممکن است با افت اولیه قابل توجهی در هموگلوبین رخ دهد. (5.2) پانکراتیت. (5.3) ارتشاح ریوی یا اختلال در عملکرد ریوی. (5.4) اختلالات چشمی جدید یا بدتر. (5.5) کاهش شدید تعداد نوتروفیل ها و پلاکت ها و ناهنجاری های هماتولوژیک، غدد درون ریز (به عنوان مثال، TSH) و کبدی. (5.6) اختلالات دندانی/پریودنتال با درمان ترکیبی گزارش شده است. (5.7) تجویز همزمان آزاتیوپرین. (5.8) کاهش وزن و مهار رشد در طی درمان ترکیبی در بیماران اطفال گزارش شده است. مهار رشد بلندمدت (قد) در برخی بیماران گزارش شده است. (5.9) تک درمانی با ریباویرین مجاز نیست. (5.10)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی کپسول های ریباویرین ممکن است باعث نقص مادرزادی، سقط جنین یا مرده زایی شود. درمان با ریباویرین نباید تا زمانی که گزارشی مبنی بر منفی بودن تست بارداری بلافاصله قبل از شروع برنامه ریزی شده درمان به دست آید، شروع شود. بیماران زن باید در طول درمان و در طول دوره 9 ماهه پس از قطع درمان از روش های پیشگیری موثر استفاده کنند و تحت نظارت دوره ای با آزمایش های بارداری باشند. بیماران مرد و شرکای زن آنها باید در طول درمان و در طول دوره 6 ماهه پس از قطع درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. برای جلوگیری از بارداری در بیماران زن و در شرکای زن بیماران مرد باید بسیار مراقب باشید. ریباویرین اثرات تراتوژنیک و جنین کشی قابل توجهی را در تمام گونه های حیوانی آزمایش شده نشان داده است. این اثرات در دوزهای کمتر از یک بیستم دوز توصیه شده ریباویرین برای انسان رخ می دهد. [به جعبه هشدار، موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.2 کم خونی کم خونی همولیتیک در تقریباً 10 درصد از افراد تحت درمان با ریباویرین/اینترون A در کارآزمایی های بالینی مشاهده شد. کم خونی مرتبط با ریباویرین در عرض 1 تا 2 هفته پس از شروع درمان رخ می دهد. از آنجایی که کاهش اولیه هموگلوبین ممکن است قابل توجه باشد، سطح هموگلوبین یا هماتوکریت را قبل از شروع درمان و در هفته 2 و هفته 4 درمان به دست آورید، یا اگر از نظر بالینی اندیکاسیون داشته باشد بیشتر اوقات. سپس بیماران باید مطابق بالینی مناسب پیگیری شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.6) مراجعه کنید. انفارکتوس میوکارد کشنده و غیر کشنده در بیماران مبتلا به کم خونی ناشی از ریباویرین گزارش شده است. قبل از شروع درمان با ریباویرین، بیماران باید از نظر بیماری قلبی زمینه ای ارزیابی شوند. بیماران مبتلا به بیماری قلبی از قبل موجود باید قبل از درمان الکتروکاردیوگرام انجام دهند و در طول درمان باید به طور مناسب تحت نظر باشند. در صورت وجود هر گونه بدتر شدن وضعیت قلبی عروقی، درمان باید به حالت تعلیق درآید یا قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.5، 2.6) را ببینید]. از آنجایی که بیماری قلبی ممکن است با کم خونی ناشی از دارو بدتر شود، بیماران با سابقه بیماری قلبی قابل توجه یا ناپایدار نباید از ریباویرین استفاده کنند.

5.3 پانکراتیت درمان ترکیبی ریباویرین و INTRON A یا PegIntron را در بیماران مبتلا به علائم و نشانه های پانکراتیت معلق کنید و در بیماران مبتلا به پانکراتیت تایید شده قطع کنید.

5.4 اختلالات ریوی علائم ریوی، از جمله تنگی نفس، ارتشاح ریوی، ذات الریه، فشار خون ریوی، و ذات الریه، در طول درمان ترکیبی با اینترفرون آلفا با ریباویرین گزارش شده است. مواردی از پنومونی کشنده رخ داده است. علاوه بر این، سارکوئیدوز یا تشدید سارکوئیدوز گزارش شده است. اگر شواهدی از ارتشاح ریوی یا اختلال در عملکرد ریوی وجود دارد، بیمار را به دقت تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم، درمان ترکیبی را قطع کنید.

5.5 اختلالات چشمی ریباویرین در درمان ترکیبی با INTRON A یا PegIntron استفاده می شود. برای اطلاعات بیشتر به برچسب گذاری PegIntron مراجعه کنید.

5.6 آزمایشات آزمایشگاهی PegIntron در ترکیب با ریباویرین ممکن است باعث کاهش شدید تعداد نوتروفیل ها و پلاکت ها و ناهنجاری های خونی، غدد درون ریز (مانند TSH) و کبد شود. قبل از شروع درمان و سپس به صورت دوره ای، در بیماران تحت درمان ترکیبی PegIntron/ribavirin آزمایش خون و شیمی خون انجام دهید. در کارآزمایی بالینی بزرگسالان، شمارش کامل خون (شامل تعداد هموگلوبین، نوتروفیل، و تعداد پلاکت‌ها) و مواد شیمیایی (شامل AST، ALT، بیلی روبین و اسید اوریک) در طول دوره درمان در هفته‌های 2، 4، 8، 12 اندازه‌گیری شد و سپس در فواصل 6 هفته یا بیشتر در فواصل شکمی ایجاد شد. در افراد اطفال، پارامترهای آزمایشگاهی مشابه با ارزیابی اضافی هموگلوبین در هفته 6 درمان ارزیابی شد. سطوح TSH هر 12 هفته در طول دوره درمان اندازه‌گیری شد. HCV-RNA باید به طور دوره ای در طول درمان اندازه گیری شود [دوز و تجویز (2) را ببینید].

5.7 اختلالات دندانی و پریودنتال اختلالات دندانی و پریودنتال در بیمارانی که درمان ترکیبی ریباویرین و اینترفرون یا پگین ترفرون دریافت می کنند گزارش شده است. علاوه بر این، خشکی دهان در طول درمان طولانی مدت با ترکیب ریباویرین و اینترفرون آلفا-2b پگیله شده یا غیر پگیله می تواند اثر مخربی بر روی دندان ها و غشاهای مخاطی دهان داشته باشد. به بیماران توصیه کنید دو بار در روز دندان های خود را به طور کامل مسواک بزنند و به طور منظم معاینات دندانپزشکی خود را انجام دهند. در صورت بروز استفراغ، به بیماران توصیه کنید که پس از آن دهان خود را کاملاً شستشو دهند.

5.8 تجویز همزمان آزاتیوپرین پان سیتوپنی (کاهش قابل توجه در گلبول های قرمز، نوتروفیل ها و پلاکت ها) و سرکوب مغز استخوان در مقالات گزارش شده است که طی 3 تا 7 هفته پس از تجویز همزمان اینترفرون/ریباویرین پگیله و آزاتیوپرین رخ می دهد. در این تعداد محدود از بیماران (تعداد = 8)، سمیت میلوتوکسیک در عرض 4 تا 6 هفته پس از قطع درمان ضد ویروسی HCV و آزاتیوپرین همزمان برگشت پذیر بود و با شروع مجدد هر یک از درمان ها به تنهایی عود نکرد. پگ اینترون، ریباویرین و آزاتیوپرین را برای پان سیتوپنی قطع کنید و اینترفرون/ریباویرین پگیله شده را با آزاتیوپرین مجدداً وارد نکنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.9 تأثیر بر رشد در بیماران اطفال داده‌های مربوط به اثرات PegIntron و ریباویرین بر رشد از یک مطالعه برچسب باز در افراد 3 تا 17 ساله به دست آمده است که در آن تغییرات وزن و قد با داده‌های جمعیت هنجاری ایالات متحده مقایسه شد. به طور کلی، افزایش وزن و قد کودکان تحت درمان با PegIntron و ریباویرین از پیش‌بینی‌شده توسط داده‌های هنجاری جمعیت برای کل طول درمان عقب‌تر بود. سرعت رشد شدید مهار شده (کمتر از صدک 3) در 70 درصد از افراد در حین درمان مشاهده شد. پس از درمان، رشد برگشتی و افزایش وزن در اکثر افراد مشاهده شد. با این حال، داده‌های پیگیری طولانی‌مدت در افراد اطفال نشان می‌دهد که PegIntron در درمان ترکیبی با ریباویرین ممکن است باعث مهار رشد شود که منجر به کاهش قد بزرگسالان در برخی از بیماران می‌شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به طور مشابه، پس از درمان با ریباویرین و درمان ترکیبی INTRON A به مدت یک سال، تأثیری بر رشد در افراد مشاهده شد. در یک کارآزمایی پیگیری طولانی مدت روی تعداد محدودی از این افراد، درمان ترکیبی منجر به کاهش قد نهایی بزرگسالان در برخی از افراد شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.10 برای تک درمانی و خطرات مرتبط با درمان ترکیبی توصیه نمی شود. بر اساس نتایج کارآزمایی های بالینی، تک درمانی با ریباویرین برای درمان عفونت مزمن ویروس هپاتیت C موثر نیست. بنابراین، کپسول های ریباویرین نباید به تنهایی استفاده شوند. ایمنی و اثربخشی کپسول‌های ریباویرین تنها در صورت استفاده همراه با INTRON A یا PegIntron (نه سایر اینترفرون‌ها) به عنوان درمان ترکیبی ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی ریباویرین با درمان ترکیبی INTRON A یا PegIntron برای درمان عفونت HIV، آدنوویروس، RSV، پاراآنفلوآنزا یا عفونت‌های آنفلوانزا ثابت نشده است. برای این موارد نباید از کپسول ریباویرین استفاده کرد. عوارض جانبی قابل توجهی ناشی از درمان ترکیبی ریباویرین/اینترون A یا پگ اینترون وجود دارد، از جمله افسردگی شدید و افکار خودکشی یا خودکشی، کم خونی همولیتیک، سرکوب عملکرد مغز استخوان، اختلالات خودایمنی و عفونی، اختلال عملکرد ریوی، پانکراتیت و دیابت. افکار یا اقدام به خودکشی در میان بیماران اطفال، عمدتاً نوجوانان، در مقایسه با بیماران بزرگسال (2.4٪ در مقابل 1٪) در طول درمان و پیگیری خارج از درمان، بیشتر اتفاق می افتد. برچسب گذاری برای INTRON A و PegIntron باید به طور کامل برای اطلاعات ایمنی بیشتر قبل از شروع درمان ترکیبی بررسی شود.

عوارض جانبی جدی دارویی زیر در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: مسمومیت جنینی-جنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] کم خونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] پانکراتیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اختلالات ریوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4 هشدارهای پیشگیرانه و احتیاطات پیشگیرانه) (5.5) ] اختلالات دندانی و پریودنتال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] تأثیر بر رشد در بیماران اطفال [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.9) ] کم خونی همولیتیک در بیش از 10 درصد از بیماران بزرگسالی که درمان ترکیبی ریباویرین/پگ اینترون یا INTRON A دریافت می کردند، رخ داد. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (40٪ یا بیشتر) در بیماران بزرگسال دریافت کننده ریباویرین/پگ اینترون یا INTRON یک درمان ترکیبی عبارتند از واکنش محل تزریق، خستگی/استنی، سردرد، تشنج، تب، تهوع، درد عضلانی و اضطراب/ناتوانی هیجانی/تحریک پذیری. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر از 25٪) در بیماران اطفال دریافت کننده ریباویرین/پگ اینترون عبارتند از: تب، سردرد، نوتروپنی، خستگی، بی اشتهایی، اریتم محل تزریق و استفراغ. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی با ریباویرین در ترکیب با PegIntron یا INTRON A بر روی بیش از 7800 نفر از 3 تا 76 سال انجام شده است. سمیت اولیه ریباویرین کم خونی همولیتیک است. کاهش سطح هموگلوبین در 1 تا 2 هفته اول درمان خوراکی رخ داد. واکنش های قلبی و ریوی مرتبط با کم خونی تقریباً در 10٪ از بیماران رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیش از 96 درصد از همه افراد در کارآزمایی‌های بالینی یک یا چند واکنش جانبی را تجربه کردند. شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در افراد بالغ که PegIntron یا INTRON A را همراه با ریباویرین دریافت کردند، التهاب/واکنش محل تزریق، خستگی/استنی، سردرد، تشنج، تب، تهوع، درد عضلانی و اضطراب/ناتوانی هیجانی/تحریک پذیری بود. شایع ترین عوارض جانبی در کودکان، سنین 3 سال و بالاتر، دریافت کننده ریباویرین همراه با PegIntron یا INTRON A عبارت بودند از تب، سردرد، نوتروپنی، خستگی، بی اشتهایی، اریتم محل تزریق و استفراغ. بخش واکنش های نامطلوب به کارآزمایی های بالینی زیر اشاره دارد: کارآزمایی های درمانی ترکیبی ریباویرین/پگ اینترون: مطالعه بالینی 1 - تک درمانی PegIntron را ارزیابی کرد (در این برچسب بیشتر توضیح داده نشده است؛ برای اطلاعات در مورد این کارآزمایی به برچسب زدن PegIntron مراجعه کنید). مطالعه 2 - ریباویرین 800 میلی گرم در روز را با دوز ثابت در ترکیب با 1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در هفته PegIntron یا با INTRON A ارزیابی کرد. مطالعه 3 - ریباویرین مبتنی بر وزن PegIntron را در ترکیب با PegIntron / رژیم دوز مسطح ریباویرین ارزیابی کرد. مطالعه 4 - دو دوز PegIntron (1.5 میکروگرم/کیلوگرم در هفته و 1 میکروگرم/کیلوگرم در هفته) را در ترکیب با ریباویرین و یک گروه درمانی سوم دریافت کننده Pegasys® (180 میکروگرم در هفته)/Copegus® (1000 تا 1200 میلی گرم در روز) مقایسه کرد. مطالعه 5 - PegIntron (1.5 میکروگرم بر کیلوگرم در هفته) را در ترکیب با ریباویرین مبتنی بر وزن در افراد شکست خورده در درمان قبلی ارزیابی کرد. درمان ترکیبی پگ اینترون/ریباویرین در بیماران اطفال کارآزمایی‌های درمان ترکیبی ریباویرین/اینترون برای بزرگسالان و اطفال واکنش‌های جانبی جدی در تقریباً 12 درصد از افراد در کارآزمایی‌های بالینی با PegIntron با یا بدون ریباویرین رخ داده است. شایع ترین وقایع جدی که در افراد تحت درمان با PegIntron و ریباویرین رخ می دهد، افسردگی و افکار خودکشی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]، که هرکدام در فرکانس کمتر از 1٪ رخ می دهند. افکار یا تلاش برای خودکشی بیشتر در میان بیماران اطفال، عمدتاً نوجوانان، در مقایسه با بیماران بزرگسال (2.4% در مقابل 1%) در طول درمان و پیگیری خارج از درمان رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید. شایع ترین واکنش کشنده ای که در افراد تحت درمان با PegIntron و ریباویرین رخ داد، ایست قلبی، افکار خودکشی و اقدام به خودکشی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] که همگی در کمتر از 1٪ از افراد اتفاق افتاد. واکنش نامطلوب - درمان ترکیبی ریباویرین/پگ اینترون افراد بزرگسال واکنش‌های نامطلوبی که در کارآزمایی بالینی با بروز بیش از 5 درصد رخ داده است، توسط گروه درمانی از درمان ترکیبی ریباویرین/پگ اینترون (مطالعه 2) در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب در بیش از 5% از افراد بزرگسال رخ می‌دهد * ممکن است یک آزمودنی بیش از یک واکنش نامطلوب را در طبقه‌بندی سیستم بدن/ارگان گزارش کرده باشد. درصد واکنش‌های نامطلوب افراد گزارش‌کننده واکنش‌های نامطلوب* واکنش‌های نامطلوب درصد افراد گزارش‌دهنده واکنش‌های نامطلوب* PegIntron 1.5 میکروگرم/کیلوگرم/ ریباویرین (N=511) INTRON A/ ریباویرین (N=505) PegIntron1/N5/PegIntron 1/5. INTRON A/ Ribavirin (N=505) محل مصرف التهاب محل تزریق اسکلتی عضلانی واکنش محل تزریق 25 58 18 36 مایالژی 56 50 آرترالژی 34 28 سیستم عصبی خودمختار درد اسکلتی- عضلانی 21 19 خشکی دهان 12 8 افزایش تعریق روانی 11 7 بی خوابی 40 41 برافروختگی 4 3 افسردگی 31 34 بدن به عنوان یک کل اضطراب/7 احساسی بودن 4 تن 66 63 اختلال در تمرکز 17 21 سردرد 62 58 بی قراری 8 5 تشنج 48 41 عصبی 6 6 تب 46 33 باروری، کاهش وزن زنان 29 20 اختلال قاعدگی 7 6 درد ربع بالایی سمت راست 12 6 مکانیسم مقاومت درد قفسه سینه 8 7 عفونت ویروسی 12 12 ضعف 4 6 عفونت قارچی 6 1 سیستم عصبی مرکزی/ محیطی سیستم تنفسی سرگیجه 21 17 تنگی نفس 26 24 هیپوتوئیدی 25 C فارنژیت 12 13 رینیت گوارشی 8 6 تهوع 43 33 سینوزیت 6 5 بی اشتهایی 32 27 پوست و زائده اسهال 22 17 آلوپسی 36 32 استفراغ 14 12 خارش 29 28 درد شکم 13 13 راش 24 23 سوء هاضمه 9 8 خشکی پوست 24 23 یبوست 5 5 حواس خاص، سایر اختلالات هماتولوژیک انحراف طعم 9 4 نوتروپنی 26 بی حسی 14 کم خونی 14 دیژن لکوپنی 6 5 ورم ملتحمه 4 5 ترومبوسیتوپنی 5 2 کبد و سیستم صفراوی هپاتومگالی 4 4 جدول 6 عوارض جانبی مرتبط با درمان را در مطالعه 4 خلاصه می کند که با بروز بیشتر یا مساوی 10 درصد رخ داده است. جدول 6: عوارض جانبی مرتبط با درمان (بیش از یا برابر با بروز 10٪) با مطالعه فرکانس نزولی 4 درصد از افراد گزارش کننده عوارض جانبی مرتبط با درمان واکنش های نامطلوب PegIntron 1.5 mcg/kg با ریباویرین (mcg/kg 19) با ریباویرین (N=1) ریباویرین (1016=N) پگاسیس 180 میکروگرم با کوپگوس (N=1035) خستگی 67 68 64 سردرد 50 47 41 تهوع 40 35 34 لرز 39 36 23 بی خوابی 38 37 41 کم خونی 35 30 34 پیرکسی 35 32 21 واکنش های محل تزریق 34 35 23 بی اشتهایی 29 25 21 راش 29 25 34 میالژی 27 26 22 نوتروپنی 25 25 I219 افسردگی 25 19 20 آلوپسی 23 20 17 تنگی نفس 21 20 22 آرترالژی 21 22 22 خارش 18 15 19 بیماری آنفولانزا مانند 16 15 15 سرگیجه 16 14 15 C 11 17 کاهش وزن 13 10 10 استفراغ 12 10 9 نامشخص درد 12 13 9 خشکی پوست 11 11 12 اضطراب 11 11 10 درد شکم 10 10 10 لکوپنی 9 7 10 بروز واکنش های جانبی جدی در همه کارآزمایی ها قابل مقایسه بود. در مطالعه 2، بروز عوارض جانبی جدی در گروه‌های PegIntron/ribavirin 17% در مقایسه با 14% در گروه INTRON A/ribavirin بود. در مطالعه 3، بروز مشابهی از عوارض جانبی جدی برای گروه ریباویرین مبتنی بر وزن (12٪) و برای رژیم با دوز مسطح ریباویرین گزارش شد. در بسیاری از موارد، اما نه همه موارد، عوارض جانبی پس از کاهش دوز یا قطع درمان برطرف شد. برخی از افراد در طول دوره 6 ماهه پیگیری، عوارض جانبی جدی مداوم یا جدید را تجربه کردند. در مطالعه 2، بسیاری از افراد چندین ماه پس از قطع درمان به تجربه واکنش‌های جانبی ادامه دادند. در پایان دوره پیگیری 6 ماهه، بروز عوارض جانبی مداوم بر اساس کلاس بدنی در گروه PegIntron 1.5/ribavirin 33٪ (روانپزشکی)، 20٪ (عضلانی-اسکلتی)، و 10٪ (برای غدد درون ریز و برای GI) بود. تقریباً در 10 تا 15 درصد از افراد، کاهش وزن، خستگی و سردرد برطرف نشده بود. در مطالعات 2، 3 و 4، 28 مورد مرگ در طول درمان یا پیگیری رخ داده است. و 1 مورد مرگ در گروه INTRON A/ribavirin (تصادف وسیله نقلیه موتوری). در مطالعه 3، 14 مرگ وجود داشت که 2 مورد آن خودکشی احتمالی و 1 مورد مرگ غیرقابل توضیح در فردی با سابقه پزشکی مرتبط افسردگی بود. در مطالعه 4، 12 مرگ وجود داشت که 6 مورد در افرادی که درمان ترکیبی PegIntron/ribavirin دریافت کردند، 5 مورد در بازوی PegIntron 1.5 mcg/ribavirin (N = 1019) و 1 مورد در بازوی PegIntron 1 mcg/ribavirin (N = 1016 مورد که PegIntron در 6 مورد دریافت کرده بودند) و (N=1035)؛ 3 مورد خودکشی در طی دوره پیگیری خارج از درمان در افرادی که درمان ترکیبی PegIntron (1.5 میکروگرم/کیلوگرم)/ریباویرین دریافت کردند، رخ داد. در مطالعات 1 و 2، 10 تا 14 درصد از افراد دریافت کننده PegIntron، به تنهایی یا همراه با ریباویرین، درمان را قطع کردند در مقایسه با 6 درصدی که با INTRON A به تنهایی و 13 درصد تحت درمان با INTRON A همراه با ریباویرین بودند. در مطالعه 3، 15% از افراد دریافت کننده PegIntron همراه با ریباویرین مبتنی بر وزن و 14% از افراد دریافت کننده PegIntron با دوز مسطح ریباویرین، درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. شایع ترین دلایل قطع مصرف مربوط به اثرات شناخته شده اینترفرون ناشی از عوارض روانپزشکی، سیستمیک (مانند خستگی، سردرد) یا عوارض جانبی گوارشی بود. در مطالعه 4، 13% از افراد در بازوی PegIntron 1.5 mcg/ribavirin، 10% در بازوی PegIntron 1 mcg/ribavirin و 13% در بازوی Pegasys 180 mcg/Copegus به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. در مطالعه 2، کاهش دوز برای ریباویرین در هر سه گروه مشابه بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 33 تا 35٪. شایع ترین دلایل تغییر دوز نوتروپنی (18٪) یا کم خونی (9٪) بود (به مقادیر آزمایشگاهی مراجعه کنید). سایر دلایل رایج عبارتند از افسردگی، خستگی، حالت تهوع و ترومبوسیتوپنی. در مطالعه 3، تغییرات دوز به دلیل عوارض جانبی با دوز ریباویرین مبتنی بر وزن در مقایسه با دوز مسطح (به ترتیب 29 و 23 درصد) بیشتر اتفاق افتاد. در مطالعه 4، 16% از افراد کاهش دوز PegIntron را به mcg/kg 1 در ترکیب با ریباویرین داشتند، با 4% اضافی که به دلیل عوارض جانبی به کاهش دوز دوم PegIntron به 0.5 mcg/kg نیاز داشتند در مقایسه با 15% از افراد در گروه Pegasys/mcg/kg به کاهش 1 mcg/kg با apegas. Pegasys، با 7٪ اضافی در بازوی Pegasys/Copegus که نیاز به ثانیه دارد. کاهش دوز به 90 میکروگرم در هفته با Pegasys. در کارآزمایی‌های ترکیبی PegIntron/ribavirin، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی بود که در بین 77 درصد از افراد در مطالعه 2 و 68 تا 69 درصد از افراد در مطالعه 3 رخ داد. این واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی شامل افسردگی، تحریک‌پذیری و بی‌خوابی بود که تقریباً 30 تا 40 درصد از افراد در تمام گروه‌های درمانی گزارش دادند. رفتار خودکشی (تفکر، تلاش، و خودکشی) در 2٪ از همه افراد در طول درمان یا در طول پیگیری پس از قطع درمان رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. در مطالعه 4، عوارض جانبی روانپزشکی در 58٪ از افراد در بازوی PegIntron 1.5 mcg/ribavirin، 55٪ از افراد در بازوی PegIntron 1 mcg/ribavirin و 57٪ از افراد در بازوی Pegasys 180 mcg/Copegus رخ داد. در مطالعه 2، درمان ترکیبی PegIntron/ribavirin باعث خستگی یا سردرد در تقریباً دو سوم افراد شد، با تب یا تشنج در تقریباً نیمی از افراد. شدت برخی از این علائم سیستمیک (مانند تب و سردرد) با ادامه درمان تمایل به کاهش داشت. افراد دریافت کننده ریباویرین/پگ اینترون به عنوان درمان مجدد پس از ناکامی در رژیم قبلی ترکیبی اینترفرون، واکنش‌های جانبی مشابهی را گزارش کردند که قبلاً با این رژیم در طول کارآزمایی‌های بالینی افراد فاقد درمان مرتبط بود. افراد اطفال به طور کلی، نمایه واکنش های نامطلوب در جمعیت کودکان مشابه با بزرگسالان بود. در کارآزمایی اطفال، شایع ترین واکنش های جانبی عبارت بودند از تب (80%)، سردرد (62%)، نوتروپنی (33%)، خستگی (30%)، بی اشتهایی (29%)، اریتم محل تزریق (29%) و استفراغ (27%). اکثر عوارض جانبی از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. عوارض جانبی شدید در 7% (107/8) از همه افراد گزارش شد و شامل درد محل تزریق (1%)، درد در اندام (1%)، سردرد (1%)، نوتروپنی (1%) و تب (4%) بود. واکنش‌های نامطلوب مهمی که در این جمعیت رخ داد، عصبی بودن (7٪؛ 7/107)، پرخاشگری (3٪؛ 3/107)، عصبانیت (2٪؛ 2/107) و افسردگی (1٪؛ 1/107) بود. پنج نفر تحت درمان با لووتیروکسین، سه نفر با کم کاری تیروئید بالینی و دو نفر با افزایش TSH بدون علامت بودند. افزایش وزن و قد کودکان تحت درمان با PegIntron به علاوه ریباویرین از آنچه که توسط داده‌های هنجاری جمعیت برای کل طول درمان پیش‌بینی شده بود، عقب‌تر بود. سرعت رشد شدید مهار شده (کمتر از صدک 3) در 70 درصد از افراد در حین درمان مشاهده شد. تغییرات دوز PegIntron و/یا ریباویرین در 25٪ از افراد به دلیل عوارض جانبی مربوط به درمان، بیشتر برای کم خونی، نوتروپنی و کاهش وزن مورد نیاز بود. دو نفر (2%؛ 2/107) درمان را در نتیجه یک واکنش نامطلوب قطع کردند. عوارض جانبی که با بروز بیشتر یا مساوی 10 درصد در افراد کارآزمایی اطفال رخ داده است در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7: درصد کودکان با عوارض جانبی مرتبط با درمان (حداقل در 10٪ از همه افراد) کلاس ارگان سیستم ترم ترجیحی همه آزمودنی ها (N=107) اختلالات خونی و لنفاوی نوتروپنی 33% کم خونی 11% لکوپنی 10% درد شکمی 10% درد شکمی در ناحیه معده درد بالای 12% استفراغ 27% تهوع 18% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 80% خستگی 30% اریتم در محل تزریق 29% لرز 21% استنی 15% تحریک پذیری 14% بررسی کاهش وزن 19% اختلالات متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 29% کاهش اشتها 22% دردهای عضلانی-اسکلتی و عصبی 1% عضلانی. 17% اختلالات سیستم عصبی سردرد 62% سرگیجه 14% اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 17% نود و چهار نفر از 107 نفر در یک آزمایش پیگیری 5 ساله ثبت نام کرد. اثرات بلندمدت بر رشد در افراد تحت درمان به مدت 24 هفته نسبت به افراد تحت درمان به مدت 48 هفته کمتر بود. 24 درصد از افراد (46/11) که به مدت 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند و 40 درصد از افراد (48/19) که به مدت 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند صدک بیش از 15 درصد کاهش قد را نسبت به سن از شروع قبل از درمان تا پایان پیگیری 5 ساله داشتند. 11 درصد از افراد (46/5) که به مدت 24 هفته تحت درمان قرار گرفتند و 13 درصد از افراد (48/6) که به مدت 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند صدک 30 درصد کاهش قد را نسبت به سن از شروع قبل از درمان تا پایان پیگیری 5 ساله داشتند. در حالی که در تمام گروه‌های سنی مشاهده شد، بالاترین خطر کاهش قد در پایان پیگیری طولانی‌مدت شروع درمان ترکیبی در طول سال‌های اوج سرعت رشد مورد انتظار بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. مقادیر آزمایشگاهی افراد بزرگسال و اطفال پروفایل واکنش نامطلوب در مطالعه 3، که ترکیب ریباویرین مبتنی بر وزن PegIntron را با رژیم PegIntron/Ribavirin با دوز مسطح مقایسه کرد، میزان افزایش کم خونی را با دوز بر اساس وزن نشان داد (29٪ در مقابل 19٪ برای رژیم های مبتنی بر وزن، به ترتیب). با این حال، اکثر موارد کم خونی خفیف بودند و به کاهش دوز پاسخ دادند. تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی انتخاب شده در طول درمان در ترکیب با درمان با ریباویرین در زیر توضیح داده شده است. کاهش هموگلوبین، لکوسیت‌ها، نوتروفیل‌ها و پلاکت‌ها ممکن است نیاز به کاهش دوز یا قطع دائمی درمان داشته باشد. تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی انتخاب شده در طول درمان در جدول 8 توضیح داده شده است. بیشتر تغییرات در مقادیر آزمایشگاهی در کارآزمایی PegIntron/ribavirin با کودکان خفیف یا متوسط ​​بود. جدول 8: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب در طول درمان با ریباویرین و پگ اینترون یا ریباویرین و اینترون A در آزمودنی‌هایی که قبلاً درمان نشده‌اند. فقط افراد دارای حداقل یک ارزش درمانی برای یک آزمایش آزمایشگاهی معین شامل می شوند. † ULN = حد بالای نرمال. پارامترهای آزمایشگاهی * درصد افراد بزرگسال (مطالعه 2) اطفال PegIntron/ Ribavirin (N=511) INTRON A/ Ribavirin (N=505) PegIntron/ Ribavirin (N=107) * هموگلوبین (g/dL) 9.02/9 تا 2/1 <1 <9.5 3 2 6.5 تا 7.9 0.2 0.2 - لکوسیت ها (x 10 9 / L) 2.0 تا 2.9 46 41 39 1.5 تا <2.0 24 8 3 1.0 تا 1.4 5 1 - 1.0 تا 1.4 5 1 - 1.3 / 1.0 نوتروفیل ها 37 35 0.75 تا <1.0 25 13 26 0.5 تا <0.75 18 7 13 <0.5 4 2 3 پلاکت (x 10 9 / L) 70 تا 100 15 5 1 50 تا <70 3 0.8 - 30 تا 49 0.2 0.2 - 25 تا <50 - - 1 میکروگرم بیلی روبین کل (mg/dL) 10 13 - 1.26 تا 2.59 x ULN † - - 7 3.1 تا 6.0 0.6 0.2 - 2.6 تا 5 x ULN † - - - 6.1 تا 12.0 0 0.2 - ALT (U/L) 2. 1 x 2 خط پایه 2. 1 x 0. پایه 3 1 5 5.1 تا 10 x پایه 0 0 3 هموگلوبین . در مطالعه 2، سطح هموگلوبین در حدود 30 درصد از افراد به کمتر از 11 گرم در دسی لیتر کاهش یافت. در مطالعه 3، 47 درصد از افراد دریافت کننده دوز بر اساس وزن ریباویرین و 33 درصد با دوز مسطح ریباویرین، کاهش سطح هموگلوبین را به کمتر از 11 گرم در دسی لیتر داشتند. کاهش هموگلوبین به کمتر از 9 گرم در دسی لیتر در افراد دریافت کننده دوز بر اساس وزن در مقایسه با دوز مسطح (به ترتیب 4 و 2 درصد) بیشتر رخ داد. در مطالعه 2، اصلاح دوز در 9٪ و 13٪ از افراد در گروه PegIntron/ribavirin و INTRON A/ribavirin مورد نیاز بود. در مطالعه 4، افراد دریافت کننده PegIntron (1.5 mcg/kg)/ribavirin سطوح هموگلوبین را بین 8.5 تا کمتر از 10 گرم در دسی لیتر (28%) و کمتر از 8.5 گرم در دسی لیتر (3%) کاهش دادند، در حالی که در بیماران دریافت کننده Pegasys 180 mcg/kg) و به ترتیب 2% کاهش در 2% موارد کاهش یافت. به طور متوسط، سطح هموگلوبین در هفته های 4 تا 6 درمان ثابت شد. الگوی معمول مشاهده شده کاهش سطح هموگلوبین در هفته 4 درمان و به دنبال آن تثبیت و یک پلاتو بود که تا پایان درمان حفظ شد [دوز و تجویز (2.5) را ببینید]. نوتروفیل ها در مطالعه 2، کاهش در تعداد نوتروفیل ها در اکثر افراد بالغ تحت درمان با PegIntron/ribavirin (85%) و INTRON A/ribavirin (60%) مشاهده شد. نوتروپنی شدید و بالقوه تهدید کننده زندگی (کمتر از 0.5×109/L) در تقریباً 4 درصد از افراد تحت درمان با PegIntron/ribavirin و 2 درصد از افراد تحت درمان با INTRON A/ribavirin رخ داد. هجده درصد از افراد دریافت کننده PegIntron/ribavirin نیاز به تغییر دوز اینترفرون داشتند. تعداد کمی از افراد (کمتر از 1%) نیاز به قطع دائمی درمان داشتند. تعداد نوتروفیل ها معمولاً 4 هفته پس از قطع درمان به سطح قبل از درمان بازگشت [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. پلاکت ها در مطالعه 2، تعداد پلاکت ها در حدود 20 درصد از افراد تحت درمان با PegIntron به تنهایی یا با ریباویرین و در 6 درصد از افراد بالغ تحت درمان با INTRON A/ribavirin به کمتر از 100000/mm 3 کاهش یافت. کاهش شدید تعداد پلاکت ها (کمتر از 50000/mm3) در کمتر از 4 درصد از افراد بالغ رخ می دهد. در مطالعه 2، 1٪ یا 3٪ از افراد به ترتیب نیاز به تغییر دوز INTRON A یا PegIntron داشتند. تعداد پلاکت ها معمولاً 4 هفته پس از قطع درمان به سطح قبل از درمان بازگشت [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. عملکرد تیروئید. در مطالعه 2، اختلالات تیروئید آشکار بالینی در بین افراد تحت درمان با INTRON A یا PegIntron (با یا بدون ریباویرین) با بروز مشابه (5٪ برای کم کاری تیروئید و 3٪ برای پرکاری تیروئید) رخ داد. آزمودنی ها در حین درمان و در طول دوره پیگیری، شروع به ناهنجاری های TSH جدیدی کردند. در پایان دوره پیگیری، 7 درصد از افراد هنوز مقادیر TSH غیرطبیعی داشتند. بیلی روبین و اسید اوریک. در مطالعه 2، 10 تا 14 درصد از افراد مبتلا به هیپربیلی روبینمی و 33 تا 38 درصد مبتلا به هیپراوریسمی همراه با همولیز شدند. شش نفر مبتلا به نقرس خفیف تا متوسط ​​شدند. عوارض جانبی با ریباویرین/اینترون یک درمان ترکیبی بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی، به ترتیب 19% و 6% از افرادی که قبلاً درمان نشده بودند و عود می‌کردند، درمان را به دلیل واکنش‌های جانبی در گروه‌های ترکیبی متوقف کردند در مقایسه با 13% و 3% در گروه‌های فقط اینترفرون. واکنش‌های جانبی منتخب مرتبط با درمان که در ایالات متحده رخ داده است. کارآزمایی هایی با بروز 5 درصد یا بیشتر توسط گروه درمان ارائه شده است (جدول 9 را ببینید). به طور کلی، عوارض جانبی منتخب مربوط به درمان با بروز کمتری در کارآزمایی‌های بین‌المللی در مقایسه با کارآزمایی‌های ایالات متحده گزارش شده‌اند، به استثنای آستنی، علائم شبه آنفولانزا، عصبی بودن و خارش. افراد اطفال در کارآزمایی بالینی 118 کودک 3 تا 16 ساله، 6 درصد درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. تغییرات دوز در 30٪ از افراد مورد نیاز بود، که اغلب برای کم خونی و نوتروپنی بود. به طور کلی، پروفایل واکنش های نامطلوب در جمعیت کودکان مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود. اختلالات محل تزریق، تب، بی اشتهایی، استفراغ و ناتوانی عاطفی در کودکان در مقایسه با افراد بزرگسال بیشتر اتفاق افتاد. برعکس، افراد اطفال نسبت به افراد بزرگسال خستگی، سوء هاضمه، آرترالژی، بی خوابی، تحریک پذیری، اختلال در تمرکز، تنگی نفس و خارش کمتری را تجربه کردند. عوارض جانبی منتخب مرتبط با درمان که با بروز 5 درصد یا بیشتر در میان تمام کودکانی که دوز توصیه شده از ریباویرین/اینترون A را دریافت کرده‌اند، در جدول 9 ارائه شده است. آزمودنی های بزرگسالی که قبلاً درمان نشده و عود کرده اند و سوژه های اطفال که قبلاً درمان نشده اند * آزمودنی هایی که یک یا چند واکنش نامطلوب را گزارش می کنند. یک آزمودنی ممکن است بیش از یک واکنش نامطلوب را در طبقه بندی سیستم بدن/ارگان گزارش کرده باشد. آزمودنی‌هایی که واکنش‌های نامطلوب را گزارش می‌کنند* درصد آزمودنی‌هایی که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته‌اند ایالات متحده آمریکا مطالعه عود کودکان 24 هفته درمان 48 هفته درمان 24 هفته درمان 48 هفته درمان INTRON A / ریباویرین (N = 228) INTRON A / دارونما (N = 231) INTRON A / ریباویرین (N = 228) INTRON A/Ribavirin = INTRON A/Ribavirin (N=77) INTRON A/ دارونما (N=76) INTRON A/ Ribavirin (N=118) اختلالات محل مصرف التهاب محل تزریق 13 10 12 14 6 8 14 محل تزریق واکنش 7 9 8 9 5 3 19 بدن به طور کلی - اختلالات عمومی سردرد 63 63 66 67 66 68 69 خستگی 68 62 70 72 60 53 58 تشنج 40 32 42 37 74 45 32 36 61 علائم شبه آنفولانزا 14 18 18 20 13 13 31 استنی 9 4 9 9 10 4 5 درد قفسه سینه 5 4 9 8 6 7 5 اختلالات سیستم عصبی مرکزی و محیطی سرگیجه 115223 115223 اختلالات دستگاه گوارش تهوع 38 35 46 33 47 33 33 بی اشتهایی 27 16 25 19 21 14 51 سوء هاضمه 14 6 16 9 16 9 <1 استفراغ 11 10 9 13 12 8 42 اختلالات سیستم اسکلتی عضلانی میالژی 645853 30 27 33 36 29 29 15 درد اسکلتی عضلانی 20 26 28 32 22 28 21 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 39 27 39 30 26 25 14 تحریک پذیری 23 19 20 25 25 36 37 23 14 13 تنبلی عاطفی 7 6 11 8 12 8 16 تمرکز اختلال 11 14 14 14 10 12 5 عصبی 4 2 4 4 5 4 3 اختلالات سیستم تنفسی تنگی نفس 19 9 18 10 17 12 5 سینوزیت 9 7 10 14 12 7 7 10 14 12 7 10 14 28 27 26 23 راش 20 9 28 8 21 5 17 خارش 21 9 19 8 13 4 12 حواس خاص، سایر اختلالات انحراف طعم 7 4 8 4 6 5 <1 در طول یک دوره 48 هفته ای درمان، میزان رشد خطی کاهش یافت (میانگین تخصیص صدک کاهش 7%) و کاهش در میزان افزایش وزن (کاهش میانگین صدک 9%). یک معکوس کلی از این روندها در طول دوره 24 هفته پس از درمان مشاهده شد. با این حال، داده های طولانی مدت در تعداد محدودی از بیماران نشان می دهد که درمان ترکیبی ممکن است باعث مهار رشد شود که منجر به کاهش قد نهایی بزرگسالان در برخی بیماران می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. مقادیر آزمایشگاهی تغییرات در مقادیر خونی منتخب (هموگلوبین، گلبول های سفید، نوتروفیل ها و پلاکت ها) در طول درمان در زیر توضیح داده شده است (جدول 10 را ببینید). هموگلوبین. کاهش هموگلوبین در بین افراد تحت درمان با ریباویرین در هفته 1 شروع شد، با تثبیت در هفته 4. در افراد درمان نشده قبلی که به مدت 48 هفته تحت درمان قرار گرفتند، میانگین حداکثر کاهش از پایه 3.1 گرم در دسی لیتر در کارآزمایی ایالات متحده و 2.9 گرم در دسی لیتر در کارآزمایی بین المللی بود. در افراد مبتلا به عود، میانگین حداکثر کاهش از پایه 2.8 گرم در دسی لیتر در ایالات متحده بود. آزمایشی و 2.6 گرم در دسی لیتر در آزمایش بین المللی. مقادیر هموگلوبین طی 4 تا 8 هفته پس از قطع درمان در اکثر افراد به سطح قبل از درمان بازگشت. بیلی روبین و اسید اوریک. افزایش بیلی روبین و اسید اوریک، مرتبط با همولیز، در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده شد. اکثر تغییرات متوسط ​​بودند و در عرض 4 هفته پس از قطع درمان معکوس شدند. این مشاهدات بیشتر در افراد با تشخیص قبلی سندرم گیلبرت رخ داد. این با اختلال عملکرد کبد یا عوارض بالینی مرتبط نیست. جدول 10: ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب در طول درمان با ریباویرین و INTRON A: افراد بالغ قبلاً درمان نشده و عود کرده و افراد قبلاً درمان نشده کودکان درصد افراد U.S. مطالعه قبلی درمان نشده ایالات متحده مطالعه عود کودکان 24 هفته درمان 48 هفته درمان 24 هفته درمان 48 هفته درمان INTRON A / ریباویرین (N = 228) INTRON A / دارونما (N = 231) INTRON A / ریباویرین (N = 228) INTRON A/22ONRibavirin= (N=77) INTRON A / دارونما (N=76) INTRON A/ ریباویرین (N=118) هموگلوبین (g/dL) 9.5 تا 10.9 24 1 32 1 21 3 24 8.0 تا 9.4 5 0 4 0 70 4 0 4 0 0.4 0 0 0 <6.5 0 0 0 0 0 0 لکوسیت (x 10 9 / L) 2.0 تا 2.9 40 20 38 23 45 26 35 1.5 تا 1.9 4 1 9 2 14 0 0 0 4 0 0 0 <1.0 0 0 0 0 0 0 0 نوتروفیل ها (x 10 9 / L) 1.0 تا 1.49 30 32 31 44 42 34 37 0.75 تا 0.99 14 15 14 15 119 150. 14 7 8 4 16 < 0.5 11 8 11 5 5 8 3 پلاکت (x 10 9 / L) 70 تا 99 9 11 11 14 6 12 0.8 50 تا 69 2 3 2 3 0 5 4 4 9 00 0 0 تا. <30 0.9 0 1 0.9 0 0 0 بیلی روبین کل (mg/dL) 1.5 تا 3.0 27 13 32 13 21 7 2 3.1 تا 6.0 0.9 0.4 2 0 3 0 0 0 6.0 تا 100. >12.0 0 0 0 0 0 0 0 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ریباویرین در ترکیب با INTRON A یا PegIntron شناسایی و گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خون و سیستم لنفاوی آپلازی گلبول قرمز خالص، کم خونی آپلاستیک اختلالات گوش و لابیرنت اختلالات شنوایی، سرگیجه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن فشار خون ریوی اختلالات چشمی اختلالات سروزی شبکیه اختلالات غدد درون ریز دیابت

اطفال: ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 3 سال ثابت نشده است. (8.4) گیرندگان پیوند عضو: ایمنی و اثربخشی مطالعه نشده است. (8.6) بیماران مبتلا به همزمان: ایمنی و اثربخشی با عفونت همزمان HIV یا HBV ثابت نشده است. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری ریباویرین برای استفاده در زنان باردار و مردانی که شریک زن باردار هستند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، مصرف ریباویرین در بارداری ممکن است با نقایص مادرزادی همراه باشد. داده‌های ثبت بارداری ریباویرین برای شناسایی خطر نقص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست (به داده‌ها مراجعه کنید). شناخته شده است که ریباویرین در اجزای داخل سلولی تجمع می یابد و از آنجا به آرامی پاک می شود. در مطالعات حیوانی، قرار گرفتن در معرض ریباویرین دارای اثرات تراتوژنیک و/یا جنین کشی نشان داده شد (به داده ها مراجعه کنید). همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده های موجود از ثبت بارداری ریباویرین در مورد 88 تولد زنده از حاملگی در زنانی که مستقیماً در معرض خطر قرار گرفته اند و 98 تولد زنده از حاملگی در زنانی که به طور غیرمستقیم (توسط شریک مرد) در معرض ریباویرین در دوران بارداری یا در طول 6 ماه قبل از بارداری قرار گرفته اند، نرخ بالاتری از نقایص مادرزادی را نشان می دهد (6.02 درصد نسبت به نقص پس زمینه) 2.72 درصد در سیستم نظارت بر نقایص مادرزادی برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP). هیچ الگوی نقص مادرزادی از این گزارش ها قابل شناسایی نیست. میزان سقط جنین تقریباً 21 درصد بود. حجم نمونه فعلی برای رسیدن به نتایج قطعی بر اساس تجزیه و تحلیل آماری کافی نیست. روندهایی که یک علت یا رابطه مشترک با قرار گرفتن در معرض ریباویرین را نشان می دهد مشاهده نشد. محدودیت های روش شناختی ثبت بارداری ریباویرین شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. محدودیت‌های استفاده از مقایسه‌کننده خارجی شامل تفاوت در روش‌شناسی و جمعیت‌ها، و همچنین مخدوش‌کننده بودن به دلیل بیماری زمینه‌ای و بیماری‌های همراه است. داده‌های حیوانی مطالعات سمیت جنینی/تراتوژنیسیته با ریباویرین در موش‌های صحرایی (دوزهای خوراکی 0.3، 1 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روزهای 6 تا 15 بارداری) و خرگوش‌ها (دوز خوراکی 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روزهای 18 بارداری) انجام شد. ریباویرین اثرات جنین کشی و تراتوژنیک قابل توجهی را در دوزهای بسیار کمتر از دوز توصیه شده برای انسان در تمام گونه های حیوانی نشان داد که مطالعات کافی در آنها انجام شده است. ناهنجاری‌های جمجمه، کام، چشم، فک، اندام‌ها، اسکلت و دستگاه گوارش مشاهده شد. با افزایش دوز دارو، بروز و شدت اثرات تراتوژنیک افزایش یافت. بقای جنین و فرزندان کاهش یافت [منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) را ببینید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ریباویرین در شیر انسان یا اثرات آن بر شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ریباویرین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از ریباویرین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری ریباویرین ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری، درمان با ریباویرین نباید شروع شود تا زمانی که گزارشی مبنی بر منفی بودن تست بارداری بلافاصله قبل از شروع برنامه ریزی شده درمان به دست آید. بیماران باید در طول درمان و طی دوره 9 ماهه پس از قطع درمان، آزمایشات دوره ای بارداری را انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پیشگیری از بارداری بیماران زن با پتانسیل باروری باید در طول درمان و به مدت 9 ماه پس از درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. بیماران مرد و شریک زن آنها باید در طول درمان با ریباویرین و برای دوره 6 ماهه پس از درمان از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس داده های حیوانی، ریباویرین ممکن است باروری مردان را مختل کند. در مطالعات حیوانی، این اثرات عمدتاً در عرض چند ماه پس از قطع دارو برگشت پذیر بودند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ریباویرین در ترکیب با PegIntron در بیماران کودکان زیر 3 سال ثابت نشده است. برای درمان با ریباویرین/اینترون A، شواهدی از پیشرفت بیماری، مانند التهاب کبد و فیبروز، و همچنین عوامل پیش آگهی پاسخ، ژنوتیپ HCV و بار ویروسی باید در هنگام تصمیم گیری برای درمان یک بیمار کودک در نظر گرفته شود. مزایای درمان باید با یافته های ایمنی مشاهده شده سنجیده شود. داده های پیگیری طولانی مدت در افراد اطفال نشان می دهد که ریباویرین در ترکیب با PegIntron یا با INTRON A ممکن است باعث مهار رشد شود که منجر به کاهش قد در برخی از بیماران می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افکار یا اقدام به خودکشی در بیماران اطفال، عمدتاً در نوجوانان، در مقایسه با بیماران بزرگسال (2.4% در مقابل 1%) در طول درمان و پیگیری خارج از درمان، بیشتر رخ می‌دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. مانند بیماران بزرگسال، بیماران اطفال سایر واکنش های نامطلوب روانپزشکی (مانند افسردگی، ناتوانی عاطفی، خواب آلودگی)، کم خونی و نوتروپنی را تجربه کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعه‌ای که در آن موش‌های صحرایی پس از تولد با ریباویرین در دوزهای 10، 25 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دوز شدند، مرگ‌های مرتبط با دارو با غلظت‌های 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (در غلظت‌های پلاسمایی موش‌های صحرایی کمتر از غلظت‌های پلاسمایی انسان در مطالعه 8se13) و بین دوزهای 4 روزه درمانی انسان رخ داد. توله‌های موش‌های صحرایی که از روزهای 7 تا 63 پس از تولد دوز دریافت کردند، کاهش جزئی و وابسته به دوز را در رشد کلی در تمام دوزها نشان دادند، که متعاقباً به صورت کاهش جزئی در وزن بدن، طول تاج تاج و طول استخوان آشکار شد. این اثرات شواهدی از برگشت پذیری را نشان داد و هیچ اثر هیستوپاتولوژیک روی استخوان مشاهده نشد. هیچ اثر ریباویرین در رابطه با رشد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی مشاهده نشد.

8.5 Geriatric Use Clinical trials of ribavirin combination therapy did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine if they respond differently from younger subjects. Ribavirin is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients often have decreased renal function, care should be taken in dose selection. Renal function should be monitored and dosage adjustments made accordingly. Ribavirin should not be used in patients with creatinine clearance less than 50 mL/min [see Contraindications (4) ] . In general, ribavirin capsules should be administered to elderly patients cautiously, starting at the lower end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic and cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. In clinical trials, elderly subjects had a higher frequency of anemia (67%) than younger patients (28%) [see Warnings and Precautions (5.2) ].

8.6 Organ Transplant Recipients The safety and efficacy of INTRON A and PegIntron alone or in combination with ribavirin for the treatment of hepatitis C in liver or other organ transplant recipients have not been established. In a small (n=16) single-center, uncontrolled case experience, renal failure in renal allograft recipients receiving interferon alpha and ribavirin combination therapy was more frequent than expected from the center’s previous experience with renal allograft recipients not receiving combination therapy. The relationship of the renal failure to renal allograft rejection is not clear.

8.7 HIV or HBV Co-infection The safety and efficacy of PegIntron/ribavirin and INTRON A/ribavirin for the treatment of patients with HCV co-infected with HIV or HBV have not been established.

12.1 Mechanism of Action Ribavirin is an anti-HCV agent [see Microbiology (12.4) ].

12.3 Pharmacokinetics Single- and multiple-dose pharmacokinetic properties in adults are summarized in Table 11. Ribavirin was rapidly and extensively absorbed following oral administration. However, due to first-pass metabolism, the absolute bioavailability averaged 64% (44%). There was a linear relationship between dose and AUC tf (AUC from time zero to last measurable concentration) following single doses of 200 to 1200 mg ribavirin. The relationship between dose and C max was curvilinear, tending to asymptote above single doses of 400 to 600 mg. Upon multiple oral dosing, based on AUC 12hr , a 6-fold accumulation of ribavirin was observed in plasma. Following oral dosing with 600 mg twice daily, steady-state was reached by approximately 4 weeks, with mean steady-state plasma concentrations of 2200 ng/mL (37%). Upon discontinuation of dosing, the mean half-life was 298 (30%) hours, which probably reflects slow elimination from nonplasma compartments. Effect of Antacid on Absorption of Ribavirin : Coadministration of ribavirin capsules with an antacid containing magnesium, aluminum, and simethicone resulted in a 14% decrease in mean ribavirin AUC tf . The clinical relevance of results from this single-dose study is unknown. Table 11: Mean (% CV) Pharmacokinetic Parameters for Ribavirin When Administered Individually to Adults * N=11. † Data obtained from a single-dose pharmacokinetic study using 14 C labeled ribavirin; N=5. ‡ N=6. Parameter Ribavirin Single-Dose 600 mg Oral Solution (N=14) Single-Dose 600 mg Capsules (N=12) Multiple-Dose 600 mg Capsules twice daily (N=12) T max (hr) 1.00 (34) 1.7 (46)* 3 (60) C max (ng/mL) 872 (42) 782 (37) 3680 (85) AUC tf (ng·hr/mL) 14,098 (38) 13,400 (48) 228,000 (25) T 1/2 (hr) 43.6 (47) 298 (30) Apparent Volume of Distribution (L) 2825 (9) † Apparent Clearance (L/hr) 38.2 (40) Absolute Bioavailability 64% (44) ‡ Tissue Distribution: Ribavirin transport into nonplasma compartments has been most extensively studied in red blood cells and has been identified to be primarily via an e s -type equilibrative nucleoside transporter. This type of transporter is present on virtually all cell types and may account for the extensive volume of distribution. Ribavirin does not bind to plasma proteins. Metabolism and Excretion: Ribavirin has two pathways of metabolism: (i) a reversible phosphorylation pathway in nucleated cells; and (ii) a degradative pathway involving deribosylation and amide hydrolysis to yield a triazole carboxylic acid metabolite. Ribavirin and its triazole carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are excreted renally. After oral administration of 600 mg of 14 C-ribavirin, approximately 61% and 12% of the radioactivity was eliminated in the urine and feces, respectively, in 336 hours. Unchanged ribavirin accounted for 17% of the administered dose. Special Populations: Renal Dysfunction The pharmacokinetics of ribavirin were assessed after administration of a single oral dose (400 mg) of ribavirin to non-HCV-infected subjects with varying degrees of renal dysfunction. The mean AUC tf value was threefold greater in subjects with creatinine clearance values between 10 to 30 mL/min when compared to control subjects (creatinine clearance greater than 90 mL/min). In subjects with creatinine clearance values between 30 to 60 mL/min, AUC tf was twofold greater when compared to control subjects. The increased AUC tf appears to be due to reduction of renal and nonrenal clearance in these subjects. Phase 3 efficacy trials included subjects with creatinine clearance values greater than 50 mL/min. The multiple-dose pharmacokinetics of ribavirin cannot be accurately predicted in patients with renal dysfunction. Ribavirin is not effectively removed by hemodialysis. Patients with creatinine clearance less than 50 mL/min should not be treated with ribavirin [see Contraindications (4) ] . Hepatic Dysfunction The effect of hepatic dysfunction was assessed after a single oral dose of ribavirin (600 mg). The mean AUC tf values were not significantly different in subjects with mild, moderate, or severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Classification A, B, or C) when compared to control subjects. However, the mean C max values increased with severity of hepatic dysfunction and was twofold greater in subjects with severe hepatic dysfunction when compared to control subjects. Elderly Patients Pharmacokinetic evaluations in elderly subjects have not been performed. Gender There were no clinically significant pharmacokinetic differences noted in a single-dose trial of 18 male and 18 female subjects. Pediatric Patients Multiple-dose pharmacokinetic properties for ribavirin capsules and INTRON A in pediatric subjects with chronic hepatitis C between 5 and 16 years of age are summarized in Table 12. The pharmacokinetics of ribavirin and INTRON A (dose-normalized) are similar in adults and pediatric subjects. Complete pharmacokinetic characteristics of ribavirin oral solution have not been determined in pediatric subjects. Ribavirin C min values were similar following administration of ribavirin oral solution or ribavirin capsules during 48 weeks of therapy in pediatric subjects (3 to 16 years of age). Table 12: Mean (% CV) Multiple-dose Pharmacokinetic Parameters for INTRON A and Ribavirin Capsules When Administered to Pediatric Subjects with Chronic Hepatitis C * AUC 12 (ng·hr/mL) for ribavirin; AUC 0 - 24 (IU·hr/mL) for INTRON A. † ND=not done. Parameter Ribavirin 15 mg/kg/day as 2 divided doses (N=17) INTRON A 3 MIU/m 2 three times weekly (N=54) T max (hr) 1.9 (83) 5.9 (36) C max (ng/mL) 3275 (25) 51 (48) AUC* 29,774 (26) 622 (48) Apparent Clearance L/hr/kg 0.27 (27) ND † Note: numbers in parenthesis indicate % coefficient of variation. A clinical trial in pediatric subjects with chronic hepatitis C between 3 and 17 years of age was conducted in which pharmacokinetics for PegIntron and ribavirin (capsules and oral solution) were evaluated. In pediatric subjects receiving body surface area-adjusted dosing of PegIntron at 60 mcg/m 2 /week, the log transformed ratio estimate of exposure during the dosing interval was predicted to be 58% [90% CI: 141%, 177%] higher than observed in adults receiving 1.5 mcg/kg/week. The pharmacokinetics of ribavirin (dose-normalized) in this trial were similar to those reported in a prior study of ribavirin in combination with INTRON A in pediatric subjects and in adults. Effect of Food on Absorption of Ribavirin Both AUC tf and C max increased by 70% when ribavirin capsules were administered with a high-fat meal (841 kcal, 53.8 g fat, 31.6 g protein, and 57.4 g carbohydrate) in a single-dose pharmacokinetic study [see Dosage and Administration (2) ].

12.4 Microbiology Mechanism of Action The mechanism by which ribavirin contributes to its antiviral efficacy in the clinic is not fully understood. Ribavirin has direct antiviral activity in cell culture against many RNA viruses. Ribavirin increases the mutation frequency in the genomes of several RNA viruses and ribavirin triphosphate inhibits HCV polymerase in a biochemical reaction. Antiviral Activity in Cell Culture The antiviral activity of ribavirin in the HCV replicon is not well understood and has not been defined because of the cellular toxicity of ribavirin. Direct antiviral activity has been observed in cell culture of other RNA viruses. The anti-HCV activity of interferon was demonstrated in cell culture using self-replicating HCV RNA (HCV replicon cells) or HCV infection. Resistance HCV genotypes show wide variability in their response to pegylated recombinant human interferon/ribavirin therapy. Genetic changes associated with the variable response have not been identified. Cross-resistance There is no reported cross-resistance between pegylated/non-pegylated interferons and ribavirin.

Single- and multiple-dose pharmacokinetic properties in adults are summarized in Table 11. Ribavirin was rapidly and extensively absorbed following oral administration. However, due to first-pass metabolism, the absolute bioavailability averaged 64% (44%). There was a linear relationship between dose and AUC tf (AUC from time zero to last measurable concentration) following single doses of 200 to 1200 mg ribavirin. The relationship between dose and C max was curvilinear, tending to asymptote above single doses of 400 to 600 mg. Upon multiple oral dosing, based on AUC 12hr , a 6-fold accumulation of ribavirin was observed in plasma. Following oral dosing with 600 mg twice daily, steady-state was reached by approximately 4 weeks, with mean steady-state plasma concentrations of 2200 ng/mL (37%). Upon discontinuation of dosing, the mean half-life was 298 (30%) hours, which probably reflects slow elimination from nonplasma compartments. Effect of Antacid on Absorption of Ribavirin : Coadministration of ribavirin capsules with an antacid containing magnesium, aluminum, and simethicone resulted in a 14% decrease in mean ribavirin AUC tf . The clinical relevance of results from this single-dose study is unknown. Table 11: Mean (% CV) Pharmacokinetic Parameters for Ribavirin When Administered Individually to Adults * N=11. † Data obtained from a single-dose pharmacokinetic study using 14 C labeled ribavirin; N=5. ‡ N=6. Parameter Ribavirin Single-Dose 600 mg Oral Solution (N=14) Single-Dose 600 mg Capsules (N=12) Multiple-Dose 600 mg Capsules twice daily (N=12) T max (hr) 1.00 (34) 1.7 (46)* 3 (60) C max (ng/mL) 872 (42) 782 (37) 3680 (85) AUC tf (ng·hr/mL) 14,098 (38) 13,400 (48) 228,000 (25) T 1/2 (hr) 43.6 (47) 298 (30) Apparent Volume of Distribution (L) 2825 (9) † Apparent Clearance (L/hr) 38.2 (40) Absolute Bioavailability 64% (44) ‡ Tissue Distribution: Ribavirin transport into nonplasma compartments has been most extensively studied in red blood cells and has been identified to be primarily via an e s -type equilibrative nucleoside transporter. This type of transporter is present on virtually all cell types and may account for the extensive volume of distribution. Ribavirin does not bind to plasma proteins. Metabolism and Excretion: Ribavirin has two pathways of metabolism: (i) a reversible phosphorylation pathway in nucleated cells; and (ii) a degradative pathway involving deribosylation and amide hydrolysis to yield a triazole carboxylic acid metabolite. Ribavirin and its triazole carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are excreted renally. After oral administration of 600 mg of 14 C-ribavirin, approximately 61% and 12% of the radioactivity was eliminated in the urine and feces, respectively, in 336 hours. Unchanged ribavirin accounted for 17% of the administered dose. Special Populations: Renal Dysfunction The pharmacokinetics of ribavirin were assessed after administration of a single oral dose (400 mg) of ribavirin to non-HCV-infected subjects with varying degrees of renal dysfunction. The mean AUC tf value was threefold greater in subjects with creatinine clearance values between 10 to 30 mL/min when compared to control subjects (creatinine clearance greater than 90 mL/min). In subjects with creatinine clearance values between 30 to 60 mL/min, AUC tf was twofold greater when compared to control subjects. The increased AUC tf appears to be due to reduction of renal and nonrenal clearance in these subjects. Phase 3 efficacy trials included subjects with creatinine clearance values greater than 50 mL/min. The multiple-dose pharmacokinetics of ribavirin cannot be accurately predicted in patients with renal dysfunction. Ribavirin is not effectively removed by hemodialysis. Patients with creatinine clearance less than 50 mL/min should not be treated with ribavirin [see Contraindications (4) ] . Hepatic Dysfunction The effect of hepatic dysfunction was assessed after a single oral dose of ribavirin (600 mg). The mean AUC tf values were not significantly different in subjects with mild, moderate, or severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Classification A, B, or C) when compared to control subjects. However, the mean C max values increased with severity of hepatic dysfunction and was twofold greater in subjects with severe hepatic dysfunction when compared to control subjects. Elderly Patients Pharmacokinetic evaluations in elderly subjects have not been performed. Gender There were no clinically significant pharmacokinetic differences noted in a single-dose trial of 18 male and 18 female subjects. Pediatric Patients Multiple-dose pharmacokinetic properties for ribavirin capsules and INTRON A in pediatric subjects with chronic hepatitis C between 5 and 16 years of age are summarized in Table 12. The pharmacokinetics of ribavirin and INTRON A (dose-normalized) are similar in adults and pediatric subjects. Complete pharmacokinetic characteristics of ribavirin oral solution have not been determined in pediatric subjects. Ribavirin C min values were similar following administration of ribavirin oral solution or ribavirin capsules during 48 weeks of therapy in pediatric subjects (3 to 16 years of age). Table 12: Mean (% CV) Multiple-dose Pharmacokinetic Parameters for INTRON A and Ribavirin Capsules When Administered to Pediatric Subjects with Chronic Hepatitis C * AUC 12 (ng·hr/mL) for ribavirin; AUC 0 - 24 (IU·hr/mL) for INTRON A. † ND=not done. Parameter Ribavirin 15 mg/kg/day as 2 divided doses (N=17) INTRON A 3 MIU/m 2 three times weekly (N=54) T max (hr) 1.9 (83) 5.9 (36) C max (ng/mL) 3275 (25) 51 (48) AUC* 29,774 (26) 622 (48) Apparent Clearance L/hr/kg 0.27 (27) ND † Note: numbers in parenthesis indicate % coefficient of variation. A clinical trial in pediatric subjects with chronic hepatitis C between 3 and 17 years of age was conducted in which pharmacokinetics for PegIntron and ribavirin (capsules and oral solution) were evaluated. In pediatric subjects receiving body surface area-adjusted dosing of PegIntron at 60 mcg/m 2 /week, the log transformed ratio estimate of exposure during the dosing interval was predicted to be 58% [90% CI: 141%, 177%] higher than observed in adults receiving 1.5 mcg/kg/week. The pharmacokinetics of ribavirin (dose-normalized) in this trial were similar to those reported in a prior study of ribavirin in combination with INTRON A in pediatric subjects and in adults. Effect of Food on Absorption of Ribavirin Both AUC tf and C max increased by 70% when ribavirin capsules were administered with a high-fat meal (841 kcal, 53.8 g fat, 31.6 g protein, and 57.4 g carbohydrate) in a single-dose pharmacokinetic study [see Dosage and Administration (2) ].