ریبوسیکلیب

قرص های کیسقلی به صورت خوراکی با یا بدون غذا همراه با یک مهارکننده آروماتاز ​​یا فولوسترانت مصرف می شوند. ( 2 ) سرطان پستان اولیه دوز شروع توصیه شده: 400 میلی گرم خوراکی (دو قرص 200 میلی گرمی) یک بار در روز با یا بدون غذا به مدت 21 روز متوالی و پس از 7 روز قطع درمان مصرف شود. ( 2.1 ) سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک دوز اولیه توصیه شده: 600 میلی گرم خوراکی (سه قرص 200 میلی گرم) یک بار در روز با یا بدون غذا به مدت 21 روز متوالی و پس از 7 روز قطع درمان مصرف می شود. (2.1) قطع، کاهش و/یا قطع دوز ممکن است بر اساس ایمنی و تحمل فرد مورد نیاز باشد. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دستورالعمل های تجویز مهم KISQALI را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. زنان یا مردان قبل از یائسگی که با ترکیب KISQALI به اضافه یک مهارکننده آروماتاز ​​یا فولوسترانت درمان می‌شوند، باید با آگونیست هورمون آزادکننده هورمون لوتئینیزه کننده (LHRH) مطابق با استانداردهای فعلی بالینی درمان شوند. بیماران باید دوز KISQALI خود را تقریباً در همان زمان هر روز، ترجیحاً در صبح مصرف کنند. اگر بیمار پس از مصرف دوز استفراغ کرد یا یک نوبت را فراموش کرد، در آن روز نباید دوز اضافی مصرف شود. دوز بعدی تجویز شده باید در زمان معمول مصرف شود. قرص های کیسقلی را باید به طور کامل بلعید (قرص ها را نباید قبل از بلعیدن، جویده، خرد یا تقسیم کرد). اگر قرص شکسته، ترک خورده یا سالم نبوده باشد، نباید بلعیده شود. سرطان اولیه پستان دوز توصیه شده KISQALI 400 میلی گرم (دو قرص 200 میلی گرمی روکش دار) به صورت خوراکی، یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی و سپس 7 روز تعطیل در سیکل های درمانی 28 روزه است. KISQALI باید همراه با یک مهارکننده آروماتاز ​​تجویز شود. برای دوز توصیه شده مهارکننده آروماتاز ​​به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه، درمان با KISQALI باید به مدت 3 سال یا تا زمان عود بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یابد. سرطان سینه پیشرفته یا متاستاتیک دوز توصیه شده KISQALI 600 میلی گرم (سه قرص 200 میلی گرمی روکش شده با فیلم) به صورت خوراکی، یک بار در روز به مدت 21 روز متوالی و سپس 7 روز تعطیل در سیکل های درمانی 28 روزه است. KISQALI باید همراه با درمان غدد درون ریز (فولوسترانت یا مهارکننده آروماتاز) تجویز شود. برای دوز توصیه شده درمان غدد درون ریز به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید.

2.2 تغییرات دوز اصلاحات دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: اصلاح دوز توصیه شده برای عوارض جانبی سطح KISQALI تعداد دوز تعداد قرص سرطان پستان اولیه دوز شروع 400 میلی گرم در روز دو قرص 200 میلی گرم کاهش دوز 200 میلی گرم در روز * یک قرص 200 میلی گرم سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک دوز شروع 600 میلی گرم در روز دو قرص 20 دوز کاهش می یابد. قرص های میلی گرم کاهش دوز دوم 200 میلی گرم در روز * یک قرص 200 میلی گرمی *در صورت دوز کاهش کمتر از 200 میلی گرم در روز لازم است، KISQALI را قطع کنید. جداول 2، 3، 4، 5، 6 و 7 توصیه هایی را برای قطع، کاهش یا قطع دوز KISQALI در مدیریت عوارض جانبی خاص خلاصه می کند. اصلاح دوز KISQALI بر اساس ایمنی و تحمل فرد بیمار توصیه می شود. جدول 2: تغییر دوز و مدیریت بیماری بینابینی ریه/پنومونیت درجه 1 (بدون علامت) درجه 2 (علامتدار) درجه 3 (علامت دار شدید) یا 4 (تهدید کننده زندگی) ILD/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نیازی به تنظیم دوز نیست. درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید. قطع دوز تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ سپس مجدداً KISQALI را در سطح دوز پایین بعدی* از سر بگیرید. اگر درجه 2 عود کرد، KISQALI را متوقف کنید. KISQALI را متوقف کنید. مخفف: ILD، بیماری بینابینی ریه. درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.03. *هنگام بررسی مجدد KISQALI باید یک ارزیابی فردی سود-ریسک انجام شود. جدول 3: اصلاح دوز و مدیریت عوارض جانبی پوستی، از جمله اسکارهای درجه یک (<10% سطح بدن (BSA) با سمیت پوستی فعال، بدون علائم درگیری سیستمیک) درجه 2 (10% -30% BSA با سمیت پوستی فعال، بدون علائم درگیری سیستمیک) درجه 3 (بیشتر از 30% مدیریت پزشکی با واکنش شدید پوستی شدید تا 30) سمیت، علائم درگیری سیستمیک وجود دارد. SJS*) درجه 4 (هر % BSA مرتبط با سوپر عفونت گسترده، با آنتی بیوتیک های IV نشان داده شده؛ عواقب تهدید کننده زندگی؛ TEN**) واکنش های جانبی پوستی، از جمله اسکارها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] نیازی به تنظیم دوز نیست. درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید. KISQALI را تا زمان مشخص شدن علت واکنش قطع کنید. اگر اتیولوژی SCAR باشد، کیسقالی را برای همیشه قطع کنید. اگر علت SCAR نیست، دوز را تا بهبودی تا درجه 1 قطع کنید، سپس KISQALI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر واکنش نامطلوب جلدی همچنان در درجه 3 عود کرد، KISQALI را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. KISQALI را برای همیشه متوقف کنید. اختصارات: BSA، سطح بدن. اسکار، عوارض جانبی شدید پوستی؛ SJS، سندرم استیونز-جانسون. TEN، نکرولیز اپیدرمی سمی. *SJS (درجه 3 و 4) به عنوان پوشش پوستی کمتر از 10٪ BSA و 10٪ - 30٪ BSA، با علائم مرتبط (به عنوان مثال، اریتم، پورپورا، جدا شدن اپیدرم و جدا شدن غشای مخاطی) تعریف می شود. **TEN (درجه 4) به عنوان لایه برداری پوست که ≥ 30٪ BSA را با علائم مرتبط (به عنوان مثال، اریتم، پورپورا، جدا شدن اپیدرم و جدا شدن غشای مخاطی پوشش می دهد) تعریف می شود. درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.03. جدول 4: تغییر دوز و مدیریت برای طولانی شدن QT طولانی شدن QTcF* سرطان زودرس پستان سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک > 480 ms و ≤ 500 میلی ثانیه درمان با KISQALI را قطع کنید و منتظر بمانید تا QTcF به ≤ 480 میلی‌ثانیه برطرف شود. در همان دوز از سرگیری کنید. درمان KISQALI را قطع کنید و صبر کنید تا QTcF به ≤ 480 میلی‌ثانیه برطرف شود، سپس در مرحله بعدی از سر بگیرید. سطح دوز پایین تر > 500 میلی‌ثانیه درمان KISQALI را قطع کنید و صبر کنید تا QTcF به ≤ 480 میلی‌ثانیه برطرف شود، سپس در سطح دوز پایین‌تر بعدی ادامه دهید. اگر QTcF > 500 ms عود کرد، KISQALI را قطع کنید. اگر طولانی شدن فاصله QTcF بیش از 500 میلی ثانیه یا بیش از 60 میلی ثانیه از خط پایه تغییر کند و با یکی از موارد زیر مرتبط باشد، KISQALI را برای همیشه قطع کنید: Torsades de Pointes، تاکی کاردی بطنی چندشکل، سنکوپ، یا علائم/علائم آریتمی جدی. توجه: در صورت نیاز به کاهش دوز زیر 200 میلی گرم در روز، مصرف کیسکولی را قطع کنید. الکتروکاردیوگرام (ECG) باید قبل از شروع درمان در همه بیماران ارزیابی شود. ECGها را تقریباً در روز 14 سیکل اول و مطابق با اندیکاسیون بالینی تکرار کنید. در صورت طولانی شدن QTcF در هر زمان معین در طول درمان، ECG را به دفعات بیشتر کنترل کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است * فاصله QTcF = QT با فرمول Fridericia اصلاح می شود. جدول 5: اصلاح دوز و مدیریت برای سمیت کبدی صفراوی درجه 1 (> ULN – 3 x ULN) درجه 2 (> 3 تا 5 x ULN) درجه 3 (> 5 تا 20 x ULN) درجه 4 (> 20 x ULN) AST و/یا ALT افزایش WIT در سطح پایه دو برابر افزایش x2 در بالا، [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] نیازی به تنظیم دوز نیست. پایه* در < درجه 2: قطع دوز تا زمان بهبودی تا درجه پایه ≤، سپس KISQALI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر درجه 2 عود کرد، KISQALI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. ----------------------------- پایه * در درجه 2: بدون قطع دوز. قطع دوز تا زمان بهبودی به درجه ≤ پایه*، سپس در سطح دوز پایین‌تر بعدی ادامه دهید. اگر درجه 3 عود کرد، KISQALI را متوقف کنید. KISQALI را متوقف کنید. افزایش ترکیبی AST و/یا ALT با بیلی روبین کل افزایش می یابد، در صورت عدم وجود کلستاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] اگر بیماران ALT و/یا AST > 3 x ULN همراه با بیلی روبین تام > 2 x ULN بدون در نظر گرفتن درجه پایه، KIS را قطع کنید. قبل از شروع درمان با KISQALI تست های عملکرد کبد (LFTs) را انجام دهید. LFT ها را هر 2 هفته برای 2 سیکل اول، در ابتدای هر 4 سیکل بعدی و طبق علائم بالینی بررسی کنید. اگر ناهنجاری های درجه ≥ 2 مشاهده شد، به دفعات بیشتر و همانطور که از نظر بالینی نشان داده می شود، نظارت کنید. اختصارات: AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ ULN، حد بالای نرمال. *پایه = قبل از شروع درمان. درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.03. جدول 6: اصلاح و مدیریت دوز برای نوتروپنی درجه 1 یا 2 (ANC 1000/mm 3 - < LLN) درجه 3 (ANC 500 - < 1000/mm 3 ) درجه 3 تب* نوتروپنی درجه 4 (ANC < 500/mm 3) (5.6)] نیازی به تنظیم دوز نیست. قطع دوز تا زمان بهبودی تا درجه 2 ≤. KISQALI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر سمیت در درجه 3 عود کرد، دوز را تا زمان بهبودی قطع کنید، سپس KISQALI را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. قطع دوز تا بهبودی نوتروپنی تا درجه ≤ 2. KISQALI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. قطع دوز تا زمان بهبودی تا درجه ≤ 2. KISQALI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. قبل از شروع درمان با KISQALI، شمارش کامل خون (CBCs) را انجام دهید. CBC را هر 2 هفته یکبار برای 2 سیکل اول، در آغاز هر 4 سیکل بعدی و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. اختصارات: ANC، تعداد مطلق نوتروفیل. LLN، حد پایین نرمال. *نوتروپنی درجه 3 با یک دوره تب > 38.3 درجه سانتیگراد (یا) 38 درجه سانتیگراد یا بالاتر برای بیش از یک ساعت و/یا عفونت همزمان. درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.03. جدول 7: اصلاح و مدیریت دوز برای سایر سموم* درجه 1 یا 2 درجه 3 درجه 4 سایر مسمومیت ها نیازی به تنظیم دوز نیست. درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید. قطع دوز تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ سپس KISQALI را در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر درجه 3 عود کرد، KISQALI را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. KISQALI را متوقف کنید. *به استثنای بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت، عوارض جانبی پوستی، از جمله عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، طولانی شدن فاصله QT، سمیت کبدی صفراوی و نوتروپنی. درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.03. برای دستورالعمل های تغییر دوز در صورت سمیت و سایر اطلاعات ایمنی مربوطه، به اطلاعات کامل تجویز برای مهارکننده آروماتاز ​​یا فولوسترانت همزمان تجویز شده مراجعه کنید. اصلاح دوز برای استفاده با مهارکننده‌های قوی CYP3A از مصرف همزمان KISQALI با مهارکننده‌های قوی CYP3A خودداری کنید و یک داروی جایگزین جایگزین با پتانسیل کمتر برای مهار CYP3A را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اگر یک مهارکننده قوی CYP3A باید همزمان تجویز شود، دوز KISQALI را همانطور که در جدول 8 نشان داده شده است کاهش دهید. جدول 8: تغییر دوز برای استفاده با مهارکننده‌های قوی CYP3A نشانه مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A سرطان اولیه پستان دوز KISQALI را به 200 میلی‌گرم یک بار در روز کاهش دهید. سرطان سینه پیشرفته یا متاستاتیک دوز KISQALI را به 400 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. در صورت قطع مصرف مهارکننده قوی، دوز KISQALI (پس از حداقل 5 نیمه عمر مهارکننده قوی CYP3A) را به دوز مورد استفاده قبل از شروع مهارکننده قوی CYP3A تغییر دهید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اصلاح دوز برای نارسایی کبدی تغییرات دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در جدول 9 نشان داده شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 9: اصلاح دوز برای نارسایی کبدی نشانه اختلال خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A) نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B یا C) سرطان پستان اولیه تنظیم دوز لازم نیست تنظیم دوز لازم نیست. تجویز همزمان مهارکننده آروماتاز ​​یا فولوسترانت برای تغییرات دوز مربوط به نارسایی کبدی. تغییر دوز برای نارسایی شدید کلیوی دوز شروع توصیه شده 200 میلی گرم KISQALI یک بار در روز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت: ILD/پنومونیت شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند با درمان KISQALI رخ دهد. علائم ریوی نشان دهنده ILD/پنومونیت را پایش کنید. بیماران با علائم تنفسی جدید یا بدتر شده مشکوک به ILD/پنومونیت را قطع و ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت شدید علامت دار یا شدید، به طور دائم KISQALI را قطع کنید. (2.2، 5.1) عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs): اسکارهایی از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) می توانند با درمان KISQALI رخ دهند. در بیماران مبتلا به اسکار یا سایر واکنش های پوستی تهدید کننده حیات، به طور دائم KISQALI را قطع کنید. (2.2، 5.2) طولانی شدن فاصله QT: KISQALI نشان داده شده است که فاصله QT را به روشی وابسته به غلظت طولانی می کند. قبل از شروع درمان با KISQALI، نوار قلب (ECG) و الکترولیت ها را کنترل کنید. ECGها را تقریباً در روز 14 سیکل اول و مطابق با اندیکاسیون بالینی تکرار کنید. الکترولیت ها را در ابتدای هر چرخه به مدت 6 سیکل و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. از مصرف KISQALI با داروهای شناخته شده برای افزایش فاصله QT و/یا مهارکننده های قوی CYP3A خودداری کنید. (2.2، 5.3، 7.1، 7.4) افزایش طولانی شدن QT با مصرف همزمان تاموکسیفن: KISQALI برای مصرف همزمان با تاموکسیفن توصیه نمی شود. (5.4) سمیت کبدی: افزایش سطح ترانس آمیناز و بیلی روبین سرم مشاهده شده است. قبل از شروع درمان با KISQALI تست های عملکرد کبد (LFTs) را انجام دهید. LFT ها را هر 2 هفته برای 2 سیکل اول، در ابتدای هر 4 سیکل بعدی و طبق علائم بالینی بررسی کنید. (2.2، 5.5) نوتروپنی: قبل از شروع درمان با KISQALI، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. CBC را هر 2 هفته یکبار برای 2 سیکل اول، در آغاز هر 4 سیکل بعدی و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. (2.2، 5.6) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان پتانسیل باروری و خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید و در طول درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت در بیمارانی که با KISQALI و سایر مهارکننده های CDK 4/6 درمان می شوند، بیماری شدید، تهدید کننده حیات یا کشنده ریه بینابینی (ILD) و/یا پنومونیت ممکن است رخ دهد. در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه (NATALEE) که 400 میلی گرم KISQALI به همراه یک مهارکننده آروماتاز ​​غیر استروئیدی (NSAI) دریافت کردند، 1.5٪ از بیماران ILD/پنومونیت (درجه 1-2) داشتند. در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک (MONALEESA-2، MONALEESA-3، MONALEESA-7)، 1.6٪ از بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت بودند (هر درجه، 0.4٪ دارای درجه 3-4 و 0.1٪ پیامد کشنده داشتند). موارد دیگری از ILD/پنومونیت در شرایط پس از فروش رخ داده است که برخی منجر به مرگ می شوند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم ریوی نشان دهنده ILD/پنومونیت که ممکن است شامل هیپوکسی، سرفه و تنگی نفس باشد، بررسی کنید. در بیمارانی که علائم تنفسی جدید یا بدتر شده مشکوک به ILD یا پنومونیت دارند، بلافاصله کیسقلی را قطع کرده و بیمار را ارزیابی کنید. KISQALI را در بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت شدید یا هر ILD/پنومونیت علامتدار عودکننده برای همیشه قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و سندرم حساسیت بیش از حد ناشی از دارو (DiHS)/واکنش دارویی با ائوزینوفیلیا و علایم سیستمیک در بیماران مبتلا به KIS (DRQIESS) قابل درمان است. واکنش ها (6.2)]. اگر علائم یا نشانه‌های واکنش‌های شدید پوستی رخ داد، KISQALI را تا زمانی که علت واکنش مشخص شود قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. برای اطمینان از دقت تشخیصی بیشتر و مدیریت مناسب، مشاوره اولیه با متخصص پوست توصیه می شود. اگر SJS، TEN، یا DiHS/DRESS تأیید شد، KISQALI را برای همیشه قطع کنید. KISQALI را در بیمارانی که اسکار یا سایر واکنش های پوستی تهدید کننده زندگی را در طول درمان با کیسقلی تجربه کرده اند، مجدداً معرفی نکنید.

5.3 طولانی شدن فاصله QT نشان داده شده است که KISQALI فاصله QT را به روشی وابسته به غلظت طولانی می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. از KISQALI در بیمارانی که در معرض خطر جدی ابتلا به Torsades de Pointes (TdP) هستند، خودداری کنید، از جمله آنهایی که مبتلا به: سندرم مادرزادی QT طولانی. بیماری قلبی کنترل نشده یا قابل توجه، انفارکتوس میوکارد اخیر، نارسایی قلبی، آنژین ناپایدار، برادی آریتمی، فشار خون بالا کنترل نشده، بلوک دهلیزی با درجه بالا، تنگی شدید آئورت، یا کم کاری تیروئید کنترل نشده. ناهنجاری های الکترولیت؛ مصرف داروهای شناخته شده برای طولانی‌کردن فاصله QT و/یا مهارکننده‌های قوی CYP3A زیرا ممکن است منجر به طولانی‌تر شدن فاصله QTcF شود. بر اساس طولانی شدن QT مشاهده شده در طول درمان، KISQALI ممکن است نیاز به قطع، کاهش یا قطع دوز داشته باشد همانطور که در جدول 4 توضیح داده شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه (NATALEE) که 400 میلی‌گرم KISQALI به همراه NSAI دریافت کردند، 8 بیمار از 2494 بیمار (0.3 درصد) بیش از 500 میلی‌ثانیه مقدار فاصله QTcF پس از خط پایه و 50 نفر از 2494 بیمار (2 درصد) بیش از 60 میلی‌ثانیه افزایش QTcF نسبت به پایه داشتند. طولانی شدن QTcF با قطع دوز برگشت پذیر بود. اکثریت طولانی شدن QTcF در چهار هفته اول کیسکالی رخ داد. هیچ موردی از Torsades de Pointes گزارش نشده است. در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک (MONALEESA-2، MONALEESA-3، و MONALEESA-7) که 600 میلی گرم KISQALI به همراه NSAI یا فولوسترانت دریافت کردند، 15 نفر از 1054 بیمار (1.4%) دارای 500 میلی‌ثانیه بیشتر از 500 میلی‌ثانیه QTc1 پس از خط پایه، 6 > 6 درصد QTcF از 6 درصد و 6 درصد QTcF بیش از 0 داشتند. ms افزایش QTcF از پایه. طولانی شدن QTcF با قطع دوز برگشت پذیر بود. اکثریت طولانی شدن QTcF در چهار هفته اول کیسکالی رخ داد. هیچ موردی از Torsades de Pointes گزارش نشده است. در MONALEESA-2، در بازوی درمان KISQALI به علاوه لتروزول، یک مرگ ناگهانی (0.3%) در بیمار مبتلا به هیپوکالمی درجه 3 و طولانی شدن QT درجه 2 وجود داشت. هیچ موردی از مرگ ناگهانی در MONALEESA-7 یا MONALEESA-3 گزارش نشده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. قبل از شروع KISQALI در همه بیماران ECG انجام دهید. درمان با KISQALI را فقط در بیماران با مقادیر QTcF کمتر از 450 میلی ثانیه شروع کنید. ECG را تقریباً در روز 14 سیکل اول و مطابق با اندیکاسیون بالینی تکرار کنید. الکترولیت‌های سرم (شامل پتاسیم، کلسیم، فسفر و منیزیم) را قبل از شروع 6 سیکل اول و مطابق با علائم بالینی کنترل کنید. قبل از شروع KISQALI، هرگونه ناهنجاری را اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 افزایش طول QT با مصرف همزمان تاموکسیفن از مصرف تاموکسیفن با KISQALI خودداری کنید. در MONALEESA-7، میانگین افزایش QTcF مشاهده شده از پایه، در زیر گروه تاموکسیفن به علاوه دارونما در مقایسه با مهارکننده‌های آروماتاز ​​غیر استروئیدی (NSAIs) به علاوه گروه دارونما، > 10 میلی‌ثانیه بیشتر بود. در گروه دارونما، افزایش بیش از 60 میلی‌ثانیه نسبت به سطح پایه در 90/6 (7 درصد) از بیمارانی که تاموکسیفن دریافت می‌کردند، و در هیچ‌یک از بیمارانی که NSAI دریافت می‌کردند، رخ داد. افزایش بیش از 60 میلی ثانیه از سطح پایه در فاصله QTcF در 14/87 (16٪) از بیماران در ترکیب KISQALI و تاموکسیفن و در 18/245 (7٪) از بیمارانی که KISQALI به همراه یک NSAI دریافت کردند مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.5 سمیت کبدی در بیماران مبتلا به سرطان پستان زودرس و پیشرفته یا متاستاتیک، آسیب کبدی ناشی از دارو و افزایش ترانس آمینازها با KISQALI رخ داد. در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه (NATALEE) تحت درمان با KISQALI، آسیب کبدی ناشی از دارو در 9 بیمار (0.4%) گزارش شد که از این تعداد، 5 مورد درجه ≥ 3 بودند، و 8 تا از زمان قطع داده ها برطرف شده بودند. 8 مورد (0.3٪) Hy's Law تایید شده بالینی وجود داشت (شامل 4 مورد از 9 آسیب کبدی ناشی از دارو که در بالا ذکر شد)، که 6 مورد طی 303 روز بهبود یافتند و 2 مورد از آنها بهبود یافتند، همه پس از قطع KISQALI. افزایش درجه 3 یا 4 در آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) به ترتیب در 8٪ و 4.7٪ رخ داده است. از جمله افزایش درجه 4 در ALT (1.5٪) و AST (0.8٪). در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک (MONALEESA-2، MONALEESA-7 و MONALEESA-3) تحت درمان با KISQALI درجه 3 یا 4، افزایش ALT و AST به ترتیب در 11% و 8% رخ داد. در میان بیمارانی که ALT/AST درجه ≥ 3 داشتند، میانگین زمان شروع 92 روز برای بازدارنده KISQALI به علاوه آروماتاز ​​یا بازوهای درمانی فولوسترانت بود. زمان متوسط ​​تا درجه 2 ≤ 21 روز در بازوهای درمان با مهارکننده آروماتاز ​​KISQALI به اضافه یا فولوسترانت بود. در MONALEESA-2 و MONALEESA-3، افزایش همزمان ALT یا AST بیشتر از سه برابر ULN و بیلی روبین کل بیشتر از دو برابر ULN، با آلکالین فسفاتاز نرمال، در غیاب کلستاز (قانون Hy's) در 6 بیمار (1٪) پس از بهبودی دیسک QALu از بیماران رخ داد. قبل از شروع KISQALI تست های عملکرد کبد (LFTs) را در همه بیماران انجام دهید. LFTها را هر 2 هفته برای 2 سیکل اول، در ابتدای هر یک از 4 سیکل بعدی و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، بررسی کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بر اساس شدت افزایش ترانس آمینازها، KISQALI ممکن است به قطع، کاهش یا قطع دوز نیاز داشته باشد که در جدول 5 (تغییر دوز و مدیریت سمیت کبدی صفراوی) توضیح داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.6 نوتروپنی KISQALI باعث نوتروپنی وابسته به غلظت می شود. در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه (NATALEE) که KISQALI به همراه NSAI دریافت کردند، 94 درصد از جمله 45 درصد از درجه 3 یا 4، کاهش در تعداد نوتروفیل ها (براساس یافته های آزمایشگاهی)، 63 درصد واکنش نامطلوب نوتروپنی و 0.3 درصد نوتروپنی تب دار داشتند. میانگین زمان تا نوتروپنی درجه 2 18 روز بود. میانگین زمان رفع نوتروپنی درجه ≥ 3 تا درجه کمتر از 3 10 روز بود. قطع درمان به دلیل نوتروپنی در 1.1 درصد از بیماران مورد نیاز بود. در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک (MONALEESA-2، MONALEESA-7، و MONALEESA-3) که KISQALI به علاوه NSAI یا فولوسترانت دریافت کردند، 75٪ نوتروپنی، 62٪ کاهش درجه 3 یا 4 در تعداد نوتروفیل ها (بر اساس یافته های آزمایشگاهی febrilea.7) داشتند. میانگین زمان تا نوتروپنی درجه ≥ 2 17 روز بود. میانگین زمان رفع نوتروپنی درجه ≥ 3 تا درجه کمتر از 3 12 روز بود. قطع درمان به دلیل نوتروپنی در 1% از بیماران مورد نیاز بود. قبل از شروع KISQALI، شمارش کامل خون (CBC) را در همه بیماران انجام دهید. CBC را هر 2 هفته یکبار برای 2 سیکل اول، در آغاز هر 4 سیکل بعدی و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. بر اساس شدت نوتروپنی، KISQALI ممکن است نیاز به قطع، کاهش یا قطع دوز داشته باشد که در جدول 6 توضیح داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، کیس‌قالی می‌تواند باعث آسیب به جنین شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز ریبوسیکلیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی در مواجهه با مادر شد که بر اساس سطح زیر منحنی (AUC) به ترتیب 0.6 و 1.5 برابر مواجهه بالینی انسان بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KISQALI و حداقل 3 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] طولانی شدن فاصله QT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4)] (نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4)] عوارض جانبی ناشی از کبد نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] در بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه، شایع ترین (بروز ≥ 20%) نامطلوب واکنش‌ها، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، کاهش لنفوسیت، کاهش لکوسیت، کاهش نوتروفیل‌ها، کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش عفونت، افزایش کراتینین، کاهش پلاکت‌ها، سردرد، تهوع و خستگی است. (6) در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک، شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع ≥ 20%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، کاهش لکوسیت‌ها، کاهش نوتروفیل‌ها، کاهش هموگلوبین، کاهش لنفوسیت، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش عفونت گاما ترانسفراز، افزایش گاما گلوتام‌ترانسفراز، افزایش گاما گلوتام‌ترانسفراز، افزایش گاما گلوتام‌فراز، افزایش نوتروفیل‌ها، افزایش یافته است. حالت تهوع، افزایش کراتینین، خستگی، کاهش پلاکت، اسهال، استفراغ، سردرد، یبوست، آلوپسی، سرفه، بثورات، کمردرد و گلوکز سرم کاهش یافت. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The data described in WARNINGS AND PRECAUTIONS reflect exposure to KISQALI plus non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) in 2526 patients with early breast cancer (NATALEE), of whom 51% completed 36 months of KISQALI treatment. The most common (≥ 20%) adverse reactions, including laboratory abnormalities, were lymphocytes decreased (97%), leukocytes decreased (95%), neutrophils decreased (94%), hemoglobin decreased (47%), alanine aminotransferase increased (45%), aspartate aminotransferase increased (44%), infections (37%), creatinine increased (33%), platelets decreased (28%), headache (23%), nausea (23%), and fatigue (22%). In addition, the pooled safety population described in the WARNINGS AND PRECAUTIONS reflects exposure to KISQALI in 1065 patients with advanced or metastatic breast cancer (MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7), of whom 76% were exposed for 6 months or longer, and 62% were exposed for greater than one year. The most common (≥ 20%) adverse reactions, including laboratory abnormalities, were leukocytes decreased (95%), neutrophils decreased (93%), hemoglobin decreased (68%), lymphocytes decreased (66%), aspartate aminotransferase increased (55%), gamma-glutamyl transferase increased (53%), alanine aminotransferase increased (52%), infections (47%), nausea (47%), creatinine increased (42%), fatigue (35%), platelets decreased (34%), diarrhea (33%), vomiting (29%), headache (27%), constipation (25%), alopecia (25%), cough (24%), rash (24%), back pain (24%), and glucose serum decreased (20%). NATALEE: KISQALI in Combination with a Non-steroidal Aromatase Inhibitor as Adjuvant Treatment Adults with HR-positive, HER2-negative Stage II and III Early Breast Cancer at High Risk of Recurrence The safety of KISQALI was evaluated in NATALEE, a clinical trial of 5101 patients who received KISQALI plus NSAI or NSAI alone, with or without goserelin [see Clinical Studies (14)] . The median duration of exposure to KISQALI was 33 months. Serious adverse reactions occurred in 14% of patients who received KISQALI. Serious adverse reactions in > 0.5% of patients who received KISQALI included COVID-19 (1.1%), pneumonia (0.8%), and pulmonary embolism (0.6%). Fatal adverse reactions occurred in 0.6% of patients who received KISQALI. Fatal adverse reactions in ≥ 0.1% of patients receiving KISQALI included COVID-19 or COVID-19 pneumonia (0.2%) and pulmonary embolism (0.1%). Permanent discontinuation of KISQALI due to an adverse reaction occurred in 20% of patients. Adverse reactions which resulted in permanent discontinuation of KISQALI in ≥ 2% of patients were alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase increased (8%). Dosage interruptions of both KISQALI plus NSAI due to an adverse reaction occurred in 73% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥ 5% of patients included neutropenia or neutrophil count decreased (43%), alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase increased (11%), COVID-19 (10%), and hypomagnesemia (5%). Dose reductions of KISQALI due to an adverse reaction occurred in 23% of patients. Adverse reactions which required dose reductions in ≥ 2% of patients included neutropenia or neutrophil count decreased (14%) and liver function abnormal (2.3%). The most common (≥ 20% on KISQALI plus NSAI and ≥ 2% higher than placebo) adverse reactions, including laboratory abnormalities, were neutropenia, infections, nausea, headache, fatigue, leukopenia, and abnormal liver function tests. Table 10 summarizes the adverse reactions in NATALEE. Table 10: Adverse Reactions (≥ 10% and ≥ 2% Higher Than NSAI Alone Arm) in NATALEE Abbreviation: NSAI, non-steroidal aromatase inhibitor. Grading according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. 1 Infections: urinary tract infections; respiratory tract infections. 2 Only includes a Grade 3 adverse reaction. Adverse reaction KISQALI + NSAI (n = 2526) NSAI (n = 2441) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Infections and infestations Infections 1 37 2.0 27 0.9 Nervous system disorders Headache 2 23 0.4 17 0.2 Gastrointestinal disorders Nausea 2 23 0.2 8 0.1 Diarrhea 2 15 0.6 6 0.1 Constipation 2 13 0.2 5 0 Abdominal pain 2 11 0.5 7 0.4 General disorders and administration-site conditions Fatigue 2 22 0.8 13 0.2 Asthenia 2 17 0.6 12 0.1 Pyrexia 2 11 0.2 6 0.1 Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 15 0 4.6 0 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Cough 2 13 0.1 8 0.1 Clinically relevant adverse reactions reported in < 10% of patients who received KISQALI plus NSAI included rash (9%), dizziness (9%), vomiting (8%), peripheral edema (7%), pruritus (7%), dyspnea (7%), stomatitis (6%), oropharyngeal pain (6%), hypocalcemia (5%), hypokalemia (4.8%), decreased appetite (4.8%). Table 11 summarizes the laboratory abnormalities in NATALEE. Table 11: Select Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Patients in NATALEE Who Received KISQALI Plus NSAI Abbreviation: NSAI, non-steroidal aromatase inhibitor. Laboratory abnormality KISQALI + NSAI (n = 2526) NSAI (n = 2441) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Hematology Lymphocytes decreased 97 19 88 6 Leukocytes decreased 95 27 45 0.6 Neutrophils decreased 94 45 35 1.7 Hemoglobin decreased 47 0.6 26 0.3 Platelets decreased 28 0.4 13 0.3 Chemistry Alanine aminotransferase increased 45 8 35 1 Aspartate aminotransferase increased 44 5 33 1 Creatinine increased 33 0.3 11 0 MONALEESA-2: KISQALI in Combination with Letrozole Postmenopausal Women with HR-positive, HER2-negative Advanced or Metastatic Breast Cancer for Initial Endocrine-Based Therapy The safety of KISQALI was evaluated in MONALEESA-2, a clinical trial of 668 postmenopausal women receiving KISQALI plus letrozole or placebo plus letrozole [see Clinical Studies (14)] . The median duration of exposure to KISQALI plus letrozole was 13 months with 58% of patients exposed for ≥ 12 months. Serious adverse reactions occurred in 21% of patients who received KISQALI plus letrozole. Serious adverse reactions in ≥ 1% of patients receiving KISQALI plus letrozole included abdominal pain (1.5%), vomiting (1.5%), constipation (1.2%), nausea (1.2%), anemia (1.2%), febrile neutropenia (1.2%), dyspnea (1.2%), and alanine aminotransferase increased (1.2%). Fatal adverse reactions occurred in 1.8% of patients who received KISQALI. Fatal adverse reactions in ≥ 0.1% of patients receiving KISQALI included acute respiratory failure (0.6%), acute myocardial infarction, sudden death (with Grade 3 hypokalemia and Grade 2 QT prolongation), unknown cause, and pneumonia (0.3% each). Permanent discontinuation of both KISQALI and letrozole due to an adverse reaction occurred in 7% of patients. Permanent discontinuation of KISQALI alone occurred in 7% of patients. Adverse reactions which resulted in permanent discontinuation of both KISQALI and letrozole in ≥ 2% of patients were alanine aminotransferase increased (5%), aspartate aminotransferase increased (3%), and vomiting (2%). Dosage interruptions of both KISQALI and letrozole due to an adverse reaction occurred in 71% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥ 5% of patients included neutropenia (39%), neutrophils decreased (12%), vomiting (6%), nausea (5%), alanine aminotransferase increased (5%), and leukocytes decreased (5%). Dose reductions of KISQALI due to an adverse reaction occurred in 45% of patients receiving KISQALI plus letrozole. Adverse reactions which required dose reductions in ≥ 2% of patients included neutropenia (24%), neutrophils decreased (8%), and alanine aminotransferase increased (3%). Antiemetics and antidiarrheal medications were used to manage symptoms as clinically indicated. The most common (≥ 20% on the KISQALI arm and ≥ 2% higher than placebo) adverse reactions, including laboratory abnormalities, were neutrophils decreased, leukocytes decreased, hemoglobin decreased, nausea, lymphocytes decreased, alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, fatigue, diarrhea, alopecia, vomiting, platelets decreased, constipation, headache, and back pain. Table 12 summarizes the adverse reactions in MONALEESA-2. Table 12: Adverse Reactions (≥ 10% and ≥ 2% Higher Than Placebo Arm) in MONALEESA-2 Grading according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. 1 Only includes a Grade 3 adverse reaction. Adverse reaction KISQALI + Letrozole (n = 334) Placebo + Letrozole (n = 330) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Gastrointestinal disorders Nausea 1 52 2.4 29 0.6 Diarrhea 1 35 1.2 22 0.9 Vomiting 1 29 3.6 16 0.9 Constipation 1 25 1.2 19 0 Stomatitis 1 12 0.3 7 0 Abdominal pain 1 11 1.2 8 0 General disorders and administration-site conditions Fatigue 37 2.4 30 0.9 Pyrexia 1 13 0.3 6 0 Peripheral edema 1 12 0 10 0 Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 1 33 0 16 0 Rash 1 17 0.6 8 0 Pruritus 1 14 0.6 6 0 Nervous system disorders Headache 1 22 0.3 19 0.3 Insomnia 1 12 0.3 9 0 Musculoskeletal and connective tissue disorders Back pain 1 20 2.1 18 0.3 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 1 19 1.5 15 0.3 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Dyspnea 1 12 1.2 9 0.6 Infections and infestations Urinary tract infections 1 11 0.6 8 0 Clinically relevant adverse reactions in < 10% of patients in MONALEESA-2 receiving KISQALI plus letrozole included interstitial lung disease (0.3%), lung infiltration (0.3%), pneumonitis (0.3%), and pulmonary fibrosis (0.6%). Table 13 summarizes the laboratory abnormalities in MONALEESA-2. Table 13: Select Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Patients in MONALEESA-2 Who Received KISQALI Plus Letrozole Laboratory abnormality KISQALI + Letrozole (n = 334) Placebo + Letrozole (n = 330) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Hematology Leukocytes decreased 93 34 29 1.5 Neutrophils decreased 93 60 24 1.2 Hemoglobin decreased 57 1.8 26 1.2 Lymphocytes decreased 51 14 22 3.9 Platelets decreased 29 0.9 6 0.3 Chemistry Alanine aminotransferase increased 46 10 36 1.2 Aspartate aminotransferase increased 44 7 32 1.5 Creatinine increased 20 0.6 6 0 Phosphorous decreased 13 5 4 0.6 Potassium decreased 11 1.2 7 1.2 MONALEESA-7: KISQALI in Combination with a Non-Steroidal Aromatase Inhibitor Pre/perimenopausal Patients with HR-positive, HER2-negative Advanced or Metastatic Breast Cancer for Initial Endocrine-Based Therapy The safety of KISQALI was evaluated in MONALEESA-7, a clinical trial of 672 pre/perimenopausal patients with HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer receiving either KISQALI plus a NSAI or tamoxifen plus goserelin or placebo plus NSAI or tamoxifen plus goserelin [see Clinical Studies (14)] . The median duration of exposure in the KISQALI plus a NSAI arm was 15.2 months with 66% of patients exposed for ≥ 12 months. The safety data reported below are based on 495 pre/perimenopausal patients receiving KISQALI plus NSAI plus goserelin or placebo plus NSAI plus goserelin. Serious adverse reactions occurred in 17% of patients who received KISQALI plus NSAI plus goserelin. Serious adverse reactions in ≥ 1% of patients receiving KISQALI plus NSAI plus goserelin included drug-induced liver injury (1.6%), abdominal pain (1.2%), dyspnea (1.2%), febrile neutropenia (1.2%), and back pain (1.2%). Permanent discontinuation of both KISQALI and NSAI due to an adverse reaction occurred in 3% of patients. Permanent discontinuation of KISQALI alone occurred in 3% of patients. Adverse reactions which resulted in permanent discontinuation of both KISQALI and NSAI in ≥ 2% of patients were alanine aminotransferase increased (2%), and aspartate aminotransferase increased (2%). Dosage interruptions of KISQALI plus NSAI plus goserelin due to an adverse reaction occurred in 73% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥ 5% of patients included neutropenia (41%), neutrophils decreased (26%), and leukocytes decreased (6%). Dose reductions of KISQALI due to an adverse reaction occurred in 33% of patients receiving KISQALI plus NSAI plus goserelin. Adverse reactions which required dose reductions in ≥ 2% of patients included neutropenia (17%), neutrophils decreased (5%), and alanine aminotransferase increased (2%). The most common (≥ 20% on the KISQALI arm and ≥ 2% higher than placebo) adverse reactions, including laboratory abnormalities, were leukocytes decreased, neutrophils decreased, hemoglobin decreased, lymphocytes decreased, gamma-glutamyl transferase increased, aspartate aminotransferase increased, infections, arthralgia, alanine aminotransferase increased, nausea, platelets decreased, and alopecia. Table 14 summarizes the adverse reactions in MONALEESA-7. Table 14: Adverse Reactions Occurring in ≥ 10% and ≥ 2% Higher Than Placebo Arm in MONALEESA-7 (NSAI) (All Grades) Abbreviation: NSAI, non-steroidal aromatase inhibitor. Grading according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. 1 Infections: urinary tract infections; respiratory tract infections, gastroenteritis, sepsis (< 1%). 2 Only includes a Grade 3 adverse reactions. Adverse reaction KISQALI + NSAI + Goserelin (n = 248) Placebo + NSAI + Goserelin (n = 247) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Infections and infestations Infections 1;2 36 1.6 24 0.4 Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia 2 34 0.8 29 1.2 Gastrointestinal disorders Nausea 2 32 0 20 0 Constipation 2 16 0 12 0 Stomatitis 2 10 0 8 0.4 Skin and subcutaneous tissue disorders Alopecia 2 21 0 13 0 Rash 2 17 0.4 9 0 Pruritus 2 11 0 4 0 General disorders and administration-site conditions Pyrexia 2 17 0.8 7 0 Pain in extremity 2 10 0 8 1.2 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Cough 2 15 0 10 0 Clinically relevant adverse reactions in < 10% of patients in MONALEESA-7 receiving KISQALI plus NSAI included thrombocytopenia (9%), dry skin (9%), oropharyngeal pain (7%), dyspepsia (5%), lacrimation increased (4%), dry eye (4%), vitiligo (3%), hypocalcemia (2%), blood bilirubin increased (1%), syncope (0.4%), and pneumonitis (0.4%). Table 15: Select Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Patients in MONALEESA-7 Who Received KISQALI Plus NSAI Plus Goserelin Abbreviation: NSAI, non-steroidal aromatase inhibitor. Laboratory abnormality KISQALI + NSAI + Goserelin (n = 248) Placebo + NSAI + Goserelin (n = 247) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Hematology Leukocytes decreased 93 36 30 0.8 Neutrophils decreased 92 63 27 2.4 Hemoglobin decreased 84 2.4 51 0.4 Lymphocytes decreased 55 14 18 2.8 Platelets decreased 26 0.4 9 0.4 Chemistry Gamma-glutamyl transferase increased 42 7 42 9 Aspartate aminotransferase increased 37 4.8 35 1.6 Alanine aminotransferase increased 33 6 31 1.6 Phosphorous decreased 14 1.6 11 0.8 Potassium decreased 11 1.2 14 1.2 Glucose serum decreased 10 0.4 10 0.4 Creatinine increased 8 0 2 0 MONALEESA-3: KISQALI in Combination with Fulvestrant Postmenopausal Patients with HR-positive, HER2-negative Advanced or Metastatic Breast Cancer for Initial Endocrine-Based Therapy or After Disease Progression on Endocrine Therapy The safety of KISQALI was evaluated in MONALEESA-3, a clinical trial of 724 postmenopausal women receiving KISQALI plus fulvestrant or placebo plus fulvestrant [see Clinical Studies (14)] . The median duration of exposure to KISQALI plus fulvestrant was 15.8 months with 58% of patients exposed for ≥ 12 months. Serious adverse reactions occurred in 29% of patients who received KISQALI plus fulvestrant. Serious adverse reactions in ≥ 1% of patients receiving KISQALI plus fulvestrant included pneumonia (1.9%), nausea (1.4%), vomiting (1.4%), anemia (1.2%), dyspnea (1.2%), neutropenia (1.2%). One case (0.2%) of fatal adverse reaction (pneumonia) occurred in patients who received KISQALI plus fulvestrant. Fatal adverse reactions occurred in 1.2% of patients who received KISQALI. Fatal adverse reactions in ≥ 0.1% of patients receiving KISQALI included cardiac failure, ventricular arrhythmia, pneumonia, acute respiratory distress, pulmonary embolism, and hemorrhagic shock (0.2% each). Permanent discontinuation of both KISQALI and fulvestrant due to an adverse reaction occurred in 8% of patients. Permanent discontinuation of KISQALI alone occurred in 9% of patients. Adverse reactions which resulted in permanent discontinuation of both KISQALI and fulvestrant in ≥ 2% of patients were alanine aminotransferase increased (5%), and aspartate aminotransferase increased (3%). Dosage interruptions of KISQALI plus fulvestrant due to an adverse reaction occurred in 72% of patients. Adverse reactions which required dosage interruption in ≥ 5% of patients included neutropenia (40%), neutrophils decreased (13%), alanine aminotransferase increased (8%), aspartate aminotransferase increased (8%), and leukocytes decreased (5%). Dose reductions of KISQALI due to an adverse reaction occurred in 32% of patients receiving KISQALI plus fulvestrant. Adverse reactions which required dose reductions in ≥ 2% of patients included neutropenia (15%), and neutrophils decreased (3%). The most common (≥ 20% on the KISQALI arm and ≥ 2% higher than placebo) adverse reactions, including laboratory abnormalities, were leukocytes decreased, neutrophils decreased, lymphocytes decreased, creatinine increased, hemoglobin decreased, gamma-glutamyl transferase increased, aspartate aminotransferase increased, nausea, alanine aminotransferase increased, infections, platelets decreased, diarrhea, vomiting, constipation, glucose serum decreased, cough, rash, and pruritus. Table 16 summarizes the adverse reactions in MONALEESA-3. Table 16: Adverse Reactions (≥ 10% and ≥ 2% Higher Than Placebo Arm) in MONALEESA-3 Grading according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.03. 1 Infections: urinary tract infections; respiratory tract infections; gastroenteritis; sepsis (1%). 2 Only include Grade 3 adverse reactions. 3 Includes the following fatal adverse reactions: pneumonia (n = 1). Adverse reaction KISQALI + Fulvestrant (n = 483) Placebo + Fulvestrant (n = 241) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Gastrointestinal disorders Nausea 2 45 1.4 28 0.8 Diarrhea 2 29 0.6 20 0.8 Vomiting 2 27 1.4 13 0 Constipation 2 25 0.8 12 0 Abdominal pain 2 17 1.4 13 0.8 Infections and infestations Infections 1;2;3 42 4.6 30 1.7 Skin and subcutaneous tissue disorders Rash 2 23 0.8 8 0 Pruritus 2 20 0.2 7 0 Alopecia 2 19 0 5 0 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Cough 2 22 0 15 0 Dyspnea 15 1.4 12 1.7 Metabolism and nutrition disorders Decreased appetite 2 16 0.2 13 0 General disorders and administration-site conditions Peripheral edema 2 15 0 7 0 Pyrexia 2 11 0.2 7 0 Nervous system disorders Dizziness 2 13 0.2 8 0 Clinically relevant adverse reactions in < 10% of patients in MONALEESA-3 receiving KISQALI plus fulvestrant included thrombocytopenia (9%) dry skin (8%), dysgeusia (7%), dry mouth (5%), vertigo (5%), dry eye (5%), lacrimation increased (4%), erythema (4%), hypocalcemia (4%), blood bilirubin increased (1%), syncope (1%), interstitial lung disease (0.4%), pneumonitis (0.4%), hypersensitivity pneumonitis (0.2%), and acute respiratory distress syndrome (0.2%). Table 17: Select Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Patients in MONALEESA-3 Who Received KISQALI Plus Fulvestrant Laboratory abnormality KISQALI + Fulvestrant (n = 483) Placebo + Fulvestrant (n = 241) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) All Grades (%) Grade 3 or 4 (%) Hematology Leukocytes decreased 95 26 26 0.4 Neutrophils decreased 92 53 21 0.8 Lymphocytes decreased 69 16 35 4.1 Hemoglobin decreased 60 4.3 35 2.9 Platelets decreased 33 1.9 11 0 Chemistry Creatinine increased 65 1 33 0.4 Gamma-glutamyl transferase increased 52 8 49 10 Aspartate aminotransferase increased 50 7 43 2.9 Alanine aminotransferase increased 44 11 37 1.7 Glucose serum decreased 23 0 18 0 Phosphorous decreased 18 4.6 8 0.8 Albumin decreased 12 0 8 0 COMPLEEMENT-1: KISQALI in Combination with Letrozole and Goserelin or Leuprolide Men with HR-positive, HER2-negative Advanced Breast Cancer for Initial Endocrine-Based Therapy The safety of KISQALI in combination with letrozole was evaluated in men (n = 39) in an open-label, multicenter clinical trial for the treatment of adult patients with HR-positive, HER2-negative, advanced breast cancer who received no prior hormonal therapy for advanced disease (COMPLEEMENT-1) [see Clinical Studies (14)] . The median duration of exposure to KISQALI was 20.8 months (range, 0.5 to 30.6 months). Other adverse reactions occurring in men treated with KISQALI plus letrozole and goserelin or leuprolide were similar to those occurring in women treated with KISQALI plus endocrine therapy.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse events have been reported during post-approval use of KISQALI. Because these events are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Respiratory Disorders: Interstitial lung disease/pneumonitis Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), drug-induced hypersensitivity syndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia, and systemic symptoms (DRESS)

Lactation: Advise not to breastfeed. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on findings from animal studies and the mechanism of action, KISQALI can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Clinical Pharmacology (12.1)] . There are no available human data informing the drug-associated risk. In animal reproduction studies, administration of ribociclib to pregnant animals during organogenesis resulted in increased incidences of post implantation loss and reduced fetal weights in rats and increased incidences of fetal abnormalities in rabbits at exposures 0.6 or 1.5 times the exposure in humans, respectively, at the highest recommended dose of 600 mg/day based on AUC (see Data) . Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. However, the background risk of major birth defects is 2%-4% and of miscarriage is 15%-20% of clinically recognized pregnancies in the U.S. general population. Data Animal Data In embryo-fetal development studies in rats and rabbits, pregnant animals received oral doses of ribociclib up to 1000 mg/kg/day and 60 mg/kg/day, respectively, during the period of organogenesis. In rats, 300 mg/kg/day resulted in reduced maternal body weight gain and reduced fetal weights accompanied by skeletal changes related to the lower fetal weights. There were no significant effects on embryo-fetal viability or fetal morphology at 50 or 300 mg/kg/day. In rabbits at doses ≥ 30 mg/kg/day, there were adverse effects on embryo-fetal development, including increased incidences of fetal abnormalities (malformations and external, visceral, and skeletal variants) and fetal growth (lower fetal weights). These findings included reduced/small lung lobes, additional vessel on the descending aorta, additional vessel on the aortic arch, small eyes, diaphragmatic hernia, absent accessory lobe or (partly) fused lung lobes, reduced/small accessory lung lobe, extra/rudimentary 13 th ribs, misshapen hyoid bone, bent hyoid bone alae, and reduced number of phalanges in the pollex. There was no evidence of increased incidence of embryo-fetal mortality. There was no maternal toxicity observed at 30 mg/kg/day. At 300 mg/kg/day in rats and 30 mg/kg/day in rabbits, the maternal systemic exposures (AUC) were approximately 0.6 and 1.5 times, respectively, the exposure in patients at the highest recommended dose of 600 mg/day.

8.2 Lactation Risk Summary It is not known if ribociclib is present in human milk. There are no data on the effects of ribociclib on the breastfed infant or on milk production. Ribociclib and its metabolites readily passed into the milk of lactating rats. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from KISQALI, advise lactating women not to breastfeed while taking KISQALI and for at least 3 weeks after the last dose. Data In lactating rats administered a single dose of 50 mg/kg, exposure to ribociclib was 3.56-fold higher in milk compared to maternal plasma.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Based on animal studies and mechanism of action, KISQALI can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1)] . Pregnancy Testing Verify pregnancy status in females of reproductive potential prior to starting treatment with KISQALI. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception (methods that result in less than 1% pregnancy rates) during treatment with KISQALI and for at least 3 weeks after the last dose. Infertility Males Based on animal studies, KISQALI may impair fertility in males of reproductive potential [see Nonclinical Toxicology (13.1)] .

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of KISQALI in pediatric patients have not been established. The safety and efficacy of KISQALI in combination with chemotherapy was assessed but not established in an open-label, dose-finding multicenter study (Study CLEE011Q12101; NCT05429502) in 12 patients, including 9 pediatric patients aged 4 to <17 years with relapsed or refractory neuroblastoma and other solid tumors. The study was terminated early due to dose-limiting toxicities (DLTs) preventing the identification of a safe dosing regimen for the investigational combination. DLTs included neutropenia, anemia, thrombocytopenia, ventricular tachycardia, respiratory failure, and infection. Ribociclib exposures in pediatric patients aged 1 to < 17 years were within the range of values previously observed in adults based on body surface area.

8.5 Geriatric Use Of the 2549 adults with early breast cancer who received KISQALI in NATALEE, 407 patients (16%) were ≥ 65 years of age and 123 patients (2.4%) were ≥ 75 years of age. No overall differences in safety or effectiveness of KISQALI were observed between older and younger adults with early breast cancer. Of 334 patients with advanced or metastatic breast cancer who received KISQALI in MONALEESA-2, 150 patients (45%) were ≥ 65 years of age and 35 patients (11%) were ≥ 75 years of age. Of 484 patients with advanced or metastatic breast cancer who received KISQALI in MONALEESA-3, 226 patients (47%) were ≥ 65 years of age and 65 patients (14%) were ≥ 75 years of age. Of 248 patients with advanced or metastatic breast cancer who received KISQALI in MONALEESA-7, no patients were ≥ 65 years of age. No overall differences in safety or effectiveness of KISQALI were observed between older and younger adults with advanced or metastatic breast cancer.

8.6 Hepatic Impairment No dose adjustment is necessary in patients with breast cancer who have mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Clinical Pharmacology (12.3)] . A reduced starting dose of 400 mg is recommended in patients with advanced or metastatic breast cancer who have moderate (Child-Pugh class B) and severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) [see Dosage and Administration (2.2)] .

8.7 Renal Impairment No dose adjustment is necessary in patients with breast cancer who have mild to moderate (30 mL/min to 89 mL/min/1.73 m 2 ≤ estimated glomerular filtration rate (eGFR)) renal impairment. A reduced starting dose of 200 mg is recommended in patients with breast cancer who have severe renal impairment [see Dosage and Administration (2.2), Clinical Pharmacology (12.3)] .

12.1 Mechanism of Action Ribociclib is an inhibitor of cyclin-dependent kinase (CDK) 4 and 6. These kinases are activated upon binding to D-cyclins and are downstream of signaling pathways which lead to cell cycle progression and cellular proliferation. The cyclin D-CDK4/6 complex regulates cell cycle progression through phosphorylation of the retinoblastoma protein (pRb). In vitro , ribociclib decreased pRb phosphorylation, resulting in arrest in the G1 phase of the cell cycle and reduced proliferation in breast cancer-derived models. In vivo , treatment with single agent ribociclib in a rat xenograft model with human tumor cells led to decreased tumor volumes, which correlated with inhibition of pRb phosphorylation. In studies using patient-derived estrogen receptor positive breast cancer xenograft models, combination of ribociclib and antiestrogen (e.g., letrozole) therapies resulted in increased tumor growth inhibition compared to each drug alone. Additionally, the combination of ribociclib and fulvestrant resulted in tumor growth inhibition in an estrogen receptor positive breast cancer xenograft model.

12.2 Pharmacodynamics The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of KISQALI have not been fully characterized in patients. Cardiac Electrophysiology A concentration-QT analysis of the data in patients with breast cancer treated with KISQALI at doses ranging from 50 to 1200 mg (0.083 to 2 times of the approved recommended high dose) suggested that ribociclib causes concentration-dependent increases in QTcF interval [see Warnings and Precautions (5.3, 5.4)] . In patients with early breast cancer, the estimated mean QTcF interval change from baseline for the KISQALI 400 mg in combination with non-steroidal aromatase inhibitor (NSAI) was 10.0 ms (90% CI: 8.0, 11.9) at the mean steady-state C max [see Warnings and Precautions (5.3, 5.4)] . In patients with advanced or metastatic breast cancer the estimated mean QTcF interval change from baseline for the KISQALI 600 mg in combination with aromatase inhibitors or fulvestrant was 22.0 ms (90% CI: 20.6, 23.4) and 23.7 ms (90% CI: 22.3, 25.1), respectively, and was 34.7 ms (90% CI: 31.6, 37.8) in combination with tamoxifen at the mean steady-state C max [see Warnings and Precautions (5.3, 5.4)] .

12.3 Pharmacokinetics Ribociclib exhibited over-proportional increases in exposure (C max and AUC) across the dose range of 50 mg to 1200 mg (0.083 to 2 times of the approved recommended high dose) following both single dose and repeated doses of KISQALI. Following repeated 600 mg once daily administration, steady-state was generally achieved after 8 days and ribociclib accumulated with a mean accumulation ratio of 2.5 (range, 0.97 to 6.4), and mean (coefficient of variation (CV%)) steady-state ribociclib C max was 1820 (62%) ng/mL and AUC was 23800 (66%) ng*h/mL. Absorption The T max following KISQALI administration was between 1 and 4 hours. The mean absolute bioavailability of ribociclib after a single oral dose of 600 mg was 65.8%. Food Effect: Compared to the fasted state, oral administration of a single 600 mg dose of KISQALI tablet with a high-fat, high-calorie meal (approximately 800 to 1000 calories with ~50% calories from fat, ~35% calories from carbohydrates, and ~15% calories from protein) had no clinically meaningful differences in ribociclib C max or AUC inf . Distribution Ribociclib protein binding in vitro was approximately 70% and independent of concentration (10 to 10,000 ng/mL). The mean in vivo blood-to-plasma ratio was 1.04. The apparent volume of distribution at steady-state (Vss/F) was 1090 L. Metabolism Ribociclib undergoes extensive hepatic metabolism mainly via CYP3A4 in humans. Following oral administration of a single 600 mg dose of radio-labeled ribociclib to humans, the primary metabolic pathways for ribociclib involved oxidation (dealkylation, C and/or N-oxygenation, oxidation (-2H)) and combinations thereof. Ribociclib was the major circulating drug-derived entity in plasma (44%). The major circulating metabolites included metabolite M13 (CCI284, N-hydroxylation), M4 (LEQ803, N-demethylation), and M1 (secondary glucuronide), each representing an estimated 9%, 9%, and 8% of total radioactivity, and 22%, 20%, and 18% of ribociclib exposure. Clinical activity of ribociclib was due primarily to parent drug, with negligible contribution from circulating metabolites. Ribociclib was extensively metabolized with unchanged drug accounting for 17% and 12% in feces and urine, respectively. Metabolite LEQ803 represented approximately 14% and 4% of the administered dose in feces and urine, respectively. Elimination The mean plasma effective half-life (CV%) was 32.0 hours (63%) and the mean apparent oral clearance (CL/F) was 25.5 L/hr (66%) at steady-state following 600 mg dose of KISQALI in patients with advanced cancer. The steady state mean CL/F was 38.4 L/hr following the 400 mg dose of KISQALI in patients with early breast cancer. The mean apparent plasma terminal half-life of ribociclib ranged from 29.7 to 54.7 hours and mean CL/F of ribociclib ranged from 39.9 to 77.5 L/hr at 600 mg across studies in healthy adults. Following a single oral dose of radio-labeled ribociclib in healthy adults, 92% of the total administered radioactive dose was recovered within 22 days; 69% in feces and 23% in urine. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment Compared to adults with normal hepatic function, mild (Child-Pugh class A) hepatic impairment had no effect on the exposure of ribociclib; while in adults with moderate (Child-Pugh class B) hepatic impairment, the mean ratio was 1.44 for C max and 1.28 for AUC inf ; and in adults with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment, the mean ratio was 1.32 for C max and 1.29 for AUC inf . Patients with Renal Impairment In adults with severe renal impairment and end stage renal disease, ribociclib AUC inf increased 2.4-fold and 3.8-fold, and C max increased 2.1-fold and 2.7-fold relative to the exposure in adults with normal renal function. Mild or moderate renal impairment had no effect on the exposure of ribociclib. A sub-group analysis of data from studies following oral administration of KISQALI in patients with advanced cancer or early breast cancer who have mild to moderate renal impairment, AUC and C max were comparable to those in patients with normal renal function, suggesting no clinically meaningful effect of mild or moderate renal impairment on ribociclib exposure. Effect of Age, Weight, Gender, and Race No clinically relevant effects of age, body weight, gender, or race on the systemic exposure of ribociclib were identified. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Drugs That Affect Ribociclib Plasma Concentrations CYP3A Inhibitors: Following a single 400 mg dose of KISQALI with ritonavir (a strong CYP3A inhibitor), ritonavir (100 mg twice a day for 14 days) increased ribociclib C max and AUC inf by 1.7-fold and 3.2-fold, respectively, compared to ribociclib alone. C max and AUC for LEQ803 (a prominent metabolite of ribociclib, accounting for less than 10% of parent exposure) decreased by 96% and 98%, respectively. A moderate CYP3A4 inhibitor (erythromycin) is predicted to increase ribociclib steady-state C max and AUC by 1.1-fold and 1.2-fold, respectively, following KISQALI 400 mg once daily, and 1.1-fold and 1.1-fold, respectively, following KISQALI 600 mg once daily. CYP3A Inducers: Following a single 600 mg dose of KISQALI with rifampicin (a strong CYP3A4 inducer) at 600 mg daily for 14 days, ribociclib C max decreased by 81% and AUC inf decreased by 89%, while LEQ803 C max increased 1.7-fold and AUC inf decreased by 27% compared to ribociclib alone. A moderate CYP3A inducer (efavirenz) is predicted to decrease ribociclib steady-state C max by 55% and AUC by 74%, following KISQALI 400 mg once daily, and by 52% and 71%, respectively, following KISQALI 600 mg once daily. Drugs That are Affected by KISQALI CYP3A4 and CYP1A2 Substrates: In a cocktail study with midazolam (sensitive CYP3A4 substrate) multiple doses of ribociclib (400 mg once daily for 8 days) increased midazolam C max by 2.1-fold and increased AUC inf by 3.8-fold compared to midazolam alone. Administration of KISQALI 600 mg once daily is predicted to increase midazolam C max and AUC by 2.4-fold and 5.2-fold, respectively. The effect of multiple doses of 400 mg ribociclib on caffeine (sensitive CYP1A2 substrate) was minimal, with C max decreased by 10% and AUC inf increased by 20%. Only weak inhibitory effects on CYP1A2 substrates are predicted at KISQALI 600 mg once daily dose. Gastric pH-Elevating Agents: Coadministration of ribociclib with drugs that elevate the gastric pH is not predicted to alter ribociclib absorption. Letrozole: Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated no drug interaction between ribociclib and letrozole following coadministration of the drugs. Anastrozole: Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated no clinically relevant drug interaction between ribociclib and anastrozole following coadministration of the drugs. Exemestane: Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated no clinically relevant drug interaction between ribociclib and exemestane following coadministration of the drugs. Fulvestrant: Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated no clinically relevant effect of fulvestrant on ribociclib exposure following coadministration of the drugs. Tamoxifen: KISQALI is not indicated for concomitant use with tamoxifen. Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated that tamoxifen C max and AUC increased approximately 2-fold following coadministration of KISQALI 600 mg. In vitro Studies Effect of Ribociclib on CYP Enzymes: In vitro , ribociclib was a reversible inhibitor of CYP1A2, CYP2E1 and CYP3A4/5 and a time-dependent inhibitor of CYP3A4/5, at clinically relevant concentrations. In vitro evaluations indicated that ribociclib has no potential to inhibit the activities of CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 at clinically relevant concentrations. It has no potential for time-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C9, and CYP2D6, and no induction of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, and CYP3A4 at clinically relevant concentrations. Effect of Ribociclib on Transporters: In vitro evaluations indicated that ribociclib has a low potential to inhibit the activities of drug transporters P-gp, OATP1B1/B3, OCT1, MATEK2 at clinically relevant concentrations. Ribociclib may inhibit BCRP, OCT2, MATE1, and human BSEP at clinically relevant concentrations. Effect of Transporters on Ribociclib: Based on in vitro data, P-gp and BCRP mediated transport are unlikely to affect the extent of oral absorption of ribociclib at therapeutic doses. Ribociclib is not a substrate for hepatic uptake transporters OATP1B1/1B3 or OCT1 in vitro .

Ribociclib exhibited over-proportional increases in exposure (C max and AUC) across the dose range of 50 mg to 1200 mg (0.083 to 2 times of the approved recommended high dose) following both single dose and repeated doses of KISQALI. Following repeated 600 mg once daily administration, steady-state was generally achieved after 8 days and ribociclib accumulated with a mean accumulation ratio of 2.5 (range, 0.97 to 6.4), and mean (coefficient of variation (CV%)) steady-state ribociclib C max was 1820 (62%) ng/mL and AUC was 23800 (66%) ng*h/mL. Absorption The T max following KISQALI administration was between 1 and 4 hours. The mean absolute bioavailability of ribociclib after a single oral dose of 600 mg was 65.8%. Food Effect: Compared to the fasted state, oral administration of a single 600 mg dose of KISQALI tablet with a high-fat, high-calorie meal (approximately 800 to 1000 calories with ~50% calories from fat, ~35% calories from carbohydrates, and ~15% calories from protein) had no clinically meaningful differences in ribociclib C max or AUC inf . Distribution Ribociclib protein binding in vitro was approximately 70% and independent of concentration (10 to 10,000 ng/mL). The mean in vivo blood-to-plasma ratio was 1.04. The apparent volume of distribution at steady-state (Vss/F) was 1090 L. Metabolism Ribociclib undergoes extensive hepatic metabolism mainly via CYP3A4 in humans. Following oral administration of a single 600 mg dose of radio-labeled ribociclib to humans, the primary metabolic pathways for ribociclib involved oxidation (dealkylation, C and/or N-oxygenation, oxidation (-2H)) and combinations thereof. Ribociclib was the major circulating drug-derived entity in plasma (44%). The major circulating metabolites included metabolite M13 (CCI284, N-hydroxylation), M4 (LEQ803, N-demethylation), and M1 (secondary glucuronide), each representing an estimated 9%, 9%, and 8% of total radioactivity, and 22%, 20%, and 18% of ribociclib exposure. Clinical activity of ribociclib was due primarily to parent drug, with negligible contribution from circulating metabolites. Ribociclib was extensively metabolized with unchanged drug accounting for 17% and 12% in feces and urine, respectively. Metabolite LEQ803 represented approximately 14% and 4% of the administered dose in feces and urine, respectively. Elimination The mean plasma effective half-life (CV%) was 32.0 hours (63%) and the mean apparent oral clearance (CL/F) was 25.5 L/hr (66%) at steady-state following 600 mg dose of KISQALI in patients with advanced cancer. The steady state mean CL/F was 38.4 L/hr following the 400 mg dose of KISQALI in patients with early breast cancer. The mean apparent plasma terminal half-life of ribociclib ranged from 29.7 to 54.7 hours and mean CL/F of ribociclib ranged from 39.9 to 77.5 L/hr at 600 mg across studies in healthy adults. Following a single oral dose of radio-labeled ribociclib in healthy adults, 92% of the total administered radioactive dose was recovered within 22 days; 69% in feces and 23% in urine. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment Compared to adults with normal hepatic function, mild (Child-Pugh class A) hepatic impairment had no effect on the exposure of ribociclib; while in adults with moderate (Child-Pugh class B) hepatic impairment, the mean ratio was 1.44 for C max and 1.28 for AUC inf ; and in adults with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment, the mean ratio was 1.32 for C max and 1.29 for AUC inf . Patients with Renal Impairment In adults with severe renal impairment and end stage renal disease, ribociclib AUC inf increased 2.4-fold and 3.8-fold, and C max increased 2.1-fold and 2.7-fold relative to the exposure in adults with normal renal function. Mild or moderate renal impairment had no effect on the exposure of ribociclib. A sub-group analysis of data from studies following oral administration of KISQALI in patients with advanced cancer or early breast cancer who have mild to moderate renal impairment, AUC and C max were comparable to those in patients with normal renal function, suggesting no clinically meaningful effect of mild or moderate renal impairment on ribociclib exposure. Effect of Age, Weight, Gender, and Race No clinically relevant effects of age, body weight, gender, or race on the systemic exposure of ribociclib were identified. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Drugs That Affect Ribociclib Plasma Concentrations CYP3A Inhibitors: Following a single 400 mg dose of KISQALI with ritonavir (a strong CYP3A inhibitor), ritonavir (100 mg twice a day for 14 days) increased ribociclib C max and AUC inf by 1.7-fold and 3.2-fold, respectively, compared to ribociclib alone. C max and AUC for LEQ803 (a prominent metabolite of ribociclib, accounting for less than 10% of parent exposure) decreased by 96% and 98%, respectively. A moderate CYP3A4 inhibitor (erythromycin) is predicted to increase ribociclib steady-state C max and AUC by 1.1-fold and 1.2-fold, respectively, following KISQALI 400 mg once daily, and 1.1-fold and 1.1-fold, respectively, following KISQALI 600 mg once daily. CYP3A Inducers: Following a single 600 mg dose of KISQALI with rifampicin (a strong CYP3A4 inducer) at 600 mg daily for 14 days, ribociclib C max decreased by 81% and AUC inf decreased by 89%, while LEQ803 C max increased 1.7-fold and AUC inf decreased by 27% compared to ribociclib alone. A moderate CYP3A inducer (efavirenz) is predicted to decrease ribociclib steady-state C max by 55% and AUC by 74%, following KISQALI 400 mg once daily, and by 52% and 71%, respectively, following KISQALI 600 mg once daily. Drugs That are Affected by KISQALI CYP3A4 and CYP1A2 Substrates: In a cocktail study with midazolam (sensitive CYP3A4 substrate) multiple doses of ribociclib (400 mg once daily for 8 days) increased midazolam C max by 2.1-fold and increased AUC inf by 3.8-fold compared to midazolam alone. Administration of KISQALI 600 mg once daily is predicted to increase midazolam C max and AUC by 2.4-fold and 5.2-fold, respectively. The effect of multiple doses of 400 mg ribociclib on caffeine (sensitive CYP1A2 substrate) was minimal, with C max decreased by 10% and AUC inf increased by 20%. Only weak inhibitory effects on CYP1A2 substrates are predicted at KISQALI 600 mg once daily dose. Gastric pH-Elevating Agents: Coadministration of ribociclib with drugs that elevate the gastric pH is not predicted to alter ribociclib absorption. Letrozole: Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated no drug interaction between ribociclib and letrozole following coadministration of the drugs. Anastrozole: Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated no clinically relevant drug interaction between ribociclib and anastrozole following coadministration of the drugs. Exemestane: Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated no clinically relevant drug interaction between ribociclib and exemestane following coadministration of the drugs. Fulvestrant: Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated no clinically relevant effect of fulvestrant on ribociclib exposure following coadministration of the drugs. Tamoxifen: KISQALI is not indicated for concomitant use with tamoxifen. Data from a clinical trial in patients with breast cancer indicated that tamoxifen C max and AUC increased approximately 2-fold following coadministration of KISQALI 600 mg. In vitro Studies Effect of Ribociclib on CYP Enzymes: In vitro , ribociclib was a reversible inhibitor of CYP1A2, CYP2E1 and CYP3A4/5 and a time-dependent inhibitor of CYP3A4/5, at clinically relevant concentrations. In vitro evaluations indicated that ribociclib has no potential to inhibit the activities of CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 at clinically relevant concentrations. It has no potential for time-dependent inhibition of CYP1A2, CYP2C9, and CYP2D6, and no induction of CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, and CYP3A4 at clinically relevant concentrations. Effect of Ribociclib on Transporters: In vitro evaluations indicated that ribociclib has a low potential to inhibit the activities of drug transporters P-gp, OATP1B1/B3, OCT1, MATEK2 at clinically relevant concentrations. Ribociclib may inhibit BCRP, OCT2, MATE1, and human BSEP at clinically relevant concentrations. Effect of Transporters on Ribociclib: Based on in vitro data, P-gp and BCRP mediated transport are unlikely to affect the extent of oral absorption of ribociclib at therapeutic doses. Ribociclib is not a substrate for hepatic uptake transporters OATP1B1/1B3 or OCT1 in vitro .