ریفاپنتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سمیت کبدی: علائم آسیب کبدی را کنترل کنید و در صورت بروز علائم یا علائم یا آسیب کبدی، مصرف قرص ریفاپنتین را قطع کنید. (5.1)
• حساسیت مفرط: در صورت بروز علائم یا علائم واکنش حساسیت مفرط، مصرف قرص ریفاپنتین را قطع کنید. (5.2)
• عوارض جانبی شدید پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی، ضایعات مخاطی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف قرص ریفاپنتین را قطع کنید. (5.3)
• عود در درمان سل ریوی فعال: به عنوان یک رژیم فاز ادامه هفته ای یک بار با ایزونیازید در بیماران مبتلا به HIV استفاده نشود. علائم یا نشانه‌های عود را در بیماران مبتلا به ضایعات حفره‌ای یا بیماری دوطرفه کنترل کنید. ( 5.4 , 14.1 )
• واکنش‌های دارویی متناقض: اگر بدتر شدن علائم یا نشانه‌ها در طول درمان آنتی‌مایکوباکتریایی رخ داد، واکنش دارویی متناقض را در تشخیص افتراقی در نظر بگیرید و بر این اساس نظارت یا درمان کنید. (5.5)
• تداخلات دارویی: ممکن است با داروهای متابولیزه شده توسط CYP450 تداخل داشته باشد. (5.6، 7.1، 7.4)
• تغییر رنگ مایعات بدن: ممکن است به طور دائم لنزهای تماسی یا دندان مصنوعی قرمز-نارنجی را لکه دار کند. (5.7)
• اسهال مرتبط با Clostridioides difficile: در صورت بروز اسهال ارزیابی کنید. (5.8)
• پورفیری: از مصرف در بیماران مبتلا به پورفیری خودداری شود. (5.9)

5.1 سمیت کبدی افزایش ترانس آمینازهای کبدی ممکن است در بیمارانی که قرص ریفاپنتین دریافت می کنند رخ دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که از قرص ریفاپنتین استفاده می کنند باید از نظر علائم آسیب کبدی تحت نظر باشند. به بیمارانی که آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند و/یا بیماری کبدی یا بیمارانی که درمان سل ریوی فعال را شروع می‌کنند باید فقط در موارد ضروری و تحت نظارت دقیق پزشکی از قرص‌های ریفاپنتین استفاده کنند. در چنین بیمارانی، قبل از درمان و هر 2 تا 4 هفته در طول درمان، سطح سرمی ترانس آمیناز را بدست آورید. در صورت مشاهده شواهدی از آسیب کبدی، مصرف قرص ریفاپنتین را قطع کنید.

5.2 حساسیت مفرط و واکنش های مرتبط واکنش های حساسیت مفرط ممکن است در بیمارانی که قرص ریفاپنتین دریافت می کنند رخ دهد. علائم و نشانه‌های این واکنش‌ها ممکن است شامل افت فشار خون، کهیر، آنژیوادم، برونکواسپاسم حاد، ورم ملتحمه، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی یا سندرم شبه آنفولانزا (ضعف، خستگی، درد عضلانی، تهوع، استفراغ، سردرد، تب، لرز، گیجی، سردرد، سردرد، سردرد، سردرد، سردرد نفس، درد قفسه سینه، سرفه، سنکوپ، تپش قلب). گزارش هایی از آنافیلاکسی وجود دارد [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. بیماران دریافت کننده قرص ریفاپنتین را از نظر علائم و/یا علائم واکنش های حساسیت بیش از حد تحت نظر بگیرید. در صورت بروز این علائم، اقدامات حمایتی انجام دهید و قرص ریفاپنتین را قطع کنید.

5.3 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) مانند سندرم استیونز-جانسون (SJS) و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در ارتباط با استفاده از رژیم های درمانی قرص ریفاپنتین در بیماران مبتلا به سل فعال و نهفته گزارش شده است. در اولین ظاهر بثورات پوستی، ضایعات مخاطی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف قرص ریفاپنتین را قطع کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.4 عود در درمان سل ریوی فعال قرص ریفاپنتین به عنوان بخشی از رژیم درمانی فاز اولیه در بیماران مبتلا به HIV مبتلا به سل ریوی فعال ارزیابی نشده است. از قرص های ریفاپنتین به عنوان یک رژیم فاز ادامه هفته ای یک بار در بیماران مبتلا به HIV مبتلا به سل ریوی فعال استفاده نکنید زیرا میزان نارسایی و/یا عود با ارگانیسم های مقاوم به ریفامپین بیشتر است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میزان عود بالاتر ممکن است در بیماران مبتلا به ضایعات ریوی حفره ای و/یا کشت خلط مثبت پس از مرحله اولیه درمان سل فعال و در بیمارانی که شواهدی از بیماری ریوی دوطرفه دارند رخ دهد. علائم و نشانه های عود سل را در این بیماران کنترل کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. پایبندی ضعیف به درمان با میزان عود بالا همراه است. بر اهمیت انطباق با درمان تأکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.5 واکنش های متناقض دارویی واکنش های دارویی متناقض با عود یا ظهور علائم جدید یا علائم فیزیکی و رادیولوژیکی در بیمار که قبلاً با درمان آنتی مایکوباکتریال مناسب بهبود یافته است، در غیاب عود بیماری، انطباق ضعیف درمان، مقاومت دارویی، عوارض جانبی درمان، یا عفونت/تشخیص ثانویه مشخص می شود. واکنش‌های دارویی متناقض با درمان آنتی‌مایکوباکتریایی، از جمله قرص‌های ریفاپنتین، در چند هفته یا ماه‌های اول شروع درمان سل گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. واکنش های متناقض دارویی اغلب گذرا هستند و نباید به اشتباه به عنوان عدم پاسخ به درمان تعبیر شوند. اگر بدتر شدن علائم یا نشانه‌ها در طول درمان آنتی‌مایکوباکتریایی رخ داد، واکنش دارویی متناقض را در تشخیص افتراقی در نظر بگیرید و بر این اساس نظارت یا درمان کنید. به بیماران توصیه کنید اگر علائم سل در آنها بدتر شد یا دوباره ظاهر شد، فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند.

5.6 تداخلات دارویی ریفاپنتین یک القاء کننده آنزیم CYP450 است. مصرف همزمان ریفاپنتین با سایر داروهای متابولیزه شده توسط این آنزیم ها، مانند مهارکننده های پروتئاز، برخی مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس، و پیشگیری از بارداری هورمونی ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت پلاسمایی و از دست دادن اثر درمانی شود [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.1، 7.2، 7.12، و 7.4، Pharmac، 7.4، 7.3، و 7.4، 7.2، و 7.2، Pharmac). )].

5.7 تغییر رنگ مایعات بدن قرص ریفاپنتین ممکن است باعث ایجاد تغییر رنگ قرمز-نارنجی در بافت ها و/یا مایعات بدن شود (مانند پوست، دندان ها، زبان، ادرار، مدفوع، بزاق، خلط، اشک، عرق و مایع مغزی نخاعی). لنزهای تماسی یا دندان مصنوعی ممکن است برای همیشه لکه دار شوند.

5.8 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی سیستمیک، از جمله قرص ریفاپنتین، با شدت متفاوت از اسهال خفیف تا کولیت کشنده گزارش شده است. درمان با عوامل ضد باکتری می تواند فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر دهد و ممکن است اجازه رشد بیش از حد C. difficile را بدهد. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شد، در صورت امکان استفاده از آنتی باکتریال را که علیه C. difficile نیست، قطع کنید. اقدامات مناسب مانند مدیریت مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است.

5.9 پورفیریا پورفیریا در بیمارانی که ریفامپین دریافت می کنند گزارش شده است که به القای دلتا آمینو لوولینیک اسید سنتتاز نسبت داده می شود. از آنجایی که قرص های ریفاپنتین ممکن است خواص القای آنزیمی مشابهی داشته باشند، از مصرف قرص ریفاپنتین در بیماران مبتلا به پورفیری خودداری کنید.

واکنش‌های جانبی جدی و مهم دارویی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند:

• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی شدید پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش های متناقض دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• تغییر رنگ مایعات بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• پورفیری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] شایع ترین واکنش های جانبی با رژیم سل فعال ریوی (3٪ و بیشتر) عبارتند از کم خونی، لنفوپنی، هموپتیزی، نوتروپنی، سرفه، ترومبوسیتوز، افزایش تعریق، افزایش ALT، افزایش ALT، افزایش درد راش، تشدید AST، تشدید AST. اوره و سردرد شایع ترین واکنش نامطلوب (3 درصد و بیشتر) در رژیم عفونت سل نهفته، واکنش حساسیت مفرط است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص ریفاپنتین سل فعال ریوی در یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال بر روی بیماران HIV منفی مبتلا به سل ریوی فعال مورد مطالعه قرار گرفت. جامعه عمدتاً افراد مذکر با میانگین سنی 11 ± 37 سال بودند. در مرحله اولیه 2 ماهه درمان، 361 بیمار قرص ریفاپنتین 600 میلی گرم دو بار در هفته را همراه با ایزونیازید، پیرازین آمید و اتامبوتول روزانه دریافت کردند و 361 نفر نیز ریفامپین را در ترکیب با ایزونیازید، پیرازین آمید و اتامبوتول دریافت کردند. اتامبوتول زمانی که آزمایش حساسیت دارویی مشخص شد، قطع شد. در طول مرحله ادامه 4 ماهه، 317 بیمار در گروه قرص ریفاپنتین به دریافت قرص ریفاپنتین 600 میلی گرم یک بار در هفته با ایزونیازید و 304 بیمار در گروه ریفامپین دو بار در هفته ریفامپین و ایزونیازید دریافت کردند. هر دو گروه تیمار پیریدوکسین (ویتامین B6) را در طول دوره درمان 6 ماهه دریافت کردند. از آنجایی که قرص‌های ریفاپنتین به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی تجویز می‌شوند، پروفایل واکنش‌های جانبی کل رژیم را منعکس می‌کند. 22 مورد مرگ در این مطالعه رخ داد، یازده مورد در گروه درمان ترکیبی ریفامپین و یازده مورد در گروه درمان ترکیبی قرص‌های ریفاپنتین. 18/361 (5%) از بیماران درمان ترکیبی ریفامپین مطالعه را به دلیل واکنش نامطلوب در مقایسه با 11/361 (3%) بیماران درمان ترکیبی با قرص ریفامپین متوقف کردند. سه بیمار (دو بیمار درمان ترکیبی ریفامپین و یک بیمار درمان ترکیبی با قرص ریفاپنتین) در مرحله اولیه به دلیل سمیت کبدی قطع شدند. داروهای همزمان برای هر سه بیمار شامل ایزونیازید، پیرازین آمید، اتامبوتول و پیریدوکسین بود. هر سه بدون عواقبی بهبود یافتند. پنج بیمار عوارض جانبی مرتبط با مصرف بیش از حد قرص ریفاپنتین داشتند. این واکنش ها شامل هماچوری، نوتروپنی، هیپرگلیسمی، افزایش ALT، هیپراوریسمی، خارش و آرتریت بود. جدول 2 واکنش های جانبی منتخب ناشی از درمان مرتبط با رژیم های درمانی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از بیماران در طول درمان و پس از درمان در سه ماه اول پیگیری رخ داده است. جدول 2: درمان انتخابی واکنش‌های نامطلوب اورژانسی در طول درمان سل فعال ریوی و طی سه ماه پیگیری، واکنش نامطلوب طبقه ارگانی سیستم فاز 1 ادامه فاز 2 ترکیبی قرص ریفاپنتین (N=361) N (%) ترکیب ریفامپین (N=361) قرص ریفامپین (N=361) N (%) ترکیب ریفامپین (N=304) N (%) کم خونی خونی و لنفاوی 41 (11.4) 41 (11.4) 5 (1.6) 10 (3.3) لنفوپنی 38 (10.5) 37 (10.2) 10 (3.2) 9 (3.0) نوتروپنی 22 (6.1) 21 (5.8) 27 (8.7) لئوپنی (8.7) 13 (3.6) 5 (1.6) 2 (0.7) ترومبوسیتوز 20 (5.5) 13 (3.6) 1 (0.3) 0 (0.0) ترومبوسیتوپنی 6 (1.7) 6 (1.7) 4 (1.3) 6 (2) 2.6 لنفادنو (1.0y) (0.0) 2 (0.7) ورم ملتحمه چشم 8 (2.2) 2 (0.6) 1 (0.3) 1 (0.3) سوء هاضمه دستگاه گوارش 6 (1.7) 11 (3) 4 (1.3) 6 (2) استفراغ 6 (1.7) 14 (3.9) 3 (0.9) 3 (1) تهوع 7 (1.9) 3 (0.8) 2 (0.6) 1 (0.3) اسهال 5.6 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4). (0.0) کمردرد عمومی 15 (4.2) 11 (3) 11 (3.5) 4 (1.3) درد شکم 3 (0.8) 3 (0.8) 4 (1.3) 4 (1.3) تب 5 (1.4) 7 (1.9) 1 (0.3) 1 (0.3) 1 (0.3) 1 (5) 8 (2.5) 6 (2) ALT کبدی و صفراوی افزایش یافته 18 (5) 23 (6.4) 7 (2.2) 10 (3.3) AST افزایش 15 (4.2) 18 (5) 7 (2.2) 8 (2.6) بررسی ها اوره خون افزایش یافت 4 (1.1) 3 (0.8) 10 (3.2) 15 (4.9) آرترالژی اسکلتی عضلانی 13 (3.6) 13 (3.6) 13 (3.6) 13 (3.6) سردرد 11 (3) 13 (3.6) 3 (0.9) 7 (2.3) سرگیجه 5 (1.4) 5 (1.4) 1 (0.3) 1 (0.3) هموپتیزی تنفسی 27 (7.5) 20 (5.5) 6 (2.9) (2.8) (2.8) (2.8) C 9 (2.8) 11 (3.6) راش پوستی 15 (4.2) 26 (7.2) 8 (2.5) 8 (2.6) افزایش تعریق 19 (5.3) 18 (5) 5 (1.6) 4 (1.3) خارش 10 (2.8) 16 (4.4) 3 (0.9) 0 (0.0) راش ماکولوپاپولار 6 (1.7) (1.0) 3 (1.7) 0 1 مرحله اولیه شامل درمان با قرص ریفاپنتین دو بار در هفته یا ریفامپین در روز همراه با ایزونیازید، پیرازین آمید و اتامبوتول روزانه به مدت 60 روز بود. 2 مرحله ادامه شامل درمان با قرص ریفاپنتین یک بار در هفته یا ریفامپین دو بار در هفته همراه با ایزونیازید روزانه به مدت 120 روز بود. عوارض جانبی منتخب اورژانسی در درمان زیر در کمتر از 1 درصد از بیماران درمان ترکیبی با قرص ریفاپنتین در طول درمان و پس از درمان در سه ماه اول پیگیری گزارش شد. خون و لنفاوی: لنفوسیتوز، هماتوم، پورپورا، ترومبوز. قلبی عروقی: سنکوپ، تاکی کاردی، تپش قلب، افت فشار خون ارتواستاتیک، پریکاردیت. متابولیک و تغذیه: آلکالین فسفاتاز افزایش یافته است. دستگاه گوارش: گاستریت، ازوفاژیت، پانکراتیت، بزرگ شدن غدد بزاقی. کلی: استنی، ادم صورت. کبد صفراوی: بیلی روبینمی، هپاتومگالی، یرقان. بیماری عفونی: عفونت قارچی. عضلانی اسکلتی: میالژی، میوزیت. عصبی: خواب آلودگی، نارسایی صدا. شرایط بارداری، نفاس و پری ناتال: سقط جنین. روانپزشکی: اضطراب، سردرگمی. اختلالات تولید مثل: واژینیت، خونریزی واژن، لکوره. تنفسی: تنگی نفس، پنومونیت، فیبروز ریوی، آسم، برونکواسپاسم، ادم حنجره، لارنژیت. پوست: کهیر، تغییر رنگ پوست. در یک کارآزمایی تصادفی شده و برچسب باز دیگر، 1075 بیمار غیر آلوده و آلوده به HIV مبتلا به سل ریوی فعال که یک مرحله اولیه 2 ماهه درمان را با 4 دارو تکمیل کرده بودند، به طور تصادفی برای دریافت قرص ریفاپنتین 600 میلی گرم و ایزونیازید یک بار در هفته یا فاز ریفامپین-4 در هفته برای ایونیزیون تجویز شدند. پانصد و دو بیمار غیر آلوده به HIV و 36 بیمار آلوده به HIV برای دریافت رژیم قرص ریفاپنتین و 502 بیمار غیر آلوده به HIV و 35 بیمار آلوده به HIV به طور تصادفی برای دریافت رژیم ریفامپین انتخاب شدند. میزان مرگ و میر برای رژیم ترکیبی قرص ریفاپنتین 6.5٪ در مقایسه با رژیم ترکیبی ریفامپین 6.7٪ بود. عفونت سل نهفته مطالعه اصلی قرص ریفاپنتین در ترکیب با ایزونیازید یک بار در هفته به مدت 3 ماه (3RPT/INH) با ایزونیازید تجویز شده یک بار در روز به مدت 9 ماه (9INH) در یک کارآزمایی با برچسب باز و تصادفی در بیماران با تست پوستی سل مثبت و در معرض خطر بالای پیشرفت بیماری سل فعال به سل، مقایسه شد. قرص‌های ریفاپنتین براساس وزن دوز شدند و دوز mg/kg ایزونیازید با توجه به سن تعیین شد [به دوز و تجویز (2.2) مراجعه کنید] تا حداکثر 900 میلی‌گرم هر کدام. در مجموع 4040 بیمار حداقل یک دوز از رژیم 3RPT/INH دریافت کردند، از جمله 348 بیمار کودک 2 تا 17 سال و 105 فرد آلوده به HIV. در مجموع 3759 نفر حداقل یک دوز از رژیم 9INH دریافت کردند که شامل 342 بیمار کودک 2 تا 17 ساله و 95 فرد آلوده به HIV بود. بیماران از زمان ثبت نام به مدت 33 ماه پیگیری شدند. واکنش‌های نامطلوب اضطراری درمان به‌عنوان واکنش‌هایی که در طول درمان و 60 روز پس از آخرین دوز درمان رخ می‌دهند، تعریف شد. یکصد و شصت و یک نفر (4%) 3RPT/INH واکنش حساسیت به ریفامایسین داشتند که به این صورت تعریف می‌شود: الف) یکی از موارد زیر: افت فشار خون، کهیر، آنژیوادم، برونکواسپاسم حاد، یا ورم ملتحمه که در رابطه با داروی مورد مطالعه رخ می‌دهد یا ب) حداقل چهار مورد از علائم زیر حداقل چهار مورد از علائم زیر را با یکی از علائم مورد مطالعه نشان می‌دهد. 2 یا بالاتر: ضعف، خستگی، حالت تهوع، استفراغ، سردرد، تب، درد، تعریق، سرگیجه، تنگی نفس، گرگرفتگی یا لرز. هیچ تعریف خاصی برای حساسیت به ایزونیازید استفاده نشد. 18 (0.5٪) افراد 9INH به عنوان دارای واکنش حساسیت بالا طبقه بندی شدند. سمیت کبدی به عنوان AST ≥3 × حد بالای طبیعی در حضور علائم و نشانه های خاص هپاتیت، یا AST > 5 × حد بالای طبیعی بدون توجه به علائم یا علائم تعریف شد. صد و سیزده (3٪) افراد 9INH و 24 (0.6٪) افراد 3RPT / INH دچار سمیت کبدی شدند. صد و نود و شش نفر (4.9٪) در بازوی 3RPT/INH درمان را به دلیل بیماران واکنش نامطلوب مربوط به درمان و 142 (3.8٪) در بازوی 9INH به دلیل واکنش نامطلوب مربوط به درمان، درمان را قطع کردند. در گروه 3RPT/INH، شایع ترین واکنش جانبی مرتبط با درمان که منجر به قطع درمان شد، واکنش حساسیت مفرط بود که در 120 (3%) بیمار رخ داد. در گروه 9INH، شایع‌ترین واکنش جانبی مرتبط با درمان که منجر به قطع درمان شد سمیت کبدی بود که در 76 بیمار (2%) رخ داد. هفتاد و یک مورد مرگ، 31/4040، 0.77٪ در گروه 3RPT/INH و 40/3759 (1.06٪) در گروه 9INH در طول دوره مطالعه 33 ماهه رخ داد. در طول دوره درمان اورژانس، 11 مرگ رخ داد، 4 مورد در گروه 3RPT/INH و 7 مورد در گروه 9INH. هیچ یک از مرگ های گزارش شده مربوط به درمان با داروهای مورد مطالعه یا به بیماری سل نسبت داده نشد. جدول 3 منتخبی از واکنش های جانبی را نشان می دهد که در طول دوره اورژانس درمان در مطالعه اصلی در بیماران LTBI تحت درمان با 3RPT/INH یا 9INH با فرکانس بیش از 0.5٪ رخ داده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در 0.5٪ یا بیشتر از بیماران * در عفونت سل نهفته را انتخاب کنید مطالعه اصلی سیستم کلاس ارگان واکنش نامطلوب 3RPT/INH (N=4040) N (٪) 9INH (N=3759) N (٪) اختلالات سیستم ایمنی (8104-1) اختلالات سیستم ایمنی (810-patary5) هپاتیت 24 (0.6) 113 (3) اختلالات سیستم عصبی سردرد 26 (0.6) 17 (0.5) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی پوست واکنش 31 (0.8) 21 (0.6) * شامل رویدادهایی است که 60 روز پس از آخرین دوز داروی مورد مطالعه گزارش شده است. مطالعه فرعی کودکان ششصد و نود بیمار کودکان 2 تا 17 ساله حداقل یک دوز از داروهای مورد مطالعه را در مطالعه اصلی دریافت کردند. 342 بیمار اطفال دیگر 2 تا 17 ساله حداقل یک دوز را در مطالعه گسترش کودکان دریافت کردند (مجموع 1032 بیمار اطفال. 539 نفر 3RPT/INH و 493 نفر 9INH دریافت کردند. هیچ بیمار کودکی در هر دو بازوی درمانی دچار سمیت کبدی نشد. با استفاده از همان تعریف برای واکنش حساسیت به ریفامایسین در مطالعه اصلی، 7 (1.3٪) از بیماران کودکان در گروه 3RPT/INH واکنش حساسیت به ریفامایسین را تجربه کردند. عوارض جانبی در کودکان 2 تا 11 سال و 12 تا 17 سال مشابه بود. مطالعه فرعی HIV دویست بیمار آلوده به HIV با عفونت سل نهفته حداقل یک دوز از داروهای مورد مطالعه را در مطالعه اصلی و 193 بیمار دیگر حداقل یک دوز را در مطالعه گسترش دریافت کردند (مجموع 393؛ 207 3RPT/INH و 186 9INH دریافت کردند). در مقایسه با بیماران HIV منفی که در مطالعه اصلی ثبت نام کردند، نسبت بیشتری از بیماران آلوده به HIV در هر بازوی درمانی، یک واکنش جانبی اضطراری درمان، از جمله بروز بالاتر سمیت کبدی را تجربه کردند. سمیت کبدی در 3/207 (1.5٪) بیماران در بازوی 3RPT/INH و در 14/186 (7.5٪) در بازوی 9INH رخ داده است. حساسیت به ریفامایسین تنها در یک بیمار آلوده به HIV رخ داد. یازده مرگ در طول دوره پیگیری 33 ماهه (6/207 در گروه 3RPT/INH و 5/186 در گروه 9INH) از جمله یک مورد مرگ در بازوی 9INH در طول دوره اورژانس درمان رخ داد. هیچ یک از مرگ های گزارش شده مربوط به درمان با داروهای مورد مطالعه یا بیماری سل در نظر گرفته نشد. واکنش‌های جانبی منتخب ناشی از درمان گزارش شده در طول درمان و 60 روز پس از درمان در کمتر از 0.5 درصد از گروه درمان ترکیبی 3RPT/INH در مطالعه اصلی در زیر بر اساس سیستم بدن ارائه شده‌اند. اختلالات چشمی: ورم ملتحمه. اختلالات خون و سیستم لنفاوی: لکوپنی، کم خونی، لنفادنوپاتی، نوتروپنی. اختلالات گوارشی: تهوع، اسهال، استفراغ، درد شکم، یبوست، خشکی دهان، سوء هاضمه، تحریک مری، گاستریت، پانکراتیت. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: خستگی، تب، استنی، درد قفسه سینه، لرز، احساس لرزش. عفونت ها و عفونت ها: فارنژیت، عفونت ویروسی، کاندیدیاز ولوواژینال. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هایپرگلیسمی، نقرس، هیپرکالمی، کاهش اشتها، هیپرلیپیدمی. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، میالژی، کمردرد، رابدومیولیز. اختلالات سیستم عصبی: سرگیجه، تشنج، پارستزی، سردرد، نوروپاتی محیطی، سنکوپ. اختلالات روانپزشکی: افسردگی، اضطراب، سرگردانی، افکار خودکشی. اختلالات کلیوی و ادراری: آزوتمی. اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: خارش ولوواژینال. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه، تنگی نفس، درد اوروفارنکس، آسم، بیش فعالی برونش، اپیستاکسی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: راش، هیپرهیدروزیس، خارش، کهیر.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر از نظارت پس از بازاریابی ریفاپنتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شرایط عمومی و محل تجویز: واکنش های دارویی متناقض. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) مانند سندرم استیونز-جانسون (SJS) و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS).

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• شیردهی: نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض قرص های ریفاپنتین قرار می گیرند از نظر تحریک پذیری، گریه های طولانی مدت و بدون دلیل، زردی چشم ها، تغییر رنگ ادرار یا مدفوع کنترل کنید. (8.2)
• اطفال: ایمنی و اثربخشی در درمان سل ریوی فعال در بیماران کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده‌های حیوانی، قرص‌های ریفاپنتین ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شوند. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی، گزارش‌های موردی، مطالعات اپیدمیولوژی و تجربیات پس از بازاریابی مصرف قرص‌های ریفاپنتین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در دو کارآزمایی بالینی، در مجموع 59 بیمار که تحت درمان با ریفاپنتین همراه با سایر داروهای ضد سل قرار گرفتند، باردار شدند. به طور کلی، میزان گزارش شده از سقط جنین به دنبال قرار گرفتن در معرض ریفاپنتین در این دو کارآزمایی بالینی نشان دهنده افزایشی نسبت به میزان سابقه سقط جنین گزارش شده در جمعیت عمومی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطرات مرتبط با سل فعال در دوران بارداری وجود دارد. در صورت تجویز در چند هفته آخر بارداری، قرص ریفاپنتین ممکن است با خونریزی مادر پس از زایمان و خونریزی در نوزادان در معرض تماس همراه باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی و سمیت رشدی، پیامدهای رشدی نامطلوب (شامل شکاف کام یا قوس‌های آئورت نامناسب) پس از تجویز ریفاپنتین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای تقریباً 0.6 و 0.3 تا 1.3 برابر دوز توصیه‌شده انسان (بر اساس مقایسه سطح داده‌های سطح بدن) مشاهده شد. بر اساس داده های حیوانی، خطر آسیب جنین را به زنان باردار توصیه کنید. از آنجایی که ریفاپنتین همیشه همراه با سایر داروهای ضد سل مانند ایزونیازید، اتامبوتول و پیرازینامید استفاده می شود، برای اطلاعات بیشتر در مورد خطرات مرتبط با مصرف آنها در دوران بارداری به اطلاعات تجویز دارو(های) دیگر مراجعه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری برای مادر و/یا جنین جنین سل فعال در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری و نوزادی از جمله کم خونی مادر، زایمان سزارین، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، خفگی هنگام تولد و مرگ نوزاد در حین تولد همراه است. زایمان یا زایمان قرص ریفاپنتین وقتی در هفته های آخر بارداری تجویز می شود، ممکن است خطر خونریزی و خونریزی مادر پس از زایمان را در نوزاد در معرض خطر افزایش دهد. زمان پروترومبین را در زنان باردار و نوزادانی که در چند هفته آخر بارداری در معرض قرص ریفاپنتین قرار دارند، کنترل کنید. ممکن است درمان با ویتامین K نشان داده شود. داده ها داده های انسانی چهارده بیمار مبتلا به سل فعال تحت درمان با داروهای ضد سل متعدد از جمله قرص ریفاپنتین طی مطالعات بالینی باردار شدند. شش نوزاد طبیعی به دنیا آمدند، چهار نوزاد سه ماهه اول سقط جنین خود به خود داشتند (از این تعداد، یک بیمار اتانول مصرف کرد و بیمار دیگر آلوده به HIV بود)، یکی سقط انتخابی داشت، و نتیجه در سه بیمار ناشناخته بود. با این حال، این داده‌ها به دلیل کیفیت گزارش‌دهی محدود هستند و با شرایط پزشکی همراه و قرار گرفتن در معرض چند داروی ضد سل مخدوش می‌شوند. در کارآزمایی که ایمنی و اثربخشی قرص های ریفاپنتین را در ترکیب با ایزونیازید با ایزونیازید به تنهایی برای درمان عفونت سل نهفته مقایسه کرد، در مجموع 45 زن (2.5%) در قرص ریفاپنتین / بازوی ایزونیازید و 71 (4.1%) زن در بازوی ایزونیازید باردار شدند. از مجموع 46 حاملگی در بازوی قرص ریفاپنتین/ایزونیازید، 31 تولد زنده، 6 سقط انتخابی، 7 سقط خود به خود و 2 پیامد ناشناخته وجود داشت. از 31 نوزاد زنده، 21 نوزاد سالم گزارش شده اند در حالی که در ده مورد دیگر جزئیات بیشتری در دسترس نیست. میزان سقط خود به خودی در قرص های ریفاپنتین/بازوی ایزونیازید (15%) و میزان سقط خود به خودی در بازوی ایزونیازید (19%) افزایشی را نسبت به نرخ پیشینه 15 تا 20 درصدی گزارش شده در جمعیت عمومی نشان نداد. تفسیر بیشتر این نتایج با کیفیت گزارش عوارض جانبی محدود شده است. داده های حیوانی مطالعات حیوانی در موش ها و خرگوش ها ناهنجاری ها و سایر پیامدهای رشد نامطلوب را در هر دو گونه نشان داد. موش‌های باردار که ریفاپنتین خوراکی در طول اندام‌زایی (روزهای 5 تا 15 بارداری) با 40 میلی‌گرم/کیلوگرم وزن در روز (0.6 برابر دوز 600 میلی‌گرم انسان بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) دریافت کردند، نوزادانی با شکاف کام و قوس‌های آئورت نامناسب، تاخیر در استخوان‌شدن استخوان، افزایش تعداد چربی‌ها، افزایش تعداد چربی‌ها تولید کردند. مرده زایی، و یک افزایش مرگ و میر در دوران شیردهی هنگامی که ریفاپنتین به صورت خوراکی به موش های ماده جفت شده در اواخر بارداری، با 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 برابر دوز انسان بر اساس سطح بدن) تجویز شد، وزن توله ها و بقای بارداری (توله های زنده متولد شده/توله های متولد شده) در مقایسه با گروه شاهد کاهش یافت. افزایش جذب و کاهش پس از لانه گزینی، کاهش میانگین وزن جنین، افزایش تعداد نوزادان مرده و افزایش اندکی مرگ و میر نوزادان در طول شیردهی نیز مشاهده شد. هنگامی که خرگوش‌های باردار ریفاپنتین خوراکی را با دوز 10 تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.3 برابر تا 1.3 برابر دوز انسان بر اساس سطح بدن) در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD18) دریافت کردند، ناهنجاری‌های عمده جنینی از جمله: آژنزیس تخمدان، پس‌واروس، آرهینیا، تنظیم‌های میکروفتالمی بافتی، رخ داد. در 40 mg/kg/day، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و بروز نوزادان مرده وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ریفاپنتین یا متابولیت آن در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که قرص های ریفاپنتین ممکن است باعث تغییر رنگ قرمز نارنجی مایعات بدن شوند، احتمال تغییر رنگ شیر مادر وجود دارد. نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض ریفاپنتین قرار می گیرند از نظر علائم سمیت کبدی کنترل کنید (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص ریفاپنتین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از قرص های ریفاپنتین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض ریفاپنتین قرار می گیرند از نظر علائم سمیت کبدی شامل تحریک پذیری، گریه های طولانی مدت بدون دلیل، زردی چشم ها، از دست دادن اشتها، استفراغ و تغییر رنگ ادرار (تیره شدن) یا مدفوع (روشن شدن، کم رنگ شدن یا قهوه ای روشن) کنترل کنید.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری استفاده از قرص های ریفاپنتین ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی استفاده می کنند توصیه کنید که از یک روش پیشگیری از بارداری غیر هورمونی جایگزین استفاده کنند یا یک روش مانع پیشگیری از بارداری را در طول درمان با قرص ریفاپنتین اضافه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص ریفاپنتین در درمان سل ریوی فعال در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی قرص های ریفاپنتین در ترکیب با رژیم ایزونیازید یک بار در هفته در بیماران اطفال (2 تا 17 سال) برای درمان عفونت سل نهفته ارزیابی شده است. در مطالعات بالینی، مشخصات ایمنی در بیماران اطفال مشابه با موارد مشاهده شده در بیماران بزرگسال بود [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در یک مطالعه فارماکوکینتیک که در کودکان 2 تا 11 ساله مبتلا به عفونت سل نهفته انجام شد، قرص ریفاپنتین یک بار در هفته بر اساس وزن (15 میلی گرم بر کیلوگرم تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم، حداکثر تا 900 میلی گرم) تجویز شد. قرار گرفتن در معرض (AUC) در بیماران اطفال 2 تا 11 ساله با عفونت سل نهفته (به طور متوسط ​​31٪) بیشتر از بزرگسالانی بود که قرص ریفاپنتین 900 میلی گرم یک بار در هفته دریافت می کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی با قرص های ریفاپنتین شامل تعداد کافی از افراد بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در یک مطالعه فارماکوکینتیک با قرص های ریفاپنتین، هیچ تفاوت قابل توجهی در فارماکوکینتیک ریفاپنتین و متابولیت 25-دزاستیل در افراد مسن در مقایسه با بزرگسالان جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حیوانی، قرص‌های ریفاپنتین ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی، گزارش‌های موردی، مطالعات اپیدمیولوژی و تجربیات پس از بازاریابی مصرف قرص‌های ریفاپنتین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در دو کارآزمایی بالینی، در مجموع 59 بیمار که تحت درمان با ریفاپنتین همراه با سایر داروهای ضد سل قرار گرفتند، باردار شدند. به طور کلی، میزان گزارش شده از سقط جنین به دنبال قرار گرفتن در معرض ریفاپنتین در این دو کارآزمایی بالینی نشان دهنده افزایشی نسبت به میزان سابقه سقط جنین گزارش شده در جمعیت عمومی نیست (به داده ها مراجعه کنید). خطرات مرتبط با سل فعال در دوران بارداری وجود دارد. در صورت تجویز در چند هفته آخر بارداری، قرص ریفاپنتین ممکن است با خونریزی مادر پس از زایمان و خونریزی در نوزادان در معرض تماس همراه باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی و سمیت رشدی، پیامدهای رشدی نامطلوب (شامل شکاف کام یا قوس‌های آئورت نامناسب) پس از تجویز ریفاپنتین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای تقریباً 0.6 و 0.3 تا 1.3 برابر دوز توصیه‌شده انسان (بر اساس مقایسه سطح داده‌های سطح بدن) مشاهده شد. بر اساس داده های حیوانی، خطر آسیب جنین را به زنان باردار توصیه کنید. از آنجایی که ریفاپنتین همیشه همراه با سایر داروهای ضد سل مانند ایزونیازید، اتامبوتول و پیرازینامید استفاده می شود، برای اطلاعات بیشتر در مورد خطرات مرتبط با مصرف آنها در دوران بارداری به اطلاعات تجویز دارو(های) دیگر مراجعه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری برای مادر و/یا جنین جنین سل فعال در بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری و نوزادی از جمله کم خونی مادر، زایمان سزارین، زایمان زودرس، وزن کم هنگام تولد، خفگی هنگام تولد و مرگ نوزاد در حین تولد همراه است. زایمان یا زایمان قرص ریفاپنتین وقتی در هفته های آخر بارداری تجویز می شود، ممکن است خطر خونریزی و خونریزی مادر پس از زایمان را در نوزاد در معرض خطر افزایش دهد. زمان پروترومبین را در زنان باردار و نوزادانی که در چند هفته آخر بارداری در معرض قرص ریفاپنتین قرار دارند، کنترل کنید. ممکن است درمان با ویتامین K نشان داده شود. داده ها داده های انسانی چهارده بیمار مبتلا به سل فعال تحت درمان با داروهای ضد سل متعدد از جمله قرص ریفاپنتین طی مطالعات بالینی باردار شدند. شش نوزاد طبیعی به دنیا آمدند، چهار نوزاد سه ماهه اول سقط جنین خود به خود داشتند (از این تعداد، یک بیمار اتانول مصرف کرد و بیمار دیگر آلوده به HIV بود)، یکی سقط انتخابی داشت، و نتیجه در سه بیمار ناشناخته بود. با این حال، این داده‌ها به دلیل کیفیت گزارش‌دهی محدود هستند و با شرایط پزشکی همراه و قرار گرفتن در معرض چند داروی ضد سل مخدوش می‌شوند. در کارآزمایی که ایمنی و اثربخشی قرص های ریفاپنتین را در ترکیب با ایزونیازید با ایزونیازید به تنهایی برای درمان عفونت سل نهفته مقایسه کرد، در مجموع 45 زن (2.5%) در قرص ریفاپنتین / بازوی ایزونیازید و 71 (4.1%) زن در بازوی ایزونیازید باردار شدند. از مجموع 46 حاملگی در بازوی قرص ریفاپنتین/ایزونیازید، 31 تولد زنده، 6 سقط انتخابی، 7 سقط خود به خود و 2 پیامد ناشناخته وجود داشت. از 31 نوزاد زنده، 21 نوزاد سالم گزارش شده اند در حالی که در ده مورد دیگر جزئیات بیشتری در دسترس نیست. میزان سقط خود به خودی در قرص های ریفاپنتین/بازوی ایزونیازید (15%) و میزان سقط خود به خودی در بازوی ایزونیازید (19%) افزایشی را نسبت به نرخ پیشینه 15 تا 20 درصدی گزارش شده در جمعیت عمومی نشان نداد. تفسیر بیشتر این نتایج با کیفیت گزارش عوارض جانبی محدود شده است. داده های حیوانی مطالعات حیوانی در موش ها و خرگوش ها ناهنجاری ها و سایر پیامدهای رشد نامطلوب را در هر دو گونه نشان داد. موش‌های باردار که ریفاپنتین خوراکی در طول اندام‌زایی (روزهای 5 تا 15 بارداری) با 40 میلی‌گرم/کیلوگرم وزن در روز (0.6 برابر دوز 600 میلی‌گرم انسان بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) دریافت کردند، نوزادانی با شکاف کام و قوس‌های آئورت نامناسب، تاخیر در استخوان‌شدن استخوان، افزایش تعداد چربی‌ها، افزایش تعداد چربی‌ها تولید کردند. مرده زایی، و یک افزایش مرگ و میر در دوران شیردهی هنگامی که ریفاپنتین به صورت خوراکی به موش های ماده جفت شده در اواخر بارداری، با 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.3 برابر دوز انسان بر اساس سطح بدن) تجویز شد، وزن توله ها و بقای بارداری (توله های زنده متولد شده/توله های متولد شده) در مقایسه با گروه شاهد کاهش یافت. افزایش جذب و کاهش پس از لانه گزینی، کاهش میانگین وزن جنین، افزایش تعداد نوزادان مرده و افزایش اندکی مرگ و میر نوزادان در طول شیردهی نیز مشاهده شد. هنگامی که خرگوش‌های باردار ریفاپنتین خوراکی را با دوز 10 تا 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.3 برابر تا 1.3 برابر دوز انسان بر اساس سطح بدن) در طول اندام‌زایی (GD6 تا GD18) دریافت کردند، ناهنجاری‌های عمده جنینی از جمله: آژنزیس تخمدان، پس‌واروس، آرهینیا، تنظیم‌های میکروفتالمی بافتی، رخ داد. در 40 mg/kg/day، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و بروز نوزادان مرده وجود داشت.

12.1 مکانیسم اثر ریفاپنتین، یک سیکلوپنتیل ریفامایسین، یک عامل ضد قارچی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک هنگامی که دوزهای خوراکی قرص های ریفاپنتین یک بار در روز یا هر 72 ساعت یک بار برای داوطلبان سالم به مدت 10 روز تجویز می شد، AUC تک دوز (0-∞) ریفاپنتین مشابه AUC ss (0-24h) یا AUC قابل توجهی بود (0-24h) یا AUC نشان می دهد 0-7 قابل توجه است. اثر بر فارماکوکینتیک حالت پایدار ریفاپنتین شرایط حالت پایدار در روز 10 پس از تجویز روزانه قرص های 600 میلی گرمی ریفاپنتین به دست آمد. پس از تجویز یک بار در هفته از قرص های ریفاپنتین، تجمع پلاسمایی ریفاپنتین و 25-داساتیل ریفاپنتین (متابولیت فعال) انتظار نمی رود. پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاپنتین و 25-دزاستیل ریفاپنتین در روز دهم پس از تجویز خوراکی قرص های 600 میلی گرمی ریفاپنتین هر 72 ساعت به داوطلبان سالم در جدول 5 توضیح داده شده است. جدول 5: فارماکوکینتیک و ریفاپنتین و 25-دزاستیل ریفاپنتین در داوطلبان سالم پارامتر Rifapentine 25-desacetyl Rifapentine میانگین ± SD (n=12) C max (μg/mL) 15.05 ± 4.62 6.26 ± AUCh (2.06-2.06 AUC) 319.54 ± 91.52 215.88 ± 85.96 T 1/2 (ساعت) 13.19 ± 1.38 13.35 ± 2.67 T max (h) 4.83 ± 1.80 11.25 ± 2.73 F (L/0 ± 2.73 ساعت) پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاپنتین و 25-داساتیل ریفاپنتین پس از تجویز خوراکی تک دوز 900 میلی گرمی قرص ریفاپنتین در ترکیب با 900 میلی گرم ایزونیازید در شرایط تغذیه در جدول 6 توضیح داده شده است. جدول 6: میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاپنتین و 25-دساستیل ریفاپنتین در داوطلبان سالم هنگام مصرف همزمان قرص های ریفاپنتین با ایزونیازید تحت شرایط فدرال رزرو (N=16) پارامتر ریفاپنتین 25-دساستیل ریفاپنتین 25-دساستیل ریفاپنتین ± 3.8 میکروگرم C max. 4.83 ± AUC (μg·h/mL) 817 ± 128 601 ± 187 T 1/2 (ساعت) 16.6 ± 5.02 17.5 ± 7.42 T max (h) * 8 (3-10) 24 (10-31 ± 0.31 F) Clin. NA** * میانه (حداقل-حداکثر). ** قابل اجرا نیست. جذب فراهمی زیستی مطلق قرص های ریفاپنتین مشخص نشده است. فراهمی زیستی نسبی (با محلول خوراکی به عنوان مرجع) قرص های ریفاپنتین پس از یک دوز 600 میلی گرمی برای داوطلبان بالغ سالم 70 درصد بود. حداکثر غلظت از 5 ساعت تا 6 ساعت پس از تجویز 600 میلی گرم قرص ریفاپنتین به دست آمد. تجویز قرص ریفاپنتین همراه با وعده غذایی پرچرب، Cmax و AUC ریفاپنتین را 40 تا 50 درصد نسبت به زمانی که قرص های ریفاپنتین در شرایط ناشتا تجویز می شد، افزایش داد. تجویز قرص ریفاپنتین (900 میلی گرم تک دوز) و ایزونیازید (900 میلی گرم تک دوز) با صبحانه کم چرب و پر کربوهیدرات به ترتیب منجر به افزایش 47% و 51% در ریفاپنتین Cmax و AUC شد. در مقابل، مصرف یک وعده غذایی، Cmax و AUC ایزونیازید را به ترتیب 46% و 23% کاهش داد. توزیع در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی در 351 بیمار مبتلا به سل که 600 میلی گرم قرص ریفاپنتین را همراه با ایزونیازید، پیرازین آمید و اتامبوتول دریافت کردند، حجم ظاهری توزیع تخمین زده شده 9.1 ± 70.2 لیتر بود. در داوطلبان سالم، ریفاپنتین و 25% واتیل و 77-25 ریفاپنتین واتیل است. 93.2٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. ریفاپنتین عمدتاً به آلبومین متصل شد. میزان مشابهی از اتصال به پروتئین در داوطلبان سالم، افراد بدون علامت آلوده به HIV و افراد دارای اختلال کبدی مشاهده شد. متابولیسم/دفع به دنبال یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی ریفاپنتین نشاندار شده رادیویی به داوطلبان سالم (4 نفر)، 87٪ از کل 14 C-ریفاپنتین در ادرار (17٪) و مدفوع (70٪) بازیابی شد. بیش از 80 درصد از کل دوز 14 سی-ریفاپنتین طی 7 روز از بدن دفع شد. ریفاپنتین توسط یک آنزیم استراز هیدرولیز شد تا یک ریفاپنتین 25 داستیل فعال میکروبیولوژیکی تشکیل دهد. ریفاپنتین و 25 داستیل ریفاپنتین 99 درصد از کل رادیواکتیویته پلاسما را تشکیل می دهند. مقادیر AUC پلاسما (0-∞) و Cmax متابولیت 25-دساستیل ریفاپنتین به ترتیب یک دوم و یک سوم مقادیر ریفاپنتین بود. بر اساس فعالیت‌های in vitro نسبی و مقادیر AUC (0-∞)، ریفاپنتین و 25-دساستیل ریفاپنتین به‌طور بالقوه به ترتیب 62% و 38% در فعالیت‌های بالینی علیه M. tuberculosis کمک می‌کنند. جمعیت های خاص جنسیت: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی از نمونه‌های خون پراکنده به‌دست‌آمده از 351 بیمار مبتلا به سل که قرص‌های 600 میلی‌گرمی ریفاپنتین را همراه با ایزونیازید، پیرازین آمید و اتامبوتول دریافت کردند، کلیرانس ظاهری خوراکی قرص‌های ریفاپنتین برای مردان و زنان 0.4±14/2 لیتر در ساعت بود. L/h به ترتیب. اهمیت بالینی تفاوت در کلیرانس ظاهری دهانی تخمین زده نشده است. سالمندان: پس از تجویز خوراکی یک دوز 600 میلی گرمی از قرص های ریفاپنتین به افراد مسن (65 سال و بالاتر) داوطلبان مرد سالم (14 نفر)، فارماکوکینتیک ریفاپنتین و متابولیت 25-دساستیل مشابه آنچه برای داوطلبان مرد جوان (18 تا 45 سال) مشاهده شد (18 تا 45 سال) بود. اطفال: در یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران کودکان (سنین 2 تا 12 سال)، یک دوز خوراکی 150 میلی گرمی قرص ریفاپنتین برای افراد با وزن کمتر از 30 کیلوگرم (11=n) و یک دوز خوراکی 300 میلی گرم برای افراد با وزن بیشتر از 30 کیلوگرم (1=n) تجویز شد. میانگین تخمین های AUC و Cmax در این بیماران اطفال تقریباً 30 تا 50 درصد کمتر از آنهایی بود که در بزرگسالان سالم مشاهده شد که دوزهای خوراکی منفرد 600 میلی گرم و 900 میلی گرم را تجویز کردند. یک مطالعه فارماکوکینتیک ریفاپنتین را در بیماران اطفال (سن 2 تا 11 سال) با عفونت سل نهفته (80=n) مقایسه کرد که قرص ریفاپنتین را یک بار در هفته بر اساس وزن (15 میلی گرم بر کیلوگرم تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم، حداکثر تا 900 میلی گرم، جدول 1 را مشاهده کنید. هفتگی به بیماران اطفال که نمی‌توانستند قرص‌های کامل را قورت دهند، قرص‌های خرد شده مخلوط با غذای نرم تجویز می‌شد. به طور کلی، میانگین هندسی AUC ریفاپنتین در این گروه سنی 31 درصد بیشتر از بیماران بزرگسالی بود که 900 میلی گرم قرص ریفاپنتین را یک بار در هفته دریافت می کردند (720 در مقابل 551 میکروگرم).

• h/ml). میانگین هندسی AUC ریفاپنتین در بیماران کودکانی که قرص کامل مصرف می کردند (884 در مقابل 551 میکروگرم) 60 درصد بیشتر بود.
• h/mL) and 19% higher in pediatric patients administered crushed tablets (656 versus 551 mcg∙h/mL), as compared to exposures in adults. Pediatric patients administered crushed rifapentine tablets had 26% lower rifapentine exposures compared to those pediatric patients who were given whole tablets. Population pharmacokinetic analysis showed that rifapentine clearance adjusted to body weight decreased with increasing age of pediatric patients (2 to 18 years). In another pharmacokinetics study of rifapentine tablets in healthy adolescents (age 12 to 15 years), 600 mg rifapentine tablets was administered to those weighing ≥45 kg (n=10) and 450 mg was administered to those weighing less than 45 kg (n=2). The pharmacokinetics of rifapentine was similar to those observed in healthy adults. Renal Impaired Patients: The pharmacokinetics of rifapentine has not been evaluated in renal impaired patients. Although only about 17% of an administered dose is excreted via the kidneys, the clinical significance of impaired renal function on the disposition of rifapentine and its 25-desacetyl metabolite is not known. Hepatic Impaired Patients: Following oral administration of a single 600 mg dose of rifapentine tablets to mild to severe hepatic impaired patients (n=15), the pharmacokinetics of rifapentine and 25-desacetyl metabolite were similar in patients with various degrees of hepatic impairment and to that observed in another study for healthy volunteers (n=12). Asymptomatic HIV-Infected Volunteers: Following oral administration of a single 600 mg dose of rifapentine tablets to asymptomatic HIV-infected volunteers (n=15) under fasting conditions, mean C max and AUC (0-∞) of rifapentine were lower (20%-32%) than that observed in other studies in healthy volunteers (n=55). In a cross-study comparison, mean C max and AUC values of the 25-desacetyl rifapentine, when compared to healthy volunteers were higher (6%-21%) in one study (n=20), but lower (15%-16%) in a different study (n=40). The clinical significance of this observation is not known. Food (850 total calories: 33 g protein, 55 g fat, and 58 g carbohydrate) increases the mean AUC and C max of rifapentine observed under fasting conditions in asymptomatic HIV-infected volunteers by about 51% and 53%, respectively. Drug-Drug Interactions Isoniazid: Coadministration of rifapentine tablets (900 mg single dose) and isoniazid(900 mg single dose), in fasted condition, did not result in any significant change in the exposure of rifapentine and isoniazid compared to when administered alone in fasted condition. Rifapentine is an inducer of cytochrome P450 3A4 and 2C8/9. Therefore, it may increase the metabolism and decrease the activity of other coadministered drugs that are metabolized by these enzymes. Dosage adjustments of the coadministered drugs may be necessary if they are given concurrently with rifapentine tablets [see Drug Interactions ( 7.4 )]. Indinavir: In a study in which 600 mg rifapentine tablets were administered twice weekly for 14 days followed by rifapentine tablets twice weekly plus 800 mg indinavir 3 times a day for an additional 14 days, indinavir C max decreased by 55% while AUC reduced by 70%. Clearance of indinavir increased by 3-fold in the presence of rifapentine tablets while half-life did not change. But when indinavir was administered for 14 days followed by coadministration with rifapentine tablets for an additional 14 days, indinavir did not affect the pharmacokinetics of rifapentine [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Drug Interactions ( 7.1 )]. Fixed-dose combination of efavirenz, emtricitabine and tenofovir: Once-weekly coadministration of 900 mg rifapentine tablets with the antiretroviral fixed-dose combination of efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg and tenofovir disoproxil fumarate 300 mg in HIV-infected patients did not result in any substantial change in steady state exposures of efavirenz, emtricitabine, and tenofovir (Table 7). A 15% decrease in efavirenz C min and AUC and a 13% decrease in tenofovir C min were observed with repeated weekly doses of rifapentine tablets(Table 7). No clinically significant change in CD4 cell counts or viral loads were noted. Table 7: Treatment Ratio Estimates (with versus without repeated once-weekly Rifapentine Tablets 900 mg) with 90% Confidence Intervals for Efavirenz, Emtricitabine and Tenofovir Pharmacokinetic Parameters Efavirenz Point Estimates (90% CI) Emtricitabine Point Estimates (90% CI) Tenofovir Point Estimates (90% CI) C max 0.92 (0.82-1.03) 0.95 (0.81-1.10) 1.00 (0.82-1.22) C min 0.85 (0.79-0.93) 0.97 (0.90-1.05) 0.87 (0.73-1.05) AUC 0-24 0.86 (0.79-0.93) 0.93 (0.89-0.98) 0.91 (0.85-0.98)

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم عمل ریفاپنتین، یک سیکلوپنتیل ریفامایسین، RNA پلیمراز وابسته به DNA را در سویه های حساس مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مهار می کند اما سلول های پستانداران را در غلظت هایی که علیه این باکتری ها فعال هستند، تحت تأثیر قرار نمی دهد. در سطوح درمانی، ریفاپنتین با جلوگیری از شروع تشکیل زنجیره RNA، رونویسی RNA را مهار می کند. این یک کمپلکس پایدار با RNA پلیمراز وابسته به DNA باکتریایی تشکیل می دهد که منجر به سرکوب سنتز RNA و مرگ سلولی می شود. ریفاپنتین و متابولیت 25 داستیل آن در ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت های انسانی تجمع می یابند و برای باسیل های M. tuberculosis داخل سلولی و خارج سلولی باکتری کش هستند. مکانیسم مقاومت مکانیزم مقاومت به ریفاپنتین به نظر می رسد مشابه ریفامپین باشد. مقاومت باکتری به ریفاپنتین به دلیل تغییر در محل هدف، زیرواحد بتا RNA پلیمراز وابسته به DNA، ناشی از یک جهش یک مرحله‌ای در ژن rpoßژن است. بروز جهش یافته های مقاوم به ریفاپنتین در جمعیتی از M. سویه های سل تقریباً یکی از هر 10 7 تا 10 8 باسیل است. به نظر می رسد مقاومت به ریفاپنتین با تک درمانی مرتبط باشد. بنابراین ریفاپنتین باید همیشه همراه با سایر داروهای ضد سل استفاده شود. ارگانیسم های مقاومت متقاطع M. tuberculosis مقاوم به سایر ریفامایسین ها احتمالاً به ریفاپنتین مقاوم هستند. سطح بالایی از مقاومت متقاطع بین ریفامایسین و ریفاپنتین با سویه های M. tuberculosis نشان داده شده است. مقاومت متقاطع بین ریفاپنتین و عوامل ضد مایکوباکتری غیر ریفامایسین در ایزوله های بالینی شناسایی نشده است. تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

هنگامی که دوزهای خوراکی قرص های ریفاپنتین یک بار در روز یا هر 72 ساعت یک بار به داوطلبان سالم به مدت 10 روز تجویز شد، AUC تک دوز (0-∞) ریفاپنتین مشابه AUC ss حالت پایدار آن (0-24 ساعت) یا AUC ss (0-72 ساعت) بود که نشان دهنده هیچ اثر قابل توجهی بر روی وضعیت نیست. فارماکوکینتیک ریفاپنتین شرایط حالت پایدار در روز 10 پس از تجویز روزانه قرص های 600 میلی گرمی ریفاپنتین به دست آمد. پس از تجویز یک بار در هفته از قرص های ریفاپنتین، تجمع پلاسمایی ریفاپنتین و 25-داساتیل ریفاپنتین (متابولیت فعال) انتظار نمی رود. پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاپنتین و 25-دزاستیل ریفاپنتین در روز دهم پس از تجویز خوراکی قرص های 600 میلی گرمی ریفاپنتین هر 72 ساعت به داوطلبان سالم در جدول 5 توضیح داده شده است. جدول 5: فارماکوکینتیک و ریفاپنتین و 25-دزاستیل ریفاپنتین در داوطلبان سالم پارامتر Rifapentine 25-desacetyl Rifapentine میانگین ± SD (n=12) C max (μg/mL) 15.05 ± 4.62 6.26 ± AUCh (2.06-2.06 AUC) 319.54 ± 91.52 215.88 ± 85.96 T 1/2 (ساعت) 13.19 ± 1.38 13.35 ± 2.67 T max (h) 4.83 ± 1.80 11.25 ± 2.73 F (L/0 ± 2.73 ساعت) پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاپنتین و 25-داساتیل ریفاپنتین پس از تجویز خوراکی تک دوز 900 میلی گرمی قرص ریفاپنتین در ترکیب با 900 میلی گرم ایزونیازید در شرایط تغذیه در جدول 6 توضیح داده شده است. جدول 6: میانگین ± SD پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاپنتین و 25-دساستیل ریفاپنتین در داوطلبان سالم هنگام مصرف همزمان قرص های ریفاپنتین با ایزونیازید تحت شرایط فدرال رزرو (N=16) پارامتر ریفاپنتین 25-دساستیل ریفاپنتین 25-دساستیل ریفاپنتین ± 3.8 میکروگرم C max. 4.83 ± AUC (μg·h/mL) 817 ± 128 601 ± 187 T 1/2 (ساعت) 16.6 ± 5.02 17.5 ± 7.42 T max (h) * 8 (3-10) 24 (10-31 ± 0.31 F) Clin. NA** * میانه (حداقل-حداکثر). ** قابل اجرا نیست. جذب فراهمی زیستی مطلق قرص های ریفاپنتین مشخص نشده است. فراهمی زیستی نسبی (با محلول خوراکی به عنوان مرجع) قرص های ریفاپنتین پس از یک دوز 600 میلی گرمی برای داوطلبان بالغ سالم 70 درصد بود. حداکثر غلظت از 5 ساعت تا 6 ساعت پس از تجویز 600 میلی گرم قرص ریفاپنتین به دست آمد. تجویز قرص ریفاپنتین همراه با وعده غذایی پرچرب، Cmax و AUC ریفاپنتین را 40 تا 50 درصد نسبت به زمانی که قرص های ریفاپنتین در شرایط ناشتا تجویز می شد، افزایش داد. تجویز قرص ریفاپنتین (900 میلی گرم تک دوز) و ایزونیازید (900 میلی گرم تک دوز) با صبحانه کم چرب و پر کربوهیدرات به ترتیب منجر به افزایش 47% و 51% در ریفاپنتین Cmax و AUC شد. در مقابل، مصرف یک وعده غذایی، Cmax و AUC ایزونیازید را به ترتیب 46% و 23% کاهش داد. توزیع در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی در 351 بیمار مبتلا به سل که 600 میلی گرم قرص ریفاپنتین را همراه با ایزونیازید، پیرازین آمید و اتامبوتول دریافت کردند، حجم ظاهری توزیع تخمین زده شده 9.1 ± 70.2 لیتر بود. در داوطلبان سالم، ریفاپنتین و 25% واتیل و 77-25 ریفاپنتین واتیل است. 93.2٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شود. ریفاپنتین عمدتاً به آلبومین متصل شد. میزان مشابهی از اتصال به پروتئین در داوطلبان سالم، افراد بدون علامت آلوده به HIV و افراد دارای اختلال کبدی مشاهده شد. متابولیسم/دفع به دنبال یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی ریفاپنتین نشاندار شده رادیویی به داوطلبان سالم (4 نفر)، 87٪ از کل 14 C-ریفاپنتین در ادرار (17٪) و مدفوع (70٪) بازیابی شد. بیش از 80 درصد از کل دوز 14 سی-ریفاپنتین طی 7 روز از بدن دفع شد. ریفاپنتین توسط یک آنزیم استراز هیدرولیز شد تا یک ریفاپنتین 25 داستیل فعال میکروبیولوژیکی تشکیل دهد. ریفاپنتین و 25 داستیل ریفاپنتین 99 درصد از کل رادیواکتیویته پلاسما را تشکیل می دهند. مقادیر AUC پلاسما (0-∞) و Cmax متابولیت 25-دساستیل ریفاپنتین به ترتیب یک دوم و یک سوم مقادیر ریفاپنتین بود. بر اساس فعالیت‌های in vitro نسبی و مقادیر AUC (0-∞)، ریفاپنتین و 25-دساستیل ریفاپنتین به‌طور بالقوه به ترتیب 62% و 38% در فعالیت‌های بالینی علیه M. tuberculosis کمک می‌کنند. جمعیت های خاص جنسیت: در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی از نمونه‌های خون پراکنده به‌دست‌آمده از 351 بیمار مبتلا به سل که قرص‌های 600 میلی‌گرمی ریفاپنتین را همراه با ایزونیازید، پیرازین آمید و اتامبوتول دریافت کردند، کلیرانس ظاهری خوراکی قرص‌های ریفاپنتین برای مردان و زنان 0.4±14/2 لیتر در ساعت بود. L/h به ترتیب. اهمیت بالینی تفاوت در کلیرانس ظاهری دهانی تخمین زده نشده است. سالمندان: پس از تجویز خوراکی یک دوز 600 میلی گرمی از قرص های ریفاپنتین به افراد مسن (65 سال و بالاتر) داوطلبان مرد سالم (14 نفر)، فارماکوکینتیک ریفاپنتین و متابولیت 25-دساستیل مشابه آنچه برای داوطلبان مرد جوان (18 تا 45 سال) مشاهده شد (18 تا 45 سال) بود. اطفال: در یک مطالعه فارماکوکینتیک در بیماران کودکان (سنین 2 تا 12 سال)، یک دوز خوراکی 150 میلی گرمی قرص ریفاپنتین برای افراد با وزن کمتر از 30 کیلوگرم (11=n) و یک دوز خوراکی 300 میلی گرم برای افراد با وزن بیشتر از 30 کیلوگرم (1=n) تجویز شد. میانگین تخمین های AUC و Cmax در این بیماران اطفال تقریباً 30 تا 50 درصد کمتر از آنهایی بود که در بزرگسالان سالم مشاهده شد که دوزهای خوراکی منفرد 600 میلی گرم و 900 میلی گرم را تجویز کردند. یک مطالعه فارماکوکینتیک ریفاپنتین را در بیماران اطفال (سن 2 تا 11 سال) با عفونت سل نهفته (80=n) مقایسه کرد که قرص ریفاپنتین را یک بار در هفته بر اساس وزن (15 میلی گرم بر کیلوگرم تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم، حداکثر تا 900 میلی گرم، جدول 1 را مشاهده کنید. هفتگی به بیماران اطفال که نمی‌توانستند قرص‌های کامل را قورت دهند، قرص‌های خرد شده مخلوط با غذای نرم تجویز می‌شد. به طور کلی، میانگین هندسی AUC ریفاپنتین در این گروه سنی 31 درصد بیشتر از بیماران بزرگسالی بود که 900 میلی گرم قرص ریفاپنتین را یک بار در هفته دریافت می کردند (720 در مقابل 551 میکروگرم).

• h/ml). میانگین هندسی AUC ریفاپنتین در بیماران کودکانی که قرص کامل مصرف می کردند (884 در مقابل 551 میکروگرم) 60 درصد بیشتر بود.
• h/mL) and 19% higher in pediatric patients administered crushed tablets (656 versus 551 mcg∙h/mL), as compared to exposures in adults. Pediatric patients administered crushed rifapentine tablets had 26% lower rifapentine exposures compared to those pediatric patients who were given whole tablets. Population pharmacokinetic analysis showed that rifapentine clearance adjusted to body weight decreased with increasing age of pediatric patients (2 to 18 years). In another pharmacokinetics study of rifapentine tablets in healthy adolescents (age 12 to 15 years), 600 mg rifapentine tablets was administered to those weighing ≥45 kg (n=10) and 450 mg was administered to those weighing less than 45 kg (n=2). The pharmacokinetics of rifapentine was similar to those observed in healthy adults. Renal Impaired Patients: The pharmacokinetics of rifapentine has not been evaluated in renal impaired patients. Although only about 17% of an administered dose is excreted via the kidneys, the clinical significance of impaired renal function on the disposition of rifapentine and its 25-desacetyl metabolite is not known. Hepatic Impaired Patients: Following oral administration of a single 600 mg dose of rifapentine tablets to mild to severe hepatic impaired patients (n=15), the pharmacokinetics of rifapentine and 25-desacetyl metabolite were similar in patients with various degrees of hepatic impairment and to that observed in another study for healthy volunteers (n=12). Asymptomatic HIV-Infected Volunteers: Following oral administration of a single 600 mg dose of rifapentine tablets to asymptomatic HIV-infected volunteers (n=15) under fasting conditions, mean C max and AUC (0-∞) of rifapentine were lower (20%-32%) than that observed in other studies in healthy volunteers (n=55). In a cross-study comparison, mean C max and AUC values of the 25-desacetyl rifapentine, when compared to healthy volunteers were higher (6%-21%) in one study (n=20), but lower (15%-16%) in a different study (n=40). The clinical significance of this observation is not known. Food (850 total calories: 33 g protein, 55 g fat, and 58 g carbohydrate) increases the mean AUC and C max of rifapentine observed under fasting conditions in asymptomatic HIV-infected volunteers by about 51% and 53%, respectively. Drug-Drug Interactions Isoniazid: Coadministration of rifapentine tablets (900 mg single dose) and isoniazid(900 mg single dose), in fasted condition, did not result in any significant change in the exposure of rifapentine and isoniazid compared to when administered alone in fasted condition. Rifapentine is an inducer of cytochrome P450 3A4 and 2C8/9. Therefore, it may increase the metabolism and decrease the activity of other coadministered drugs that are metabolized by these enzymes. Dosage adjustments of the coadministered drugs may be necessary if they are given concurrently with rifapentine tablets [see Drug Interactions ( 7.4 )]. Indinavir: In a study in which 600 mg rifapentine tablets were administered twice weekly for 14 days followed by rifapentine tablets twice weekly plus 800 mg indinavir 3 times a day for an additional 14 days, indinavir C max decreased by 55% while AUC reduced by 70%. Clearance of indinavir increased by 3-fold in the presence of rifapentine tablets while half-life did not change. But when indinavir was administered for 14 days followed by coadministration with rifapentine tablets for an additional 14 days, indinavir did not affect the pharmacokinetics of rifapentine [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) and Drug Interactions ( 7.1 )]. Fixed-dose combination of efavirenz, emtricitabine and tenofovir: Once-weekly coadministration of 900 mg rifapentine tablets with the antiretroviral fixed-dose combination of efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg and tenofovir disoproxil fumarate 300 mg in HIV-infected patients did not result in any substantial change in steady state exposures of efavirenz, emtricitabine, and tenofovir (Table 7). A 15% decrease in efavirenz C min and AUC and a 13% decrease in tenofovir C min were observed with repeated weekly doses of rifapentine tablets(Table 7). No clinically significant change in CD4 cell counts or viral loads were noted. Table 7: Treatment Ratio Estimates (with versus without repeated once-weekly Rifapentine Tablets 900 mg) with 90% Confidence Intervals for Efavirenz, Emtricitabine and Tenofovir Pharmacokinetic Parameters Efavirenz Point Estimates (90% CI) Emtricitabine Point Estimates (90% CI) Tenofovir Point Estimates (90% CI) C max 0.92 (0.82-1.03) 0.95 (0.81-1.10) 1.00 (0.82-1.22) C min 0.85 (0.79-0.93) 0.97 (0.90-1.05) 0.87 (0.73-1.05) AUC 0-24 0.86 (0.79-0.93) 0.93 (0.89-0.98) 0.91 (0.85-0.98)