ریفاکسیمین

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب گذاری توضیح داده شده است:

• اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی:
• TD (≥2%): سردرد (6.1)
• HE (≥10%): ادم محیطی، حالت تهوع، یبوست، سرگیجه، خستگی، عفونت دستگاه ادراری، بی خوابی، کم خونی، خارش و آسیت (6.1)
• IBS-D (≥2%): ALT افزایش یافته، تهوع (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Salix Pharmaceuticals به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اسهال مسافرتی ایمنی 200 میلی گرم XIFAXAN سه بار در روز در بیماران مبتلا به اسهال مسافرتی شامل 320 بیمار در دو کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما با 95 درصد بیمارانی که سه یا چهار روز درمان با XIFAXAN دریافت کردند، ارزیابی شد. جمعیت مورد مطالعه دارای میانگین سنی 31.3 (18-79) سال بود که تقریباً 3٪ بالای 65 سال، 53٪ مرد و 84٪ سفید پوست، 11٪ اسپانیایی تبار بودند. قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در 0.4 درصد از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع شد عبارت بودند از کاهش چشایی، اسهال خونی، کاهش وزن، بی اشتهایی، تهوع و تحریک مجرای بینی. واکنش نامطلوبی که با فرکانس ≥2٪ در بیماران تحت درمان با XIFAXAN (n=320) با نرخ بالاتری نسبت به دارونما (n=228) در دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما روی TD رخ داد:

• سردرد (XIFAXAN 10٪، 9٪ دارونما) کارآزمایی انسفالوپاتی کبدی 1 داده های شرح داده شده در جدول 1 منعکس کننده قرار گرفتن در معرض XIFAXAN در 348 بیمار است، از جمله 265 نفر که به مدت 6 ماه و 202 نفر برای بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند (میانگین قرار گرفتن در معرض 364 روز بود). ایمنی XIFAXAN 550 میلی گرم دو بار در روز برای کاهش خطر عود آشکار HE در بیماران بالغ در یک کارآزمایی بالینی 6 ماهه (140 نفر) و در یک مطالعه پیگیری طولانی مدت (n=280) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. جمعیت مورد مطالعه دارای میانگین سنی 56 (محدوده: 21 تا 82) سال بود. تقریباً 20% بیماران بالای 65 سال، 61% مرد، 86% سفید پوست و 4% سیاه پوست بودند. نود و یک درصد از بیماران در کارآزمایی لاکتولوز را همزمان مصرف می کردند. شایع ترین عوارض جانبی که با بروز ≥5% و با بروز بیشتر در افراد تحت درمان با XIFAXAN نسبت به گروه دارونما در کارآزمایی 6 ماهه رخ داده است در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: عوارض جانبی رایج*از مطالعه بالینی XIFAXAN در بیماران بزرگسال مبتلا به آنسفالوپاتی کبدی (کارآزمایی 1) عوارض جانبی قرص XIFAXAN 550 میلی گرم دو بار در روز (N = 140) n (%) دارونما (N = 159) n (159٪) 1 (8٪) 1 (5%) تهوع 20 (14%) 21 (13%) سرگیجه 18 (13%) 13 (8%) خستگی 17 (12%) 18 (11%) آسیت 16 (11%) 15 (9%) اسپاسم عضلانی 13 (9%) 11 (7%) خارش 13 (9%) 10 درد شکم 12 (9%) 13 (8%) کم خونی 11 (8%) 6 (4%) افسردگی 10 (7%) 8 (5%) نازوفارنژیت 10 (7%) 10 (6%) درد شکم فوقانی 9 (6%) 8 (5%) آرترالژی 9 (6%) 4 (9% 9 (6%) 4 (9% 6) تیرگی 5 (3%) راش 7 (5%) 1. (4%) *عوارض جانبی که در ≥5% از بیماران تحت درمان با XIFAXAN و بیشتر از بیمارانی که پلاسبو دریافت کرده بودند رخ داد. XIFAXAN در یک کارآزمایی شش ماهه با کنترل فعال به لاکتولوز اضافه شد [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.2)]. میانگین سنی جامعه مورد مطالعه 58 سال بود. تقریباً 63 درصد از افراد مورد مطالعه مرد بودند. شایع ترین عوارض جانبی که در بروز ≥5% رخ داده اند در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: عوارض جانبی متداول*از مطالعه بالینی XIFAXAN + لاکتولوز در مقایسه با تک درمانی XIFAXAN در بیماران بزرگسال مبتلا به انسفالوپاتی کبدی (کارآزمایی 2) عوارض جانبی قرص XIFAXAN 550 میلی گرم دو بار در روز + لاکتولوز (50 میلی گرم 10% در روز) دو بار در روز (N=113) n (%) ادم محیطی 15 (14%) 19 (17%) بی خوابی 15 (14%) 13 (12%) آسیت 14 (13%) 8 (7%) اسهال 13 (12%) 6 (5%) تهوع 11 (10%) 17 (15%) اسپاسم عضلانی 11 (10%) 9 (8%) تنگی نفس 10 (9%) 8 (7%) اضطراب 10 (9%) 6 (5%) یبوست 9 (8%) 18 (16%) خستگی 9 (8%) 16 (14%) (14%) خستگی 9 (8%) 16 (14%) (14%) درد ادراری (19%) 8 (7%) 8 (7%) خارش 6 (6%) 11 (10%) کاهش اشتها 5 (5%) 8 (7%) سردرد 5 (5%) 8 (7%) سرفه 5 (5%) 6 (6%) نارسایی حاد کلیه 5 (5%) 7 (6%) استفراغ 6 (5%) 13 (3%) 6 (6%) (10%) * عوارض جانبی که در 5% از بیماران دریافت کننده XIFAXAN در هر دو گروه درمانی رخ داد. در 3 مطالعه، 96% بیماران حداقل 14 روز درمان با XIFAXAN دریافت کردند. در کارآزمایی‌های 1 و 2، 624 بیمار تنها یک درمان 14 روزه دریافت کردند. کارآزمایی 3 ایمنی XIFAXAN را در 328 بیمار که 1 درمان با برچسب باز و 2 درمان تکراری دوسوکور هر کدام 14 روز را در یک دوره حداکثر تا 46 هفته دریافت کردند، ارزیابی کرد. جمعیت ترکیبی مورد مطالعه دارای میانگین سنی 47 سال بود (محدوده: 18 تا 88) سال که تقریباً 11٪ از بیماران بالای 65 سال، 72٪ زن، 88٪ سفید پوست، 9٪ سیاه پوست و 12٪ اسپانیایی بودند. واکنش نامطلوبی که با فرکانس ≥2% در بیماران تحت درمان با XIFAXAN با نرخ بالاتری نسبت به دارونما در کارآزمایی‌های 1 و 2 برای IBS-D رخ داد:
• حالت تهوع (3% XIFAXAN، 2% دارونما) عوارض جانبی که با فرکانس ≥2% در بیماران تحت درمان با XIFAXAN (n=328) با نرخ بالاتری نسبت به دارونما (n=308) در کارآزمایی 3 برای IBS-D در طول مرحله درمان دوسوکور رخ داد:
• ALT افزایش یافت (XIFAXAN 2٪، دارونما 1٪)
• تهوع (XIFAXAN 2%، پلاسبو 1%) عوارض جانبی کمتر شایع عوارض جانبی زیر، که توسط سیستم بدن ارائه شده است، در کمتر از 2% از بیماران در کارآزمایی‌های بالینی TD و IBS-D و در کمتر از 5% از بیماران در کارآزمایی‌های بالینی HE گزارش شده است: اختلالات کبدی صفراوی: بررسی‌های کولیت کلستریدیوم: افزایش کراتین فسفوکیناز خون اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: میالژی 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید XIFAXAN شناسایی شده است. از آنجا که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، تخمین فراوانی را نمی توان انجام داد. این واکنش‌ها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علی با XIFAXAN برای درج انتخاب شده‌اند. عفونت ها و آلودگی ها مواردی از کولیت مرتبط با C. difficile گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت بیش از حد درماتیت لایه بردار، بثورات پوستی، ادم آنژیونورتیک (تورم صورت و زبان و مشکل در بلع)، کهیر، برافروختگی، خارش و آنافیلاکسی گزارش شده است. این وقایع در اوایل 15 دقیقه پس از تجویز دارو رخ دادند. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند مواردی از رابدومیولیز در بیماران مبتلا به سیروز، با و بدون مصرف همزمان استاتین گزارش شده است. عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، در ارتباط با استفاده از ریفاکسیمین در بیماران مبتلا به سیروز گزارش شده است. در اولین علائم یا علائم عوارض جانبی شدید پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، ریفاکسیمین را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی انجام دهید.

12.1 مکانیسم اثر ریفاکسیمین یک داروی ضد باکتری است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب در افراد سالم، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت ریفاکسیمین در پلاسما حدود یک ساعت و میانگین Cmax پس از یک دوز واحد و دوزهای متعدد XIFAXAN 550 میلی‌گرم بین 4/2 تا 4 نانوگرم در میلی‌لیتر بود. اسهال مسافران جذب سیستمیک XIFAXAN (200 میلی گرم سه بار در روز) در 13 فرد مبتلا به شیگلوز در روزهای 1 و 3 یک دوره سه روزه درمان بررسی شد. غلظت ریفاکسیمین پلاسما و قرار گرفتن در معرض کم و متغیر بود. شواهدی مبنی بر تجمع ریفاکسیمین پس از تجویز مکرر به مدت 3 روز (9 دوز) وجود نداشت. حداکثر غلظت ریفاکسیمین پلاسما پس از 3 و 9 دوز متوالی از 0.81 تا 3.4 نانوگرم در میلی لیتر در روز 1 و 0.68 تا 2.26 نانوگرم در میلی لیتر در روز 3 بود. به طور مشابه، آخرین برآورد AUC0 5.15 ± 6.95 ng بود.

• ساعت در میلی لیتر در روز 1 و 4.94 ± 7.83 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر در روز 3. XIFAXAN برای درمان عفونت های باکتریایی سیستمیک مناسب نیست زیرا قرار گرفتن در معرض سیستمیک محدود پس از تجویز خوراکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. انسفالوپاتی کبدی میانگین قرار گرفتن در معرض ریفاکسیمین (AUCτ) در بیماران با سابقه HE تقریباً 12 برابر بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد سالم بود. در میان بیماران با سابقه HE، میانگین AUC در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C Child-Pugh 2 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh کلاس A بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. سندرم روده تحریک پذیر همراه با اسهال در بیماران مبتلا به سندرم روده تحریک پذیر همراه با اسهال (IBS-D) که تحت درمان با XIFAXAN 550 میلی گرم سه بار در روز به مدت 14 روز قرار گرفتند، میانگین Tmax 1 ساعت بود و میانگین Cmax و AUC به طور کلی با افراد سالم قابل مقایسه بود. پس از دوزهای متعدد، AUCtau 1.65 برابر بیشتر از روز 1 در بیماران IBS-D بود (جدول 3 را ببینید). جدول 1. میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاکسیمین به دنبال XIFAXAN 550 میلی گرم سه بار در روز در بیماران IBS-D و افراد سالم افراد سالم IBS-D بیماران تک دوز (روز 1) n=12 دوز چندگانه (روز 14) چند نوبت (روز 14) 1 بار دوز = 14 روز (روز 14) n=24 C max (ng/mL) 4.04 (1.51) 2.39 (1.28) 3.49 (1.36) 4.22 (2.66) T max (h)ª 0.75 (0.5-2.1) 1.00 (0.5-2.1) 1.00 (0.5-0.5) (0.5-2) AUC tau (ng
• h/mL) 10.4 (3.47) 9.30 (2.7) 9.69 (4.16) 16.0 (9.59) نیمه عمر (h) 1.83 (1.38) 5.63 (5.27) 3.14 (1.71) 6.081 ª تأثیر رسانه ای افراد یک وعده غذایی پرچرب که 30 دقیقه قبل از مصرف داروی XIFAXAN در افراد سالم مصرف شد، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی را از 0.75 به 1.5 ساعت به تاخیر انداخت و قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) ریفاکسیمین را 2 برابر افزایش داد، اما باعث نشد. به طور قابل توجهی بر C max تأثیر می گذارد. تناسب دوز پس از تجویز خوراکی XIFAXAN 200 میلی گرم، 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک ریفاکسمین به طور وابسته به دوز تقریباً 2 برابر برای هر دو AUClast و Cmax از 200 میلی گرم به 400 میلی گرم افزایش یافت، اما با افزایش کمتر از 3 برابر دوز از C و AUC به 1 برابر افزایش یافت. تجویز 400 تا 600 میلی گرم. توزیع ریفاکسیمین به طور متوسط ​​به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. در داخل بدن، میانگین نسبت اتصال به پروتئین در افراد سالم 67.5٪ و در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 62٪ در هنگام تجویز XIFAXAN بود. حذف میانگین نیمه عمر ریفاکسیمین در افراد سالم در حالت پایدار 6/5 ساعت و در بیماران IBS-D 6 ساعت بود. متابولیسم در یک مطالعه آزمایشگاهی، ریفاکسیمین عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه شد. ریفاکسیمین 18 درصد از رادیواکتیویته پلاسما را تشکیل می دهد که نشان می دهد ریفاکسیمین جذب شده متابولیسم وسیعی را متحمل می شود. دفع در یک مطالعه تعادل توده، پس از تجویز خوراکی 400 میلی گرم 14 سی-ریفاکسمین به داوطلبان سالم، از 96.94 درصد بهبودی کل، 96.62 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع عمدتاً به عنوان داروی بدون تغییر و 0.32 درصد در ادرار به عنوان متابولیسم 0.30 درصد در ادرار بازیابی شد. دفع صفراوی ریفاکسیمین توسط یک مطالعه جداگانه پیشنهاد شد که در آن ریفاکسیمین در صفرا پس از کوله سیستکتومی در بیماران مبتلا به مخاط دستگاه گوارش دست نخورده تشخیص داده شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی مواجهه سیستمیک با ریفاکسیمین به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد سالم افزایش یافته بود. فارماکوکینتیک ریفاکسیمین در بیماران با سابقه HE پس از تجویز XIFAXAN 550 میلی گرم دو بار در روز مورد ارزیابی قرار گرفت. پارامترهای فارماکوکینتیک با تنوع بالایی همراه بود و میانگین قرار گرفتن در معرض ریفاکسمین (AUC τ) در بیماران با سابقه HE در مقایسه با افراد سالم بیشتر بود. میانگین AUC τ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh کلاس A، B و C به ترتیب 10، 14 و 21 برابر بیشتر از افراد سالم بود (جدول 4 را ببینید). جدول 2. میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاکسیمین در حالت پایدار در بیماران با سابقه انسفالوپاتی کبدی توسط مطالعه متقاطع کلاس Child-Pugh مقایسه با پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد سالم افراد سالم (n=14) Child-Pugh کلاس A (n=1) (ng
• h/mL) 4.8 ± 12.3 118 ± 67.8 169 ± 55.7 257 ± 100.2 C max (ng/mL) 3.4 ± 1.6 19.5 ± 11.4 25.4 ± 11.9 x 11.9 ساعت (0.5، 4.0) 1 (0.9، 10) 1 (1.0، 4.2)
• 1 (0، 2) نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک ریفاکسیمین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی یک مطالعه آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ریفاکسیمین یک سوبسترای CYP3A4 است. ریفاکسیمین در شرایط آزمایشگاهی سوبسترای P-glycoprotein، OATP1A2، OATP1B1 و OATP1B3 است. ریفاکسیمین سوبسترای OATP2B1 نیست. سیکلوسپورین در شرایط آزمایشگاهی در حضور مهارکننده P-گلیکوپروتئین، وراپامیل، نسبت خروجی ریفاکسیمین بیش از 50 درصد کاهش یافت. در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی، میانگین Cmax برای ریفاکسیمین 83 برابر، از 0.48 به 40.0 نانوگرم در میلی لیتر افزایش یافت. میانگین AUC∞ 124 برابر، از 2.54 به 314 نانوگرم افزایش یافت.
• h/mL به دنبال مصرف همزمان یک دوز XIFAXAN 550 میلی گرم با یک دوز 600 میلی گرمی سیکلوسپورین، مهارکننده P-گلیکوپروتئین [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین همچنین یک مهارکننده OATP، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) و یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 است. سهم نسبی مهار هر ناقل توسط سیکلوسپورین در افزایش قرار گرفتن در معرض ریفاکسمین ناشناخته است. اثر ریفاکسیمین بر سایر داروها در مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی، مقادیر IC 50 برای ریفاکسیمین بیش از 50 میکرومولار (~60 میکروگرم) برای ایزوفرم های CYP 1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6 و 2E1 بود. مقدار IC50 ریفاکسیمین در شرایط آزمایشگاهی برای CYP3A4 25 میکرومولار بود. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، تداخل دارویی قابل توجه بالینی از طریق مهار 1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 و 3A4 توسط ریفاکسیم انتظار نمی رود. اثر مهاری ریفاکسیمین بر انتقال گلیکوپروتئین P در یک مطالعه آزمایشگاهی مشاهده شد. اثر ریفاکسیمین بر انتقال دهنده P-gp در داخل بدن مورد ارزیابی قرار نگرفت. در مطالعات آزمایشگاهی، ریفاکسیم در 3 میکرومولار جذب استرادیول گلوکورونید را از طریق OATP1B1 تا 64 درصد و از طریق OATP1B3 تا 70 درصد مهار کرد در حالی که جذب استرون سولفات از طریق OATP1A2 تا 40 درصد مهار شد. پتانسیل مهاری ریفاکسیمین بر روی این ناقل‌ها در غلظت‌های مرتبط بالینی ناشناخته است. میدازولام در یک مطالعه آزمایشگاهی، نشان داده شد که ریفاکسیمین CYP3A4 را در غلظت 0.2 میکرومولار القا می کند. هیچ القای قابل توجهی از آنزیم CYP3A4 با استفاده از میدازولام به عنوان سوبسترا، هنگامی که ریفاکسیمین سه بار در روز به مدت 7 روز با دوزهای 200 میلی گرم و 550 میلی گرم در دو مطالعه بالینی تداخل دارویی در افراد سالم تجویز شد، مشاهده نشد. اثر XIFAXAN 200 میلی گرم خوراکی هر 8 ساعت به مدت 3 روز و به مدت 7 روز بر روی فارماکوکینتیک یک دوز 2 میلی گرم میدازولام داخل وریدی یا 6 میلی گرم میدازولام خوراکی در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت معنی داری در مواجهه سیستمیک یا حذف میدازولام داخل وریدی یا خوراکی یا متابولیت اصلی آن، 1’-hydroxymidazolam، بین میدازولام به تنهایی یا همراه با XIFAXAN مشاهده نشد. بنابراین نشان داده نشد که XIFAXAN به طور قابل توجهی بر فعالیت CYP3A4 روده یا کبد برای رژیم دوز 200 میلی گرم سه بار در روز تأثیر نمی گذارد. هنگامی که یک دوز 2 میلی گرمی میدازولام به صورت خوراکی پس از تجویز XIFAXAN 550 میلی گرم سه بار در روز به مدت 7 روز و 14 روز برای افراد سالم تجویز شد، میانگین AUC میدازولام به ترتیب 3.8٪ و 8.8٪ کمتر از زمانی بود که میدازولام به تنهایی تجویز می شد. هنگامی که XIFAXAN به مدت 7-14 روز قبل از تجویز میدازولام تجویز شد، میانگین C max میدازولام 4 تا 5 درصد کمتر بود. این درجه از تعامل از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورژستیمات مطالعه ضد بارداری خوراکی از یک طرح متقاطع برچسب باز در 28 زن سالم استفاده کرد تا مشخص شود که XIFAXAN 200 میلی گرم سه بار در روز به مدت 3 روز تجویز می شود (رژیم دوز برای اسهال مسافرتی یا یک داروی ضد بارداری یک داروی ضد بارداری) حاوی 0.07 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.5 میلی گرم نورژستیمات. نتایج نشان داد که فارماکوکینتیک تک دوزهای اتینیل استرادیول و نورژستیمات توسط XIFAXAN تغییر نمی‌کند. یک مطالعه برچسب باز ضد بارداری خوراکی روی 39 فرد زن سالم انجام شد تا مشخص شود که آیا XIFAXAN 550 میلی گرم خوراکی سه بار در روز به مدت 7 روز، فارماکوکینتیک یک دوز یک دوز ضد بارداری خوراکی حاوی 025/0 میلی گرم اتینیل استرادیول (25 میلی گرم اتینیل استرادیول (25 میلی گرم) و NGM0 را تغییر می دهد. میانگین Cmax EE و NGM بعد از رژیم 7 روزه XIFAXAN 25% و 13% کمتر از زمانی بود که قرص ضد بارداری به تنهایی تجویز شد. میانگین مقادیر AUC متابولیت‌های فعال NGM بین 7% تا تقریبا 11% کمتر بود، در حالی که AUC EE در حضور ریفاکسیمین تغییری نکرد. ارتباط بالینی کاهش Cmax و AUC در حضور ریفاکسیمین مشخص نیست.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی ریفاکسیمین یک مشتق نیمه مصنوعی از ریفامپین است و با اتصال به زیرواحد بتا RNA پلیمراز وابسته به DNA باکتریایی یکی از مراحل رونویسی را مسدود می کند. این امر باعث مهار سنتز پروتئین باکتریایی و در نتیجه مهار رشد باکتری ها می شود. مقاومت مقاومت به ریفاکسیمین عمدتاً به دلیل جهش در ژن rpoB ایجاد می شود. این امر محل اتصال RNA پلیمراز وابسته به DNA را تغییر می‌دهد و میل اتصال ریفاکسمین را کاهش می‌دهد و در نتیجه کارایی را کاهش می‌دهد. مقاومت متقاطع بین ریفاکسیمین و سایر کلاس های ضد میکروبی مشاهده نشده است. فعالیت ضد باکتریایی نشان داده شده است که ریفاکسیمین در برابر اکثر ایزوله‌های میکروارگانیسم‌های زیر، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی فعال است [به موارد مصرف و استفاده (1.1) مراجعه کنید]: 1. باکتری‌های هوازی 2. باکتری‌های گرم منفی 3. اشریشیا کلی (سویه های انتروتوکسیژن و انترو تجمعی) تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت، و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً https://www.fda.gov/STIC را ببینید.

جذب در افراد سالم، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت ریفاکسیمین در پلاسما حدود یک ساعت و میانگین Cmax پس از یک دوز واحد و دوزهای متعدد XIFAXAN 550 میلی‌گرم بین 4/2 تا 4 نانوگرم در میلی‌لیتر بود. اسهال مسافران جذب سیستمیک XIFAXAN (200 میلی گرم سه بار در روز) در 13 فرد مبتلا به شیگلوز در روزهای 1 و 3 یک دوره سه روزه درمان بررسی شد. غلظت ریفاکسیمین پلاسما و قرار گرفتن در معرض کم و متغیر بود. شواهدی مبنی بر تجمع ریفاکسیمین پس از تجویز مکرر به مدت 3 روز (9 دوز) وجود نداشت. حداکثر غلظت ریفاکسیمین پلاسما پس از 3 و 9 دوز متوالی از 0.81 تا 3.4 نانوگرم در میلی لیتر در روز 1 و 0.68 تا 2.26 نانوگرم در میلی لیتر در روز 3 بود. به طور مشابه، آخرین برآورد AUC0 5.15 ± 6.95 ng بود.

• ساعت در میلی لیتر در روز 1 و 4.94 ± 7.83 نانوگرم
• ساعت در میلی لیتر در روز 3. XIFAXAN برای درمان عفونت های باکتریایی سیستمیک مناسب نیست زیرا قرار گرفتن در معرض سیستمیک محدود پس از تجویز خوراکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. انسفالوپاتی کبدی میانگین قرار گرفتن در معرض ریفاکسیمین (AUCτ) در بیماران با سابقه HE تقریباً 12 برابر بیشتر از میزان مشاهده شده در افراد سالم بود. در میان بیماران با سابقه HE، میانگین AUC در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C Child-Pugh 2 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh کلاس A بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. سندرم روده تحریک پذیر همراه با اسهال در بیماران مبتلا به سندرم روده تحریک پذیر همراه با اسهال (IBS-D) که تحت درمان با XIFAXAN 550 میلی گرم سه بار در روز به مدت 14 روز قرار گرفتند، میانگین Tmax 1 ساعت بود و میانگین Cmax و AUC به طور کلی با افراد سالم قابل مقایسه بود. پس از دوزهای متعدد، AUCtau 1.65 برابر بیشتر از روز 1 در بیماران IBS-D بود (جدول 3 را ببینید). جدول 1. میانگین (± انحراف معیار) پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاکسیمین به دنبال XIFAXAN 550 میلی گرم سه بار در روز در بیماران IBS-D و افراد سالم افراد سالم IBS-D بیماران تک دوز (روز 1) n=12 دوز چندگانه (روز 14) چند نوبت (روز 14) 1 بار دوز = 14 روز (روز 14) n=24 C max (ng/mL) 4.04 (1.51) 2.39 (1.28) 3.49 (1.36) 4.22 (2.66) T max (h)ª 0.75 (0.5-2.1) 1.00 (0.5-2.1) 1.00 (0.5-0.5) (0.5-2) AUC tau (ng
• h/mL) 10.4 (3.47) 9.30 (2.7) 9.69 (4.16) 16.0 (9.59) نیمه عمر (h) 1.83 (1.38) 5.63 (5.27) 3.14 (1.71) 6.081 ª تأثیر رسانه ای افراد یک وعده غذایی پرچرب که 30 دقیقه قبل از مصرف داروی XIFAXAN در افراد سالم مصرف شد، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی را از 0.75 به 1.5 ساعت به تاخیر انداخت و قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) ریفاکسیمین را 2 برابر افزایش داد، اما باعث نشد. به طور قابل توجهی بر C max تأثیر می گذارد. تناسب دوز پس از تجویز خوراکی XIFAXAN 200 میلی گرم، 400 میلی گرم یا 600 میلی گرم، قرار گرفتن در معرض سیستمیک ریفاکسمین به طور وابسته به دوز تقریباً 2 برابر برای هر دو AUClast و Cmax از 200 میلی گرم به 400 میلی گرم افزایش یافت، اما با افزایش کمتر از 3 برابر دوز از C و AUC به 1 برابر افزایش یافت. تجویز 400 تا 600 میلی گرم. توزیع ریفاکسیمین به طور متوسط ​​به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. در داخل بدن، میانگین نسبت اتصال به پروتئین در افراد سالم 67.5٪ و در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 62٪ در هنگام تجویز XIFAXAN بود. حذف میانگین نیمه عمر ریفاکسیمین در افراد سالم در حالت پایدار 6/5 ساعت و در بیماران IBS-D 6 ساعت بود. متابولیسم در یک مطالعه آزمایشگاهی، ریفاکسیمین عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه شد. ریفاکسیمین 18 درصد از رادیواکتیویته پلاسما را تشکیل می دهد که نشان می دهد ریفاکسیمین جذب شده متابولیسم وسیعی را متحمل می شود. دفع در یک مطالعه تعادل توده، پس از تجویز خوراکی 400 میلی گرم 14 سی-ریفاکسمین به داوطلبان سالم، از 96.94 درصد بهبودی کل، 96.62 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع عمدتاً به عنوان داروی بدون تغییر و 0.32 درصد در ادرار به عنوان متابولیسم 0.30 درصد در ادرار بازیابی شد. دفع صفراوی ریفاکسیمین توسط یک مطالعه جداگانه پیشنهاد شد که در آن ریفاکسیمین در صفرا پس از کوله سیستکتومی در بیماران مبتلا به مخاط دستگاه گوارش دست نخورده تشخیص داده شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی مواجهه سیستمیک با ریفاکسیمین به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در مقایسه با افراد سالم افزایش یافته بود. فارماکوکینتیک ریفاکسیمین در بیماران با سابقه HE پس از تجویز XIFAXAN 550 میلی گرم دو بار در روز مورد ارزیابی قرار گرفت. پارامترهای فارماکوکینتیک با تنوع بالایی همراه بود و میانگین قرار گرفتن در معرض ریفاکسمین (AUC τ) در بیماران با سابقه HE در مقایسه با افراد سالم بیشتر بود. میانگین AUC τ در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی Child-Pugh کلاس A، B و C به ترتیب 10، 14 و 21 برابر بیشتر از افراد سالم بود (جدول 4 را ببینید). جدول 2. میانگین (± SD) پارامترهای فارماکوکینتیک ریفاکسیمین در حالت پایدار در بیماران با سابقه انسفالوپاتی کبدی توسط مطالعه متقاطع کلاس Child-Pugh مقایسه با پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد سالم افراد سالم (n=14) Child-Pugh کلاس A (n=1) (ng
• h/mL) 4.8 ± 12.3 118 ± 67.8 169 ± 55.7 257 ± 100.2 C max (ng/mL) 3.4 ± 1.6 19.5 ± 11.4 25.4 ± 11.9 x 11.9 ساعت (0.5، 4.0) 1 (0.9، 10) 1 (1.0، 4.2)
• 1 (0، 2) نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک ریفاکسیمین در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی یک مطالعه آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ریفاکسیمین یک سوبسترای CYP3A4 است. ریفاکسیمین در شرایط آزمایشگاهی سوبسترای P-glycoprotein، OATP1A2، OATP1B1 و OATP1B3 است. ریفاکسیمین سوبسترای OATP2B1 نیست. سیکلوسپورین در شرایط آزمایشگاهی در حضور مهارکننده P-گلیکوپروتئین، وراپامیل، نسبت خروجی ریفاکسیمین بیش از 50 درصد کاهش یافت. در یک مطالعه تداخل دارویی بالینی، میانگین Cmax برای ریفاکسیمین 83 برابر، از 0.48 به 40.0 نانوگرم در میلی لیتر افزایش یافت. میانگین AUC∞ 124 برابر، از 2.54 به 314 نانوگرم افزایش یافت.
• h/mL به دنبال مصرف همزمان یک دوز XIFAXAN 550 میلی گرم با یک دوز 600 میلی گرمی سیکلوسپورین، مهارکننده P-گلیکوپروتئین [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین همچنین یک مهارکننده OATP، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) و یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 است. سهم نسبی مهار هر ناقل توسط سیکلوسپورین در افزایش قرار گرفتن در معرض ریفاکسمین ناشناخته است. اثر ریفاکسیمین بر سایر داروها در مطالعات تداخل دارویی در شرایط آزمایشگاهی، مقادیر IC 50 برای ریفاکسیمین بیش از 50 میکرومولار (~60 میکروگرم) برای ایزوفرم های CYP 1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6 و 2E1 بود. مقدار IC50 ریفاکسیمین در شرایط آزمایشگاهی برای CYP3A4 25 میکرومولار بود. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، تداخل دارویی قابل توجه بالینی از طریق مهار 1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 و 3A4 توسط ریفاکسیم انتظار نمی رود. اثر مهاری ریفاکسیمین بر انتقال گلیکوپروتئین P در یک مطالعه آزمایشگاهی مشاهده شد. اثر ریفاکسیمین بر انتقال دهنده P-gp در داخل بدن مورد ارزیابی قرار نگرفت. در مطالعات آزمایشگاهی، ریفاکسیم در 3 میکرومولار جذب استرادیول گلوکورونید را از طریق OATP1B1 تا 64 درصد و از طریق OATP1B3 تا 70 درصد مهار کرد در حالی که جذب استرون سولفات از طریق OATP1A2 تا 40 درصد مهار شد. پتانسیل مهاری ریفاکسیمین بر روی این ناقل‌ها در غلظت‌های مرتبط بالینی ناشناخته است. میدازولام در یک مطالعه آزمایشگاهی، نشان داده شد که ریفاکسیمین CYP3A4 را در غلظت 0.2 میکرومولار القا می کند. هیچ القای قابل توجهی از آنزیم CYP3A4 با استفاده از میدازولام به عنوان سوبسترا، هنگامی که ریفاکسیمین سه بار در روز به مدت 7 روز با دوزهای 200 میلی گرم و 550 میلی گرم در دو مطالعه بالینی تداخل دارویی در افراد سالم تجویز شد، مشاهده نشد. اثر XIFAXAN 200 میلی گرم خوراکی هر 8 ساعت به مدت 3 روز و به مدت 7 روز بر روی فارماکوکینتیک یک دوز 2 میلی گرم میدازولام داخل وریدی یا 6 میلی گرم میدازولام خوراکی در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. تفاوت معنی داری در مواجهه سیستمیک یا حذف میدازولام داخل وریدی یا خوراکی یا متابولیت اصلی آن، 1’-hydroxymidazolam، بین میدازولام به تنهایی یا همراه با XIFAXAN مشاهده نشد. بنابراین، نشان داده نشد که XIFAXAN به طور قابل توجهی بر فعالیت CYP3A4 روده یا کبد برای رژیم دوز 200 میلی گرم سه بار در روز تأثیر نمی گذارد. هنگامی که یک دوز 2 میلی گرمی میدازولام به صورت خوراکی پس از تجویز XIFAXAN 550 میلی گرم سه بار در روز به مدت 7 روز و 14 روز برای افراد سالم تجویز شد، میانگین AUC میدازولام به ترتیب 3.8٪ و 8.8٪ کمتر از زمانی بود که میدازولام به تنهایی تجویز می شد. هنگامی که XIFAXAN به مدت 7-14 روز قبل از تجویز میدازولام تجویز شد، میانگین C max میدازولام 4 تا 5 درصد کمتر بود. این درجه از تعامل از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورژستیمات مطالعه ضد بارداری خوراکی از یک طرح متقاطع برچسب باز در 28 زن سالم استفاده کرد تا مشخص شود که XIFAXAN 200 میلی گرم سه بار در روز به مدت 3 روز تجویز می شود (رژیم دوز برای اسهال مسافرتی یا یک داروی ضد بارداری یک داروی ضد بارداری) حاوی 0.07 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.5 میلی گرم نورژستیمات. نتایج نشان داد که فارماکوکینتیک تک دوزهای اتینیل استرادیول و نورژستیمات توسط XIFAXAN تغییر نمی‌کند. یک مطالعه برچسب باز ضد بارداری خوراکی روی 39 فرد زن سالم انجام شد تا مشخص شود که آیا XIFAXAN 550 میلی گرم خوراکی سه بار در روز به مدت 7 روز، فارماکوکینتیک یک دوز یک دوز ضد بارداری خوراکی حاوی 025/0 میلی گرم اتینیل استرادیول (25 میلی گرم اتینیل استرادیول (25 میلی گرم) و NGM0 را تغییر می دهد. میانگین Cmax EE و NGM بعد از رژیم 7 روزه XIFAXAN 25% و 13% کمتر از زمانی بود که قرص ضد بارداری به تنهایی تجویز شد. میانگین مقادیر AUC متابولیت‌های فعال NGM بین 7% تا تقریبا 11% کمتر بود، در حالی که AUC EE در حضور ریفاکسیمین تغییری نکرد. ارتباط بالینی کاهش Cmax و AUC در حضور ریفاکسیمین مشخص نیست.