ریلوناسپت

ARCALYST (rilonacept) یک مسدود کننده اینترلوکین 1 است که برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان سندرم‌های دوره‌ای مرتبط با کرایوپیرین (CAPS)، از جمله سندرم خود التهابی سرماخوردگی خانوادگی (FCAS) و سندرم ماکل ولز (MWS) در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر (1.1، 14.1) حفظ بهبودی کمبود بزرگسالان در ضلع‌های 12 سال و 14.1. بیماران با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر (1.2، 14.2) درمان پریکاردیت راجعه (RP) و کاهش خطر عود در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر (1.3، 14.3)

1.1 سندرم‌های دوره‌ای مرتبط با کرایوپیرین، سندرم خود التهابی سرماخوردگی خانوادگی و سندرم Muckle-Wells. سندرم (MWS) در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر.

1.2 کمبود آنتاگونیست گیرنده IL-1 ARCALYST برای حفظ بهبودی کمبود آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین-1 (DIRA) در بزرگسالان و بیماران کودکان با وزن حداقل 10 کیلوگرم نشان داده شده است.

1.3 پریکاردیت عود کننده ARCALYST برای درمان پریکاردیت راجعه (RP) و کاهش خطر عود در بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر نشان داده شده است.

با تزریق زیر جلدی (2.1) CAPS، FCAS، MWS و RP (2.2): بزرگسالان: - دوز بارگیری: 320 میلی گرم، به صورت دو تزریق 160 میلی گرم (2 میلی لیتر) تحویل داده می شود. - دوز نگهدارنده: 160 میلی گرم (2 میلی لیتر) تزریق یک بار در هفته. بیماران کودکان 12 سال تا 17 سال: - دوز بارگیری: 4.4 میلی گرم بر کیلوگرم، حداکثر تا 320 میلی گرم، به صورت 1 یا 2 تزریق (حداکثر از 2 میلی لیتر در تزریق). - دوز نگهداری: 2.2 میلی گرم بر کیلوگرم، حداکثر تا 160 میلی گرم (2 میلی لیتر) تزریق، یک بار در هفته. DIRA (2.3): بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر: - 4.4 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 320 میلی گرم، به صورت 1 یا 2 تزریق (2 میلی لیتر در تزریق) یک بار در هفته.

2.1 اطلاعات دوز عمومی ARCALYST فقط برای استفاده زیر جلدی است.

2.2 سندروم های دوره ای مرتبط با کرایوپیرین، سندرم خود التهابی سرماخوردگی خانوادگی، سندرم ماکل ولز و پریکاردیت عود کننده بزرگسالان: درمان را با دوز بارگیری 320 میلی گرم به صورت دو تزریق زیر جلدی 2 میلی لیتری، دو تزریق زیر جلدی 160 میلی گرم در محل های مشابه، شروع کنید. دوز را با تزریق 160 میلی گرم در هفته به صورت یک بار تزریق زیر جلدی 2 میلی لیتری ادامه دهید. بیماران اطفال 12 تا 17 سال: درمان را با دوز بارگیری 4.4 میلی گرم بر کیلوگرم، تا حداکثر دوز 320 میلی گرم، به صورت یک یا دو تزریق زیر جلدی شروع کنید، که نباید از حجم تک تزریق 2 میلی لیتر در هر محل تزریق تجاوز کند. اگر دوز اولیه به صورت دو تزریق داده می شود، در همان روز در دو محل مختلف تزریق شود. دوز را با تزریق یک بار در هفته 2.2 میلی گرم بر کیلوگرم، تا حداکثر 160 میلی گرم، به صورت یک تزریق زیر جلدی، حداکثر تا 2 میلی لیتر ادامه دهید. اگر یک نوبت در هفته فراموش شد، به بیمار دستور دهید که تزریق را ظرف 7 روز پس از فراموشی دوز انجام دهد و سپس برنامه اولیه بیمار را از سر بگیرد. اگر دوز فراموش شده ظرف 7 روز تجویز نشد، به بیمار دستور دهید تا دوز را تجویز کند و برنامه جدیدی را بر اساس این تاریخ شروع کنید.

2.3 کمبود آنتاگونیست گیرنده IL-1 بزرگسالان: دوز توصیه شده ARCALYST 320 میلی گرم، یک بار در هفته، به صورت دو تزریق زیر جلدی در یک روز در دو محل مختلف با حداکثر حجم یک بار تزریق 2 میلی لیتر است. ARCALYST نباید بیشتر از یک بار در هفته تجویز شود. بیماران اطفال با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر: دوز توصیه شده ARCALYST 4.4 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 320 میلی گرم)، یک بار در هفته، به صورت یک یا دو تزریق زیر جلدی با حداکثر حجم یک بار تزریق 2 میلی لیتر است. اگر دوز به صورت دو تزریق داده می شود، هر دو را در یک روز و هر یک در محل متفاوتی تزریق کنید. هنگام تعویض از مسدود کننده IL-1 دیگر، مسدود کننده IL-1 را قطع کنید و درمان با ARCALYST را در زمان مصرف دوز بعدی شروع کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.4 آماده سازی برای تجویز قبل از تجویز زیر جلدی دارو، هر ویال تک دوز ARCALYST را با 2.3 میلی لیتر آب استریل بدون مواد نگهدارنده برای تزریق، USP (ارائه شده به طور جداگانه) بازسازی کنید.

2.5 تجویز با استفاده از روش آسپتیک، 2.3 میلی لیتر آب استریل بدون مواد نگهدارنده برای تزریق را از طریق یک سوزن 18 گیج، 1 یا 1½ اینچی متصل به سرنگ 3 میلی لیتری خارج کنید و آب استریل بدون نگهدارنده برای تزریق، USP، را به محصول دارویی تزریق کنید. سوزن و سرنگ مورد استفاده برای بازسازی با آب استریل بدون مواد نگهدارنده برای تزریق، USP، باید دور ریخته شود و نباید برای تزریق زیر جلدی استفاده شود. پس از افزودن آب استریل بدون مواد نگهدارنده برای تزریق، USP، محتویات ویال را با تکان دادن ویال به مدت تقریباً یک دقیقه و سپس اجازه دادن به آن برای یک دقیقه مجدداً ترکیب کنید. محلول 80 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر به‌دست‌آمده برای اجازه دادن به حجم خروج تا 2 میلی‌لیتر برای تزریق زیر جلدی کافی است. محلول بازسازی شده چسبناک، شفاف، بی رنگ تا زرد کم رنگ و عاری از ذرات است. قبل از تزریق، محلول بازسازی شده را از نظر هرگونه تغییر رنگ یا ذرات بررسی کنید. در صورت مشاهده محلول را دور بریزید. با استفاده از روش آسپتیک، حجم دوز توصیه شده را تا 2 میلی‌لیتر (160 میلی‌گرم) از محلول با یک سوزن جدید 18 یا 1½ اینچی که به سرنگ 3 میلی‌لیتری جدید متصل شده است، خارج کنید. برای تزریق زیر جلدی، سوزن را با یک سوزن 26 گیج ½ اینچی جایگزین کنید. هر ویال باید فقط برای یک دوز استفاده شود. پس از قطع دارو، ویال را دور بیندازید. پس از بازسازی، ARCALYST ممکن است در دمای اتاق نگهداری شود، اما آن را از نور محافظت کنید، و محلول را ظرف سه ساعت پس از بازسازی استفاده کنید. بخش های استفاده نشده ARCALYST را دور بریزید. محل های تزریق زیر جلدی مانند شکم، ران یا بازو را بچرخانید. تزریق هرگز نباید در محل هایی که کبود، قرمز، حساس یا سفت هستند انجام شود.

برای تزریق: 220 میلی گرم ریلوناسپت به عنوان پودر لیوفیلیزه سفید تا مایل به سفید برای بازسازی در ویال های تک دوز. برای تزریق: 220 میلی گرم پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی: عفونت های جدی و تهدید کننده زندگی در بیمارانی که ARCALYST مصرف می کنند گزارش شده است. درمان با ARCALYST را در بیماران مبتلا به عفونت های فعال یا مزمن شروع نکنید. اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، درمان را قطع کنید. ( 5.1 ) واکنش های حساسیت مفرط : در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، مصرف ARCALYST را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. (5.3) ایمن سازی: از واکسن های زنده خودداری کنید. واکسیناسیون های توصیه شده را قبل از شروع درمان طبق دستورالعمل فعلی به روز کنید. (5.5)

5.1 عفونت های جدی انسداد اینترلوکین 1 (IL-1) ممکن است با پاسخ ایمنی به عفونت ها تداخل ایجاد کند. درمان با داروی دیگری که از طریق مهار IL-1 عمل می‌کند با افزایش خطر عفونت‌های جدی مرتبط است و عفونت‌های جدی در بیمارانی که ARCALYST مصرف می‌کنند گزارش شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بروز عفونت در بیماران CAPS و RP در ARCALYST در مقایسه با دارونما بیشتر بود. در بخش کنترل شده مطالعه CAPS [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، عفونت شدید (برونشیت) در یک بیمار دریافت کننده ARCALYST گزارش شد. در یک مطالعه با برچسب باز در CAPS، یک بیمار مبتلا به مننژیت باکتریایی شد و درگذشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، ARCALYST به طور همزمان با مهارکننده های فاکتور نکروز تومور (TNF) تجویز نشده است. افزایش بروز عفونت های جدی با تجویز یک مسدود کننده IL-1 در ترکیب با مهارکننده های TNF همراه است. ARCALYST برای استفاده با مهارکننده های TNF توصیه نمی شود زیرا ممکن است خطر عفونت های جدی را افزایش دهد. داروهایی که با مسدود کردن TNF بر سیستم ایمنی تأثیر می‌گذارند با افزایش خطر فعال شدن مجدد سل نهفته (TB) مرتبط هستند. ممکن است مصرف داروهایی مانند ARCALYST که IL-1 را مسدود می کند، خطر ابتلا به سل یا سایر عفونت های غیر معمول یا فرصت طلب را افزایش دهد. قبل از شروع درمان با ARCALYST، به دستورالعمل‌های عملی فعلی برای ارزیابی و درمان عفونت‌های سل نهفته احتمالی مراجعه کنید. درمان با ARCALYST نباید در بیماران مبتلا به عفونت فعال یا مزمن شروع شود. اگر بیمار دچار عفونت جدی شد، ARCALYST را قطع کنید.

5.2 خطر بدخیمی تأثیر درمان با ARCALYST بر ایجاد بدخیمی ها مشخص نیست. درمان با داروهای سرکوب کننده ایمنی، از جمله ARCALYST، ممکن است منجر به افزایش خطر بدخیمی شود.

5.3 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط مرتبط با ARCALYST در کارآزمایی های بالینی رخ داده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، ARCALYST را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید.

5.4 تغییرات نمایه لیپیدی سطح کلسترول و چربی ممکن است در بیماران مبتلا به التهاب مزمن کاهش یابد. افزایش پارامترهای پروفایل لیپیدی غیر ناشتا در بیماران تحت درمان با ARCALYST در کارآزمایی‌های بالینی رخ داد. پروفایل لیپیدی بیماران را تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز، درمان های کاهش دهنده چربی را بر اساس عوامل خطر قلبی عروقی و دستورالعمل های فعلی در نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.5 ایمن سازی از آنجایی که هیچ اطلاعاتی در مورد خطرات انتقال ثانویه عفونت توسط واکسن های زنده در بیماران دریافت کننده ARCALYST در دسترس نیست، در طول درمان با ARCALYST از تجویز واکسن های زنده خودداری کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد اثربخشی واکسن در بیماران دریافت کننده ARCALYST در دسترس نیست. از آنجایی که ARCALYST ممکن است با پاسخ ایمنی طبیعی به آنتی ژن های جدید تداخل داشته باشد، واکسن ها ممکن است در بیماران دریافت کننده ARCALYST موثر نباشند. از آنجایی که انسداد IL-1 ممکن است با پاسخ ایمنی به عفونت ها تداخل داشته باشد، توصیه می شود قبل از شروع درمان با ARCALYST، بیماران بزرگسال و کودکان همه واکسن های توصیه شده را طبق دستورالعمل های ایمن سازی فعلی، از جمله واکسن پنوموکوک و واکسن آنفلوانزای غیرفعال دریافت کنند.

7.1 عامل مسدود کننده TNF و عامل مسدود کننده IL-1 مطالعات تداخل دارویی خاصی با ARCALYST انجام نشده است. مصرف همزمان داروی دیگری که IL-1 را با یک عامل مسدودکننده TNF در جمعیت بیماران دیگر مسدود می کند، با افزایش خطر عفونت های جدی و افزایش خطر نوتروپنی همراه است. تجویز همزمان ARCALYST با عوامل مسدودکننده TNF نیز ممکن است منجر به مسمومیت های مشابه شود و توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تجویز همزمان ARCALYST با سایر داروهایی که IL-1 را مسدود می کنند مورد مطالعه قرار نگرفته است. بر اساس پتانسیل تداخلات دارویی بین ریلوناسپت و IL-1ra نوترکیب، تجویز همزمان ARCALYST و سایر عواملی که IL-1 یا گیرنده های آن را مسدود می کنند توصیه نمی شود.

7.2 سوبستراهای سیتوکروم P450 تشکیل آنزیم های CYP450 توسط افزایش سطح سیتوکین ها (به عنوان مثال، IL-1) در طول التهاب مزمن سرکوب می شود. بنابراین انتظار می رود که برای مولکولی که به IL-1 متصل می شود، مانند rilonacept، تشکیل آنزیم CYP450 می تواند نرمال شود. این از نظر بالینی برای سوبستراهای CYP450 با شاخص درمانی محدود، که در آن دوز به صورت جداگانه تنظیم می شود (مانند وارفارین) مرتبط است. پس از شروع ARCALYST در بیماران تحت درمان با این نوع محصولات دارویی، نظارت درمانی بر اثر یا غلظت دارو باید انجام شود و ممکن است نیاز به تنظیم دوز فردی فرآورده دارویی داشته باشد.

هیچ گزارشی مبنی بر مصرف بیش از حد با ARCALYST گزارش نشده است. حداکثر دوزهای هفتگی تا 320 میلی گرم به صورت زیر جلدی تا حدود 18 ماه در تعداد کمی از بیماران مبتلا به CAPS و تا 6 ماه در بیماران با اندیکاسیون تایید نشده در کارآزمایی های بالینی بدون شواهدی از سمیت های محدود کننده دوز تجویز شده است. علاوه بر این، ARCALYST که به صورت داخل وریدی در دوزهای حداکثر 2000 میلی گرم در ماه در یک جمعیت بیمار دیگر تا شش ماه داده می شد، بدون سمیت های محدود کننده دوز تحمل شد. حداکثر مقدار ARCALYST که می تواند به طور ایمن تجویز شود مشخص نشده است. در صورت مصرف بیش از حد، توصیه می شود که بیمار از نظر هر گونه علائم یا علائم واکنش یا عوارض جانبی تحت نظر باشد و بلافاصله درمان علامتی مناسب انجام شود.

خلاصه خطر پیامدهای نادر حاملگی گزارش شده پس از بازاریابی و از آزمایشات بالینی، با استفاده بسیار محدود از ARCALYST در زنان باردار، برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. ممکن است خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با سندرم های دوره ای مرتبط با کرایوپیرین (CAPS) وجود داشته باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در یک مطالعه تولیدمثل حیوانی، تجویز زیر جلدی ریلوناسپت به میمون‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی با از دست دادن قرار گرفتن در معرض دارو با پیشرفت مطالعه، به دلیل تشکیل آنتی‌بادی ضد دارو در همه دوزها، پیچیده بود، اما افزایش وابسته به دوز در مواجهه همچنان مشهود بود. هیچ اثر مرتبط با درمان بر بقای جنین یا ایجاد ناهنجاری ها با دوزهای تا 11 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) وجود نداشت. افزایش بروز دنده های کمری، یک تنوع اسکلتی، در جنین ها با دوزهای تقریباً 2 برابر MRHD و بالاتر مشاهده شد که در هر دو حیوان شاهد و پایگاه داده کنترل تاریخی کمی بیشتر از بروز بود (به داده ها مراجعه کنید). یافته‌هایی از همجوشی متعدد و عدم وجود دنده‌ها و بدنه‌ها و قوس‌های مهره‌های قفسه سینه در یک جنین از تنها میمون باردار با قرار گرفتن در معرض rilonacept در طول دوره بعدی بارداری همراه با دوز تقریباً 6 برابر MRHD وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). رابطه این یافته‌ها در یک جنین منفرد با درمان دارویی نامشخص بود، زیرا این یافته‌ها در جنین‌های میمون‌های باردار که در طول دوره ارگان‌زایی مرتبط با دوز تقریباً 11 برابر MRHD در معرض ریلوناسپت بیشتری قرار داشتند، مشهود نبود. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری داده های منتشر شده نشان می دهد که افزایش سطح اینترلوکین (IL)-1β در مادر، که باعث ایجاد التهاب در CAPS می شود، ممکن است با زایمان زودرس مرتبط باشد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، میمون‌های سینومولگوس باردار ریلوناسپت را در دوزهای زیر جلدی 0، 5، 15 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم دریافت کردند که دو بار در هفته از روزهای حاملگی 20 تا 48 بارداری تجویز می‌شد. قرار گرفتن در معرض هنوز مشهود بود. هیچ اثر مرتبط با درمان روی بقای جنین یا ایجاد ناهنجاری‌ها با دوزهای تا 11 برابر MRHD (بر اساس mg/kg با دوزهای زیر جلدی مادر تا 30 mg/kg) وجود نداشت. افزایش بروز دنده‌های کمری، یک تغییر اسکلتی، در جنین‌ها با دوزهای تقریباً 2 برابر MRHD و بالاتر (بر اساس mg/kg با دوزهای زیر جلدی مادری 5 mg/kg و بالاتر) مشاهده شد که در هر دو حیوان شاهد و پایگاه داده کنترل تاریخی کمی بیشتر از بروز بود. یافته‌هایی از همجوشی متعدد و عدم وجود دنده‌ها و بدنه‌ها و قوس‌های مهره‌های سینه‌ای در یک جنین از تنها میمون باردار با قرار گرفتن در معرض ریلوناسپت در طول دوره بعدی بارداری همراه با دوز 6 برابر MRHD (بر اساس mg/kg با دوز زیر جلدی مادر 15 mg/kg) وجود داشت. ارتباط این یافته‌ها در یک جنین منفرد با درمان دارویی نامشخص بود، زیرا این یافته‌ها در جنین‌های میمون‌های باردار که در طول دوره ارگانوژنز بیشتر در معرض ریلوناسپت قرار داشتند، همراه با دوز تقریباً 11 برابر MRHD (بر اساس mg/kg با دوز زیر جلدی مادر 30 mg/kg) مشهود نبود. تمام دوزهای ریلوناسپت سطح سرمی استرادیول مادر را در مقایسه با گروه کنترل تا 64 درصد کاهش داد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در مدل موش با استفاده از آنالوگ موش ریلوناسپت (دوزهای زیر جلدی 0، 20، 100 یا 200 میلی گرم بر کیلوگرم)، افزایش اندکی در تعداد مرده زایی در سدهایی که با mg/kg 200 سه بار در هفته درمان شده بودند، مشاهده شد.

سندرم های دوره ای مرتبط با کرایوپیرین (CAPS) و پریکاردیت مکرر (RP) ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان مبتلا به CAPS و RP زیر 12 سال ثابت نشده است. شش بیمار اطفال مبتلا به CAPS بین سنین 12 تا 16 با ARCALYST با دوز زیر جلدی هفتگی 2.2 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 160 میلی گرم) به مدت 24 هفته در طول مرحله گسترش برچسب باز تحت درمان قرار گرفتند. این بیماران در نمرات علائم و نشانگرهای عینی التهاب (مانند آمیلوئید A سرم و پروتئین واکنشی C) نسبت به سطح اولیه بهبودی نشان دادند. عوارض جانبی شامل واکنش‌های محل تزریق و علائم تنفسی فوقانی بود که معمولاً در بیماران بزرگسال دیده می‌شد. سطوح پایین دارو برای چهار بیمار کودک اندازه گیری شده در پایان فاصله دوز هفتگی (میانگین 20 میکروگرم در میلی لیتر، محدوده 3.6 تا 33 میکروگرم در میلی لیتر) مشابه آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مبتلا به CAPS مشاهده شد (میانگین 24 میکروگرم در میلی لیتر، محدوده 7 تا 56 میکروگرم در میلی لیتر). در مطالعه فاز 3 RHAPSODY، 7 بیمار 12 تا 17 ساله با ARCALYST به صورت زیر جلدی با دوز بارگیری اولیه 4.4 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 320 میلی گرم) و سپس 2.2 میلی گرم بر کیلوگرم (تا حداکثر 160 میلی گرم) در هفته تحت درمان قرار گرفتند. این بیماران به مدت متوسط ​​15 هفته تحت درمان قرار گرفتند. هیچ تفاوت آشکاری در اثربخشی، ایمنی یا تحمل در بین گروه‌های سنی وجود نداشت. هنگامی که در پستانداران باردار تجویز می شود، درمان با ریلوناسپت ممکن است به تغییرات در استخوان سازی استخوان در جنین کمک کرده باشد. مشخص نیست که آیا ARCALYST رشد استخوان را در بیماران اطفال تغییر می دهد یا خیر. بیماران اطفال تحت درمان با ARCALYST باید تحت نظارت مناسب برای رشد و تکامل قرار گیرند. [نگاه کنید به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)] کمبود آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین-1 (DIRA) ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان مبتلا به DIRA با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر ثابت شده است [به واکنش های جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی ARCALYST در بیماران کودکان با وزن کمتر از 10 کیلوگرم برای حفظ بهبودی DIRA ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما، 78 بیمار که به صورت تصادفی تحت درمان با ARCALYST قرار گرفتند، 65 سال سن داشتند و 6 بیمار بالای 75 سال سن داشتند. در کارآزمایی بالینی CAPS، اثربخشی، ایمنی و تحمل به طور کلی در بیماران مسن در مقایسه با بزرگسالان جوان مشابه بود. با این حال، تنها ده بیمار ≥ 65 سال در کارآزمایی شرکت کردند. در یک مطالعه با برچسب باز روی CAPS، یک زن 71 ساله به مننژیت باکتریایی مبتلا شد و درگذشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعه بالینی به نظر نمی‌رسد که سن تأثیر قابل‌توجهی بر غلظت‌های پایین در حالت پایدار داشته باشد.

ریلوناسپت یک پروتئین همجوشی دیمری است که از حوزه های اتصال به لیگاند در بخش های خارج سلولی جزء گیرنده اینترلوکین-1 انسانی (IL-1R1) و پروتئین کمکی گیرنده IL-1 (IL-1RAcP) به صورت خطی به بخش Fc IgG1 انسانی متصل شده است. وزن مولکولی ریلوناسپت تقریباً 251 کیلو دالتون است. Rilonacept در سلول های تخمدان همستر چینی نوترکیب (CHO) بیان می شود. ARCALYST در ویال های تک دوز حاوی پودر لیوفیلیزه استریل سفید تا مایل به سفید عرضه می شود. هر ویال ARCALYST باید با 2.3 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP بازسازی شود. حجمی تا 2 میلی‌لیتر قابل برداشت است که برای تزریق 160 میلی‌گرم فقط برای تزریق زیر جلدی طراحی شده است. محلول به دست آمده چسبناک، شفاف، بی رنگ تا زرد کم رنگ و اساساً عاری از ذرات است. هر ویال حاوی 220 میلی گرم ریلوناسپت است. پس از بازسازی، هر ویال حاوی ریلوناسپت (80 میلی گرم در میلی لیتر)، گلیسین (10 میلی گرم در میلی لیتر)، هیستیدین (46 میلی مولار)، ال آرژنین (50 میلی مولار)، پلی اتیلن گلیکول 3350 (30 میلی گرم در میلی لیتر) و ساکارز (20 میلی گرم در میلی لیتر) با pH 5/6 است. هیچ ماده نگهدارنده ای وجود ندارد.

12.1 مکانیسم عمل Rilonacept یک تله سیتوکین اینترلوکین-1 آلفا (IL-1α) و اینترلوکین-1 بتا (IL-1β) است. ریلوناسپت سیگنالینگ IL-1 را با عمل به عنوان یک گیرنده طعمه محلول که هم IL-1α و هم IL-1β را متصل می کند و از تعامل آن با گیرنده های سطح سلولی جلوگیری می کند، مسدود می کند. Rilonacept همچنین به آنتاگونیست گیرنده اینترلوکین 1 (IL-1ra) متصل می شود. ثابت تفکیک تعادل برای اتصال ریلوناسپت به IL-1α، IL-1β، و IL-1ra به ترتیب 1.4 pM، 0.5 pM و 6.1 pM بود. CAPS به سندرم های ژنتیکی نادری اشاره دارد که عموماً به دلیل جهش در ژن NLRP-3 [دامنه اتصال به نوکلئوتید، خانواده غنی از لوسین (NLR)، دامنه پیرین حاوی 3] ژن (همچنین به عنوان سندرم خود التهابی ناشی از سرما-1 [CIAS1] شناخته می شود) ایجاد می شود. اختلالات CAPS در یک الگوی اتوزومال غالب به ارث می رسد و فرزندان پسر و ماده به یک اندازه تحت تأثیر قرار می گیرند. ویژگی های مشترک در همه اختلالات عبارتند از تب، بثورات کهیر مانند، آرترالژی، میالژی، خستگی و ملتحمه. در بیشتر موارد، التهاب در CAPS با جهش در ژن NLRP-3، که پروتئین کرایوپیرین، جزء مهمی از التهاب را کد می کند، همراه است. کرایوپیرین پروتئاز کاسپاز 1 را تنظیم می کند و فعال شدن اینترلوکین 1 بتا (IL-1β) را کنترل می کند. جهش در NLRP-3 منجر به التهاب بیش از حد فعال می شود که منجر به آزاد شدن بیش از حد IL-1β فعال می شود که باعث التهاب می شود. DIRA یک اختلال خود التهابی و اتوزومال مغلوب است که به دلیل از دست دادن جهش های عملکردی در ژن IL1RN ایجاد می شود، که آنتاگونیست گیرنده IL-1 (IL-1ra) را کد می کند، که منجر به سیگنال دهی بدون مخالفت سیتوکین های پیش التهابی IL-1α و IL-1β از طریق گیرنده IL-1 می شود. اینترلوکین 1 (IL-1) یک سایتوکین کلیدی است که پاتوفیزیولوژی بسیاری از فرآیندهای التهابی را واسطه می کند و به عنوان یک عامل ایجاد کننده پریکاردیت نقش دارد. IL-1α و IL-1β به گیرنده سطح سلولی بیان شده جهانی، گیرنده IL-1 نوع 1 متصل می شوند و باعث ایجاد آبشاری از واسطه های التهابی می شوند. IL-1α از پیش ساخته شده توسط سلول های پریکارد آسیب دیده/ ملتهب آزاد می شود و ممکن است به حفظ و تقویت التهاب از طریق فعال سازی التهاب NLRP3 کمک کند، که سپس با تولید IL-1β در یک سیستم تقویت آبشاری، پاسخ التهابی را افزایش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک پروتئین واکنشی C (CRP) و آمیلوئید A سرم (SAA) شاخص های فعالیت بیماری التهابی هستند که در بیماران مبتلا به CAPS افزایش می یابد. افزایش SAA با ایجاد آمیلوئیدوز سیستمیک در بیماران مبتلا به CAPS همراه است. در مقایسه با دارونما، درمان با ARCALYST منجر به کاهش مداوم از سطح پایه در میانگین سرمی CRP و SAA به سطوح نرمال در طول کارآزمایی بالینی شد. ARCALYST همچنین میانگین SAA را از سطوح بالا نرمال کرد. CRP همچنین نشانگر التهاب در DIRA است. حفظ کاهش CRP در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران کودکان مبتلا به DIRA مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. CRP همچنین یک شاخص شناخته شده التهاب در پریکاردیت است. درمان با rilonacept در یک کارآزمایی بالینی با RP مشاهده شد که با رفع اپیزودهای پریکاردیت حاد، از جمله کاهش سریع و مداوم CRP، با میانگین زمان تا عادی شدن 7 روز مرتبط است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

12.3 فارماکوکینتیک متوسط ​​سطوح پایین ریلوناسپت تقریباً 24 میکروگرم در میلی لیتر در حالت پایدار پس از دوزهای زیر جلدی 160 میلی گرم هفتگی تا 48 هفته در بیماران مبتلا به CAPS بود. به نظر می رسد که وضعیت پایدار تا 6 هفته به دست می آید. متوسط ​​سطوح پایین ریلوناسپت تقریباً 23 میکروگرم در میلی لیتر در حالت پایدار بود و نیمه عمر گردش خون در داخل بدن تقریباً 7 روز پس از دوز بارگیری 320 میلی گرم و دوز زیر جلدی 160 میلی گرم هفتگی تا 36 هفته در بیماران مبتلا به RP بود. به نظر می رسد که وضعیت پایدار تقریباً تا 2 هفته به دست می آید. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی در دسترس نیست. مطالعه خاصی برای ارزیابی اثر سن، جنسیت یا وزن بدن بر قرار گرفتن در معرض ریلوناسپت انجام نشد. بر اساس داده‌های محدود به‌دست‌آمده از فاز 3 مطالعه RHAPSODY، غلظت‌های پایین حالت پایدار بین بیماران مرد و زن مشابه بود. به نظر نمی رسد سن (26 تا 78 سال) و وزن بدن (50 تا 120 کیلوگرم) تأثیر معنی داری بر غلظت های پایین ریلوناسپت داشته باشد. اثر نژاد به دلیل تعداد کم بیماران غیر قفقازی در برنامه‌های CAPS و RP ارزیابی نشده است که نشان دهنده اپیدمیولوژی این بیماری‌ها است. در بیماران اطفال مبتلا به DIRA (سن 3 تا 6 سال و وزن بدن 12.7 تا 19.9 کیلوگرم) که دوزهای زیر جلدی هفتگی 4.4 میلی گرم بر کیلوگرم ARCALYST دریافت کردند، میانگین سطوح پایین در حالت پایدار از 63.5 تا 74.0 میلی گرم در میلی لیتر در طول دوره 4 ماهه درمان با STLY از 6 تا CA متغیر بود.

Rilonacept is an interleukin-1 alpha (IL-1α) and interleukin-1 beta (IL-1β) cytokine trap. Rilonacept blocks IL-1 signaling by acting as a soluble decoy receptor that binds both IL-1α and IL-1β and prevents its interaction with cell surface receptors. Rilonacept also binds interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra). The equilibrium dissociation constants for rilonacept binding to IL-1α, IL-1β, and IL-1ra were 1.4 pM, 0.5 pM, and 6.1 pM, respectively. CAPS refers to rare genetic syndromes generally caused by mutations in the NLRP-3 [nucleotide-binding domain, leucine rich family (NLR), pyrin domain containing 3] gene (also known as Cold-Induced Autoinflammatory Syndrome-1 [ CIAS1 ]). CAPS disorders are inherited in an autosomal dominant pattern with male and female offspring equally affected. Features common to all disorders include fever, urticaria-like rash, arthralgia, myalgia, fatigue, and conjunctivitis. In most cases, inflammation in CAPS is associated with mutations in the NLRP-3 gene, which encodes the protein cryopyrin, an important component of the inflammasome. Cryopyrin regulates the protease caspase-1 and controls the activation of interleukin-1 beta (IL-1β). Mutations in NLRP-3 result in an overactive inflammasome, resulting in excessive release of activated IL-1β that drives inflammation. DIRA is an autoinflammatory, autosomal recessive disorder caused by loss of function mutations in the IL1RN gene, which encodes IL-1 receptor antagonist (IL-1ra), resulting in unopposed signaling of the proinflammatory cytokines IL-1α and IL-1β through the IL-1 receptor. Interleukin-1 (IL-1) is a key cytokine that mediates the pathophysiology of many inflammatory processes, and it has been implicated as a causative factor in pericarditis. IL-1α and IL-1β bind to the universally expressed cell surface receptor, IL-1 Receptor type-1, triggering a cascade of inflammatory mediators. Pre-formed IL-1α is released by damaged/inflamed pericardial cells and may contribute to the maintenance and amplification of inflammation via activation of the NLRP3 inflammasome, which then augments the inflammatory response by production of IL-1β in a cascade amplification system.

C-Reactive Protein (CRP) and Serum Amyloid A (SAA) are indicators of inflammatory disease activity that are elevated in patients with CAPS. Elevated SAA has been associated with the development of systemic amyloidosis in patients with CAPS. Compared to placebo, treatment with ARCALYST resulted in sustained reductions from baseline in mean serum CRP and SAA to normal levels during the clinical trial. ARCALYST also normalized mean SAA from elevated levels. CRP is also an indicator of inflammation in DIRA. Maintenance of CRP reduction was observed in a clinical trial of pediatric patients with DIRA [see Clinical Studies (14.2) ] . CRP is also a recognized indicator of inflammation in pericarditis. Treatment with rilonacept was observed in a clinical trial with RP to be associated with resolution of acute pericarditis episodes, including rapid and sustained reduction in CRP, with a median time to normalization of 7 days [see Clinical Studies (14.3) ].

The average trough levels of rilonacept were approximately 24 mcg/mL at steady state following weekly subcutaneous doses of 160 mg for up to 48 weeks in patients with CAPS. The steady state appeared to be reached by 6 weeks. The average trough levels of rilonacept were approximately 23 mcg/mL at steady state, and the circulation half-life in vivo was approximately 7 days following a 320 mg loading dose and weekly subcutaneous doses of 160 mg for up to 36 weeks in patients with RP. Steady state appeared to be reached by approximately 2 weeks. No pharmacokinetic data are available in patients with hepatic or renal impairment. No specific study was conducted to evaluate the effect of age, gender, or body weight on rilonacept exposure. Based on limited data obtained from the Phase 3 study RHAPSODY, steady state trough concentrations were similar between male and female patients. Age (26 to78 years) and body weight (50 to120 kg) did not appear to have a meaningful effect on trough rilonacept concentrations. The effect of race has not been assessed because of low numbers of non-Caucasian patients in the CAPS and RP programs, reflecting the epidemiology of these diseases. In pediatric patients with DIRA (3 to 6 years of age and body weight 12.7 to 19.9 kg) who received weekly subcutaneous doses of 4.4 mg/kg of ARCALYST, the average steady-state trough levels ranged from 63.5 to 74.0 mg/mL during the period of 6 to 24 months from the start of treatment with ARCALYST.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Long-term animal studies have not been performed to evaluate the carcinogenic potential of rilonacept. A murine analog of rilonacept had no effects on fertility and reproductive performance in male and female mice at subcutaneous doses up to 200 mg/kg three times per week.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Assessment of Patient's or Caregiver's Administration of ARCALYST : The first injection of ARCALYST should be performed under the supervision of a qualified healthcare professional. If a patient or caregiver is to administer ARCALYST, instruct them on aseptic reconstitution of the lyophilized product and injection technique. The ability to inject subcutaneously should be assessed to ensure proper administration of ARCALYST, including rotation of injection sites. ( See Patient Information Leaflet for ARCALYST ® ). ARCALYST should be reconstituted with preservative-free Sterile Water for Injection to be provided by the pharmacy. If the total volume of dose needed is greater than 2 mL, provide instruction about how to divide the total dose and how to administer the 2 injections. Remind patients to discard vials with unused product. A sharps disposal container should be used for disposal of vials, needles and syringes. Instruct patients or caregivers in proper vial, syringe, and needle disposal, and they should be cautioned against reuse of these items [see Dosage and Administration (2.5) ] . Injection-site Reactions : Explain to patients that almost half of the patients in the clinical trials experienced a reaction at the injection site. Injection-site reactions may include pain, erythema, swelling, pruritus, bruising, mass, inflammation, dermatitis, edema, urticaria, vesicles, warmth, and hemorrhage. Caution patients to avoid injecting into an area that is already swollen or red. Any persistent reaction should be brought to the attention of the prescribing physician [see Adverse Reactions (6.1) ] . Infections : Caution patients that ARCALYST has been associated with serious, life-threatening infections, and not to initiate treatment with ARCALYST if they have a chronic or active infection. Advise patients to contact their healthcare professional immediately if they develop an infection after starting ARCALYST. Treatment with ARCALYST should be discontinued if a patient develops a serious infection. Advise patients not to take any IL-1 blocking drug, including ARCALYST, if they are also taking a drug that blocks TNF such as etanercept, infliximab, or adalimumab. Use of ARCALYST with other IL-1 blocking agents, such as anakinra, is not recommended [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Vaccinations : Prior to initiation of therapy with ARCALYST, review the vaccination history with adult and pediatric patients, parent(s), and/or caregiver relative to current medical guidelines for vaccine use, including taking into account the potential of increased risk of infection during treatment with ARCALYST [see Warnings and Precautions (5.5) ] .

Store refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F) in the original carton to protect from light. Do not use beyond the date stamped on the label. After reconstitution, ARCALYST may be kept at room temperature, protected from light [see Dosage and Administration (2.5) ].