ریلپیویرین

• یک قرص 25 میلی گرمی ریلپیویرین یک بار در روز همراه با غذا برای بیماران با وزن حداقل 35 کیلوگرم مصرف می شود. (2.2)
• به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک، قرص های ریلپیویرین و قرص های EDURANT PED را بر اساس میلی گرم در میلی گرم جایگزین سوسپانسیون خوراکی نکنید. (2.1، 5.6)
• در صورت استفاده همراه با کابوتگراویر، اطلاعات کامل نسخه را برای اطلاعات دوز مشاهده کنید. (2.6)
• برای بیماران حامله ای که قبلاً از رژیم ریلپیویرین ثابت قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی لیتر) دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران کودکان با وزن بیش از 35 کیلوگرم یک قرص 25 میلی گرمی یک بار در روز به صورت خوراکی همراه با غذا مصرف می شود. ( 2.5 , 12.3 )
• مصرف همزمان ریفابوتین: دو قرص 25 میلی گرمی ریلپیویرین را یک بار در روز همراه با غذا در طول مدت مصرف همزمان ریفابوتین مصرف کنید. (2.7)

2.1 نمای کلی از شکل دوز قرص های ریلپیویرین در موارد زیر موجود است:

• قرص Rilpivirine 25 میلی گرم روکش فیلم برای بزرگسالان و بیماران کودکان با وزن حداقل 35 کیلوگرم. به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک، قرص های ریلپیویرین و قرص های EDURANT PED را بر اساس میلی گرم در میلی گرم جایگزین سوسپانسیون خوراکی نکنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. قرص های ریلپیویرین را یک بار در روز همراه با غذا همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اطلاعات بیشتر در مورد استفاده در کودکان برای قرص Edurant (Rilpivirine) Janssen Products LP تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال ساده، دوز توصیه شده ریلپیویرین در بیماران بزرگسال یک قرص 25 میلی گرمی خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران کودکان 12 ساله و مسن تر و با وزن حداقل 35 کیلوگرم بدون درمان، دوز توصیه شده قرص ریلپیویرین در کودکان 12 سال و بالاتر و با وزن حداقل 35 کیلوگرم بر اساس وزن بدن است (جدول 1 را ببینید). قرص های ریلپیویرین باید به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف شوند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 1: دوز توصیه شده قرص ریلپیویرین برای بیماران اطفال وزن بدن (کیلوگرم) قرص ریلپیویرین 25 میلی گرم مجموع دوز روزانه بیش از 35 کیلوگرم 1 قرص 25 میلی گرمی ریلپیویرین یک بار در روز اطلاعات اضافی در مورد استفاده در کودکان برای Janssen Products LP's Edvirant قرص (R. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.5 دوز توصیه شده در دوران بارداری برای بیماران حامله ای که قبلاً از رژیم ریلپیویرین ثابت قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده اند (HIV-1 RNA کمتر از 50 کپی در هر میلی لیتر) دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 35 کیلوگرم یک 25 میلی گرم در روز با یک قرص است. برای توصیه های دوز برای بیماران اطفال به جدول 1 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید] مواجهه کمتری با ریلپیویرین در دوران بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اطلاعات بیشتر در مورد استفاده در کودکان برای قرص Edurant (Rilpivirine) Janssen Products LP تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.6 دوز توصیه شده در ترکیب با کابوتگراویر در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و بزرگتر و وزن حداقل 35 کیلوگرم با اطلاعات تجویزی برای CABENUVA (سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش کابوتگراویر؛ ریلپیویرین قابل تزریق قابل تزریق قبل از تزریق مجدد) درمان با CABENUVA مناسب است. دوز خوراکی سرب برای ارزیابی تحمل ریلپیویرین، سرب خوراکی باید به مدت تقریباً 1 ماه (حداقل 28 روز) برای ارزیابی تحمل ریلپیویرین قبل از شروع CABENUVA استفاده شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 25 میلی گرمی ریلپیویرین در ترکیب با یک قرص 30 میلی گرمی ووکابریا (کابوتگراویر) است. ریلپیویرین را با VOCABRIA (کابوتگراویر) به صورت خوراکی یک بار در روز تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از آنجایی که ریلپیویرین در ترکیب با VOCABRIA (کابوتگراویر) نشان داده می شود، اطلاعات مربوط به تجویز قرص VOCABRIA (cabotegravir) نیز باید مورد توجه قرار گیرد. آخرین دوز خوراکی باید در همان روز شروع تزریق با CABENUVA مصرف شود. دوز خوراکی برای جایگزینی تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی شده CABENUVA تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی شده برای بیماران در برنامه دوز ماهانه اگر بیمار قصد دارد یک تزریق برنامه‌ریزی شده ماهانه CABENUVA را بیش از ۷ روز از دست بدهد، برای جایگزینی ویزیت‌های تزریق فراموش‌شده، درمان خوراکی روزانه را حداکثر تا ۲ ماه انجام دهید. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 25 میلی گرمی ریلپیویرین و یک قرص 30 میلی گرمی ووکابریا (کابوتگراویر) است. ریلپیویرین را با VOCABRIA (کابوتگراویر) تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید. اولین دوز درمان خوراکی باید تقریباً همزمان با تزریق از دست رفته برنامه ریزی شده شروع شود و تا روز شروع مجدد دوز تزریق ادامه یابد. برای درمان خوراکی با ریلپیویرین و VOCABRIA با مدت زمان بیش از 2 ماه، یک رژیم خوراکی جایگزین توصیه می شود که ممکن است شامل ریلپیویرین باشد. اطلاعات کامل تجویز برای CABENUVA را برای از سرگیری دوز تزریق ماهانه مشاهده کنید. تزریقات از دست رفته برنامه ریزی شده برای بیماران در برنامه دوز هر 2 ماه اگر بیمار قصد دارد تزریق برنامه ریزی شده هر 2 ماه CABENUVA را بیش از 7 روز از دست بدهد، درمان خوراکی روزانه را به مدت حداکثر 2 ماه انجام دهید تا جایگزین 1 تزریق برنامه ریزی شده هر 2 ماه یکبار شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 25 میلی گرمی ریلپیویرین و یک قرص 30 میلی گرمی ووکابریا (کابوتگراویر) است. ریلپیویرین را با VOCABRIA (کابوتگراویر) تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید. اولین دوز درمان خوراکی باید تقریباً همزمان با تزریق از دست رفته برنامه ریزی شده شروع شود و تا روز شروع مجدد دوز تزریق ادامه یابد. برای درمان خوراکی با ریلپیویرین و VOCABRIA با مدت زمان بیش از 2 ماه، یک رژیم خوراکی جایگزین توصیه می شود که ممکن است شامل ریلپیویرین باشد. اطلاعات کامل تجویز برای CABENUVA را برای از سرگیری دوز تزریق هر 2 ماه مشاهده کنید.

2.7 دوز توصیه شده با ریفابوتین در صورت تجویز همزمان ریفابوتین، دوز ریلپیویرین باید به 50 میلی گرم (دو قرص 25 میلی گرمی) یک بار در روز، همراه با غذا مصرف شود. هنگامی که مصرف همزمان ریفابوتین متوقف می شود، دوز ریلپیویرین باید به 25 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد که همراه با غذا مصرف شود [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. توجه داشته باشید که استفاده از CABENUVA (سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش کابوتگراویر؛ سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین) با ریفابوتین منع مصرف دارد. برای جزئیات بیشتر به برچسب زدن CABENUVA مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد: واکنش های شدید پوستی و حساسیت بیش از حد در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، با رژیم های حاوی ریلپیویرین. در صورت ایجاد حساسیت مفرط یا راش با علائم سیستمیک یا افزایش بیوشیمی سرم کبدی، فوراً درمان را قطع کنید و وضعیت بالینی از جمله بیوشیمی سرم کبد را به دقت کنترل کنید. (5.1)
• سمیت کبدی: عوارض جانبی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی، از جمله عفونت همزمان ویروس هپاتیت B یا C، یا در بیماران با افزایش سطح ترانس آمینازها گزارش شده است. چند مورد سمیت کبدی در بیمارانی که هیچ بیماری کبدی از قبل وجود نداشته اند رخ داده است. تست های عملکرد کبد را قبل و در طول درمان با ریلپیویرین در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی، مانند عفونت همزمان ویروس هپاتیت B یا C، یا افزایش قابل توجه ترانس آمیناز، کنترل کنید. همچنین نظارت بر تست های عملکرد کبد در بیماران بدون اختلال عملکرد کبدی یا سایر عوامل خطر را در نظر بگیرید. (5.2)
• اختلالات افسردگی: اختلالات افسردگی شدید گزارش شده است. ارزیابی فوری پزشکی برای اختلالات افسردگی شدید توصیه می شود. (5.3)
• بیماران ممکن است به سندرم بازسازی سیستم ایمنی مبتلا شوند. (5.5)

5.1 واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد واکنش های شدید پوستی و حساسیت بیش از حد در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، با رژیم های حاوی ریلپیویرین. در حالی که برخی از واکنش‌های پوستی با علائم اساسی مانند تب همراه بود، سایر واکنش‌های پوستی با اختلال عملکرد ارگان‌ها، از جمله افزایش بیوشیمی سرم کبدی همراه بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، راش‌های مرتبط با درمان با حداقل شدت درجه 2 در 3 درصد از افراد دریافت کننده ریلپیویرین گزارش شد. بثورات درجه 4 گزارش نشد. به طور کلی، بیشتر بثورات درجه 1 یا 2 بودند و در چهار تا شش هفته اول درمان رخ دادند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1 و 6.2) مراجعه کنید. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی یا حساسیت مفرط، از جمله، اما نه محدود به، راش یا بثورات شدید همراه با تب، تاول، درگیری مخاط، ملتحمه، ادم صورت، آنژیوادم، هپاتیت یا ائوزینوفیلی، فوراً مصرف ریلپیویرین را قطع کنید. وضعیت بالینی از جمله پارامترهای آزمایشگاهی باید کنترل شود و درمان مناسب باید شروع شود.

5.2 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی ریلپیویرین دریافت می کنند گزارش شده است. بیماران مبتلا به عفونت زمینه ای ویروس هپاتیت B یا C، یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها قبل از درمان ممکن است در معرض افزایش خطر تشدید یا توسعه افزایش ترانس آمیناز با استفاده از ریلپیویرین باشند. چند مورد از مسمومیت کبدی در بیماران بزرگسالی که رژیم حاوی ریلپیویرین دریافت می‌کنند و هیچ بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی نداشتند، گزارش شده است. انجام آزمایش های آزمایشگاهی مناسب قبل از شروع درمان و نظارت بر سمیت کبدی در طول درمان با ریلپیویرین در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی مانند عفونت ویروسی هپاتیت B یا C، یا در بیمارانی که قبل از شروع درمان افزایش قابل توجهی در ترانس آمینازها دارند، توصیه می شود. نظارت بر آنزیم های کبدی نیز باید برای بیماران بدون اختلال عملکرد کبدی یا سایر عوامل خطر در نظر گرفته شود.

5.3 اختلالات افسردگی واکنش نامطلوب اختلالات افسردگی (خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، افکار خودکشی) با ریلپیویرین گزارش شده است. بیماران مبتلا به علائم افسردگی شدید باید به دنبال ارزیابی فوری پزشکی باشند تا احتمال مرتبط بودن علائم با ریلپیویرین را ارزیابی کنند و در این صورت، تعیین کنند که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر. در طول کارآزمایی فاز 3 در بزرگسالان (N = 1368) تا هفته 96، بروز اختلالات افسردگی (بدون در نظر گرفتن علت، شدت) در بین ریلپیویرین (n=686) یا efavirenz (n=682) به ترتیب 9% و 8% گزارش شد. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) برای هر دو ریلپیویرین و افاویرنز 1 درصد بود. بروز قطع مصرف به دلیل اختلالات افسردگی در بین ریلپیویرین یا افاویرنز در هر بازو 1% بود. افکار خودکشی در 4 نفر در هر بازو و اقدام به خودکشی در 2 نفر در بازوی ریلپیویرین گزارش شد. در طول کارآزمایی فاز 2 در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (N = 36) که ریلپیویرین را طی 48 هفته دریافت کردند، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) 19.4٪ (7/36) بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) 5.6 درصد (2/36) بود. هیچ یک از افراد به دلیل اختلالات افسردگی قطع نکردند. افکار خودکشی و اقدام به خودکشی در 1 نفر گزارش شد.

5.4 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان ریلپیویرین و سایر داروها ممکن است منجر به تداخل دارویی بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به [دوز و تجویز (2.7)، موارد منع مصرف (4) و داروها شود.

• از دست دادن اثر درمانی ریلپیویرین و ایجاد مقاومت احتمالی. در افراد سالم، 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز (3 بار و 12 برابر دوز در ریلپیویرین) نشان داده شده است که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کند. در صورت مصرف همزمان با دارویی که به عنوان خطر ابتلا به تورساد د پوینتز شناخته می شود، جایگزین های ریلپیویرین را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. جدول 6 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با ریلپیویرین در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان مرور کنید.

5.5 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله ريل پيويرين درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی یا سل) پاسخ التهابی بدهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.6 فرمولاسیون های مختلف قابل تعویض نیستند Rilpivirine و EDURANT PED پروفایل های فارماکوکینتیک متفاوتی دارند و بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند. دوز نادرست یک فرمول معین ممکن است منجر به مصرف کم دارو و از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت احتمالی یا عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از مواجهه بیشتر با ریلپیویرین شود. اطلاعات اضافی در مورد استفاده در کودکان برای قرص های ادورانت (ریلپیویرین) Janssen Products LP's تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

ریلپی‌ویرین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP)3A متابولیزه می‌شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می‌کنند ممکن است بر کلیرانس ریلپی‌ویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان ریلپیویرین و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین یا به کلاس NNRTI شود. مصرف همزمان ریلپیویرین و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود. مصرف همزمان ریلپیویرین با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین یا به کلاس NNRTI شود. ریلپیویرین در دوزهای توصیه شده احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. جدول 6 تداخلات دارویی ثابت و بالقوه مهم دیگر را نشان می دهد که بر اساس آنها ممکن است تغییرات در دوز یا رژیم ریلپیویرین و/یا داروی تجویز شده همزمان توصیه شود. داروهایی که برای تجویز همزمان با ریلپیویرین توصیه نمی شوند نیز در جدول 6 آمده اند [به دوز و نحوه تجویز (2)، موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 6: تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر: تغییرات در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش بینی شده توصیه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] ↑=افزایش، ↓=کاهش، ↔=عدم تغییر * تعامل بین ریلپیویرین و دارو در یک مطالعه بالینی ارزیابی شد. سایر تداخلات دارویی و دارویی نشان داده شده پیش بینی شده است. † این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. توصیه دوز برای دوزهای توصیه شده ریلپیویرین یک بار در روز قابل اعمال است. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ریلپیویرین یا آنتی اسیدهای بالینی داروی همزمان: آنتی اسیدها (مانند آلومینیوم یا منیزیم هیدروکسید، کربنات کلسیم) ↔ ریلپیویرین (ضد اسیدها حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از ریلپیویرین مصرف می شوند) ↓ ریلپیویرین (مصرف همزمان) ترکیب ریلپیویرین و آنتی اسیدها با مصرف همزمان مایپیویرین باید به میزان قابل توجهی کاهش یابد. غلظت پلاسما (افزایش pH معده). آنتی اسیدها باید حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از ریلپیویرین تجویز شوند. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ ریلپیویرین تجویز همزمان با ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفامپین ریفاپنتین ↓ ریلپیویرین تجویز همزمان با ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ضد مایکوباکتری ها: ریفابوتین * ↓ ریلپیویرین مصرف همزمان ریلپیویرین با ریفابوتین ممکن است باعث کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود (القای آنزیم های CYP3A). در طول مصرف همزمان ریلپیویرین با ریفابوتین، دوز ریلپیویرین باید از 25 میلی گرم یک بار در روز به 50 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. هنگامی که مصرف همزمان ریفابوتین متوقف می شود، دوز ریلپیویرین باید به 25 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد. عوامل ضد قارچ آزول: فلوکونازول ایتراکونازول کتوکونازول *† پوزاکونازول ووریکونازول ↑ ریلپیویرین ↓ کتوکونازول مصرف همزمان ریلپیویرین با عوامل ضد قارچی آزول ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود (مهار CYP3A). هنگامی که ریلپیویرین با داروهای ضد قارچی آزول تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. هنگامی که ضد قارچ های آزول با ریلپیویرین تجویز می شوند، از نظر بالینی عفونت های قارچی پیشرونده را بررسی کنید. گلوکوکورتیکوئید (سیستمیک): دگزامتازون (بیش از یک درمان با یک دوز) ↓ ریلپیویرین تجویز همزمان با ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2: سایمتیدین فاموتیدین *† نیزاتیدین رانیتیدین ↔ ریلپیویرین (فاموتیدین 12 ساعت قبل از ریلپیویرین یا 4 ساعت بعد از ریلپیویرین مصرف می شود) ↓ ریلپیویرین (فاموتیدین مصرف شده 2 ساعت قبل از ریلپیویرین مصرف می شود) ترکیبی از ریلپیویرین باید به عنوان داروی همراه با 2 عامل داروی H2 استفاده شود. کاهش قابل توجهی در غلظت ریلپیویرین پلاسما (افزایش pH معده). آنتاگونیست های گیرنده H 2 فقط باید حداقل 12 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از ریلپیویرین تجویز شوند. محصولات گیاهی: مخمر سنت جان (Hypericum perforatum) ↓ ریلپیویرین تجویز همزمان با ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) NNRTI (دلاویردین) سایر NNRTI ها (فاویرنز، اتراویرین، نویراپین) ↑ ریلپیویرین ↔ دلاویردین ↓ ریلپیویرین ↔ سایر NNRTI ها با سایر NNRTI ها همراه با ریمینی استرلاویر توصیه نمی شود. NNRTI ها عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده‌های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs) دیدانوزین *† ↔ ریلپیویرین ↔ دیدانوزین هنگامی که ریلپیویرین با دیدانوزین تجویز می‌شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. دیدانوزین باید با معده خالی و حداقل دو ساعت قبل یا حداقل چهار ساعت بعد از ریلپیویرین (که باید همراه با غذا تجویز شود) تجویز شود. عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده‌های پروتئاز (PIs) - تقویت‌شده (یعنی با تجویز همزمان ریتوناویر با دوز کم) یا تقویت‌نشده (یعنی بدون تجویز همزمان ریتوناویر با دوز پایین) داروناویر/ریتوناویر *† ↑ ریلپی‌ویرین ↔ داروناویر را تقویت می‌کند مصرف همزمان داروناویر/ریتوناویر ممکن است باعث افزایش داروناویر/ریتوناویر شود. غلظت پلاسمایی ریلپیویرین (مهار آنزیم CYP3A). هنگامی که ریلپیویرین با داروناویر/ریتوناویر تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. لوپیناویر/ریتوناویر *† ↑ ریلپیویرین ↔ لوپیناویر تقویت شده مصرف همزمان ریلپیویرین با لوپیناویر/ریتوناویر ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود (مهار آنزیم های CYP3A). هنگامی که ریلپیویرین با لوپیناویر/ریتوناویر تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. سایر PIهای تقویت شده (آتازاناویر/ریتوناویر، فوزامپرناویر/ریتوناویر، ساکویناویر/ریتوناویر، تیپراناویر/ریتوناویر) ↑ ریلپیویرین ↔ PI تقویت شده استفاده همزمان از ریلپیویرین با PIهای تقویت شده ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین (inYPhilpi) شود. انتظار نمی رود که ریلپیویرین بر غلظت پلاسمایی PIهای تجویز شده همزمان تأثیر بگذارد. PIهای تقویت نشده (آتازاناویر، فوزامپرناویر، ایندیناویر، نلفیناویر) ↑ ریلپیویرین ↔ PI تقویت نشده مصرف همزمان ریلپیویرین با PIهای تقویت نشده ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین (مهار CYP3A) شود. انتظار نمی رود که ریلپیویرین بر غلظت پلاسمایی PIهای تجویز شده همزمان تأثیر بگذارد. آنتی بیوتیک های ماکرولید یا کتولید: آزیترومایسین کلاریترومایسین اریترومایسین ↑ ریلپیویرین ↔ آزیترومایسین ↔ کلاریترومایسین ↔ اریترومایسین انتظار می رود که ماکرولیدها غلظت ریلپیویرین را افزایش دهند و با خطر ابتلا به تورساد د پوینتس [هشدارها و اقدامات احتیاطی] مرتبط هستند (5.4). در صورت امکان، جایگزین هایی مانند آزیترومایسین را در نظر بگیرید که غلظت ریلپیویرین را کمتر از سایر ماکرولیدها افزایش می دهد. مسکن های مخدر: متادون * ↓ R(-) متادون ↓ S(+) متادون، هنگام شروع مصرف همزمان متادون با ریلپیویرین، نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود زیرا ممکن است در برخی از بیماران نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون باشد. مهارکننده های پمپ پروتون: به عنوان مثال، اسموپرازول لانسوپرازول امپرازول پانتوپرازول رابپرازول ↓ ریلپیویرین تجویز همزمان با ریلپیویرین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. علاوه بر داروهای موجود در جدول 6، تداخل بین ریلپیویرین و داروهای زیر در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت و نیازی به تنظیم دوز برای هر دو دارو نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]: استامینوفن، آتورواستاتین، کلرزوکسازون، کابوتگراویر، اتینیل استرادیول، نورتیندرون، رالتگراویر، سیلدنافیل، سیمپرویر و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. ریلپیویرین اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین یا متفورمین نداشت. هنگامی که ریلپیویرین با ماراویروک، ریباویرین یا NRTI های آباکاویر، امتریسیتابین، لامیوودین، استاوودین و زیدوودین تجویز می شود، هیچ تداخل دارویی و دارویی مرتبط بالینی مورد انتظار نیست. داروهای طولانی کننده QT اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تداخل فارماکودینامیک بین ریلپیویرین و داروهایی که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کنند در دسترس است. در یک مطالعه بر روی افراد سالم، نشان داده شده است که 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز (3 بار و 12 برابر دوز در ریلپیویرین) فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی تر می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده تورساد د پوینتز، جایگزین های ریلپیویرین را در نظر بگیرید.

• در صورت مصرف همزمان با داروهایی با خطر شناخته شده تورساد د پوینتز، جایگزین های ریلپیویرین را در نظر بگیرید. (5.4)
• ریلپیویرین نباید همراه با NNRTI استفاده شود. (4، 7)
• مصرف همزمان ریلپیویرین با داروهایی که CYP3A را تحریک یا مهار می کنند ممکن است بر غلظت پلاسمایی ریلپیویرین تأثیر بگذارد. (4، 7)
• مصرف همزمان ریلپیویرین با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است غلظت پلاسمایی ریلپیویرین را کاهش دهد. (4، 7)
• برای سایر داروهایی که نباید همزمان با ریلپیویرین تجویز شوند و سایر داروهایی که ممکن است نیاز به تغییر در دوز یا رژیم داشته باشند، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (7)

عوارض جانبی زیر در زیر و در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• واکنش های پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• اختلالات افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب به ریلپیویرین (بروز > 2%) با شدت حداقل متوسط ​​تا شدید (≥ درجه 2) اختلالات افسردگی، سردرد، بی‌خوابی و بثورات پوستی بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Laurus Generics Inc. به شماره 1-833-3-LAURUS (1-833-352-8787) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ارزیابی ایمنی بر اساس داده‌های جمع‌آوری شده هفته 96 از 1368 بیمار در فاز 3 کارآزمایی‌های کنترل‌شده TMC278-C209 (ECHO) و TMC278-C215 (THRIVE) در درمان ضد رتروویروسی است که قبلاً درمان ضد رتروویروسی نداشتند (8 میلی‌گرم از بیماران بزرگسال آلوده به HIV-1، 25 میلی‌گرم در روز، 25 میلی‌گرم از بیماران بزرگسال آلوده، 25 میلی‌گرم در روز دریافت کرده بودند). [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. میانگین مدت مواجهه برای بیماران در بازوی ریلپیویرین و بازوی افاویرنز به ترتیب 104.3 و 104.1 هفته بود. بیشترین عوارض جانبی در 48 هفته اول درمان رخ داد. نسبت افرادی که درمان با ریلپیویرین یا افاویرنز را به دلیل واکنش نامطلوب، بدون توجه به شدت، قطع کردند، به ترتیب 2% و 4% بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد اختلالات روانپزشکی بود: 10 نفر (1%) در بازوی ریلپیویرین و 11 نفر (2%) در بازوی efavirenz. راش در 1 نفر (<1%) در بازوی ریلپیویرین و 10 نفر (2%) در بازوی efavirenz منجر به قطع شد. عوارض جانبی متداول واکنش های جانبی با حداقل شدت متوسط ​​(≥درجه 2) گزارش شده در حداقل 2 درصد از افراد بالغ در جدول 3 ارائه شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده در جدول 4 آمده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب منتخب با حداقل شدت متوسط ​​* (درجه‌های 2 تا 4) که در حداقل 2 درصد از افراد بالغ مبتلا به HIV-1 با درمان ضد رتروویروسی رخ می‌دهد (تحلیل هفته 96) N=تعداد کل افراد در هر گروه درمانی. BR = رژیم پس زمینه * شدت به شرح زیر تعریف می شود: متوسط ​​(ناراحتی به اندازه کافی برای ایجاد تداخل با فعالیت معمول). شدید (ناتوانی با ناتوانی در کار یا انجام فعالیت معمولی). † شامل واکنش های نامطلوب گزارش شده به عنوان خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، افکار خودکشی. کلاس ارگان سیستم، اصطلاح ترجیحی، درصد داده‌های تلفیقی از فاز 3 کارآزمایی‌های TMC278-C209 و TMC278-C215 Rilpivirine + BR N=686 Efavirenz + BR N=682 اختلالات گوارشی درد شکم 2% 2% تهوع عمومی 1% تهوع 1% شرایط خستگی 2% 2% اختلالات سیستم عصبی سردرد 3% 4% سرگیجه 1% 7% اختلالات روانی اختلالات افسردگی † 5% 4% بی خوابی 3% 4% رویاهای غیرطبیعی 2% 4% اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات پوستی 3% 11% هیچ عارضه عوارض جانبی جدیدی در افراد بالغ در فاز 3 کارآزمایی TMC278-C209 و TMC278-C215 بین هفته های 48-28-3 تا 96 هفته PhMC28 شناسایی نشد. تا 240 هفته بروز عوارض جانبی در کارآزمایی فاز 2b TMC278-C204 مشابه کارآزمایی‌های فاز 3 تا 96 هفته بود. واکنش های نامطلوب کمتر شایع واکنش های جانبی با حداقل شدت متوسط ​​(≥درجه 2) که در کمتر از 2 درصد از افراد فاقد درمان ضد رتروویروسی که ریلپیویرین دریافت کرده اند، در زیر بر اساس کلاس ارگانی فهرست شده است. برخی از عوارض جانبی به دلیل ارزیابی محقق از رابطه علّی بالقوه گنجانده شده‌اند و جدی در نظر گرفته شده‌اند یا در بیش از 1 فرد تحت درمان با ریلپیویرین گزارش شده‌اند. اختلالات گوارشی: اسهال، ناراحتی شکمی اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت، سنگ کلیه اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها اختلالات سیستم عصبی: خواب آلودگی اختلالات روانپزشکی: اختلالات خواب، اضطراب اختلالات کلیوی و ادراری: گلومرولونفریت غشایی، گلومرولونفریت مزانژیوپرولیفراتیو، ناهنجاری‌های آزمایشگاهی نفرولیتیازیس در افراد ساده درمان درصد افراد تحت درمان با ریلپیویرین یا افاویرنز در کارآزمایی‌های فاز 3 با ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب‌شده (درجات غیرسمی) نشان داده شده است. 4. جدول 4: تغییرات منتخب در پارامترهای آزمایشگاهی (درجه 1 تا 4) مشاهده شده در افراد بالغ مبتلا به HIV-1-1-بیگانه با درمان ضد رتروویروسی (تجزیه و تحلیل هفته 96) BR= رژیم پس زمینه; ULN=حد بالای نرمال N=تعداد افراد در هر گروه درمانی توجه: درصدها در مقابل تعداد افراد در ITT محاسبه شد. ناهنجاری پارامترهای آزمایشگاهی، (%) داده‌های تلفیقی از محدوده سمیت DAIDS از فاز 3 کارآزمایی‌های TMC278-C209 و TMC278-C215 Rilpivirine + BR N=686 Efavirenz + BR N=682 BIOCHEMISTRY افزایش کراتینین 1.1≤1≤N درجه. 6% 1% درجه 2 > 1.3 تا ≤1.8 x ULN 1% 1% درجه 3 > 1.8 تا ≤3.4 x ULN <1% 0 درجه 4 > 3.4 x ULN 0 <1% افزایش AST درجه 1 ≥1.25 ≥1.25 x 2% UL تا ≤N >2.5 تا ≤5.0 x ULN 4% 7% درجه 3 > 5.0 تا ≤10.0 x ULN 2% 2% درجه 4 > 10.0 x ULN 1% 1% افزایش درجه ALT 1 ≥1.25 تا ≤2.5 x ULN 18% 20.0% ULN > 2.5% ULN تا درجه 7% درجه 3 > 5.0 تا ≤10.0 x ULN 1% 2% درجه 4 > 10.0 x ULN 1% 1% افزایش بیلی روبین تام درجه 1 ≥1.1 تا ≤1.5 x ULN 5% <1% درجه 2 > 1.5 ≤N3 تا 1.5% >2.5 تا ≤5.0 x ULN 1% <1% درجه 4 > 5.0 x ULN 0 0 افزایش کلسترول تام (ناشتا) درجه 1 5.18 تا 6.19 mmol/L 200 تا 239 mg/dL 17% 31% درجه 2 6.20 تا 7.77 mmol/L 240 تا 300 mg/dL 7% 19% درجه 3 > 7.77 میلی مول در لیتر در لیتر 300 میلی گرم در لیتر > 300% LDC (ناشتا) درجه 1 3.37 تا 4.12 mmol/L 130 تا 159 mg/dL 14% 26% درجه 2 4.13 تا 4.90 mmol/L 160 تا 190 mg/dL 5% 13% درجه 3 ≥1% 13/1% dL افزایش تری گلیسیرید (ناشتا) درجه 2 5.65 تا 8.48 میلی مول در لیتر 500 تا 750 میلی گرم در دسی لیتر 2% 2% درجه 3 8.49 تا 13.56 mmol/L 751 تا 1200 mg/dL 1% 3% درجه 4 > 13.56 mmol/L > 1200 میلی گرم در دسی لیتر کورتیزول 0.69- (-1.12، 0.27) میکروگرم در دسی لیتر در گروه ریلپیویرین و 0.02- (0.48-، 0.44) میکروگرم در دسی لیتر در گروه efavirenz. در گروه ریلپیویرین، 43/588 (7%) از افراد با تست تحریک ACTH طبیعی 250 میکروگرم در ابتدای مطالعه، آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) را در طول کارآزمایی در مقایسه با 18/561 (3%) در گروه efaz انجام دادند. از آزمودنی‌هایی که تست تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH را در طول کارآزمایی انجام دادند، چهارده نفر در گروه ریلپیویرین و 9 نفر در گروه efavirenz تست غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 96 داشتند. اهمیت بالینی میزان غیر طبیعی بالاتر تست های تحریک ACTH 250 میکروگرم در گروه ریلپیویرین مشخص نیست. کراتینین سرم در آزمایشات فاز 3 تلفیقی، افزایش کراتینین سرم طی 96 هفته درمان با ریلپیویرین مشاهده شد. بیشتر این افزایش در چهار هفته اول درمان با میانگین تغییر 0.1 میلی گرم در دسی لیتر (محدوده: -0.3 mg/dL تا 0.6 mg/dL) پس از 96 هفته درمان مشاهده شد. در افرادی که با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی وارد کارآزمایی شدند، افزایش کراتینین سرم مشاهده شده مشابه با افرادی بود که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود و هیچ موضوعی درمان را به دلیل افزایش کراتینین سرم قطع نکرده است. افزایش کراتینین سرم بدون توجه به پس‌زمینه رژیم N(t)RTI رخ داد. لیپیدهای سرم تغییرات کلسترول تام، کلسترول LDL، کلسترول HDL و تری گلیسیرید از سطح پایه در جدول 5 ارائه شده است. مزایای بالینی این یافته ها نشان داده نشده است. جدول 5: مقادیر لیپید، میانگین تغییر از سطح پایه * N=تعداد افراد در هر گروه درمانی. BR=رژیم پس‌زمینه * شامل افرادی که در طول دوره درمان داروهای کاهش‌دهنده چربی دریافت کرده‌اند را شامل نمی‌شود. تغییر از پایه میانگین تغییرات درون بیمار از پایه برای بیمارانی است که هم مقادیر پایه و هم ارزش هفته 96 دارند. Efavirenz + BR N هفته پایه 96 N هفته پایه هفته 96 میانگین (95% فاصله اطمینان (CI) میانگین (mg/dL) میانگین (mg/dL) میانگین تغییر † (mg/dL) میانگین (mg/dL) میانگین (mg/dL) میانگین تغییر † (mg/dL) کلسترول کل (ناشتا) 546 161 2186 2186 546 کلسترول HDL ( ناشتا ) 545 41 46 4 505 40 51 11 LDL - کلسترول ( ناشتا ) 543 96 98 1 503 95 109 14 تری گلیسیرید ( ناشتا ) 546 126 126 510 176 همزمان با هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C در افراد مبتلا ابتلای همزمان به ویروس هپاتیت B یا C دریافت کننده ریلپیویرین، بروز افزایش آنزیم کبدی بیشتر از افراد دریافت کننده ریلپیویرین بود که به طور همزمان آلوده نبودند. این مشاهده در بازوی efavirenz یکسان بود. قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک ریلپیویرین در افراد مبتلا به عفونت مشابه با افراد بدون عفونت همزمان بود. استفاده در ترکیب با Cabotegravir یافته‌های ایمنی از کارآزمایی‌های فاز 3/3b در بزرگسالان زمانی که ریلپی‌ویرین همراه با VOCABRIA (کابوتگراویر) یا سایر داروهای ضد رتروویروس تجویز می‌شد، مشابه بود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات کامل تجویز VOCABRIA و CABENUVA (سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش کابوتگراویر؛ سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین) مراجعه کنید. تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران اطفال جمعیت اطفال (≥12 تا کمتر از 18 سال) کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 1 ارزیابی ایمنی بر اساس تجزیه و تحلیل هفته 48 کارآزمایی فاز 2 تک بازو، برچسب باز، TMC278-C2113-Antiviral. بیماران مبتلا به HIV-1 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم دریافت کردند ریلپیویرین (25 میلی گرم یک بار در روز) در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 63.5 هفته بود. هیچ بیماری وجود نداشت که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کرده باشد. هیچ عارضه جانبی جدیدی در مقایسه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان شناسایی نشد. عوارض جانبی در نوزده کودک (53%) گزارش شد. بیشترین عوارض جانبی درجه 1 یا 2 بودند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 نفر (بدون توجه به شدت) شامل سردرد (19%)، افسردگی (19%)، خواب آلودگی (14%)، تهوع (11%)، سرگیجه (8%)، درد شکم (8%)، استفراغ (6%) و بثورات پوستی است. ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده با افراد بالغ قابل مقایسه بود. عملکرد آدرنال در کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 1، در هفته 48، میانگین کلی تغییر از سطح پایه در کورتیزول پایه افزایش 1.59 (0.24، 2.93) میکروگرم در دسی لیتر را نشان داد. شش نفر از 30 نفر (20%) با تست تحریک ACTH طبیعی 250 میکروگرم در ابتدای کار، آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) را در طول آزمایش انجام دادند. سه نفر از این افراد آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 48 داشتند. به طور کلی، هیچ عارضه جانبی جدی، مرگ یا قطع درمان وجود نداشت که به وضوح به نارسایی آدرنال نسبت داده شود. اهمیت بالینی آزمایش‌های تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH مشخص نیست. کارآزمایی 208580 [MOCHA] بر اساس داده‌های تجزیه و تحلیل هفته شانزدهم کارآزمایی MOCHA در 15 نوجوان (12 تا کمتر از 18 سال و وزن ≥35 کیلوگرم) که ریلپیویرین (25 میلی‌گرم یک بار در روز) را دریافت می‌کردند، علاوه بر تداوم درمان پس‌زمینه ضدرتروویروسی یا بی‌خطری در طول دوره درمان با سرب بی‌خطر بود. پروفایل ایجاد شده با ریلپیویرین در بزرگسالان اطلاعات بیشتر در مورد استفاده در کودکان برای قرص Edurant (Rilpivirine) Janssen Products LP تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم حاوی ریلپیویرین دریافت می کنند، واکنش های نامطلوبی در طول تجربه پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات کلیه و دستگاه تناسلی: سندرم نفروتیک اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش های شدید پوستی و حساسیت از جمله لباس (واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک)

• بارداری: مجموع مواجهه با ریلپیویرین به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. ( 2.5 , 8.1 , 12.3 ) اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص Edurant (Rilpivirine) Janssen Products LP تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ریلپیویرین قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای ریلپیویرین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ پیامد رشدی نامطلوبی مشاهده نشد که ریلپیویرین به صورت خوراکی با قرار گرفتن در معرض حداکثر 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان (بالای 12 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم) با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان بر اساس تجربه زنان باردار آلوده به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در طول دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر ریلپیویرین تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم ریلپیویرین ثابت قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروس شناسی RNA IV تحت فشار قرار گرفته اند، نیازی به تنظیم دوز نیست. کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر) [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مواجهه کمتری با ریلپیویرین در دوران بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داده های انسانی بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 550 مواجهه با ریلپیویرین در طول سه ماهه اول بارداری که منجر به تولد زنده می شود، تفاوت معنی داری بین خطر کلی نقایص مادرزادی با ریلپیویرین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده در MACDP وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده به ترتیب 1.4% (95% فاصله اطمینان: 0.6% تا 2.8%) و 1.5% (95% فاصله اطمینان: 0.3% تا 4.3%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی ریلپیویرین بود. ریلپیویرین در ترکیب با یک رژیم پس زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 19 زن باردار آلوده به HIV-1 در سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از زنان در زمان ثبت نام تحت رژیم مبتنی بر ریلپیویرین بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج حاملگی برای شش نفر از دست رفته است. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) از ریلپیویرین تام تقریباً 30 تا 40 درصد در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود. یک آزمودنی پس از ختم خود به خود حاملگی در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 موردی که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) تا ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو آزمودنی که انصراف داده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در میان 10 نوزاد با نتایج آزمایش HIV در دسترس، متولد شده از 10 زن باردار آلوده به HIV، همگی نتایج آزمایشی داشتند که برای HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بود. همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی با زیدوودین دریافت کردند. ریلپیویرین در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده ریلپیویرین در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. داده های حیوانی ریلپیویرین به صورت خوراکی به موش های باردار (40، 120 یا 400 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (5، 10 یا 20 میلی گرم در کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با ریلپیویرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان (بالای 12 سال و وزن بیش از 32 کیلوگرم) با دوز توصیه شده 25 میلی‌گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، ریلپیویرین به صورت خوراکی تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شد. هیچ عوارض جانبی در فرزندان در مواجهه مادر تا 63 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان (بالای 12 سال و وزن بیش از 32 کیلوگرم) در دوز توصیه شده 25 میلی گرم در روز مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس اطلاعات محدود پس از تجویز خوراکی، ریلپیویرین در شیر مادر وجود دارد. داده ها اجازه تعیین مقدار ریلپیویرینی که به شیر منتقل می شود را نمی دهد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ریلپیویرین در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می شود. داده های حیوانی مطالعات شیردهی حیوانات با ریلپیویرین انجام نشده است. با این حال، ریلپیویرین در پلاسمای نوزادان شیرده در روز 7 شیردهی در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ریلپیویرین برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر و با وزن حداقل 35 کیلوگرم بدون درمان ثابت شده است. استفاده از ریلپیویرین در این جمعیت توسط دو کارآزمایی پشتیبانی می‌شود: TMC278-C213 و MOCHA. کارآزمایی TMC278-C213 TMC278-C213 یک کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازویی در افراد مبتلا به HIV-1 اطفال بدون درمان ضدرتروویروسی بود و به دو گروه تقسیم شد. - گروه 1 ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک ریلپیویرین را ارزیابی کرد و 36 کودک 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم را ثبت نام کرد [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. کارآزمایی MOCHA (NCT03497676) ایمنی، تحمل‌پذیری و فارماکوکینتیک کابوتگراویر خوراکی و تزریقی و ریلپیویرین خوراکی و تزریقی در یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز و غیرمقایسه‌ای در حال انجام فاز 1/2، MOCHA (IMPAACT) مورد ارزیابی قرار می‌گیرد. . هنگامی که ریلپیویرین همراه با کابوتگراویر استفاده می شود، برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز VOCABRIA و CABENUVA مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی ریلپیویرین در این افراد کودکان مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود بود، و هیچ تغییر قابل‌توجهی در مواجهه با ریلپیویرین مشاهده نشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی در کودکان زیر 2 سال یا با وزن کمتر از 14 کیلوگرم ثابت نشده است. اطلاعات بیشتر در مورد استفاده در کودکان برای قرص Edurant (Rilpivirine) Janssen Products LP تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی ریلپیویرین شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. به طور کلی، در تجویز و نظارت بر ریلپیویرین در بیماران مسن که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کلیوی و کبدی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند، باید احتیاط کرد.

8.6 نارسایی کلیوی در بیمارانی که نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز ریلپیویرین نیست. با این حال، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی، ریلپیویرین باید با احتیاط و با نظارت بیشتر برای عوارض جانبی استفاده شود، زیرا ممکن است غلظت ریلپیویرین به دلیل تغییر در جذب، توزیع و متابولیسم دارو به دلیل اختلال عملکرد کلیوی افزایش یابد. از آنجایی که ریلپیویرین بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شود، بعید است که به طور قابل توجهی توسط همودیالیز یا دیالیز صفاقی حذف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز ریلپیویرین نیست. ریلپیویرین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ریلپیویرین قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای ریلپیویرین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ پیامد رشدی نامطلوبی مشاهده نشد که ریلپیویرین به صورت خوراکی با قرار گرفتن در معرض حداکثر 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان (بالای 12 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم) با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان بر اساس تجربه زنان باردار آلوده به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در طول دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر ریلپیویرین تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم ریلپیویرین ثابت قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروس شناسی RNA IV تحت فشار قرار گرفته اند، نیازی به تنظیم دوز نیست. کمتر از 50 نسخه در میلی لیتر) [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مواجهه کمتری با ریلپیویرین در دوران بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. داده های انسانی بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 550 مواجهه با ریلپیویرین در طول سه ماهه اول بارداری که منجر به تولد زنده می شود، تفاوت معنی داری بین خطر کلی نقایص مادرزادی با ریلپیویرین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده در MACDP وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده به ترتیب 1.4% (95% فاصله اطمینان: 0.6% تا 2.8%) و 1.5% (95% فاصله اطمینان: 0.3% تا 4.3%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی ریلپیویرین بود. ریلپیویرین در ترکیب با یک رژیم پس زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 19 زن باردار آلوده به HIV-1 در سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از زنان در زمان ثبت نام تحت رژیم مبتنی بر ریلپیویرین بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج حاملگی برای شش نفر از دست رفته است. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) از ریلپیویرین تام تقریباً 30 تا 40 درصد در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود. یک آزمودنی پس از ختم خود به خود حاملگی در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 موردی که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) تا ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو آزمودنی که انصراف داده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در میان 10 نوزاد با نتایج آزمایش HIV در دسترس، متولد شده از 10 زن باردار آلوده به HIV، همگی نتایج آزمایشی داشتند که برای HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بود. همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی با زیدوودین دریافت کردند. ریلپیویرین در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده ریلپیویرین در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. داده های حیوانی ریلپیویرین به صورت خوراکی به موش های باردار (40، 120 یا 400 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (5، 10 یا 20 میلی گرم در کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با ریلپیویرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان (بالای 12 سال و وزن بیش از 32 کیلوگرم) با دوز توصیه شده 25 میلی‌گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، ریلپیویرین به صورت خوراکی تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شد. هیچ عوارض جانبی در فرزندان در مواجهه مادر تا 63 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان (بالای 12 سال و وزن بیش از 32 کیلوگرم) در دوز توصیه شده 25 میلی گرم در روز مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر Rilpivirine یک داروی ضد ویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر الکتروکاردیوگرام اثر ریلپیویرین با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز بر فاصله QTcF در یک مطالعه متقاطع کنترل شده تصادفی، دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز) در 60 بزرگسال سالم، با 14 ساعت اندازه گیری بیش از 13 حالت ارزیابی شد. حداکثر میانگین زمان (95% کران اطمینان بالا) تفاوت در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح خط پایه 2.0 (5.0) میلی ثانیه بود (یعنی زیر آستانه نگرانی بالینی). هنگامی که دوزهای 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز ریلپیویرین (3 برابر و 12 برابر دوز در ریلپیویرین) در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفت، حداکثر میانگین زمان منطبق (95٪ محدود به اطمینان بالا) در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 10.3 و 15.3 بود (2.3). به ترتیب میلی ثانیه تجویز حالت پایدار 75 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز منجر به میانگین Cmax حالت پایدار به ترتیب تقریباً 2.6 و 6.7 برابر می شود که بالاتر از میانگین Cmax مشاهده شده با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز ریلپیویرین است (به هشدارها مراجعه کنید).

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک در بزرگسالان خواص فارماکوکینتیک ریلپیویرین در افراد بالغ سالم و در افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1 بدون درمان ضد رتروویروسی ارزیابی شده است. قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین به طور کلی در افراد آلوده به HIV-1 کمتر از افراد سالم بود. جدول 7: تخمین های فارماکوکینتیکی 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 ساده با درمان ضد رتروویروسی (داده های جمع آوری شده از کارآزمایی های فاز 3 تا هفته 96) پارامتر ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز N=679 AUC 24 ساعت و میانگین کاهش میانگین ساعت در ساعت 2235±851 میانه (محدوده) 2096 (198 تا 7307) C 0h (ng/mL) میانگین ± انحراف استاندارد 79±35 میانه (محدوده) 73 (2 تا 288) جذب و فراهمی زیستی پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی ریلپیویرین معمولاً در عرض 4 تا 5 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق ریلپیویرین ناشناخته است. اثرات غذا بر جذب خوراکی قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در شرایط ناشتا در مقایسه با یک وعده غذایی با کالری معمولی (533 کیلو کالری) یا وعده غذایی پرچرب پرکالری (928 کیلو کالری) تقریباً 40٪ کمتر بود. هنگامی که ریلپیویرین تنها با یک نوشیدنی مغذی غنی از پروتئین مصرف می شد، قرار گرفتن در معرض آن 50 درصد کمتر از زمانی بود که همراه با غذا مصرف می شد. توزیع Rilpivirine تقریباً 99.7٪ به پروتئین های پلاسما در شرایط آزمایشگاهی و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. توزیع ریلپیویرین در بخش‌هایی غیر از پلاسما (مانند مایع مغزی نخاعی، ترشحات دستگاه تناسلی) در انسان ارزیابی نشده است. متابولیسم آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ریلپیویرین عمدتاً تحت متابولیسم اکسیداتیو با واسطه سیستم سیتوکروم P450 (CYP) 3A قرار می‌گیرد. دفع نیمه عمر حذف نهایی ریلپیویرین تقریباً 50 ساعت است. پس از تجویز خوراکی تک دوز 14 سی-ریلپیویرین، به طور متوسط ​​85% و 6.1% از رادیواکتیویته را می توان به ترتیب در مدفوع و ادرار بازیابی کرد. در مدفوع، ریلپیویرین بدون تغییر به طور متوسط ​​25٪ از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. فقط مقادیر کمی از ریلپیویرین تغییر نیافته (کمتر از 1٪ از دوز) در ادرار تشخیص داده شد. جمعیت های خاص بارداری و پس از زایمان قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین کل (C 0h و AUC 24h ) پس از مصرف 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی، در طول بارداری 30 تا 40 درصد کمتر بود (مشابه برای سه ماهه دوم و سوم)، در مقایسه با TableT. با این حال، قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری تفاوت معنی داری با مواجهه به دست آمده در کارآزمایی های فاز 3 نداشت. بر اساس رابطه مواجهه-پاسخ برای ریلپیویرین، این کاهش از نظر بالینی در بیمارانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند در نظر گرفته نمی شود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود. جدول 8: نتایج فارماکوکینتیک تام ریلپیویرین پس از تجویز ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز به عنوان بخشی از رژیم ضد رتروویروسی، در طول سه ماهه دوم بارداری، سه ماهه سوم بارداری و فارماکوکینتیک پس از زایمان ریلپیویرین تام (میانگین حداکثر ± انحراف معیار، t میانه [محدوده]) پس از زایمان (6 تا 12 هفته) (11=n) سه ماهه دوم بارداری (15=n) سه ماهه سوم بارداری (13=n) C 0h، ng/mL 111±69.2 65.0±23.9 ± 65.0 ± 23.9 ± 63.5 L ± 26.2 دقیقه حداکثر 25.8 ± 54.3، 24.4 ± 52.9 درجه سانتی گراد، ng/mL 101±167، 45.9±121، حداکثر 47.5 ± 123 تن، h 4.00 (2.03 تا 25.08) 4.00 (1.00 ± 4.9) (1.00 تا 9.0 9.0) AUC 24 ساعت، ng.h/mL 2714±1535، 1792±711، 1762±662 بیمار کودکان فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران اطفال 12 تا کمتر از 18 ساله مبتلا به HIV-1 که رژیم دوز توصیه شده ریلپیویرین را دریافت می کردند، با بیماران بالغ مبتلا به HIV-1 که قبلاً درمان نشده بودند، قابل مقایسه بود (جدول 9 را ببینید). جدول 9: تخمین های فارماکوکینتیک ریلپیویرین پس از تجویز رژیم توصیه شده دوز خوراکی روزانه در بیماران کودکان ≥12 تا کمتر از 18 سال (TMC278-C213 آزمایشی) یک دوز 25 میلی گرمی به عنوان یک قرص 25 میلی گرمی تجویز شد. فارماکوکینتیک ریلپیویرین میانگین ± انحراف معیار میانگین (محدوده) 25 میلی گرم یک بار در روز N 34 AUC 24 ساعت (ng.h/mL) 2,424±1,024 2,269 (417 تا 5,166) C 0h (ng/mL) 85±40 به 20 اطلاعات اضافی مورد تایید است. قرص Edurant (Rilpivirine) Janssen Products LP. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است. نارسایی کلیوی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک نشان داد که قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در افراد آلوده به HIV-1 با نارسایی خفیف کلیوی نسبت به افراد آلوده به HIV-1 با عملکرد کلیوی طبیعی مشابه بود. در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. اطلاعات محدودی در مورد فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی وجود ندارد و ممکن است غلظت ریلپیویرین به دلیل تغییر در جذب، توزیع و متابولیسم دارو به دلیل اختلال عملکرد کلیوی افزایش یابد. انتظار نمی رود که تأثیر بالقوه آن برای افراد آلوده به HIV-1 با نارسایی کلیوی متوسط ​​ارتباط بالینی داشته باشد و در این بیماران نیازی به تنظیم دوز نیست. Rilpivirine باید با احتیاط و با افزایش نظارت برای عوارض جانبی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی استفاده شود. از آنجایی که ریلپیویرین بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شود، بعید است که به طور قابل توجهی با همودیالیز یا دیالیز صفاقی حذف شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی ریلپیویرین عمدتاً توسط کبد متابولیزه و دفع می شود. در مطالعه ای که 8 فرد با نارسایی کبدی خفیف (نمره A Child-Pugh) را با 8 فرد کنترل همسان، و 8 فرد با نارسایی متوسط کبدی (نمره B Child-Pugh B) با 8 گروه کنترل همسان مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض دوز چندگانه ریلپیویرین در افراد مبتلا به اختلال متوسط ​​بالا 47٪ و در افراد دارای نارسایی متوسط 5٪ بیشتر بود. نارسایی کبدی ریلپیویرین در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. جنس، نژاد، هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک ریلپیویرین بین جنس، نژاد و بیماران مبتلا به هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس C مشاهده نشده است. تداخلات دارویی [منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) را ببینید]. ریلپی‌ویرین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP)3A متابولیزه می‌شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می‌کنند ممکن است بر کلیرانس ریلپی‌ویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان ریلپیویرین و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی شود. مصرف همزمان ریلپیویرین و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود. مصرف همزمان ریلپیویرین با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین و کلاس NNRTI شود. ریلپیویرین در دوزهای توصیه شده احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. مطالعات تداخل دارویی با ریلپیویرین و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر مقادیر C max، AUC و Cmin ریلپیویرین در جدول 11 خلاصه شده است (اثر سایر داروها بر روی ریلپیویرین). اثر مصرف همزمان ریلپیویرین بر مقادیر Cmax، AUC و Cmin سایر داروها در جدول 12 خلاصه شده است (اثر ریلپیویرین بر سایر داروها). [برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 11: تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای Rilpivirine در حضور داروهای همزمان CI=Confidence Interval; N=حداکثر تعداد افراد دارای داده. N.A.=در دسترس نیست. ↑=افزایش; ↓=کاهش؛ ↔=بدون تغییر; q.d. = یک بار در روز; b.i.d = دو بار در روز * مقایسه بر اساس کنترل های تاریخی † این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. دوز داروی همزمان/برنامه N میانگین نسبت پارامترهای فارماکوکینتیک ریلپیویرین با/بدون داروی همزمان (90% CI); بدون اثر=1.00 داروی همزمان تجویز شده ریلپیویرین C max AUC C دقیقه تجویز همزمان با مهارکننده های پروتئاز HIV (PIs) داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 14 1.79 (1.56 تا 2.06) 2.30 (1.98 تا 2.67) 2.78 (2.39 تا 3.24) لوپیناویر/ریتوناویر (کپسول ژل نرم) 400/100 میلی گرم روزانه. 150 میلی گرم در روز † 15 1.29 (1.18 تا 1.40) 1.52 (1.36 تا 1.70) 1.74 (1.46 تا 2.08) تجویز همزمان با HIV نوکلئوزید یا نوکلئوتید بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs/N[t]qdanosined.4.0). کپسول های تاخیری 2 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شوند. † 21 1.00 (0.90 تا 1.10) 1.00 (0.95 تا 1.06) 1.00 (0.92 تا 1.09) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 16 0.96 (0.81 تا 1.13) 1.01 (0.87 تا 1.18) 0.99 (0.83 تا 1.16) تجویز همزمان با مهارکننده های انتقال رشته HIV اینتگراز Cabotegravir 30 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 11 0.96 (0.85 تا 1.09) 0.99 (0.89 تا 1.09) 0.92 (0.79 تا 1.07) Raltegravir 400 میلی گرم روزانه. 25 میلی گرم در روز 23 1.12 (1.04 تا 1.20) 1.12 (1.05 تا 1.19) 1.03 (0.96 تا 1.12) مصرف همزمان با سایر داروهای ضد ویروسی Simeprevir 150 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 23 1.04 (0.95 تا 1.13) 1.12 (1.05 تا 1.19) 1.25 (1.16 تا 1.35) تجویز همزمان با داروهایی غیر از ضد رتروویروس ها استامینوفن 500 میلی گرم تک دوز 150 میلی گرم در روز. † 16 1.09 (1.01 تا 1.18) 1.16 (1.10 تا 1.22) 1.26 (1.16 تا 1.38) آتورواستاتین 40 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 16 0.91 (0.79 تا 1.06) 0.90 (0.81 تا 0.99) 0.90 (0.84 تا 0.96) کلرزوکسازون 500 میلی گرم تک دوز 2 ساعت پس از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شود. † 16 1.17 (1.08 تا 1.27) 1.25 (1.16 تا 1.35) 1.18 (1.09 تا 1.28) اتینیل استرادیول/ نورتیندرون 0.035 میلی گرم در روز/ 1 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 15 ↔ * ↔ * ↔ * فاموتیدین 40 میلی گرم تک دوز مصرف شده 12 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم تک دوز † 24 0.99 (0.84 تا 1.16) 0.91 (0.78 تا 1.07) N.A. 150 میلی گرم تک دوز † 23 0.15 (0.12 تا 0.19) 0.24 (0.20 تا 0.28) N.A. فاموتیدین 40 میلی گرم یک دوز 4 ساعت بعد از ریلپیویرین 150 میلی گرم تک دوز مصرف می شود † 24 1.21 (1.06 تا 1.39) 1.13 (1.01 تا 1.27) N.A. کتوکونازول 400 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 15 1.30 (1.13 تا 1.48) 1.49 (1.31 تا 1.70) 1.76 (1.57 تا 1.97) متادون 60 تا 100 میلی گرم در روز، دوز جداگانه 25 میلی گرم در روز. 12 ↔ * ↔ * ↔ * امپرازول 20 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 16 0.60 (0.48 تا 0.73) 0.60 (0.51 تا 0.71) 0.67 (0.58 تا 0.78) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 18 0.69 (0.62 تا 0.76) 0.58 (0.52 تا 0.65) 0.52 (0.46 تا 0.59) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز. 50 میلی گرم در روز 18 1.43 (1.30 تا 1.56) 1.16 (1.06 تا 1.26) 0.93 (0.85 تا 1.01) (بازوی مرجع برای مقایسه 25 میلی گرم در روز ریلپیویرین به تنهایی تجویز شده بود) ریفامپین 600 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 16 0.31 (0.27 تا 0.36) 0.20 (0.18 تا 0.23) 0.11 (0.10 تا 0.13) سیلدنافیل 50 میلی گرم تک دوز 75 میلی گرم در روز. † 16 0.92 (0.85 تا 0.99) 0.98 (0.92 تا 1.05) 1.04 (0.98 تا 1.09) جدول 12: تداخل دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروهای همزمان تجویز شده در حضور Rilvalonfi; N=حداکثر تعداد افراد دارای داده. N.A.=در دسترس نیست. ↑=افزایش; ↓=کاهش؛ ↔=بدون تغییر; q.d. = یک بار در روز; b.i.d = دو بار در روز † این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. # AUC (0 تا آخرین) ^ N (حداکثر تعداد افراد دارای داده) برای AUC (0 تا ∞) = 15 دوز داروی همزمان/برنامه N نسبت میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان با/بدون ریلپیویرین (90% CI); بدون اثر=1.00 داروی همزمان تجویز شده ریلپیویرین C max AUC C دقیقه تجویز همزمان با مهارکننده های پروتئاز HIV (PIs) داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 15 0.90 (0.81 تا 1.00) 0.89 (0.81 تا 0.99) 0.89 (0.68 تا 1.16) لوپیناویر/ریتوناویر (کپسول ژل نرم) 400/100 میلی گرم روزانه در روز. 150 میلی گرم در روز † 15 0.96 (0.88 تا 1.05) 0.99 (0.89 تا 1.10) 0.89 (0.73 تا 1.08) تجویز همزمان با HIV نوکلئوزید یا نوکلئوتید بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs/N[t]qdanosined.4.0.0) کپسول های تاخیری 2 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شوند. † 13 0.96 (0.80 تا 1.14) 1.12 (0.99 تا 1.27) N.A. Tenofovir disoproxil fumarate 300 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 16 1.19 (1.06 تا 1.34) 1.23 (1.16 تا 1.31) 1.24 (1.10 تا 1.38) مصرف همزمان با مهارکننده های انتقال رشته HIV اینتگراز Cabotegravir 30 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 11 1.05 (0.96 تا 1.15) 1.12 (1.05 تا 1.19) 1.14 (1.04 تا 1.24) Raltegravir 400 میلی گرم روزانه. 25 میلی گرم در روز 23 1.10 (0.77 تا 1.58) 1.09 (0.81 تا 1.47) 1.27 (1.01 تا 1.60) مصرف همزمان با سایر داروهای ضد ویروسی Simeprevir 150 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 21 1.10 (0.97 تا 1.26) 1.06 (0.94 تا 1.19) 0.96 (0.83 تا 1.11) تجویز همزمان با داروهایی غیر از داروهای ضد رتروویروس استامینوفن 500 میلی گرم تک دوز 150 میلی گرم در روز. † 16 0.97 (0.86 تا 1.10) 0.91 (0.86 تا 0.97) N.A. آتورواستاتین 2-هیدروکسی آتورواستاتین 4-هیدروکسی آتورواستاتین 40 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز † 16 16 16 1.35 (1.08 تا 1.68) 1.58 (1.33 تا 1.87) 1.28 (1.15 تا 1.43) 1.04 (0.97 تا 1.12) 1.39 (1.29 تا 1.3) (1.33 تا 1.5) 0.85 (0.69 تا 1.03) 1.32 (1.10 تا 1.58) N.A. کلرزوکسازون 500 میلی گرم تک دوز 2 ساعت پس از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شود. † 16 0.98 (0.85 تا 1.13) 1.03 (0.95 تا 1.13) N.A. دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 25 میلی گرم در روز. 22 1.06 (0.97 تا 1.17) 0.98 (0.93 تا 1.04) # N.A. اتینیل استرادیول نورتیندرون 0.035 میلی گرم در روز. 1 میلی گرم در روز 25 میلی گرم در روز 17 17 1.17 (1.06 تا 1.30) 0.94 (0.83 تا 1.06) 1.14 (1.10 تا 1.19) 0.89 (0.84 تا 0.94) 1.09 (1.03 تا 1.16) 0.80 تا 1.16) 0.80 تا 1.09. mg q.d. 150 میلی گرم در روز † 14 0.85 (0.80 تا 0.90) 0.76 (0.70 تا 0.82 0.34 (0.25 تا 0.46) R(-) متادون S(+) متادون 60 تا 100 میلی گرم در روز، دوز جداگانه 30.8 mg 0.8 0.8 تا 1 روز. 0.95) 0.87 (0.78 تا 0.97) 0.84 (0.74 تا 0.95) 0.84 (0.74 تا 0.96) 0.78 (0.67 تا 0.91) 0.79 (0.67 تا 0.92 mg 0.25 تک دوز در روز) 1.02 (0.95 تا 1.10) 0.97 (0.90 تا 1.06) ^ N.A. امپرازول 20 میلی گرم در روز 150 میلی گرم در روز. † 15 0.86 (0.68 تا 1.09) 0.86 (0.76 تا 0.97) N.A. Rifampin 25-desacetylrifampin 600 mg q.d. 150 میلی گرم در روز † 16 16 1.02 (0.93 تا 1.12) 1.00 (0.87 تا 1.15) 0.99 (0.92 تا 1.07) 0.91 (0.77 تا 1.07) N.A. N.A. Sildenafil N -desmethyl-50sil mg . † 16 16 0.93 (0.80 تا 1.08) 0.90 (0.80 تا 1.02) 0.97 (0.87 تا 1.08) 0.92 (0.85 تا 0.99) # N.A. N.A.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Rilpivirine یک مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی دی آریل پیریمیدین (NNRTI) ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1 (HIV-1) است و تکثیر HIV-1 را با مهار غیر رقابتی HIV-1 ترانس کریپتاز معکوس مهار می کند. ریلپیویرین DNA سلولی پلیمرازهای α، β و γ را مهار نمی کند. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Rilpivirine فعالیتی در برابر سویه‌های آزمایشگاهی HIV-1 نوع وحشی در یک رده سلول T آلوده حاد با مقدار EC50 متوسط ​​برای HIV-1 IIIB 0.73 نانومولار (0.27 نانوگرم در میلی‌لیتر) نشان داد. Rilpivirine فعالیت محدودی را در کشت سلولی علیه HIV-2 با مقدار EC50 میانه 5220 نانومولار (محدوده 2510 تا 10830 نانومولار) (920 تا 3970 نانوگرم در میلی لیتر) نشان داد. Rilpivirine فعالیت ضد ویروسی بر روی پانل گسترده ای از HIV-1 گروه M (زیرگروه A، B، C، D، F، G، H) ایزوله های اولیه با مقادیر EC 50 از 0.07 تا 1.01 نانومولار (0.03 تا 0.37 ng/mL) نشان داد و با مقدار 2 EC 8 اولیه تا 5 O 8 اولیه، کمتر فعال بود. 8.45 نانومولار (1.06 تا 3.10 نانوگرم در میلی لیتر). فعالیت ضد ویروسی ریلپیویرین زمانی که با NNRTIs efavirenz، etravirine یا nevirapine ترکیب می‌شود، آنتاگونیستی نداشت. N(t)RTIs abacavir، didanosine، emtricitabine، lamivudine، stavudine، tenofovir یا zidovudine. PIهای آمپرناویر، آتازاناویر، داروناویر، ایندیناویر، لوپیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر یا تیپراناویر. مهارکننده فیوژن انفوویرتاید؛ ماراویروک آنتاگونیست گیرنده کمکی CCR5 یا رالتگراویر مهارکننده انتقال رشته اینتگراز. مقاومت در کشت سلولی سویه‌های مقاوم به ریلپی‌ویرین در کشت سلولی از نوع وحشی HIV-1 با منشأ و زیرگروه‌های مختلف و همچنین HIV-1 مقاوم به NNRTI انتخاب شدند. جایگزین‌های اسیدآمینه‌ای که اغلب مشاهده می‌شوند و منجر به کاهش حساسیت فنوتیپی به ریلپیویرین می‌شوند عبارتند از: L100I، K101E، V106I و A، V108I، E138K و G، Q، R، V179F و I، Y181C، و I، H219Y، V127E، و H219Y، M230I و L. در افراد بزرگسال ساده درمان در هفته 96 تجزیه و تحلیل مقاومت تلفیقی از فاز 3 کارآزمایی های TMC278-C209 و TMC278-C215، ظهور مقاومت در بین ویروس های افراد در بازوی ریلپیویرین در مقایسه با بازوی efavirenz بیشتر بود و به بار ویروسی پایه وابسته بود. در تجزیه و تحلیل مقاومت تلفیقی، 58٪ (98/57) از افراد واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل مقاومت (آزمودنی های تجزیه و تحلیل مقاومت) در بازوی ریلپیویرین، ویروسی با مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی به ریلپیویرین داشتند در مقایسه با 45٪ (56/25) از افراد آنالیز مقاومت در بازوی efavirenz efavirentypic/genoheno. علاوه بر این، مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی به یک داروی پس‌زمینه (امتریسیتابین، لامیوودین، تنوفوویر، آباکاویر یا زیدوودین) در ویروس‌ها از 52 درصد (98/51) از افراد آنالیز مقاومت در بازوی ریلپی‌ویرین در مقایسه با 23 درصد (13/56) در بازوی efaviren ظاهر شد. جایگزین های نوظهور NNRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت به ریلپیویرین ویروس های افراد شامل V90I، K101E/P/T، E138K/A/Q/G، V179I/L، Y181C/I، V189I، H221Y، F227C/L و M230L با تغییر phenopi مرتبط بودند. 2.6 تا 621. جایگزینی E138K اغلب در طول درمان با ریلپیویرین به طور معمول در ترکیب با جایگزینی M184I ظاهر شد. جایگزینی‌های مرتبط با مقاومت امتریسیتابین و لامیوودین M184I یا V و جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NRTI (K65R/N، A62V، D67N/G، K70E، Y115F، T215S/T، یا K219E/R) بیشتر در مقایسه با افراد مورد تجزیه و تحلیل مقاومت ظاهر شدند. جدول 13). جایگزین‌های مقاومت به NNRTI و NRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت ویروس‌ها از افراد با بار ویروسی پایه ≤100000 نسخه در میلی‌لیتر در مقایسه با ویروس‌های افراد با بار ویروسی پایه > 100000 نسخه در میلی‌لیتر کمتر پدیدار شدند: 26٪ (در مقایسه با 14/54٪) (در مقایسه با 14/54٪) تعویض های مقاومت NNRTI و 22% (11/50) در مقایسه با 78% (39/50) تعویض های مقاومت NRTI. این تفاوت همچنین برای جایگزین‌های مقاومت فردی امتریسیتابین/لامیوودین و تنوفوویر مشاهده شد: 23% (47/11) در مقایسه با 77% (47/36) برای M184I/V و 0% (0/8) در مقایسه با 100% (8/8) برای K65R/N. علاوه بر این، جایگزین‌های مقاومت به NNRTI و NRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت ویروس‌ها از افراد با تعداد سلول‌های CD4+ ≥200 سلول در میلی‌متر 3 در مقایسه با ویروس‌های افراد با تعداد سلول‌های CD4+ کمتر از 200 سلول در میلی‌متر 3 کمتر ظاهر شد: 37٪ (20/54) در مقایسه با 63٪ (34/54) از تعویض های مقاومت NNRTI و 28٪ (14/50) در مقایسه با 72٪ (36/50) از تعویض های مقاومت NRTI. جدول 13: نسبت آزمودنی‌های آنالیز مقاومت * با جایگزین‌های متداول ترانس کریپتاز معکوس از فاز 3 TMC278-C209 و TMC278-C215 کارآزمایی تلفیقی در هفته 96 آنالیز BR = رژیم پس‌زمینه * افراد واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل مقاومت. † V90، L100، K101، K103، V106، V108، E138، V179، Y181، Y188، V189، G190، H221، P225، F227 یا M230 ‡ این ترکیبی از NNRTI و زیرمجموعه های NRTI است. § A62V، K65R/N، D67N/G، K70E، L74I، V75I، Y115F، M184I/V، L210F، T215S/T، K219E/R. A62V (n=3)، D67N/G (n=3)، K70E (n=4)، Y115F (n=2)، T215S/T (n=1)، K219E/R (n=8) در افراد آنالیز مقاومت به ریلپیویرین. TMC278-C209 و TMC278-C215 N=1,368 Rilpivirine + BR N=686 Efavirenz + BR N=682 افراد واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل مقاومت 15% (98/652) 9% (56/604) افراد قابل ارسال با Em347erlinealu. تعویض‌های NNRTI † هر 62% (54/87) 53% (23/43) V90I 13% (11/87) 2% (1/43) K101E/P/T/Q 20% (17/87) 9% (4/43) (4/43) K103% (4/4) (4/4%7) E138K/A/Q/G 40% (35/87) 2% (1/43) E138K+ M184I ‡ 25% (22/87) 0 V179I/L/D 6% (5/87) 7% (3/43) Y181C/I/S 10% (9/87) 2% (1/43) V189I 8% (7/81% H) 24% (7/87) (8/87) 0 تعویض NRTI نوظهور § هر 57% (50/87) 30% (13/43) M184I/V 54% (47/87) 26% (11/43) K65R/N 9% (8/87) 5% (2/47، 2/47 درجه شرقی) Y115F، T215S/T یا K219E/R ¶ 21% (18/87) 2% (1/43) درمان - افراد ساده کودکان مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی TMC278-C213 Cohort 1، یک کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازویی در کودکان مبتلا به HIV-1 بی سابقه با درمان ضدرتروویروسی ≥12 تا کمتر از 18 سال [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، جایگزینی های مرتبط با مقاومت به ریلپیویرین و در 62.5 درصد از افراد مبتلا به نارسایی پس از 8/8 سال مشاهده شد. داده های ژنوتیپی در 48 هفته با 4 مورد از 5 کاهش ≥2.5 برابری در حساسیت به ریلپیویرین. علاوه بر این، 4 نفر از 5 نفر با جایگزینی مقاومت به ریلپیویرین حداقل 1 جایگزینی مقاومت اورژانسی در درمان با مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس نوکلئوس(t)اید داشتند. جایگزین‌های اورژانسی مرتبط با مقاومت ریلپی‌ویرین در بیماران اطفال با مواردی که در بزرگسالان مشاهده می‌شود که در رژیم حاوی ریلپی‌ویرین شکست می‌خورند مطابقت دارد (جدول 13 را ببینید). ویروس جهش یافته NNRTI با مقاومت متقاطع در بین NNRTI ها مقاومت متقابل مشاهده شده است. جایگزین‌های تک NNRTI K101P، Y181I و Y181V به ترتیب 52 برابر، 15 برابر و 12 برابر حساسیت را نسبت به ریل‌پی‌ویرین کاهش دادند. ترکیب E138K و M184I 6.7 برابر کاهش حساسیت به ریلپیویرین را در مقایسه با 2.8 برابر برای E138K نشان داد. جایگزینی K103N به خودی خود منجر به کاهش حساسیت به ریلپیویرین نشد. با این حال، ترکیب K103N و L100I منجر به کاهش 7 برابری حساسیت به ریلپیویرین شد. ترکیبی از 2 یا 3 جایگزینی مرتبط با مقاومت NNRTI حساسیت به ریلپیویرین (محدوده تغییر برابری 3.7 تا 554) را به ترتیب در 38% و 66% از جهش‌یافته‌ها کاهش داده بود. درمان - افراد بالغ مبتلا به HIV-1 ساده با در نظر گرفتن همه کشت سلولی و داده‌های بالینی موجود، هر یک از جایگزین‌های اسید آمینه زیر، در صورت وجود در ابتدا، احتمالاً فعالیت ضد ویروسی ریلپی‌ویرین را کاهش می‌دهد: K101E، K101P، E138A، E138G، E138L، E138L، E138R، E138R، E138R، Y181C، Y181I، Y181V، Y188L، H221Y، F227C، M230I یا M230L. مقاومت متقاطع به افاویرنز، اتراویرین و/یا نویراپین پس از شکست ویروسی و ایجاد مقاومت به ریلپیویرین محتمل است. در هفته 96 تجزیه و تحلیل تلفیقی از فاز 3 TMC278-C209 و TMC278-C215 کارآزمایی‌های بالینی، 50 نفر از 87 نفر (57%) مورد تجزیه و تحلیل مقاومت به ریلپی‌ویرین با داده‌های مقاومت پس از خط پایه، دارای ویروس با کاهش حساسیت به ریلپی‌ویرین (2.5 برابر تغییر) بودند. از این تعداد، 86 درصد (50/43=n) به افاویرنز (تغییر 3/3 برابر بیشتر)، 90 درصد (50/45=n) به اتراویرین (تغییر 2/3 برابر) و 62 درصد (50/31=n) (50/31=n) (50/31=n) (50/31 برابر) (5/6 برابر) مقاوم بودند. در بازوی efavirenz، 3 مورد از 21 (14٪) ویروس افراد مورد تجزیه و تحلیل مقاومت به efavirenz به اتراویرین و ریلپیویرین مقاوم بودند و 95٪ (n=20/21) به nevirapine مقاوم بودند. ویروس از افراد مبتلا به شکست ویروسی روی ریلپیویرین، جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI بیشتری ایجاد کرد که مقاومت متقاطع بیشتری را به کلاس NNRTI ارائه کرد و در مقایسه با ویروس افرادی که در افاویرنز شکست خوردند، احتمال بیشتری برای مقاومت متقاطع به همه NNRTI‌های کلاس داشت. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای قرص Edurant (Rilpivirine) Janssen Products LP تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Janssen Products LP، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

Pharmacokinetics in Adults The pharmacokinetic properties of rilpivirine have been evaluated in adult healthy subjects and in adult antiretroviral treatment-naïve HIV-1-infected subjects. Exposure to rilpivirine was generally lower in HIV-1 infected subjects than in healthy subjects. Table 7: Pharmacokinetic Estimates of Rilpivirine 25 mg Once Daily in Antiretroviral Treatment-Naïve HIV-1-Infected Adult Subjects (Pooled Data from Phase 3 Trials through Week 96) Parameter Rilpivirine 25 mg once daily N=679 AUC 24h (ng.h/mL) Mean±Standard Deviation 2,235±851 Median (Range) 2,096 (198 to 7,307) C 0h (ng/mL) Mean±Standard Deviation 79±35 Median (Range) 73 (2 to 288) Absorption and Bioavailability After oral administration, the maximum plasma concentration of rilpivirine is generally achieved within 4 to 5 hours. The absolute bioavailability of rilpivirine is unknown. Effects of Food on Oral Absorption The exposure to rilpivirine was approximately 40% lower when rilpivirine was taken in a fasted condition as compared to a normal caloric meal (533 kcal) or high-fat high-caloric meal (928 kcal). When rilpivirine was taken with only a protein-rich nutritional drink, exposures were 50% lower than when taken with a meal. Distribution Rilpivirine is approximately 99.7% bound to plasma proteins in vitro , primarily to albumin. The distribution of rilpivirine into compartments other than plasma (e.g., cerebrospinal fluid, genital tract secretions) has not been evaluated in humans. Metabolism In vitro experiments indicate that rilpivirine primarily undergoes oxidative metabolism mediated by the cytochrome P450 (CYP) 3A system . Elimination The terminal elimination half-life of rilpivirine is approximately 50 hours. After single dose oral administration of 14 C-rilpivirine, on average 85% and 6.1% of the radioactivity could be retrieved in feces and urine, respectively. In feces, unchanged rilpivirine accounted for on average 25% of the administered dose. Only trace amounts of unchanged rilpivirine (<1% of dose) were detected in urine. Specific Populations Pregnancy and Postpartum The exposure (C 0h and AUC 24h ) to total rilpivirine after intake of rilpivirine 25 mg once daily as part of an antiretroviral regimen was 30 to 40% lower during pregnancy (similar for the second and third trimester), compared with postpartum (see Table 8). However, the exposure during pregnancy was not significantly different from exposures obtained in Phase 3 trials. Based on the exposure-response relationship for rilpivirine, this decrease is not considered clinically relevant in patients who are virollogically suppressed. The protein binding of rilpivirine was similar (>99%) during the second trimester, third trimester, and postpartum. Table 8: Pharmacokinetic Results of Total Rilpivirine After Administration of Rilpivirine 25 mg Once Daily as Part of an Antiretroviral Regimen, During the 2 nd Trimester of Pregnancy, the 3 rd Trimester of Pregnancy and Postpartum Pharmacokinetics of total rilpivirine (mean ± SD, t max : median [range]) Postpartum (6 to 12 Weeks) (n=11) 2 nd Trimester of pregnancy (n=15) 3 rd Trimester of pregnancy (n=13) C 0h , ng/mL 111±69.2 65.0±23.9 63.5±26.2 C min , ng/mL 84.0±58.8 54.3±25.8 52.9±24.4 C max , ng/mL 167±101 121±45.9 123±47.5 t max , h 4.00 (2.03 to 25.08) 4.00 (1.00 to 9.00) 4.00 (2.00 to 24.93) AUC 24h , ng.h/mL 2,714±1,535 1,792±711 1,762±662 Pediatric Patients The pharmacokinetics of rilpivirine in HIV-1 infected pediatric patients 12 to less than 18 years of age receiving the recommended dosing regimen of rilpivirine were comparable than those obtained in treatment-naïve HIV-1 infected adult patients (see Table 9). Table 9: Pharmacokinetic Estimates of Rilpivirine After Administration of the Recommended Daily Oral Dosing Regimen in Pediatric Patients ≥12 to <18 Years (Trial TMC278-C213) a a The 25 mg dose was administered as one 25 mg tablet. Pharmacokinetics of rilpivirine Mean±SD Median (range) 25 mg once daily N 34 AUC 24h (ng.h/mL) 2,424±1,024 2,269 (417 to 5,166) C 0h (ng/mL) 85±40 79 (7 to 202) Additional pediatric use information is approved for Janssen Products LP's Edurant (Rilpivirine) tablets. However, due to Janssen Products LP's marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that information. Renal Impairment Pharmacokinetic analysis indicated that rilpivirine exposure was similar in HIV-1 infected subjects with mild renal impairment relative to HIV-1 infected subjects with normal renal function. No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment. There is limited or no information regarding the pharmacokinetics of rilpivirine in patients with moderate or severe renal impairment or in patients with end-stage renal disease, and rilpivirine concentrations may be increased due to alteration of drug absorption, distribution, and metabolism secondary to renal dysfunction. The potential impact is not expected to be of clinical relevance for HIV-1-infected subjects with moderate renal impairment, and no dose adjustment is required in these patients. Rilpivirine should be used with caution and with increased monitoring for adverse effects in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease. As rilpivirine is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by hemodialysis or peritoneal dialysis [see Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatic Impairment Rilpivirine is primarily metabolized and eliminated by the liver. In a study comparing 8 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score A) to 8 matched controls, and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score B) to 8 matched controls, the multiple dose exposure of rilpivirine was 47% higher in subjects with mild hepatic impairment and 5% higher in subjects with moderate hepatic impairment. Rilpivirine has not been studied in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score C) [see Use in Specific Populations (8.7) ]. Sex, Race, Hepatitis B and/or Hepatitis C Virus Co-infection No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of rilpivirine have been observed between sex, race and patients with hepatitis B and/or C-virus co-infection. Drug Interactions [see Contraindications (4) and Drug Interactions (7) ]. Rilpivirine is primarily metabolized by cytochrome P450 (CYP)3A, and drugs that induce or inhibit CYP3A may thus affect the clearance of rilpivirine. Coadministration of rilpivirine and drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance. Coadministration of rilpivirine and drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of rilpivirine. Coadministration of rilpivirine with drugs that increase gastric pH may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine and to the class of NNRTIs. Rilpivirine at the recommended doses are not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes. Drug interaction studies were performed with rilpivirine and other drugs likely to be coadministered or commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of coadministration of other drugs on the C max , AUC, and C min values of rilpivirine are summarized in Table 11 (effect of other drugs on rilpivirine). The effect of coadministration of rilpivirine on the C max , AUC, and C min values of other drugs are summarized in Table 12 (effect of rilpivirine on other drugs). [For information regarding clinical recommendations, see Drug Interactions (7) ]. Table 11: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Rilpivirine in the Presence of Coadministered Drugs CI=Confidence Interval; N=maximum number of subjects with data; N.A.=not available; ↑=increase; ↓=decrease; ↔=no change; q.d.=once daily; b.i.d.=twice daily * Comparison based on historic controls † This interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for rilpivirine assessing the maximal effect on the coadministered drug. Coadministered Drug Dose/Schedule N Mean Ratio of Rilpivirine Pharmacokinetic Parameters With/Without Coadministered Drug (90% CI); No Effect=1.00 Coadministered Drug Rilpivirine C max AUC C min Coadministration With HIV Protease Inhibitors (PIs) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg q.d. 150 mg q.d. † 14 1.79 (1.56 to 2.06) 2.30 (1.98 to 2.67) 2.78 (2.39 to 3.24) Lopinavir/ ritonavir (soft gel capsule) 400/100 mg b.i.d. 150 mg q.d. † 15 1.29 (1.18 to 1.40) 1.52 (1.36 to 1.70) 1.74 (1.46 to 2.08) Coadministration With HIV Nucleoside or Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs/N[t]RTIs) Didanosine 400 mg q.d. delayed release capsules taken 2 hours before rilpivirine 150 mg q.d. † 21 1.00 (0.90 to 1.10) 1.00 (0.95 to 1.06) 1.00 (0.92 to 1.09) Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 150 mg q.d. † 16 0.96 (0.81 to 1.13) 1.01 (0.87 to 1.18) 0.99 (0.83 to 1.16) Coadministration With HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors Cabotegravir 30 mg q.d. 25 mg q.d. 11 0.96 (0.85 to 1.09) 0.99 (0.89 to 1.09) 0.92 (0.79 to 1.07) Raltegravir 400 mg b.i.d. 25 mg q.d. 23 1.12 (1.04 to 1.20) 1.12 (1.05 to 1.19) 1.03 (0.96 to 1.12) Coadministration With other Antivirals Simeprevir 150 mg q.d. 25 mg q.d. 23 1.04 (0.95 to 1.13) 1.12 (1.05 to 1.19) 1.25 (1.16 to 1.35) Coadministration With Drugs other than Antiretrovirals Acetaminophen 500 mg single dose 150 mg q.d. † 16 1.09 (1.01 to 1.18) 1.16 (1.10 to 1.22) 1.26 (1.16 to 1.38) Atorvastatin 40 mg q.d. 150 mg q.d. † 16 0.91 (0.79 to 1.06) 0.90 (0.81 to 0.99) 0.90 (0.84 to 0.96) Chlorzoxazone 500 mg single dose taken 2 hours after rilpivirine 150 mg q.d. † 16 1.17 (1.08 to 1.27) 1.25 (1.16 to 1.35) 1.18 (1.09 to 1.28) Ethinylestradiol/ Norethindrone 0.035 mg q.d./ 1 mg q.d. 25 mg q.d. 15 ↔ * ↔ * ↔ * Famotidine 40 mg single dose taken 12 hours before rilpivirine 150 mg single dose † 24 0.99 (0.84 to 1.16) 0.91 (0.78 to 1.07) N.A. Famotidine 40 mg single dose taken 2 hours before rilpivirine 150 mg single dose † 23 0.15 (0.12 to 0.19) 0.24 (0.20 to 0.28) N.A. Famotidine 40 mg single dose taken 4 hours after rilpivirine 150 mg single dose † 24 1.21 (1.06 to 1.39) 1.13 (1.01 to 1.27) N.A. Ketoconazole 400 mg q.d. 150 mg q.d. † 15 1.30 (1.13 to 1.48) 1.49 (1.31 to 1.70) 1.76 (1.57 to 1.97) Methadone 60 to 100 mg q.d., individualized dose 25 mg q.d. 12 ↔ * ↔ * ↔ * Omeprazole 20 mg q.d. 150 mg q.d. † 16 0.60 (0.48 to 0.73) 0.60 (0.51 to 0.71) 0.67 (0.58 to 0.78) Rifabutin 300 mg q.d. 25 mg q.d. 18 0.69 (0.62 to 0.76) 0.58 (0.52 to 0.65) 0.52 (0.46 to 0.59) Rifabutin 300 mg q.d. 50 mg q.d. 18 1.43 (1.30 to 1.56) 1.16 (1.06 to 1.26) 0.93 (0.85 to 1.01) (reference arm for comparison was 25 mg q.d. rilpivirine administered alone) Rifampin 600 mg q.d. 150 mg q.d. † 16 0.31 (0.27 to 0.36) 0.20 (0.18 to 0.23) 0.11 (0.10 to 0.13) Sildenafil 50 mg single dose 75 mg q.d. † 16 0.92 (0.85 to 0.99) 0.98 (0.92 to 1.05) 1.04 (0.98 to 1.09) Table 12: Drug Interactions: Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drugs in the Presence of Rilpivirine CI=Confidence Interval; N=maximum number of subjects with data; N.A.=not available; ↑=increase; ↓=decrease; ↔=no change; q.d.=once daily; b.i.d.=twice daily † This interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for rilpivirine (25 mg once daily) assessing the maximal effect on the coadministered drug. # AUC (0 to last) ^ N (maximum number of subjects with data) for AUC (0 to ∞) =15 Coadministered Drug Dose/Schedule N Mean Ratio of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters With/Without Rilpivirine (90% CI); No Effect=1.00 Coadministered Drug Rilpivirine C max AUC C min Coadministration With HIV Protease Inhibitors (PIs) Darunavir/ ritonavir 800/100 mg q.d. 150 mg q.d. † 15 0.90 (0.81 to 1.00) 0.89 (0.81 to 0.99) 0.89 (0.68 to 1.16) Lopinavir/ ritonavir (soft gel capsule) 400/100 mg b.i.d. 150 mg q.d. † 15 0.96 (0.88 to 1.05) 0.99 (0.89 to 1.10) 0.89 (0.73 to 1.08) Coadministration With HIV Nucleoside or Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs/N[t]RTIs) Didanosine 400 mg q.d. delayed release capsules taken 2 hours before rilpivirine 150 mg q.d. † 13 0.96 (0.80 to 1.14) 1.12 (0.99 to 1.27) N.A. Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. 150 mg q.d. † 16 1.19 (1.06 to 1.34) 1.23 (1.16 to 1.31) 1.24 (1.10 to 1.38) Coadministration With HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors Cabotegravir 30 mg q.d. 25 mg q.d. 11 1.05 (0.96 to 1.15) 1.12 (1.05 to 1.19) 1.14 (1.04 to 1.24) Raltegravir 400 mg b.i.d. 25 mg q.d. 23 1.10 (0.77 to 1.58) 1.09 (0.81 to 1.47) 1.27 (1.01 to 1.60) Coadministration With other Antivirals Simeprevir 150 mg q.d. 25 mg q.d. 21 1.10 (0.97 to 1.26) 1.06 (0.94 to 1.19) 0.96 (0.83 to 1.11) Coadministration With Drugs other than Antiretrovirals Acetaminophen 500 mg single dose 150 mg q.d. † 16 0.97 (0.86 to 1.10) 0.91 (0.86 to 0.97) N.A. Atorvastatin 2-hydroxy-atorvastatin 4-hydroxy-atorvastatin 40 mg q.d. 150 mg q.d. † 16 16 16 1.35 (1.08 to 1.68) 1.58 (1.33 to 1.87) 1.28 (1.15 to 1.43) 1.04 (0.97 to 1.12) 1.39 (1.29 to 1.50) 1.23 (1.13 to 1.33) 0.85 (0.69 to 1.03) 1.32 (1.10 to 1.58) N.A. Chlorzoxazone 500 mg single dose taken 2 hours after rilpivirine 150 mg q.d. † 16 0.98 (0.85 to 1.13) 1.03 (0.95 to 1.13) N.A. Digoxin 0.5 mg single dose 25 mg q.d. 22 1.06 (0.97 to 1.17) 0.98 (0.93 to 1.04) # N.A. Ethinylestradiol Norethindrone 0.035 mg q.d. 1 mg q.d. 25 mg q.d. 17 17 1.17 (1.06 to 1.30) 0.94 (0.83 to 1.06) 1.14 (1.10 to 1.19) 0.89 (0.84 to 0.94) 1.09 (1.03 to 1.16) 0.99 (0.90 to 1.08) Ketoconazole 400 mg q.d. 150 mg q.d. † 14 0.85 (0.80 to 0.90) 0.76 (0.70 to 0.82 0.34 (0.25 to 0.46) R(-) methadone S(+) methadone 60 to 100 mg q.d., individualized dose 25 mg q.d. 13 13 0.86 (0.78 to 0.95) 0.87 (0.78 to 0.97) 0.84 (0.74 to 0.95) 0.84 (0.74 to 0.96) 0.78 (0.67 to 0.91) 0.79 (0.67 to 0.92) Metformin 850 mg single dose 25 mg q.d. 20 1.02 (0.95 to 1.10) 0.97 (0.90 to 1.06) ^ N.A. Omeprazole 20 mg q.d. 150 mg q.d. † 15 0.86 (0.68 to 1.09) 0.86 (0.76 to 0.97) N.A. Rifampin 25-desacetylrifampin 600 mg q.d. 150 mg q.d. † 16 16 1.02 (0.93 to 1.12) 1.00 (0.87 to 1.15) 0.99 (0.92 to 1.07) 0.91 (0.77 to 1.07) N.A. N.A. Sildenafil N -desmethyl-sildenafil 50 mg single dose 75 mg q.d. † 16 16 0.93 (0.80 to 1.08) 0.90 (0.80 to 1.02) 0.97 (0.87 to 1.08) 0.92 (0.85 to 0.99) # N.A. N.A.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Severe Skin and Hypersensitivity Reactions Advise patients to immediately contact their healthcare provider if they develop a rash. Instruct patients to immediately stop taking rilpivirine and seek medical attention if they develop a rash associated with any of the following symptoms as it may be a sign of more serious reactions such as DRESS severe hypersensitivity: fever, blisters, mucosal involvement, eye inflammation (conjunctivitis), severe allergic reaction causing a swelling of the face, eyes, lips, mouth, tongue or throat, which may lead to difficulty swallowing or breathing, and any signs and symptoms of liver problems as it may be a sign of a more serious reaction. Advise patients that if severe rash occurs, they will be closely monitored, laboratory tests will be performed and appropriate therapy will be initiated [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Hepatotoxicity Inform patients that hepatotoxicity has been reported with rilpivirine. Inform patients that laboratory monitoring for hepatotoxicity during therapy with rilpivirine is recommended, especially for patients with underlying liver disease such as hepatitis B or C virus infection [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Depressive Disorders Inform patients that depressive disorders (depressed mood, depression, dysphoria, major depression, mood altered, negative thoughts, suicide attempt, suicidal ideation) have been reported with rilpivirine. Advise patients to seek immediate medical evaluation if they experience depressive symptoms [see Warnings and Precautions (5.3) ]. Drug Interactions Rilpivirine may interact with many drugs; therefore, advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products, including St. John’s wort [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.4), and Drug Interactions (7) ] . For patients concomitantly receiving rifabutin, the rilpivirine dose should be increased to 50 mg once daily, taken with a meal. When rifabutin coadministration is stopped, the rilpivirine dose should be decreased to 25 mg once daily, taken with a meal [see Dosage and Administration (2.7) ]. Immune Reconstitution Syndrome Advise patients to inform their healthcare provider immediately of any signs or symptoms of infection as inflammation from previous infection may occur soon after combination antiretroviral therapy, including when rilpivirine is started [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Rilpivirine Tablets and EDURANT PED Tablets for Oral Suspension Are Not Substitutable Advise patients that rilpivirine tablets and EDURANT PED have differing pharmacokinetic profiles and are not substitutable on a milligram-per-milligram basis. Advise patients or their care providers that patients switching from EDURANT PED tablets for oral suspension to rilpivirine tablets must adjust the dose [see Dosage and Administration (2.1) and Warnings and Precautions (5.6) ]. To avoid a dosing error from using the wrong formulation of rilpivirine, strongly advise patients and caregivers to visually inspect the tablets to verify the correct formulation each time the prescription is filled [see Dosage and Administration (2), Warnings and Precautions (5.6) , and How Supplied/Storage and Handling (16) ]. Administration Instructions Advise patients to take rilpivirine with a meal once a day as prescribed. A protein drink or yogurt alone does not replace a meal [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Rilpivirine must always be used in combination with other antiretroviral drugs. Advise patients not to alter the dose of rilpivirine or discontinue therapy without consulting their physician. If the patient misses a dose of rilpivirine within 12 hours of the time it is usually taken, advise the patient to take rilpivirine with a meal as soon as possible and then take the next dose of rilpivirine at the regularly scheduled time. If a patient misses a dose of rilpivirine by more than 12 hours, advise the patient to not take the missed dose, but resume the usual dosing schedule. Inform the patient that he or she should not take more or less than the prescribed dose of rilpivirine at any one time. Pregnancy Registry Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to rilpivirine during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Lactation Inform individuals with HIV-1 infection that the potential risks of breastfeeding include: (1) HIV-1 transmission (in HIV-1-negative infants), (2) developing viral resistance (in HIV-1-positive infants), and (3) adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults [see Use in Specific Populations (8.2) ] . The brands listed are trademarks of their respective owners and are not trademarks of Laurus Labs Limited. Manufactured for: Laurus Generics Inc . 400 Connell Drive Suite 5200 Berkeley Heights, NJ 07922 Manufactured by: Laurus Labs Limited Anakapalli-531011 India