ریلپیویرین هیدروکلراید

یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT یک بار در روز همراه با غذا برای بیماران با وزن حداقل 25 کیلوگرم مصرف می شود. (2.2) بیماران اطفال 2 سال و بالاتر و وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم: دوز EDURANT PED بر اساس وزن بدن است. (2.3) EDURANT PED باید در آب آشامیدنی پراکنده شود و همراه با غذا مصرف شود. (2.4) به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک، قرص های EDURANT و قرص های EDURANT PED را بر اساس میلی گرم در میلی گرم جایگزین سوسپانسیون خوراکی نکنید. (2.1، 5.6) اطلاعات کامل نسخه را برای اطلاعات دوز هنگام استفاده همراه با کابوتگراویر مشاهده کنید. (2.6) برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم EDURANT ثابت قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروسی سرکوب شده اند (RNA HIV-1 کمتر از 50 کپی در میلی لیتر) دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران کودکان با وزن بیش از 25 کیلوگرم یک قرص 25 میلی گرمی یک بار در روز به صورت خوراکی همراه با غذا مصرف می شود. (2.5، 12.3) مصرف همزمان ریفابوتین: دو قرص 25 میلی گرمی EDURANT را یک بار در روز همراه با غذا در طول مدت مصرف همزمان ریفابوتین مصرف کنید. (2.7)

2.1 مروری بر اشکال مختلف دوز EDURANT در دو شکل دارویی موجود است: قرص EDURANT 25 میلی گرمی با فیلم پوشش داده شده برای بزرگسالان و بیماران کودکان با وزن حداقل 25 کیلوگرم. قرص EDURANT PED 2.5 میلی گرم برای سوسپانسیون خوراکی فقط باید به بیماران اطفال با وزن حداقل 14 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم داده شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به دلیل تفاوت در پروفایل های فارماکوکینتیک، قرص های EDURANT و قرص های EDURANT PED را با سوسپانسیون خوراکی بر اساس میلی گرم در میلی گرم جایگزین نکنید. تفاوت در فراهمی زیستی بین 1 × 25 میلی گرم قرص پوشش داده شده با فیلم و 10 × 2.5 میلی گرم قرص برای سوسپانسیون خوراکی مشاهده شد. بنابراین، آنها قابل تعویض نیستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. EDURANT و EDURANT PED را یک بار در روز همراه با غذا همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال بی سابقه دوز توصیه شده EDURANT در بیماران بزرگسال یک قرص 25 میلی گرمی خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران اطفال 2 سال و بزرگتر و با وزن حداقل 14 کیلوگرم دوز توصیه شده EDURANT و EDURANT PED در کودکان 2 سال به بالا و با وزن حداقل 14 کیلوگرم بر اساس وزن بدن است (به T مراجعه کنید). هر دو EDURANT و EDURANT PED باید به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف شوند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز توصیه شده EDURANT و EDURANT PED برای بیماران اطفال وزن بدن (کیلوگرم) EDURANT 25 میلی گرم قرص EDURANT PED 2.5 میلی گرم قرص برای سوسپانسیون خوراکی کل دوز روزانه 14 کیلوگرم تا کمتر از 20 کیلوگرم توصیه نمی شود 5 قرص یک بار در روز توصیه نمی شود 12.5 میلی گرم یک بار در روز 12.5 mg EDU 6 قرص یک بار در روز 15 میلی گرم EDURANT PED یک بار در روز بیشتر یا مساوی 25 کیلوگرم 1 قرص یک بار در روز توصیه نمی شود 25 میلی گرم EDURANT یک بار در روز 2.4 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز فقط برای EDURANT PED به بیماران یا مراقبان بیمارانی که EDURANT PED مصرف می کنند توصیه کنید که برای تهیه و مصرف صحیح دارو به دستورالعمل های استفاده مراجعه کنند. EDURANT PED باید در آب آشامیدنی پراکنده شود و بلافاصله با غذا مصرف شود. اگر بلافاصله مصرف نشود، سوسپانسیون خوراکی باید دور ریخته شود و دوز جدیدی از دارو تهیه شود. بیمار نباید EDURANT PED را به طور کامل بجود یا ببلعد. دستورالعمل های زیر باید رعایت شود: قرص ها را برای سوسپانسیون خوراکی در یک فنجان قرار دهید، 5 میلی لیتر (1 قاشق چایخوری) آب آشامیدنی در دمای اتاق اضافه کنید. قرص ها را خرد نکنید. فنجان را با دقت به مدت 1 تا 2 دقیقه بچرخانید تا قرص ها پخش شوند. سوسپانسیون خوراکی کدر به نظر می رسد. تمام سوسپانسیون خوراکی آماده شده را بلافاصله مصرف کنید یا برای کمک به تجویز، سوسپانسیون خوراکی را می توان با 5 میلی لیتر (1 قاشق چایخوری) آب آشامیدنی، شیر، آب پرتقال یا سس سیب رقیق کرد. بچرخانید و بلافاصله تمام دارو را مصرف کنید. در صورت نیاز می توان از قاشق استفاده کرد. مطمئن شوید که کل دوز مصرف شده و هیچ دارویی در فنجان باقی نمانده است. در صورت نیاز، 5 میلی لیتر (1 قاشق چایخوری) دیگر آب آشامیدنی (یا نوشیدنی جایگزین یا غذای نرم) اضافه کنید، بچرخانید و بلافاصله بنوشید.

2.5 دوز توصیه شده در دوران بارداری برای بیماران بارداری که قبلاً تحت رژیم ثابت EDURANT قبل از بارداری هستند و از نظر ویروسی سرکوب شده اند (HIV-1 RNA کمتر از 50 کپی در هر میلی لیتر) دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن حداقل 25 کیلوگرم، یک 25 میلی گرم یک بار در روز است. برای توصیه های دوز برای بیماران اطفال به جدول 1 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید. مواجهه کمتری با ریلپیویرین در دوران بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 دوز توصیه شده در ترکیب با کابوتگراویر در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال و مسن تر و وزن حداقل 35 کیلوگرم با اطلاعات تجویزی برای ECABENUVA (سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش کابوتگراویر؛ ریلپیویرین قابل تزریق در درمان قابل تزریق قبل از تزریق مجدد) مشورت کنید. با CABENUVA مناسب است. دوز خوراکی سرب برای ارزیابی تحمل ریلپیویرین، سرب خوراکی باید به مدت تقریباً 1 ماه (حداقل 28 روز) برای ارزیابی تحمل ریلپیویرین قبل از شروع CABENUVA استفاده شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT (ریلپیویرین) همراه با یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA (کابوتگراویر) است. EDURANT را همراه با VOCABRIA (کابوتگراویر) به صورت خوراکی یک بار در روز تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از آنجایی که EDURANT در ترکیب با VOCABRIA (cabotegravir) نشان داده شده است، اطلاعات مربوط به تجویز قرص VOCABRIA (cabotegravir) نیز باید بررسی شود. آخرین دوز خوراکی باید در همان روز شروع تزریق با CABENUVA مصرف شود. دوز خوراکی برای جایگزینی تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی شده CABENUVA تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی شده برای بیماران در برنامه دوز ماهانه اگر بیمار قصد دارد یک تزریق برنامه‌ریزی شده ماهانه CABENUVA را بیش از ۷ روز از دست بدهد، برای جایگزینی ویزیت‌های تزریق فراموش‌شده، درمان خوراکی روزانه را حداکثر تا ۲ ماه انجام دهید. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT و یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA (cabotegravir) است. EDURANT را با VOCABRIA (cabotegravir) تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید. اولین دوز درمان خوراکی باید تقریباً همزمان با تزریق از دست رفته برنامه ریزی شده شروع شود و تا روز شروع مجدد دوز تزریق ادامه یابد. برای درمان خوراکی با EDURANT و VOCABRIA با مدت زمان بیشتر از 2 ماه، یک رژیم خوراکی جایگزین توصیه می شود که ممکن است شامل EDURANT باشد. اطلاعات کامل تجویز برای CABENUVA را برای از سرگیری دوز تزریق ماهانه مشاهده کنید. تزریقات از دست رفته برنامه ریزی شده برای بیماران در برنامه دوز هر 2 ماه اگر بیمار قصد دارد تزریق برنامه ریزی شده هر 2 ماه CABENUVA را بیش از 7 روز از دست بدهد، درمان خوراکی روزانه را به مدت حداکثر 2 ماه انجام دهید تا جایگزین 1 تزریق برنامه ریزی شده هر 2 ماه یکبار شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT و یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA (cabotegravir) است. EDURANT را با VOCABRIA (cabotegravir) تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید. اولین دوز درمان خوراکی باید تقریباً همزمان با تزریق از دست رفته برنامه ریزی شده شروع شود و تا روز شروع مجدد دوز تزریق ادامه یابد. برای درمان خوراکی با EDURANT و VOCABRIA با مدت زمان بیشتر از 2 ماه، یک رژیم خوراکی جایگزین توصیه می شود که ممکن است شامل EDURANT باشد. اطلاعات کامل تجویز برای CABENUVA را برای از سرگیری دوز تزریقی هر 2 ماه مشاهده کنید.

2.7 دوز توصیه شده با ریفابوتین تجویز همزمان اگر EDURANT با ریفابوتین تجویز می شود، دوز EDURANT باید به 50 میلی گرم (دو قرص 25 میلی گرمی) یک بار در روز، همراه با غذا مصرف شود. هنگامی که مصرف همزمان ریفابوتین متوقف می شود، دوز EDURANT باید به 25 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد و همراه با غذا مصرف شود [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. توجه داشته باشید که استفاده از CABENUVA (سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش کابوتگراویر؛ سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین) با ریفابوتین منع مصرف دارد. برای جزئیات بیشتر به برچسب زدن CABENUVA مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد: واکنش های پوستی و حساسیت مفرط شدید در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، با رژیم های حاوی ریلپیویرین. در صورت ایجاد حساسیت مفرط یا راش با علائم سیستمیک یا افزایش بیوشیمی سرم کبدی، فوراً درمان را قطع کنید و وضعیت بالینی از جمله بیوشیمی سرم کبد را به دقت کنترل کنید. (5.1) سمیت کبدی: عوارض جانبی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی، از جمله عفونت همزمان ویروس هپاتیت B یا C، یا در بیمارانی که ترانس آمینازهای پایه بالا دارند، گزارش شده است. چند مورد سمیت کبدی در بیمارانی که هیچ بیماری کبدی از قبل وجود نداشته اند رخ داده است. تست های عملکرد کبد را قبل و در طول درمان با EDURANT یا EDURANT PED در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی، مانند عفونت همزمان ویروس هپاتیت B یا C، یا افزایش قابل توجه ترانس آمیناز، کنترل کنید. همچنین نظارت بر تست های عملکرد کبد در بیماران بدون اختلال عملکرد کبدی یا سایر عوامل خطر را در نظر بگیرید. (5.2) اختلالات افسردگی: اختلالات افسردگی شدید گزارش شده است. ارزیابی فوری پزشکی برای اختلالات افسردگی شدید توصیه می شود. (5.3) بیماران ممکن است به سندرم بازسازی ایمنی مبتلا شوند. (5.5)

5.1 واکنش های پوستی و حساسیت بیش از حد واکنش های شدید پوستی و حساسیت بیش از حد در طول تجربه پس از فروش گزارش شده است، از جمله موارد واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، با رژیم های حاوی ریلپیویرین. در حالی که برخی از واکنش‌های پوستی با علائم اساسی مانند تب همراه بود، سایر واکنش‌های پوستی با اختلال عملکرد ارگان‌ها، از جمله افزایش بیوشیمی سرم کبدی همراه بود. در طول کارآزمایی‌های بالینی فاز 3، راش‌های مرتبط با درمان با حداقل شدت درجه 2 در 3 درصد از افراد دریافت‌کننده EDURANT گزارش شد. بثورات درجه 4 گزارش نشد. به طور کلی، بیشتر بثورات درجه 1 یا 2 بودند و در چهار تا شش هفته اول درمان رخ دادند [به واکنش های جانبی (6.1 و 6.2) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های شدید پوستی یا حساسیت مفرط، از جمله بثورات یا بثورات شدید همراه با تب، تاول، درگیری مخاط، ملتحمه، ادم صورت، آنژیوادم، هپاتیت یا ائوزینوفیلی، فوراً مصرف EDURANT یا EDURANT PED را قطع کنید. وضعیت بالینی از جمله پارامترهای آزمایشگاهی باید کنترل شود و درمان مناسب باید شروع شود.

5.2 سمیت کبدی عوارض جانبی کبدی در بیمارانی که رژیم حاوی ریلپیویرین دریافت می کنند گزارش شده است. بیماران مبتلا به عفونت زمینه ای ویروس هپاتیت B یا C یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها قبل از درمان ممکن است با استفاده از EDURANT یا EDURANT PED در معرض خطر تشدید یا توسعه افزایش سطح ترانس آمیناز باشند. چند مورد از مسمومیت کبدی در بیماران بزرگسالی که رژیم حاوی ریلپیویرین دریافت می‌کنند و هیچ بیماری کبدی قبلی یا سایر عوامل خطر قابل شناسایی نداشتند، گزارش شده است. آزمایش‌های آزمایشگاهی مناسب قبل از شروع درمان و نظارت بر سمیت کبدی در طول درمان با EDURANT یا EDURANT PED در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی مانند عفونت ویروسی هپاتیت B یا C یا در بیمارانی که قبل از شروع درمان افزایش قابل توجهی در ترانس آمینازها دارند، توصیه می‌شود. نظارت بر آنزیم های کبدی نیز باید برای بیماران بدون اختلال عملکرد کبدی یا سایر عوامل خطر در نظر گرفته شود.

5.3 اختلالات افسردگی واکنش نامطلوب اختلالات افسردگی (خلق افسرده، افسردگی، نارسایی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، افکار خودکشی) با EDURANT گزارش شده است. بیماران مبتلا به علائم شدید افسردگی باید به دنبال ارزیابی فوری پزشکی باشند تا احتمال مرتبط بودن علائم با EDURANT یا EDURANT PED را ارزیابی کنند و در این صورت، تعیین کنند که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر. در طول کارآزمایی فاز 3 در بزرگسالان (N = 1368) تا هفته 96، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) در EDURANT (n = 686) یا efavirenz (n = 682) به ترتیب 9٪ و 8٪ بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) برای EDURANT و efavirenz 1٪ بود. بروز قطع مصرف به دلیل اختلالات افسردگی در EDURANT یا efavirenz در هر بازو 1% بود. افکار خودکشی در 4 نفر در هر بازو و اقدام به خودکشی در 2 نفر در بازوی EDURANT گزارش شد. در طول کارآزمایی فاز 2 در کودکان 12 تا کمتر از 18 سال (N = 36) که EDURANT را تا 48 هفته دریافت کردند، بروز اختلالات افسردگی (بدون توجه به علت، شدت) 19.4٪ (7/36) بود. بیشتر حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. بروز اختلالات افسردگی درجه 3 و 4 (بدون توجه به علت) 5.6 درصد (2/36) بود. هیچ یک از افراد به دلیل اختلالات افسردگی قطع نکردند. افکار خودکشی و اقدام به خودکشی در 1 نفر گزارش شد.

5.4 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی استفاده همزمان از EDURANT یا EDURANT PED و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی بالقوه قابل توجهی شود، که برخی از آنها ممکن است منجر به [دوز و تجویز (2.7)، موارد منع مصرف، و دارو (D7) شود. از دست دادن اثر درمانی EDURANT یا EDURANT PED و ایجاد مقاومت احتمالی. در افراد سالم، 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز (3 بار و 12 برابر دوز در EDURANT) نشان داده شده است که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کند. در صورت مصرف همزمان با دارویی که خطر ابتلا به تورساد د پوینتز را دارد، جایگزین های EDURANT یا EDURANT PED را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. جدول 6 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان EDURANT یا EDURANT PED در نظر بگیرید و داروهای همزمان را در طول درمان مرور کنید.

5.5 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماراني كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي از جمله EDURANT درمان شده اند گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی یا سل) پاسخ التهابی بدهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، سندرم گیلن باره، و هپاتیت خودایمنی) نیز گزارش شده است که در شرایط بازسازی سیستم ایمنی رخ می دهد. با این حال، زمان شروع متغییرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.6 فرمولاسیون های مختلف قابل تعویض نیستند EDURANT و EDURANT PED پروفایل های فارماکوکینتیک متفاوتی دارند و بر اساس میلی گرم در میلی گرم قابل تعویض نیستند. تفاوت در فراهمی زیستی بین 1 × 25 میلی گرم قرص پوشش داده شده با فیلم و 10 × 2.5 میلی گرم قرص برای سوسپانسیون خوراکی مشاهده شد. بنابراین، آنها قابل تعویض نیستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که وزن یک بیمار اطفال 25 کیلوگرم یا بیشتر است، باید از قرص های EDURANT PED برای سوسپانسیون خوراکی به یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT در روز تغییر دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. دوز نادرست یک فرمول معین ممکن است منجر به مصرف کم دارو و از بین رفتن اثر درمانی و ایجاد مقاومت احتمالی یا عوارض جانبی بالینی قابل توجه احتمالی ناشی از مواجهه بیشتر با ریلپیویرین شود.

ریلپی‌ویرین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP)3A متابولیزه می‌شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می‌کنند ممکن است بر کلیرانس ریلپی‌ویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین یا به کلاس NNRTI شود. مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود. مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED با داروهایی که pH معده را افزایش می دهند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین یا به کلاس NNRTI شود. EDURANT یا EDURANT PED در دوزهای توصیه شده احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارند. جدول 6 تداخلات دارویی ثابت شده و سایر تداخلات دارویی بالقوه مهم را نشان می دهد که بر اساس آنها ممکن است تغییرات در دوز یا رژیم EDURANT یا EDURANT PED و/یا داروی همزمان توصیه شود. داروهایی که برای مصرف همزمان با EDURANT یا EDURANT PED توصیه نمی‌شوند نیز در جدول 6 آمده‌اند [به دوز و نحوه تجویز (2)، موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 6: تداخلات دارویی ثابت شده و بالقوه مهم دیگر: تغییرات در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده توصیه شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] طبقه دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ریلپی‌ویرین یا داروی همزمان نظر بالینی ↑=increase, ↑=increase, آنتی اسیدها: آنتی اسیدها (مانند آلومینیوم یا هیدروکسید منیزیم، کربنات کلسیم) ↔ ریلپیویرین (آنتی اسیدها حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از ریلپیویرین مصرف می شوند) ترکیب EDURANT یا EDURANT PED و آنتی اسیدها باید با احتیاط استفاده شود (تزریق همزمان ریپلازین در افزایش غلظت گازویر ممکن است باعث کاهش قابل توجهی شود. pH). آنتی اسیدها فقط باید حداقل 2 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از EDURANT یا EDURANT PED تجویز شوند. ↓ ریلپیویرین (مصرف همزمان) داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓ ریلپیویرین مصرف همزمان با EDURANT یا EDURANT PED منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفامپین ریفاپنتین ↓ ریلپیویرین تجویز همزمان با EDURANT یا EDURANT PED منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتی مایکوباکتریال ها: ریفابوتین تعامل بین EDURANT و دارو در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت. سایر تداخلات دارویی و دارویی نشان داده شده پیش بینی شده است. ↓ ریلپیویرین مصرف همزمان EDURANT با ریفابوتین ممکن است باعث کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود (القای آنزیم CYP3A). در طول مصرف همزمان EDURANT با ریفابوتین، دوز EDURANT باید از 25 میلی گرم یک بار در روز به 50 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. با قطع مصرف همزمان ریفابوتین، دوز EDURANT باید به 25 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد. عوامل ضد قارچ آزول: فلوکونازول ایتراکونازول کتوکونازول این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای EDURANT انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. توصیه دوز برای دوزهای توصیه شده EDURANT یک بار در روز قابل اعمال است. posaconazole voriconazole ↑ rilpivirine ↓ ketoconazole مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED با عوامل ضد قارچی آزول ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود (مهار آنزیم CYP3A). هنگامی که EDURANT یا EDURANT PED با عوامل ضد قارچی آزول تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز ریلپیویرین نیست. هنگامی که ضد قارچ های آزول با EDURANT یا EDURANT PED تجویز می شوند، از نظر بالینی عفونت های قارچی پیشرفت کننده را بررسی کنید. گلوکوکورتیکوئید (سیستمیک): دگزامتازون (بیش از یک درمان با یک دوز) ↓ ریلپیویرین تجویز همزمان با EDURANT یا EDURANT PED منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتاگونیست های گیرنده H2: سایمتیدین فاموتیدین نیزاتیدین رانیتیدین ↔ ریلپیویرین (فاموتیدین 12 ساعت قبل از ریلپیویرین یا 4 ساعت بعد از ریلپیویرین مصرف می شود) ترکیب EDURANT یا EDURANT PED و آنتاگونیست های گیرنده H 2 باید با احتیاط استفاده شود زیرا مصرف همزمان ممکن است باعث کاهش قابل توجه غلظت گاز ویراز در ریپلاسم شود. آنتاگونیست های گیرنده H 2 فقط باید حداقل 12 ساعت قبل یا حداقل 4 ساعت بعد از EDURANT یا EDURANT PED تجویز شوند. ↓ ریلپیویرین (فاموتیدین که 2 ساعت قبل از ریلپیویرین مصرف می شود) محصولات گیاهی: مخمر سنت جان ( Hypericum perforatum ) ↓ ریلپیویرین مصرف همزمان با EDURANT یا EDURANT PED منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] . عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده های غیر نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NNRTIs) NNRTI (دلاویردین) ↑ ریلپیویرین ↔ دلاویردین تجویز همزمان EDURANT یا EDURANT PED با دلاویردین و سایر NNRTI ها توصیه نمی شود. سایر NNRTI ها (فاویرنز، اتراویرین، نویراپین) ↓ ریلپیویرین ↔ سایر NNRTI ها عوامل ضد ویروس HIV: بازدارنده های نوکلئوزیدی ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs) دیدانوزین ↔ ریلپیویرین ↔ دیدانوزین هیچ تنظیم دوز لازم نیست زمانی که EDURANT یا EDURANT PED با دیدانوزین تجویز می شود. دیدانوزین باید با معده خالی و حداقل دو ساعت قبل یا حداقل چهار ساعت بعد از EDURANT یا EDURANT PED (که باید همراه با غذا تجویز شود) تجویز شود. عوامل ضد ویروس HIV: مهارکننده‌های پروتئاز (PIs) - تقویت‌شده (یعنی با تجویز همزمان ریتوناویر با دوز کم) یا تقویت‌نشده (یعنی بدون تجویز همزمان ریتوناویر با دوز پایین) داروناویر/ریتوناویر ↑ ریلپی‌ویرین ↔ داروناویر تقویت‌شده ممکن است مصرف همزمان داروناویر باعث افزایش EDURANTED یا EDURANTED شود. غلظت پلاسمایی ریلپیویرین (مهار آنزیم CYP3A). هنگامی که EDURANT یا EDURANT PED همزمان با داروناویر/ریتوناویر تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. Lopinavir/ritonavir ↑ rilpivirine ↔ لوپیناویر تقویت شده مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED با لوپیناویر/ریتوناویر ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود (مهار آنزیم های CYP3A). هنگامی که EDURANT یا EDURANT PED با لوپیناویر/ریتوناویر تجویز می شود، نیازی به تنظیم دوز نیست. سایر PIهای تقویت شده (آتازاناویر/ریتوناویر، فوزامپرناویر/ریتوناویر، ساکویناویر/ریتوناویر، تیپراناویر/ریتوناویر) ↑ ریلپیویرین ↔ PI تقویت شده استفاده همزمان از EDURANT یا EDURANT PED با PIهای تقویت شده ممکن است باعث افزایش غلظت ریپلی پی ویر در پلاسما شود. آنزیم ها). انتظار نمی رود EDURANT یا EDURANT PED بر غلظت پلاسمایی PIهای تجویز شده همزمان تأثیر بگذارد. PI های تقویت نشده (آتازاناویر، فوزامپرناویر، ایندیناویر، نلفیناویر) ↑ ریلپیویرین ↔ PI تقویت نشده استفاده همزمان از EDURANT یا EDURANT PED با PI های تقویت نشده ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین (بازدارندگی CY3A) شود. انتظار نمی رود EDURANT یا EDURANT PED بر غلظت پلاسمایی PIهای تجویز شده همزمان تأثیر بگذارد. آنتی بیوتیک های ماکرولید یا کتولید: آزیترومایسین کلاریترومایسین اریترومایسین ↑ ریلپیویرین ↔ آزیترومایسین ↔ کلاریترومایسین ↔ اریترومایسین انتظار می رود که ماکرولیدها غلظت ریلپیویرین را افزایش دهند و با خطر ابتلا به Torsade de Pointes. در صورت امکان، جایگزین هایی مانند آزیترومایسین را در نظر بگیرید که غلظت ریلپیویرین را کمتر از سایر ماکرولیدها افزایش می دهد. مسکن های مخدر: متادون ↓ R(-) متادون ↓ S(+) متادون هنگام شروع مصرف همزمان متادون با EDURANT یا EDURANT PED نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود زیرا ممکن است در برخی از بیماران نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون باشد. مهارکننده های پمپ پروتون: به عنوان مثال، اسموپرازول لانسوپرازول امپرازول پانتوپرازول رابپرازول ↓ ریلپیویرین مصرف همزمان با EDURANT یا EDURANT PED منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. علاوه بر داروهای موجود در جدول 6، تداخل بین EDURANT و داروهای زیر در مطالعات بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت و نیازی به تنظیم دوز برای هر یک از داروها نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]: استامینوفن، آتورواستاتین، کلرزوکسازون، کابوتگراویر، اتینیل‌رالدروئرافیلن، اتینیل‌رالدروئرافیلن، سی‌تی‌نیل‌رالدروئرافیلن، سی‌تی‌نیل‌رالدروئرافیلن سیمپرویر و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات. ریلپیویرین اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین یا متفورمین نداشت. هنگامی که EDURANT یا EDURANT PED با ماراویروک، ریباویرین یا NRTI های abacavir، emtricitabine، lamivudine، stavudine و zidovudine تجویز می شود، هیچ تداخل دارویی مرتبط بالینی مورد انتظار نیست. در صورت مصرف همزمان با داروهایی با خطر شناخته شده تورساد د پوینتز، جایگزین های EDURANT یا EDURANT PED را در نظر بگیرید. (5.4) EDURANT و EDURANT PED نباید در ترکیب با NNRTI ها استفاده شوند. (4 و 7) مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED با داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می کنند ممکن است بر غلظت پلاسمایی ریلپیویرین تأثیر بگذارد. (4 و 7) مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است غلظت پلاسمایی ریلپیویرین را کاهش دهد. ( 4 و 7 ) برای سایر داروهایی که نباید همزمان با EDURANT یا EDURANT PED تجویز شوند و سایر داروهایی که ممکن است نیاز به تغییر در دوز یا رژیم داشته باشند به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. ( 7 ) داروهای طولانی کننده QT اطلاعات محدودی در مورد پتانسیل تعامل فارماکودینامیک بین ریلپیویرین و داروهایی که فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی می کنند در دسترس است. در مطالعه ای روی افراد سالم، نشان داده شده است که 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز (3 بار و 12 برابر دوز در EDURANT) فاصله QTc الکتروکاردیوگرام را طولانی تر می کند [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در صورت مصرف همزمان با دارویی با خطر شناخته شده تورساد د پوینتز، جایگزین های EDURANT را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی زیر در زیر و در سایر بخش‌های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های پوستی و حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اختلالات افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی نسبت به EDURANT یا EDURANTENT نسبت به PED با حداقل شدت 2 درصد (≥ درجه 2) اختلالات افسردگی، سردرد، بی خوابی و راش بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Janssen Products، LP به شماره 1-800-526-7736 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ارزیابی ایمنی بر اساس داده‌های تلفیقی هفته 96 از 1368 بیمار در فاز 3 کارآزمایی‌های کنترل‌شده TMC278-C209 (ECHO) و TMC278-C215 (THRIVE) در درمان ضد رتروویروسی است که قبلاً از درمان ضدرتروویروسی استفاده نکرده‌اند. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت مواجهه برای بیماران در بازوی EDURANT و بازوی افاویرنتس به ترتیب 104.3 و 104.1 هفته بود. بیشترین عوارض جانبی در 48 هفته اول درمان رخ داد. نسبت افرادی که درمان با EDURANT یا efavirenz را به دلیل واکنش نامطلوب، بدون توجه به شدت، قطع کردند، به ترتیب 2% و 4% بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع شد اختلالات روانپزشکی بود: 10 نفر (1%) در بازوی EDURANT و 11 (2%) نفر در بازوی efavirenz. راش در 1 نفر (<1%) در بازوی EDURANT و 10 نفر (2%) در بازوی efavirenz منجر به قطع شد. عوارض جانبی متداول واکنش های جانبی با حداقل شدت متوسط (≥درجه 2) گزارش شده در حداقل 2 درصد از افراد بالغ در جدول 3 ارائه شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده در جدول 4 آمده است. فعالیت معمول)؛ شدید (ناتوانی با ناتوانی در کار یا انجام فعالیت معمول). (درجه 2 تا 4) که حداقل در 2٪ از افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1 ساده با درمان ضد رتروویروسی رخ می دهد (تحلیل هفته 96) کلاس ارگان سیستم، اصطلاح ترجیحی، درصد داده های ادغام شده از فاز 3 TMC278-C209 و TMC278-C209 TMC278-EfRANZT + TMC278-CDU26T + BR N=682 N=تعداد کل افراد در هر گروه درمانی. BR= رژیم پس زمینه اختلالات گوارشی درد شکم 2% 2% تهوع 1% 3% استفراغ 1% 2% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 2% اختلالات سیستم عصبی سردرد 3% 4% سرگیجه 1% 7% اختلالات ناشی از فشار روانی گزارش شده خلق افسرده، افسردگی، دیسفوریا، افسردگی اساسی، تغییر خلق، افکار منفی، اقدام به خودکشی، فکر خودکشی. 5% 4% بی خوابی 3% 4% رویاهای غیر طبیعی 2% 4% اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات پوستی 3% 11% هیچ عارضه جدید عوارض جانبی در افراد بالغ در فاز 3 کارآزمایی TMC278-C209 و TMC278-C215 در بین 48 هفته و 6 هفته و 6 هفته 2b شناسایی نشد. کارآزمایی TMC278-C204 تا 240 هفته. بروز عوارض جانبی در کارآزمایی فاز 2b TMC278-C204 مشابه کارآزمایی‌های فاز 3 تا 96 هفته بود. واکنش‌های جانبی کمتر شایع واکنش‌های نامطلوب با حداقل شدت متوسط ​​(≥ درجه 2) که در کمتر از 2 درصد از افراد فاقد درمان ضد رتروویروسی که EDURANT دریافت کرده‌اند، در زیر بر اساس کلاس ارگانی فهرست شده‌اند. برخی از عوارض جانبی به دلیل ارزیابی محقق از رابطه علّی بالقوه گنجانده شده‌اند و جدی در نظر گرفته شده‌اند یا در بیش از 1 فرد تحت درمان با EDURANT گزارش شده‌اند. اختلالات گوارشی: اسهال، ناراحتی شکمی اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت، سنگ کلیه اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها اختلالات سیستم عصبی: خواب آلودگی اختلالات روانپزشکی: اختلالات خواب، اضطراب اختلالات کلیوی و ادراری: گلومرولونفریت غشایی، گلومرولونفریت مزانژیوپرولیفراتیو، ناهنجاری‌های آزمایشگاهی نفرولیتیازیس در افراد ساده درمان درصد افراد تحت درمان با EDURANT یا efavirenz در کارآزمایی‌های فاز 3 با ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب‌شده (درجات T) نشان‌دهنده سمیت 1 هستند. 4. جدول 4: تغییرات منتخب در پارامترهای آزمایشگاهی (درجه 1 تا 4) مشاهده شده در درمان ضد رتروویروسی - افراد بالغ مبتلا به HIV-1 ساده (تجزیه و تحلیل هفته 96) ناهنجاری پارامترهای آزمایشگاهی، (%) محدوده سمیت DAIDS داده های گردآوری شده از فاز 3-3 TMC2178als TMC2502C EDURANT + BR N=686 Efavirenz + BR N=682 BIOCHEMISTRY BR = رژیم پس زمینه; ULN=حد بالای نرمال N=تعداد افراد در هر گروه درمانی توجه: درصدها در مقابل تعداد افراد در ITT محاسبه شد. افزایش درجه کراتینین 1 ≥1.1–≤1.3 × ULN 6% 1% درجه 2 > 1.3–≤1.8 × ULN 1% 1% درجه 3 > 1.8–≤3.4 × ULN <1% 0 افزایش درجه 4 × 1% ULN > 3.4 ≥1.25–≤2.5 × ULN 16% 19% درجه 2 > 2.5–≤5.0 × ULN 4% 7% درجه 3 > 5.0–≤10.0 × ULN 2% 2% درجه 4 > 10.0 × 1% کاهش ALT 1% ≥1.25–≤2.5 × ULN 18% 20% درجه 2 >2.5–≤5.0 × ULN 5% 7% درجه 3 >5.0–≤10.0 × ULN 1% 2% درجه 4 >10.0 × ULN 1% 1% افزایش بیلی روبین تام درجه 1 ≥1.1–≤1.5 × ULN 5% <1% درجه 2 > 1.5–≤2.5 × ULN 3% 1% درجه 3 >2.5–≤5.0 × ULN 1% >0.1% کلسترول تام (ناشتا) درجه 1 5.18-6.19 mmol/L 200-239 mg/dL 17% 31% درجه 2 6.20-7.77 mmol/L 240-300 میلی گرم در دسی لیتر 7% 19% درجه 3 > 7.77% میلی مول در لیتر > 7.77% میلی مول در لیتر کلسترول LDL (ناشتا) درجه 1 3.37-4.12 mmol/L 130-159 mg/dL 14% 26% درجه 2 4.13-4.90 mmol/L 160-190 mg/dL 5% 13% درجه 3 ≥4.91 mmol/L ≥191 میلی گرم در دسی لیتر 1% 5% افزایش تری گلیسیرید (ناشتا) درجه 2 5.65–7% میلی مول در لیتر 8.5-8.5% 2% درجه 3 8.49-13.56 mmol/L 751-1200 mg/dL 1% 3% درجه 4 > 13.56 میلی مول در لیتر > 1200 میلی گرم در دسی لیتر 0 1% عملکرد آدرنال در کارآزمایی فاز 3 تلفیقی، در هفته 96، یک تغییر پایه از سطح پایه در سطح من وجود داشت. -0.69 (-1.12، 0.27) میکروگرم در دسی لیتر در گروه EDURANT و -0.02 (-0.48، 0.44) میکروگرم در دسی لیتر در گروه efavirenz. در گروه EDURANT، 43/588 (7%) از افراد با تست تحریک ACTH طبیعی 250 میکروگرم در ابتدا، یک تست غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) در طول کارآزمایی در مقایسه با 18/561 (3%) در گروه efa داشتند. از آزمودنی‌هایی که آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در طول کارآزمایی انجام دادند، چهارده نفر در گروه EDURANT و 9 نفر در گروه efavirenz تست غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 96 داشتند. اهمیت بالینی نرخ غیر طبیعی بالاتر تست های تحریک ACTH 250 میکروگرم در گروه EDURANT مشخص نیست. کراتینین سرم در آزمایشات فاز 3 تلفیقی، افزایش کراتینین سرم طی 96 هفته درمان با EDURANT مشاهده شد. بیشتر این افزایش در چهار هفته اول درمان با میانگین تغییر 0.1 میلی گرم در دسی لیتر (محدوده: -0.3 mg/dL تا 0.6 mg/dL) پس از 96 هفته درمان مشاهده شد. در افرادی که با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی وارد کارآزمایی شدند، افزایش کراتینین سرم مشاهده شده مشابه با افرادی بود که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط تلقی نمی شوند و هیچ موضوعی درمان را به دلیل افزایش کراتینین سرم قطع نکرده است. افزایش کراتینین سرم بدون توجه به پس‌زمینه رژیم N(t)RTI رخ داد. لیپیدهای سرم تغییرات کلسترول تام، کلسترول LDL، کلسترول HDL و تری گلیسیرید از سطح پایه در جدول 5 ارائه شده است. مزایای بالینی این یافته ها نشان داده نشده است. جدول 5: مقادیر لیپید، میانگین تغییر نسبت به سطح پایه شامل افرادی که داروهای کاهش دهنده چربی را در طول دوره درمان دریافت کردند، داده های تلفیقی از تجزیه و تحلیل هفته 96 فاز 3 کارآزمایی TMC278-C209 و TMC278-C215 EDURANT + BR Efavirenz + BR N69٪ پایه هفته (59٪ هفته پایه) میانگین (mg/dL) میانگین (mg/dL) میانگین تغییر تغییر از پایه میانگین تغییرات درون بیمار از پایه برای بیماران با مقادیر پایه و هفته 96 (mg/dL) Mean (mg/dL) Mean (mg/dL) Mean Change (mg/dL) N=تعداد افراد در هر گروه درمان. BR=رژیم پس‌زمینه کلسترول تام (ناشتا) 546 161 166 5 507 160 187 28 HDL-کلسترول (ناشتا) 545 41 46 4 505 40 51 11 LDL-کلسترول (83955568) 109 14 تری گلیسیرید (ناشتا) 546 122 116 -6 507 130 141 11 افراد مبتلا به هپاتیت B و/یا ویروس هپاتیت C در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت B یا C که EDURANT دریافت می کنند، بروز آنزیم هپاتیک ارتفاع بیشتر از افراد دریافت کننده EDURANT بود که به طور همزمان آلوده نبودند. این مشاهده در بازوی efavirenz یکسان بود. قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک ریلپیویرین در افراد مبتلا به عفونت مشابه با افراد بدون عفونت همزمان بود. استفاده در ترکیب با Cabotegravir یافته‌های ایمنی از کارآزمایی‌های فاز 3/3b در بزرگسالان زمانی که EDURANT همراه با VOCABRIA (cabotegravir) یا سایر داروهای ضد رتروویروس تجویز می‌شد، مشابه بود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات کامل تجویز VOCABRIA و CABENUVA (سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش کابوتگراویر؛ سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین) مراجعه کنید. تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران اطفال جمعیت اطفال (≥12 تا کمتر از 18 سال) کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 1 ارزیابی ایمنی بر اساس تجزیه و تحلیل هفته 48 کارآزمایی فاز 2 تک بازو، برچسب باز، TMC278-C2113-Antiviral. بیماران مبتلا به HIV-1 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم EDURANT دریافت کردند. (25 میلی گرم یک بار در روز) در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 63.5 هفته بود. هیچ بیماری وجود نداشت که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کرده باشد. هیچ عارضه جانبی جدیدی در مقایسه با موارد مشاهده شده در بزرگسالان شناسایی نشد. عوارض جانبی در نوزده کودک (53%) گزارش شد. بیشترین عوارض جانبی درجه 1 یا 2 بودند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 نفر (بدون توجه به شدت) شامل سردرد (19%)، افسردگی (19%)، خواب آلودگی (14%)، تهوع (11%)، سرگیجه (8%)، درد شکم (8%)، استفراغ (6%) و بثورات پوستی است. ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده با افراد بالغ قابل مقایسه بود. عملکرد آدرنال در کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 1، در هفته 48، میانگین کلی تغییر از سطح پایه در کورتیزول پایه افزایش 1.59 (0.24، 2.93) میکروگرم در دسی لیتر را نشان داد. شش نفر از 30 نفر (20%) با تست تحریک ACTH طبیعی 250 میکروگرم در ابتدای کار، آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH (حداکثر سطح کورتیزول <18.1 میکروگرم در دسی لیتر) را در طول آزمایش انجام دادند. سه نفر از این افراد آزمایش تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH در هفته 48 داشتند. به طور کلی، هیچ عارضه جانبی جدی، مرگ یا قطع درمان وجود نداشت که به وضوح به نارسایی آدرنال نسبت داده شود. اهمیت بالینی آزمایش‌های تحریک غیرطبیعی 250 میکروگرم ACTH مشخص نیست. کارآزمایی 208580 [MOCHA] بر اساس داده‌های تجزیه و تحلیل هفته شانزدهم کارآزمایی MOCHA در 15 نوجوان (12 تا کمتر از 18 سال و وزن ≥35 کیلوگرم) دریافت کننده EDURANT (25 میلی‌گرم یک بار در روز) علاوه بر ادامه درمان ضدرتروویروسی پس‌زمینه یا نمایه ایمنی سرب در طول دوره بی‌خطر بود. با EDURANT در بزرگسالان ایجاد شد. جمعیت کودکان (≥2 تا کمتر از 12 سال) دو کارآزمایی بالینی بر روی افراد کودکان با وزن حداقل 16 کیلوگرم (5 تا کمتر از 12 سال) انجام شد. در مجموع 18 و 26 کودک به ترتیب در کارآزمایی TMC278-C213 و آزمایشی TMC278HTX2002 ثبت نام کردند. به طور کلی، داده های ایمنی در این مطالعات اطفال مشابه با داده های مشاهده شده در بزرگسالان بود. نتایج ایمنی حاصل از دو آزمایش در زیر خلاصه شده است. کارآزمایی TMC278-C213 گروه 2 گروه 2 کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازویی، TMC278-C213 ایمنی دوزهای تنظیم شده با وزن EDURANT و EDURANT PED را 25، 15 و 12.5 میلی گرم یک بار در روز در بیماران مبتلا به HIV در بیماران مبتلا به HIV <1-1-1 بار در روز ارزیابی کرد. سن و وزن حداقل 17 کیلوگرم) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای بیماران در تجزیه و تحلیل هفته 48 (از جمله تمدید بعد از هفته 48) 69.5 (محدوده 35 تا 218) هفته بود. همه عوارض جانبی درجه 1 یا 2 بودند. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 نفر، بدون توجه به درجه بندی، در کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 2 عبارت بودند از: کاهش اشتها (3/18، 17%)، استفراغ (2/18، 11%)، ALT افزایش (2/18، 11%)، افزایش AST (2/18، 11%) و بثورات پوستی (2/18، 11%). هیچ واکنش نامطلوبی منجر به قطع نشد. عملکرد آدرنال در کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 2، کورتیزول پایه در شروع مطالعه طبیعی (≥9 میکروگرم در دسی لیتر) برای 4/18 نفر، پایین برای 13/18 نفر، و از دست رفته برای 1/18 نفر بود. در میان 4 نفر با کورتیزول پایه طبیعی در ابتدا، 3 نفر دارای سطوح کورتیزول پایه طبیعی (≥9 میکروگرم در دسی لیتر) یا سطوح طبیعی کورتیزول 1 ساعت پس از تحریک ACTH (≥18.1 میکروگرم در دسی لیتر) در طول کارآزمایی و/یا در آخرین ویزیت در دسترس (هفته 24 و هفته 24 و آخرین ارزیابی در هفته 72 پایه در دسترس بود). 48) و آزمایش تحریک ACTH انجام نشد. از بین 13 نفر با پیش دوز پایه پایین کورتیزول در ابتدا، 2 نفر در طول کارآزمایی مقادیر پایه و کورتیزول تحریک شده با ACTH پایین داشتند، از جمله کورتیزول تحریک شده با ACTH در ابتدا قبل از شروع درمان با ریلپیویرین. برای هر دو آزمودنی، هیچ عارضه جانبی حاکی از نارسایی آدرنال گزارش نشد. 11 نفر باقی مانده پس از تحریک ACTH در ابتدا و / یا در طول درمان مقادیر کورتیزول سرم طبیعی داشتند. کارآزمایی TMC278HTX2002 کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازویی، TMC278HTX2002، ایمنی دوزهای تنظیم شده با وزن EDURANT و EDURANT PED را 25، 15 و 12.5 میلی‌گرم یک بار در روز در بیمارانی که از نظر ویروسی کم‌تر از 1-2 سال سن داشتند و بیماران مبتلا به HIV کمتر از 1 سال از نظر ویروسی سرکوب شده بودند، ارزیابی کرد. 16 کیلوگرم). میانگین مدت قرار گرفتن در معرض برای بیماران در تجزیه و تحلیل هفته 48 48.4 (محدوده 47 تا 52) هفته بود. همه عوارض جانبی درجه 1 یا 2 بودند. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 2 نفر، بدون در نظر گرفتن درجه بندی، در کارآزمایی TMC278HTX2002 عبارت بودند از: استفراغ (4/26، 15%)، درد شکم (3/26، 12%)، تهوع (2/26، 8%) (2/26، 2/2، 26٪، افزایش ALT) 8٪، و کاهش اشتها (2/26، 8٪). هیچ واکنش نامطلوبی منجر به قطع نشد. عملکرد آدرنال در کارآزمایی TMC278HTX2002، 15/26 نفر کورتیزول پایه طبیعی (≥9 میکروگرم در دسی لیتر) یا کورتیزول طبیعی 1 ساعت پس از تحریک ACTH (18.1 میکروگرم در دسی لیتر) داشتند، 9 نفر کورتیزول پایه پایین در روز 1 داشتند، و در 2 آزمودنی مقدار پایه از دست رفته بود. از 19 فرد با کورتیزول پایه پایین در هفته 48، در 15 نفر، سطح کورتیزول سرم هفته 48 پس از تکرار آزمایش کورتیزول پایه سرم به حالت عادی بازگشت (≥248 نانومول در لیتر) یا پس از آزمایش تحریک ACTH طبیعی بود (≥500 نانومول در لیتر). در 4 نفر، سطح کورتیزول سرم پس از تکرار آزمایش کورتیزول پایه سرم یا پس از آزمایش تحریک ACTH پایین باقی ماند. در هفته 48، 6 نفر کورتیزول طبیعی (پایه) (≥9 ug/dL) داشتند و نتیجه هفته 48 برای 1 نفر در دسترس نبود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم حاوی ریلپیویرین دریافت می کنند، واکنش های نامطلوبی در طول تجربه پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات کلیه و دستگاه تناسلی: سندرم نفروتیک اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش های شدید پوستی و حساسیت از جمله لباس (واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک)

بارداری: مجموع مواجهه با ریلپیویرین به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. (2.5، 8.1، 12.3)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض EDURANT قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای ریلپیویرین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ پیامد رشدی نامطلوبی مشاهده نشد که ریلپیویرین به صورت خوراکی با قرار گرفتن در معرض حداکثر 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان (بیش از 12 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم) با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز قرار گرفت. ملاحظات بالینی دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان بر اساس تجربه زنان باردار آلوده به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر ریلپیویرین تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم EDURANT پایدار قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروسی RNA IV-up کمتری تحت فشار هستند، نیازی به تنظیم دوز نیست. بیش از 50 نسخه در میلی لیتر) [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مواجهه کمتری با ریلپیویرین در دوران بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده های انسانی بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 550 مواجهه با ریلپیویرین در طول سه ماهه اول بارداری که منجر به تولد زنده می شود، تفاوت معنی داری بین خطر کلی نقایص مادرزادی با ریلپیویرین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده در MACDP وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده به ترتیب 1.4% (95% فاصله اطمینان: 0.6% تا 2.8%) و 1.5% (95% فاصله اطمینان: 0.3% تا 4.3%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی ریلپیویرین بود. ریلپیویرین در ترکیب با یک رژیم پس زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 19 زن باردار آلوده به HIV-1 در سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از زنان در زمان ثبت نام تحت رژیم مبتنی بر ریلپیویرین بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج حاملگی برای شش نفر از دست رفته است. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) از ریلپیویرین تام تقریباً 30 تا 40 درصد در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (بیش از 99٪) بود. یک آزمودنی پس از ختم خود به خود حاملگی در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 نفری که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) از طریق ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو آزمودنی که انصراف داده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در میان 10 نوزاد با نتایج آزمایش HIV در دسترس، متولد شده از 10 زن باردار آلوده به HIV، همگی نتایج آزمایشی داشتند که برای HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بود. همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی با زیدوودین دریافت کردند. ریلپیویرین در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده ریلپیویرین در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. داده های حیوانی ریلپیویرین به صورت خوراکی به موش های باردار (40، 120 یا 400 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (5، 10 یا 20 میلی گرم در کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با ریلپیویرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان (بالای 12 سال و وزن بیش از 32 کیلوگرم) با دوز توصیه شده 25 میلی‌گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، ریلپیویرین به صورت خوراکی تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شد. هیچ عوارض جانبی در فرزندان در مواجهه مادر تا 63 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان (بالای 12 سال و وزن بیش از 32 کیلوگرم) در دوز توصیه شده 25 میلی گرم در روز مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس اطلاعات محدود پس از تجویز خوراکی، ریلپیویرین در شیر مادر وجود دارد. داده ها اجازه تعیین مقدار ریلپیویرینی که به شیر منتقل می شود را نمی دهد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. ریلپیویرین در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود مشابه آنهایی که در بزرگسالان مشاهده می شود. داده های حیوانی مطالعات شیردهی حیوانات با ریلپیویرین انجام نشده است. با این حال، ریلپیویرین در پلاسمای نوزادان شیرده در روز 7 شیردهی در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی EDURANT و EDURANT PED برای درمان عفونت HIV-1 در بیماران اطفال 2 سال و بالاتر که بدون درمان نبوده و حداقل 14 کیلوگرم وزن دارند ثابت شده است. استفاده از EDURANT یا EDURANT PED در این جمعیت توسط سه کارآزمایی پشتیبانی می‌شود: TMC278-C213، TMC278HTX2002 و MOCHA. کارآزمایی TMC278-C213 TMC278-C213 یک کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازویی در افراد مبتلا به HIV-1 اطفال بدون درمان ضدرتروویروسی بود و به دو گروه تقسیم شد. گروه 1 ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک EDURANT را ارزیابی کرد و 36 کودک 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم را ثبت نام کرد [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی مراجعه کنید. گروه 2 ایمنی، تحمل، فعالیت ضد ویروسی و فارماکوکینتیک EDURANT و EDURANT PED با دوزهای 25، 15 و 12.5 میلی گرم روزانه را ارزیابی کرد و 18 کودک 6 تا کمتر از 12 سال و وزن حداقل 17 کیلوگرم را وارد مطالعه کرد. (12.3) و مطالعات بالینی (14.4) ] . کارآزمایی TMC278HTX2002 ایمنی، تحمل، فعالیت ضد ویروسی و فارماکوکینتیک EDURANT و EDURANT PED دوزهای تنظیم شده با وزن 25، 15 و 12.5 میلی گرم در روز در یک کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازو در 26 سال تا 12 سال مبتلا به HIV مورد بررسی قرار گرفت. حداقل 16 کیلوگرم آزمایشی TMC278HTX2002 از ایمنی و اثربخشی EDURANT و EDURANT PED در بیماران اطفال 2 تا کمتر از 6 سال مبتلا به HIV-1 بدون درمان حمایت می کند [به واکنش های جانبی (6.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کارآزمایی MOCHA (NCT03497676) ایمنی، تحمل‌پذیری و فارماکوکینتیک کابوتگراویر خوراکی و تزریقی و ریلپیویرین خوراکی و تزریقی در یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز و غیرمقایسه‌ای در حال انجام فاز 1/2، MOCHA (IMPAACT) مورد ارزیابی قرار می‌گیرد. . هنگام استفاده از EDURANT در ترکیب با کابوتگراویر، برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز VOCABRIA و CABENUVA مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی EDURANT در این افراد اطفال مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود بود، و هیچ تغییر قابل‌توجهی در مواجهه با ریلپیویرین مشاهده نشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی در کودکان کمتر از 2 سال یا وزن کمتر از 14 کیلوگرم ثابت نشده است. درمان با EDURANT PED در کودکان کمتر از 2 سال یا با وزن کمتر از 14 کیلوگرم توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی EDURANT شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. به طور کلی، در تجویز و نظارت بر EDURANT در بیماران مسن که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کلیه و کبد و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی هستند، باید احتیاط کرد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز EDURANT یا EDURANT PED در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​لازم نیست. با این حال، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی، EDURANT یا EDURANT PED باید با احتیاط و با نظارت بیشتر برای عوارض جانبی استفاده شود، زیرا ممکن است غلظت ریلپیویرین به دلیل تغییر در جذب، توزیع و متابولیسم دارو به دلیل اختلال عملکرد کلیوی افزایش یابد. از آنجایی که ریلپیویرین به شدت به پروتئین های پلاسما متصل می شود، بعید است که به طور قابل توجهی توسط همودیالیز یا دیالیز صفاقی حذف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh) یا متوسط ​​(کلاس B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز EDURANT یا EDURANT PED نیست. EDURANT و EDURANT PED در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض EDURANT قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای ریلپیویرین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. محدودیت های روش شناختی APR شامل استفاده از MACDP به عنوان گروه مقایسه کننده خارجی است. جمعیت MACDP خاص بیماری نیست، زنان و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند، و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، شامل نمی شود. در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ پیامد رشدی نامطلوبی مشاهده نشد که ریلپیویرین به صورت خوراکی با قرار گرفتن در معرض حداکثر 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان (بیش از 12 سال و وزن حداقل 32 کیلوگرم) با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز قرار گرفت. ملاحظات بالینی دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان بر اساس تجربه زنان باردار آلوده به HIV-1 که یک کارآزمایی بالینی را در دوره پس از زایمان با یک رژیم مبتنی بر ریلپیویرین تکمیل کردند، برای بیماران بارداری که قبلاً از رژیم EDURANT پایدار قبل از بارداری استفاده می کنند و از نظر ویروسی RNA IV-up کمتری تحت فشار هستند، نیازی به تنظیم دوز نیست. بیش از 50 نسخه در میلی لیتر) [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. مواجهه کمتری با ریلپیویرین در دوران بارداری مشاهده شد، بنابراین بار ویروسی باید به دقت کنترل شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده های انسانی بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 550 مواجهه با ریلپیویرین در طول سه ماهه اول بارداری که منجر به تولد زنده می شود، تفاوت معنی داری بین خطر کلی نقایص مادرزادی با ریلپیویرین در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی 2.7 درصد در جمعیت مرجع ایالات متحده در MACDP وجود نداشت. شیوع نقایص مادرزادی در تولدهای زنده به ترتیب 1.4% (95% فاصله اطمینان: 0.6% تا 2.8%) و 1.5% (95% فاصله اطمینان: 0.3% تا 4.3%) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم/سوم با رژیم های حاوی ریلپیویرین بود. ریلپیویرین در ترکیب با یک رژیم پس زمینه در یک کارآزمایی بالینی بر روی 19 زن باردار آلوده به HIV-1 در سه ماهه دوم و سوم و پس از زایمان مورد ارزیابی قرار گرفت. هر یک از زنان در زمان ثبت نام تحت رژیم مبتنی بر ریلپیویرین بودند. 12 نفر کارآزمایی را در دوره پس از زایمان (6 تا 12 هفته پس از زایمان) تکمیل کردند و نتایج حاملگی برای شش نفر از دست رفته است. قرار گرفتن در معرض (C 0h و AUC) از ریلپیویرین تام تقریباً 30 تا 40 درصد در طول بارداری در مقایسه با پس از زایمان (6 تا 12 هفته) کمتر بود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و دوره پس از زایمان مشابه (بیش از 99٪) بود. یک آزمودنی پس از ختم خود به خود حاملگی در هفته 25 بارداری به دلیل مشکوک به پارگی زودرس غشاها، کارآزمایی را متوقف کرد. در بین 12 نفری که در ابتدا از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (کمتر از 50 کپی در میلی لیتر)، پاسخ ویروسی در 10 نفر (83.3٪) تا ویزیت سه ماهه سوم و در 9 نفر (75٪) از طریق ویزیت 6 تا 12 هفته پس از زایمان حفظ شد. پیامدهای ویروسی در طول ویزیت سه ماهه سوم برای دو آزمودنی که انصراف داده بودند وجود نداشت (یک نفر به داروی مورد مطالعه پایبند نبود و یک نفر رضایت خود را پس گرفت). در میان 10 نوزاد با نتایج آزمایش HIV در دسترس، متولد شده از 10 زن باردار آلوده به HIV، همگی نتایج آزمایشی داشتند که برای HIV-1 در زمان زایمان و تا 16 هفته پس از زایمان منفی بود. همه 10 نوزاد درمان پیشگیرانه ضد رتروویروسی با زیدوودین دریافت کردند. ریلپیویرین در دوران بارداری و پس از زایمان به خوبی تحمل شد. هیچ یافته ایمنی جدیدی در مقایسه با مشخصات ایمنی شناخته شده ریلپیویرین در بزرگسالان آلوده به HIV-1 وجود نداشت. داده های حیوانی ریلپیویرین به صورت خوراکی به موش های باردار (40، 120 یا 400 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (5، 10 یا 20 میلی گرم در کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با ریلپیویرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان (بالای 12 سال و وزن بیش از 32 کیلوگرم) با دوز توصیه شده 25 میلی‌گرم یک بار در روز انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، ریلپیویرین به صورت خوراکی تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شد. هیچ عوارض جانبی در فرزندان در مواجهه مادر تا 63 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان (بالای 12 سال و وزن بیش از 32 کیلوگرم) در دوز توصیه شده 25 میلی گرم در روز مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر Rilpivirine یک داروی ضد ویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر الکتروکاردیوگرام اثر EDURANT با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز بر فاصله QTcF در یک مطالعه متقاطع کنترل شده تصادفی، دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز) در 60 بزرگسال سالم، با 13 ساعت اندازه گیری بیش از 2 ارزیابی شد. حداکثر میانگین زمان (95% کران اطمینان بالا) تفاوت در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح خط پایه 2.0 (5.0) میلی ثانیه بود (یعنی زیر آستانه نگرانی بالینی). هنگامی که دوزهای 75 میلی گرم یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز EDURANT (3 بار و 12 برابر دوز در EDURANT) در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفت، حداکثر میانگین زمان منطبق (95٪ محدود به اطمینان بالا) در فاصله QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 10.7 میلی‌لیتر (24.3، 24.3) بود. به ترتیب. تجویز حالت پایدار 75 میلی گرم EDURANT یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز منجر به میانگین Cmax حالت پایدار به ترتیب تقریباً 2.6 برابر و 6.7 برابر می شود که بالاتر از میانگین Cmax مشاهده شده با دوز توصیه شده 25 میلی گرم یک بار در روز EDURANT است (به هشدارها و هشدارها مراجعه کنید).

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک در بزرگسالان خواص فارماکوکینتیک ریلپیویرین در افراد بالغ سالم و در افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1 بدون درمان ضد رتروویروسی ارزیابی شده است. قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین به طور کلی در افراد آلوده به HIV-1 کمتر از افراد سالم بود. جدول 7: تخمین‌های فارماکوکینتیکی ریلپی‌ویرین 25 میلی‌گرم یک بار در روز در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 ساده با درمان ضد رتروویروسی (داده‌های جمع‌آوری‌شده از کارآزمایی‌های فاز 3 تا هفته 96) پارامتر ریلپی‌ویرین 25 میلی‌گرم یک‌بار در روز N=679 AUC 24h/Smt و Meanviation 2235±851 میانه (محدوده) 2096 (198 - 7307) C 0h (ng/mL) میانگین ± انحراف استاندارد 79±35 میانه (محدوده) 73 (2 - 288) جذب و فراهمی زیستی پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی ریلپیویرین معمولاً در عرض 4 تا 5 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق EDURANT و EDURANT PED ناشناخته است. اثرات غذا بر جذب خوراکی قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین زمانی که EDURANT در حالت ناشتا مصرف می‌شد در مقایسه با یک وعده غذایی با کالری معمولی (533 کیلو کالری) یا یک وعده غذایی پرچرب با کالری بالا (928 کیلو کالری) تقریباً 40% کمتر بود. هنگامی که EDURANT فقط با یک نوشیدنی مغذی غنی از پروتئین مصرف می شد، قرار گرفتن در معرض آن 50٪ کمتر از زمانی بود که با یک وعده غذایی مصرف می شد. تجویز قرص EDURANT PED 2.5 میلی گرمی پراکنده در آب آشامیدنی در شرایط ناشتا یا پس از مصرف ماست به ترتیب در مقایسه با مصرف در شرایط تغذیه (وعده غذایی حاوی 533 کیلوکالری) در بزرگسالان، 31% و 28% کمتر در معرض قرار گرفتن در معرض قرار گرفت. توزیع Rilpivirine تقریباً 99.7٪ به پروتئین های پلاسما در شرایط آزمایشگاهی و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. توزیع ریلپیویرین در بخش‌هایی غیر از پلاسما (مانند مایع مغزی نخاعی، ترشحات دستگاه تناسلی) در انسان ارزیابی نشده است. متابولیسم آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ریلپیویرین عمدتاً تحت متابولیسم اکسیداتیو با واسطه سیستم سیتوکروم P450 (CYP) 3A قرار می‌گیرد. دفع نیمه عمر حذف نهایی ریلپیویرین تقریباً 50 ساعت است. پس از تجویز خوراکی تک دوز 14 سی-ریلپیویرین، به طور متوسط ​​85% و 6.1% از رادیواکتیویته را می توان به ترتیب در مدفوع و ادرار بازیابی کرد. در مدفوع، ریلپیویرین بدون تغییر به طور متوسط ​​25٪ از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. فقط مقادیر کمی از ریلپیویرین تغییر نیافته (کمتر از 1٪ از دوز) در ادرار تشخیص داده شد. جمعیت های خاص بارداری و پس از زایمان قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین کل (C 0h و AUC 24h) پس از مصرف 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی، در طول بارداری 30 تا 40 درصد کمتر بود (مشابه برای سه ماهه دوم و سوم)، در مقایسه با Tableum (8). با این حال، قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری تفاوت معنی داری با مواجهه به دست آمده در کارآزمایی های فاز 3 نداشت. بر اساس رابطه مواجهه-پاسخ برای ریلپیویرین، این کاهش از نظر بالینی در بیمارانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند در نظر گرفته نمی شود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود. جدول 8: نتایج فارماکوکینتیک تام ریلپیویرین پس از تجویز ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز به عنوان بخشی از رژیم ضد رتروویروسی، در طول سه ماهه دوم بارداری، سه ماهه سوم بارداری و فارماکوکینتیک پس از زایمان ریلپیویرین تام (میانگین حداکثر ± انحراف معیار، t میانه [محدوده]) پس از زایمان (6 تا 12 هفته) (11=n) سه ماهه دوم بارداری (15=n) سه ماهه سوم بارداری (13=n) ساعت 0، ng/ml 69.2±111، 23.9±65.0 65.0±23.9 ± 63.5 ± 26.8 ng/m 26.2 ± دقیقه حداکثر 25.8 ± 54.3 24.4 ± 52.9، 101±167 ng/mL، 101±167، 45.9±121، 47.5±123 تن حداکثر، ساعت 4.00 (2.03-25.08) 4.00 (1.00-9.00-9.00 AU) 24 ساعت، ng.h/mL 2714±1535، 1792±711، 1762±662 بیماران اطفال فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران اطفال مبتلا به HIV-1 2 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 16 کیلوگرم که رژیم دوز توصیه شده مبتنی بر وزن EDURANT و EDURANT PED را دریافت می‌کردند، قابل مقایسه یا کمی بالاتر از بیماران بزرگسال مبتلا به HIV-1 بودند که سابقه درمان نداشتند (جدول 9 و جدول را ببینید). جدول 9: تخمین های فارماکوکینتیک ریلپیویرین پس از تجویز رژیم توصیه شده دوز خوراکی روزانه در بیماران کودکان ≥6 تا کمتر از 18 سال (TMC278-C213 آزمایشی) دوزهای 12.5 و 15 میلی گرم به ترتیب به صورت 5 و 6 قرص پراکنده 2.5 میلی گرمی تجویز شدند. دوز 25 میلی گرمی به صورت یک قرص 25 میلی گرمی تجویز شد. میانگین قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در TMC278HTX2002 تقریباً 40 درصد بیشتر از TMC278-C213 بود. = قابل اجرا نیست N 2 2 44 AUC 24h (ng.h/mL) 1974, 2707 NA (1974 – 2707) 1912, 2477 NA (1912 – 2477) 2536±979 2413 ng.h/mL (94 – ng) 68.1، 86.7 NA (68.1 - 86.7) 48.3، 80.0 NA (48.3 - 80.0) 87.0 ± 34.5 82.7 (27.8 - 171) جدول 10: برآوردهای فارماکوکینتیکی تجویز روزانه Remended Remiding Reindia Ordia Comment بیماران ≥2 تا کمتر از 18 سال (TMC278HTX2002 آزمایشی) دوزهای 12.5 و 15 میلی گرمی به ترتیب به صورت 5 و 6 قرص پراکنده 2.5 میلی گرمی تجویز شدند. دوز 25 میلی گرمی به صورت یک قرص 25 میلی گرمی تجویز شد. میانگین قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در TMC278HTX2002 تقریباً 40 درصد بیشتر از TMC278-C213 بود. ≥25 کیلوگرم NA = قابل استفاده نیست N 2 5 18 AUC 24h (ng.h/mL) 4375, 5057 NA (4375 - 5057) 3541±949 3112 (2689 - 4947) 0 ساعت (ng/mL) 151، 163 NA (151 - 163) 112±39.8 91.8 (73.7 - 172) 134±38.7 121 (78.9 - 220) نارسایی کلیوی در آنالیز فارماکوکینتیک با HIV-Vir مشابه در افراد مبتلا به HIV نشان داد که در معرض HIV-1pi مشابه بود. نارسایی کلیوی نسبت به افراد آلوده به HIV-1 با عملکرد طبیعی کلیه. در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. اطلاعات محدودی در مورد فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی وجود ندارد و ممکن است غلظت ریلپیویرین به دلیل تغییر در جذب، توزیع و متابولیسم دارو به دلیل اختلال عملکرد کلیوی افزایش یابد. انتظار نمی رود که تأثیر بالقوه آن برای افراد آلوده به HIV-1 با نارسایی کلیوی متوسط ​​ارتباط بالینی داشته باشد و در این بیماران نیازی به تنظیم دوز نیست. Rilpivirine باید با احتیاط و با افزایش نظارت برای عوارض جانبی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی استفاده شود. از آنجایی که ریلپیویرین بسیار به پروتئین های پلاسما متصل است، بعید است که به طور قابل توجهی توسط همودیالیز یا دیالیز صفاقی حذف شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی ریلپیویرین عمدتاً توسط کبد متابولیزه و دفع می شود. در مطالعه ای که 8 فرد با نارسایی کبدی خفیف (نمره A Child-Pugh) را با 8 فرد کنترل همسان، و 8 فرد با نارسایی متوسط کبدی (نمره B Child-Pugh B) با 8 گروه کنترل همسان مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض دوز چندگانه ریلپیویرین در افراد مبتلا به اختلال متوسط ​​بالا 47٪ و در افراد دارای نارسایی متوسط 5٪ بیشتر بود. نارسایی کبدی EDURANT در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جنس، نژاد، هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک ریلپیویرین بین جنس، نژاد و بیماران مبتلا به هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس C مشاهده نشده است. تداخلات دارویی [منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) را ببینید]. ریلپی‌ویرین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP)3A متابولیزه می‌شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می‌کنند ممکن است بر کلیرانس ریلپی‌ویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی شود. مصرف همزمان EDURANT و EDURANT PED و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود. مصرف همزمان EDURANT و EDURANT PED با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین و به کلاس NNRTI شود. EDURANT و EDURANT PED در دوزهای توصیه شده احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارند. مطالعات تداخل دارویی با EDURANT و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر مقادیر Cmax، AUC و Cmin ریلپیویرین در جدول 11 خلاصه شده است (اثر سایر داروها بر EDURANT). اثر مصرف همزمان EDURANT بر مقادیر Cmax، AUC و Cmin سایر داروها در جدول 12 خلاصه شده است (اثر EDURANT بر سایر داروها). [برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 11: تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای ریلپیویرین در حضور داروهای همزمان دوز داروی همزمان/برنامه N نسبت میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک ریلپیویرین با/بدون داروی همزمان (90% CI); بدون اثر = 1.00 داروی همزمان تجویز شده ریلپیویرین C max AUC C دقیقه CI = فاصله اطمینان. N=حداکثر تعداد افراد دارای داده. N.A.=در دسترس نیست. ↑=افزایش; ↓=کاهش؛ ↔=بدون تغییر; q.d. = یک بار در روز; b.i.d. = دو بار در روز مصرف همزمان با مهارکننده های پروتئاز HIV (PIs) داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای EDURANT انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. 14 1.79 (1.56-2.06) 2.30 (1.98-2.67) 2.78 (2.39-3.24) Lopinavir/ritonavir (کپسول ژل نرم) 400/100 میلی گرم روزانه. 150 میلی گرم در روز 15 1.29 (1.18-1.40) 1.52 (1.36-1.70) 1.74 (1.46-2.08) تجویز همزمان با HIV نوکلئوزید یا نوکلئوتید بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs/N[t]RTIs) دیدانوزین mg.d40. کپسول های تاخیری 2 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شوند. 21 1.00 (0.90-1.10) 1.00 (0.95-1.06) 1.00 (0.92-1.09) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 0.96 (0.81-1.13) 1.01 (0.87-1.18) 0.99 (0.83-1.16) تجویز همزمان با مهارکننده های انتقال رشته HIV اینتگراز Cabotegravir 30 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 11 0.96 (0.85-1.09) 0.99 (0.89-1.09) 0.92 (0.79-1.07) Raltegravir 400 میلی گرم روزانه. 25 میلی گرم در روز 23 1.12 (1.04-1.20) 1.12 (1.05-1.19) 1.03 (0.96-1.12) تجویز همزمان با سایر داروهای ضد ویروسی Simeprevir 150 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 23 1.04 (0.95-1.13) 1.12 (1.05-1.19) 1.25 (1.16-1.35) تجویز همزمان با داروهایی غیر از داروهای ضد رتروویروس استامینوفن 500 میلی گرم تک دوز 150 میلی گرم در روز. 16 1.09 (1.01-1.18) 1.16 (1.10-1.22) 1.26 (1.16-1.38) آتورواستاتین 40 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 0.91 (0.79-1.06) 0.90 (0.81-0.99) 0.90 (0.84-0.96) کلرزوکسازون 500 میلی گرم دوز تک دوز 2 ساعت پس از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شود. 16 1.17 (1.08-1.27) 1.25 (1.16-1.35) 1.18 (1.09-1.28) اتینیل استرادیول/نورتیندرون 0.035 میلی گرم در روز/ 1 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 15 ↔ مقایسه بر اساس کنترل های تاریخی ↔ ↔ فاموتیدین 40 میلی گرم تک دوز مصرف شده 12 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم تک دوز 24 0.99 (0.84-1.16) 0.91 (0.78-1.07) N.A. 150 میلی گرم تک دوز 23 0.15 (0.12-0.19) 0.24 (0.20-0.28) N.A. فاموتیدین 40 میلی گرم یک دوز 4 ساعت بعد از ریلپیویرین 150 میلی گرم تک دوز 24 1.21 (1.06-1.39) 1.13 (1.01-1.27) N.A. کتوکونازول 400 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 15 1.30 (1.13-1.48) 1.49 (1.31-1.70) 1.76 (1.57-1.97) متادون 60-100 میلی گرم در روز، دوز فردی 25 میلی گرم در روز. 12 ↔ ↔ ↔ امپرازول 20 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 0.60 (0.48-0.73) 0.60 (0.51-0.71) 0.67 (0.58-0.78) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 18 0.69 (0.62-0.76) 0.58 (0.52-0.65) 0.52 (0.46-0.59) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز. 50 میلی گرم در روز 18 1.43 (1.30-1.56) 1.16 (1.06-1.26) 0.93 (0.85-1.01) (بازوی مرجع برای مقایسه 25 میلی گرم در روز ریلپیویرین به تنهایی تجویز شده بود) ریفامپین 600 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 0.31 (0.27-0.36) 0.20 (0.18-0.23) 0.11 (0.10-0.13) سیلدنافیل 50 میلی گرم تک دوز 75 میلی گرم در روز. 16 0.92 (0.85-0.99) 0.98 (0.92-1.05) 1.04 (0.98-1.09) جدول 12: تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروهای همزمان تجویز شده در حضور EDURANT Drugseed Drugseantioadministered پارامترهای فارماکوکینتیک دارو با/بدون EDURANT (90% CI); بدون اثر = 1.00 داروی همزمان تجویز شده ریلپیویرین C max AUC C دقیقه CI = فاصله اطمینان. N=حداکثر تعداد افراد دارای داده. N.A.=در دسترس نیست. ↑=افزایش; ↓=کاهش؛ ↔=بدون تغییر; q.d. = یک بار در روز; b.i.d. = دو بار در روز مصرف همزمان با مهارکننده های پروتئاز HIV (PIs) داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز این مطالعه تداخل با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای EDURANT (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. 15 0.90 (0.81-1.00) 0.89 (0.81-0.99) 0.89 (0.68-1.16) Lopinavir/ritonavir (کپسول ژل نرم) 400/100 میلی گرم روزانه. 150 میلی گرم در روز 15 0.96 (0.88-1.05) 0.99 (0.89-1.10) 0.89 (0.73-1.08) تجویز همزمان با HIV نوکلئوزید یا نوکلئوتید بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs/N[t]RTIs) دیدانوزین 40 mg.d. کپسول های تاخیری 2 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شوند. 13 0.96 (0.80-1.14) 1.12 (0.99-1.27) N.A. Tenofovir disoproxil fumarate 300 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 1.19 (1.06-1.34) 1.23 (1.16-1.31) 1.24 (1.10-1.38) تجویز همزمان با مهارکننده های انتقال رشته HIV اینتگراز Cabotegravir 30 mg q.d. 25 میلی گرم در روز 11 1.05 (0.96-1.15) 1.12 (1.05-1.19) 1.14 (1.04-1.24) Raltegravir 400 میلی گرم روزانه. 25 میلی گرم در روز 23 1.10 (0.77-1.58) 1.09 (0.81-1.47) 1.27 (1.01-1.60) تجویز همزمان با سایر داروهای ضد ویروسی Simeprevir 150 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 21 1.10 (0.97-1.26) 1.06 (0.94-1.19) 0.96 (0.83-1.11) تجویز همزمان با داروهایی غیر از داروهای ضد رتروویروس استامینوفن 500 میلی گرم تک دوز 150 میلی گرم در روز. 16 0.97 (0.86-1.10) 0.91 (0.86-0.97) N.A. آتورواستاتین 40 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 1.35 (1.08-1.68) 1.04 (0.97-1.12) 0.85 (0.69-1.03) 2-هیدروکسی آتورواستاتین 16 1.58 (1.33-1.87) 1.39 (1.29-1.50) (1.29-1.50) 4-هیدروکسی آتورواستاتین 16 1.28 (1.15-1.43) 1.23 (1.13-1.33) N.A. کلرزوکسازون 500 میلی گرم دوز تک دوز 2 ساعت پس از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شود. 16 0.98 (0.85-1.13) 1.03 (0.95-1.13) N.A. دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 25 میلی گرم در روز. 22 1.06 (0.97-1.17) 0.98 (0.93-1.04) AUC (0-آخرین) N.A. اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 17 1.17 (1.06-1.30) 1.14 (1.10-1.19) 1.09 (1.03-1.16) نورتیندرون 1 میلی گرم در روز. 17 0.94 (0.83-1.06) 0.89 (0.84-0.94) 0.99 (0.90-1.08) کتوکونازول 400 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 14 0.85 (0.80-0.90) 0.76 (0.70-0.82) 0.34 (0.25-0.46) R(-) متادون 60-100 میلی گرم در روز، دوز جداگانه 25 میلی گرم در روز. 13 0.86 (0.78-0.95) 0.84 (0.74-0.95) 0.78 (0.67-0.91) S (+) متادون 13 0.87 (0.78-0.97) 0.84 (0.74-0.99-0.96) Methadone (0.74-0.96) 0.6 850 میلی گرم تک دوز 25 میلی گرم در روز. 20 1.02 (0.95-1.10) 0.97 (0.90-1.06) N (حداکثر تعداد افراد دارای داده) برای AUC (0-∞) = 15 N.A. امپرازول 20 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 15 0.86 (0.68-1.09) 0.86 (0.76-0.97) N.A. ریفامپین 600 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 1.02 (0.93-1.12) 0.99 (0.92-1.07) N.A. 25-desacetylrifampin 16 1.00 (0.87-1.15) 0.91 (0.77-1.07) N.A. سیلدنافیل تک دوز 50 16 0.93 (0.80-1.08) 0.97 (0.87-1.08) N.A. N -desmethyl-sildenafil 16 0.90 (0.80-1.02) 0.92 (0.85-0.99) N.A.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Rilpivirine یک مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی دی آریل پیریمیدین (NNRTI) ویروس نقص ایمنی انسانی نوع 1 (HIV-1) است و تکثیر HIV-1 را با مهار غیر رقابتی HIV-1 ترانس کریپتاز معکوس مهار می کند. ریلپیویرین DNA سلولی پلیمرازهای α، β و γ را مهار نمی کند. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی Rilpivirine فعالیتی در برابر سویه‌های آزمایشگاهی HIV-1 نوع وحشی در یک رده سلول T آلوده حاد با مقدار EC50 متوسط ​​برای HIV-1 IIIB 0.73 نانومولار (0.27 نانوگرم در میلی‌لیتر) نشان داد. Rilpivirine فعالیت محدودی را در کشت سلولی در برابر HIV-2 با مقدار EC 50 میانه 5220 نانومولار (محدوده 2510 تا 10830 نانومولار) (920 تا 3970 نانوگرم در میلی لیتر) نشان داد. Rilpivirine فعالیت ضد ویروسی بر روی پانل گسترده ای از HIV-1 گروه M (زیرگروه A، B، C، D، F، G، H) ایزوله های اولیه با مقادیر EC 50 از 0.07 تا 1.01 نانومولار (0.03 تا 0.37 ng/mL) نشان داد و با مقدار 2 EC 8 اولیه تا 5 O 8 اولیه، کمتر فعال بود. 8.45 نانومولار (1.06 تا 3.10 نانوگرم در میلی لیتر). فعالیت ضد ویروسی ریلپیویرین زمانی که با NNRTIs efavirenz، etravirine یا nevirapine ترکیب می‌شود، آنتاگونیستی نداشت. N(t)RTIs abacavir، didanosine، emtricitabine، lamivudine، stavudine، tenofovir یا zidovudine. PIهای آمپرناویر، آتازاناویر، داروناویر، ایندیناویر، لوپیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر یا تیپراناویر. مهارکننده فیوژن انفوویرتاید؛ ماراویروک آنتاگونیست گیرنده کمکی CCR5 یا رالتگراویر مهارکننده انتقال رشته اینتگراز. مقاومت در کشت سلولی سویه‌های مقاوم به ریلپی‌ویرین در کشت سلولی از نوع وحشی HIV-1 با منشأ و زیرگروه‌های مختلف و همچنین HIV-1 مقاوم به NNRTI انتخاب شدند. جایگزین‌های اسیدآمینه‌ای که اغلب مشاهده می‌شوند و منجر به کاهش حساسیت فنوتیپی به ریلپیویرین می‌شوند عبارتند از: L100I، K101E، V106I و A، V108I، E138K و G، Q، R، V179F و I، Y181C، و I، H219Y، V127E، و H219Y، M230I و L. در افراد بزرگسال ساده درمان در هفته 96 تجزیه و تحلیل مقاومت تلفیقی از فاز 3 کارآزمایی TMC278-C209 و TMC278-C215، ظهور مقاومت در بین ویروس های افراد در بازوی EDURANT در مقایسه با بازوی efavirenz بیشتر بود و به بار ویروسی وابسته بود. در تجزیه و تحلیل مقاومت تلفیقی، 58% (98/57) از افراد واجد شرایط برای آنالیز مقاومت (آزمودنی‌های آنالیز مقاومت) در بازوی EDURANT ویروسی با مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی به ریلپی‌ویرین داشتند در مقایسه با 45% (56/25) از افراد آنالیز مقاومت در بازوی efavirenz/efavirentypicor/genohenty که دارای مقاومت ژنوتیپی بودند. علاوه بر این، مقاومت ژنوتیپی و/یا فنوتیپی به یک داروی پس‌زمینه (امتریسیتابین، لامیوودین، تنوفوویر، آباکاویر یا زیدوودین) در ویروس‌ها از 52 درصد (98/51) از افراد آنالیز مقاومت در بازوی ریلپی‌ویرین در مقایسه با 23 درصد (13/56) در بازوی efaviren ظاهر شد. جایگزین‌های نوظهور NNRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت به ریلپیویرین ویروس‌های افراد شامل V90I، K101E/P/T، E138K/A/Q/G، V179I/L، Y181C/I، V189I، H221Y، F227C/L و M230L با تغییر phenopil مرتبط بودند. 2.6 - 621. جایگزینی E138K اغلب در طول درمان با ریلپیویرین به طور معمول در ترکیب با جایگزینی M184I ظاهر شد. جایگزینی‌های مرتبط با مقاومت امتریسیتابین و لامیوودین M184I یا V و جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NRTI (K65R/N، A62V، D67N/G، K70E، Y115F، T215S/T، یا K219E/R) بیشتر در مقایسه با افراد مورد تجزیه و تحلیل مقاومت ظاهر شدند. جدول 13). جایگزین‌های مقاومت به NNRTI و NRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت ویروس‌ها از افراد با بار ویروسی پایه ≤100000 نسخه در میلی‌لیتر در مقایسه با ویروس‌های افراد با بار ویروسی پایه > 100000 نسخه در میلی‌لیتر کمتر پدیدار شدند: 26٪ (در مقایسه با 14/54٪) (در مقایسه با 14/54٪) تعویض های مقاومت NNRTI و 22% (11/50) در مقایسه با 78% (39/50) تعویض های مقاومت NRTI. این تفاوت همچنین برای جایگزین‌های مقاومت فردی امتریسیتابین/لامیوودین و تنوفوویر مشاهده شد: 23% (47/11) در مقایسه با 77% (47/36) برای M184I/V و 0% (0/8) در مقایسه با 100% (8/8) برای K65R/N. علاوه بر این، جایگزین‌های مقاومت به NNRTI و NRTI در تجزیه و تحلیل مقاومت ویروس‌ها از افراد با تعداد سلول‌های CD4+ ≥200 سلول در میلی‌متر 3 در مقایسه با ویروس‌های افراد با تعداد سلول‌های CD4+ کمتر از 200 سلول در میلی‌متر 3 کمتر ظاهر شد: 37٪ (20/54) در مقایسه با 63٪ (34/54) از تعویض های مقاومت NNRTI و 28٪ (14/50) در مقایسه با 72٪ (36/50) از تعویض های مقاومت NRTI. جدول 13: نسبت افراد مورد تجزیه و تحلیل مقاومت، افراد واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل مقاومت. با جایگزین‌های متداول ترانس کریپتاز معکوس از فاز 3 ترکیبی کارآزمایی‌های TMC278-C209 و TMC278-C215 در هفته 96 تجزیه و تحلیل TMC278-C209 و TMC278-C215 N=1368 EDURANT + BR6 N=8 رژيم EDURANT + BR6 N=8 افراد واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل مقاومت 15٪ (98/652) 9٪ (56/604) افراد با داده های قابل ارزیابی مقاومت پس از خط پایه 87 43 NNRTI در حال ظهور تعویض‌های V90، L100، K101، K103، V106، V108، E138، V179، Y181، Y188، V189، G190، H221، P225، F227 یا M230 هر 62% (54/87% V179) (11/87) 2% (1/43) K101E/P/T/Q 20% (17/87) 9% (4/43) K103N 1% (1/87) 40% (17/43) E138K/A/Q/G 40% (35/818 (35/818/4K) ترکیبی از M2 تعویض‌های NNRTI و NRTI زیرمجموعه‌ای از موارد دارای E138K است. 25% (22/87) 0 V179I/L/D 6% (5/87) 7% (3/43) Y181C/I/S 10% (9/87) 2% (1/43) V189I 8% (7/87) 2% (1/43) جایگزینی H281/7% R A62V، K65R/N، D67N/G، K70E، L74I، V75I، Y115F، M184I/V، L210F، T215S/T، K219E/R هر 57% (50/87) 30% (13/43/V78% M154) (11/43) K65R/N 9% (8/87) 5% (2/43) A62V، D67N/G، K70E، Y115F، T215S/T یا K219E/R این جایگزینی ها علاوه بر این به جایگزین های اولیه M184V/I یا K65R/N. A62V (n=3)، D67N/G (n=3)، K70E (n=4)، Y115F (n=2)، T215S/T (n=1)، K219E/R (n=8) در افراد آنالیز مقاومت به ریلپیویرین. 21% (18/87) 2% (1/43) درمان - افراد ساده کودکان مبتلا به HIV-1 در کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 1، یک کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازو در درمان ضد رتروویروسی که کمتر از 18 سال مبتلا به HIV-1-18 سال کمتر از 18 سال به HIV-1 مبتلا شده بودند. [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.3)]، جایگزینی های مرتبط با مقاومت به ریلپیویرین در 62.5٪ (5/8) از افراد مبتلا به نارسایی ویروسی و پس از شروع مطالعه مشاهده شد. داده های ژنوتیپی در 48 هفته با 4 مورد از 5 کاهش ≥2.5 برابری در حساسیت به ریلپیویرین. علاوه بر این، 4 نفر از 5 نفر با جایگزینی مقاومت به ریلپیویرین حداقل 1 جایگزینی مقاومت اورژانسی در درمان با مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس نوکلئوس(t)اید داشتند. در کارآزمایی TMC278-C213 کوهورت 2، یک کارآزمایی فاز 2 با برچسب باز تک بازویی در افراد مبتلا به HIV-1 در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال بدون درمان ضدرتروویروسی [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، 83٪ از افراد مبتلا به ویروس HIV (4/6 نفر) شکست خوردند. و 3 نفر بعد از 48 هفته شکست خوردند) تعویض های مرتبط با مقاومت به ریلپیویرین اورژانسی با درمان داشتند که 4 مورد نشان دادند. کاهش حساسیت به ریلپیویرین علاوه بر این، 4 مورد از نارسایی‌های ویروسی نیز جایگزین‌های مقاومتی اورژانسی برای مهارکننده‌های رونوشت معکوس nucleos(t)ide داشتند. جایگزین‌های اورژانسی مرتبط با مقاومت ریلپی‌ویرین در بیماران اطفال با مواردی که در بزرگسالان مشاهده می‌شود که در رژیم حاوی ریلپی‌ویرین شکست می‌خورند مطابقت دارد (جدول 13 را ببینید). ویروس جهش یافته NNRTI با مقاومت متقاطع در بین NNRTI ها مقاومت متقابل مشاهده شده است. جایگزین‌های تک NNRTI K101P، Y181I و Y181V به ترتیب 52 برابر، 15 برابر و 12 برابر حساسیت را نسبت به ریل‌پی‌ویرین کاهش دادند. ترکیب E138K و M184I 6.7 برابر کاهش حساسیت به ریلپیویرین را در مقایسه با 2.8 برابر برای E138K نشان داد. جایگزینی K103N به خودی خود منجر به کاهش حساسیت به ریلپیویرین نشد. با این حال، ترکیب K103N و L100I منجر به کاهش 7 برابری حساسیت به ریلپیویرین شد. ترکیبی از 2 یا 3 جایگزینی مرتبط با مقاومت NNRTI حساسیت به ریلپیویرین (محدوده تغییر برابری 3.7 - 554) را به ترتیب در 38% و 66% از جهش‌یافته‌ها کاهش داده بود. افراد بالغ مبتلا به HIV-1 ساده درمان با در نظر گرفتن همه کشت سلولی و داده‌های بالینی موجود، هر یک از جایگزین‌های اسید آمینه زیر، در صورت وجود در ابتدا، احتمالاً باعث کاهش فعالیت ضد ویروسی ریلپی‌ویرین می‌شود: K101E، K101P، E138A، E138G، E138R، E138R، E138R، E138R، E138R، E138R، E138R، E138K، Y181C، Y181I، Y181V، Y188L، H221Y، F227C، M230I یا M230L. مقاومت متقاطع به افاویرنز، اتراویرین و/یا نویراپین پس از شکست ویروسی و ایجاد مقاومت به ریلپیویرین محتمل است. در هفته 96 تجزیه و تحلیل تلفیقی از فاز 3 TMC278-C209 و TMC278-C215 کارآزمایی‌های بالینی، 50 نفر از 87 نفر (57%) مورد تجزیه و تحلیل مقاومت به ریلپی‌ویرین با داده‌های مقاومت پس از خط پایه، دارای ویروس با کاهش حساسیت به ریلپی‌ویرین (2.5 برابر تغییر) بودند. از این تعداد، 86 درصد (50/43=n) به افاویرنز (تغییر 3/3 برابر بیشتر)، 90 درصد (50/45=n) به اتراویرین (تغییر 2/3 برابر) و 62 درصد (50/31=n) (50/31=n) (50/31=n) (50/31 برابر) (5/6 برابر) مقاوم بودند. در بازوی efavirenz، 3 مورد از 21 (14٪) ویروس افراد مورد تجزیه و تحلیل مقاومت به efavirenz به etravirine و rilpivirine مقاوم بودند و 95٪ (n=20/21) به nevirapine مقاوم بودند. ویروس از افراد مبتلا به شکست ویروسی در EDURANT جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI بیشتری ایجاد کرد که مقاومت متقاطع بیشتری را به کلاس NNRTI ایجاد کرد و در مقایسه با ویروس افرادی که در efavirenz شکست خوردند، احتمال بیشتری برای مقاومت متقاطع به همه NNRTI‌های کلاس داشت.

فارماکوکینتیک در بزرگسالان خواص فارماکوکینتیک ریلپیویرین در افراد بالغ سالم و در افراد بزرگسال مبتلا به HIV-1 بدون درمان ضد رتروویروسی مورد ارزیابی قرار گرفته است. قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین به طور کلی در افراد آلوده به HIV-1 کمتر از افراد سالم بود. جدول 7: تخمین‌های فارماکوکینتیکی ریلپی‌ویرین 25 میلی‌گرم یک بار در روز در افراد بالغ مبتلا به HIV-1 ساده با درمان ضد رتروویروسی (داده‌های جمع‌آوری‌شده از کارآزمایی‌های فاز 3 تا هفته 96) پارامتر ریلپی‌ویرین 25 میلی‌گرم یک‌بار در روز N=679 AUC 24h/Smt و Meanviation 2235±851 میانه (محدوده) 2096 (198 - 7307) C 0h (ng/mL) میانگین ± انحراف استاندارد 79±35 میانه (محدوده) 73 (2 - 288) جذب و فراهمی زیستی پس از مصرف خوراکی، حداکثر غلظت پلاسمایی ریلپیویرین معمولاً در عرض 4 تا 5 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق EDURANT و EDURANT PED ناشناخته است. اثرات غذا بر جذب خوراکی قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین زمانی که EDURANT در حالت ناشتا مصرف می‌شد در مقایسه با یک وعده غذایی با کالری معمولی (533 کیلو کالری) یا یک وعده غذایی پرچرب با کالری بالا (928 کیلو کالری) تقریباً 40% کمتر بود. هنگامی که EDURANT فقط با یک نوشیدنی مغذی غنی از پروتئین مصرف می شد، قرار گرفتن در معرض آن 50٪ کمتر از زمانی بود که با یک وعده غذایی مصرف می شد. تجویز قرص EDURANT PED 2.5 میلی گرمی پراکنده در آب آشامیدنی در شرایط ناشتا یا پس از مصرف ماست به ترتیب در مقایسه با مصرف در شرایط تغذیه (وعده غذایی حاوی 533 کیلوکالری) در بزرگسالان، 31% و 28% کمتر در معرض قرار گرفتن در معرض قرار گرفت. توزیع Rilpivirine تقریباً 99.7٪ به پروتئین های پلاسما در شرایط آزمایشگاهی و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. توزیع ریلپیویرین در بخش‌هایی غیر از پلاسما (مانند مایع مغزی نخاعی، ترشحات دستگاه تناسلی) در انسان ارزیابی نشده است. متابولیسم آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که ریلپیویرین عمدتاً تحت متابولیسم اکسیداتیو با واسطه سیستم سیتوکروم P450 (CYP) 3A قرار می‌گیرد. دفع نیمه عمر حذف نهایی ریلپیویرین تقریباً 50 ساعت است. پس از تجویز خوراکی تک دوز 14 سی-ریلپیویرین، به طور متوسط ​​85% و 6.1% از رادیواکتیویته را می توان به ترتیب در مدفوع و ادرار بازیابی کرد. در مدفوع، ریلپیویرین بدون تغییر به طور متوسط ​​25٪ از دوز تجویز شده را تشکیل می دهد. فقط مقادیر کمی از ریلپیویرین تغییر نیافته (کمتر از 1٪ از دوز) در ادرار تشخیص داده شد. جمعیت های خاص بارداری و پس از زایمان قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین کل (C 0h و AUC 24h) پس از مصرف 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز به عنوان بخشی از یک رژیم ضد رتروویروسی، در طول بارداری 30 تا 40 درصد کمتر بود (مشابه برای سه ماهه دوم و سوم)، در مقایسه با Tableum (8). با این حال، قرار گرفتن در معرض در دوران بارداری تفاوت معنی داری با مواجهه به دست آمده در کارآزمایی های فاز 3 نداشت. بر اساس رابطه مواجهه-پاسخ برای ریلپیویرین، این کاهش از نظر بالینی در بیمارانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند در نظر گرفته نمی شود. اتصال پروتئین ریلپیویرین در سه ماهه دوم، سه ماهه سوم و پس از زایمان مشابه (> 99٪) بود. جدول 8: نتایج فارماکوکینتیک تام ریلپیویرین پس از تجویز ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز به عنوان بخشی از رژیم ضد رتروویروسی، در طول سه ماهه دوم بارداری، سه ماهه سوم بارداری و فارماکوکینتیک پس از زایمان ریلپیویرین تام (میانگین حداکثر ± انحراف معیار، t میانه [محدوده]) پس از زایمان (6 تا 12 هفته) (11=n) سه ماهه دوم بارداری (15=n) سه ماهه سوم بارداری (13=n) ساعت 0، ng/ml 69.2±111، 23.9±65.0 65.0±23.9 ± 63.5 ± 26.8 ng/m 26.2 ± دقیقه حداکثر 25.8 ± 54.3 24.4 ± 52.9، 101±167 ng/mL، 101±167، 45.9±121، 47.5±123 تن حداکثر، ساعت 4.00 (2.03-25.08) 4.00 (1.00-9.00-9.00 AU) 24 ساعت، ng.h/mL 2714±1535، 1792±711، 1762±662 بیماران اطفال فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران اطفال مبتلا به HIV-1 2 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 16 کیلوگرم که رژیم دوز توصیه شده مبتنی بر وزن EDURANT و EDURANT PED را دریافت می‌کردند، قابل مقایسه یا کمی بالاتر از بیماران بزرگسال مبتلا به HIV-1 بودند که سابقه درمان نداشتند (جدول 9 و جدول را ببینید). جدول 9: تخمین های فارماکوکینتیک ریلپیویرین پس از تجویز رژیم توصیه شده دوز خوراکی روزانه در بیماران کودکان ≥6 تا کمتر از 18 سال (TMC278-C213 آزمایشی) دوزهای 12.5 و 15 میلی گرم به ترتیب به صورت 5 و 6 قرص پراکنده 2.5 میلی گرمی تجویز شدند. دوز 25 میلی گرمی به صورت یک قرص 25 میلی گرمی تجویز شد. میانگین قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در TMC278HTX2002 تقریباً 40 درصد بیشتر از TMC278-C213 بود. = قابل اجرا نیست N 2 2 44 AUC 24h (ng.h/mL) 1974, 2707 NA (1974 – 2707) 1912, 2477 NA (1912 – 2477) 2536±979 2413 ng.h/mL (94 – ng) 68.1، 86.7 NA (68.1 - 86.7) 48.3، 80.0 NA (48.3 - 80.0) 87.0 ± 34.5 82.7 (27.8 - 171) جدول 10: برآوردهای فارماکوکینتیکی تجویز روزانه Remended Remiding Reindia Ordia Comment بیماران ≥2 تا کمتر از 18 سال (TMC278HTX2002 آزمایشی) دوزهای 12.5 و 15 میلی گرمی به ترتیب به صورت 5 و 6 قرص پراکنده 2.5 میلی گرمی تجویز شدند. دوز 25 میلی گرمی به صورت یک قرص 25 میلی گرمی تجویز شد. میانگین قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین در TMC278HTX2002 تقریباً 40 درصد بیشتر از TMC278-C213 بود. ≥25 کیلوگرم NA = قابل استفاده نیست N 2 5 18 AUC 24h (ng.h/mL) 4375, 5057 NA (4375 - 5057) 3541±949 3112 (2689 - 4947) 0 ساعت (ng/mL) 151، 163 NA (151 - 163) 112±39.8 91.8 (73.7 - 172) 134±38.7 121 (78.9 - 220) نارسایی کلیوی در آنالیز فارماکوکینتیک با HIV-Vir مشابه در افراد مبتلا به HIV نشان داد که در معرض HIV-1pi مشابه بود. نارسایی کلیوی نسبت به افراد آلوده به HIV-1 با عملکرد طبیعی کلیه. در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. اطلاعات محدودی در مورد فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی وجود ندارد و ممکن است غلظت ریلپیویرین به دلیل تغییر در جذب، توزیع و متابولیسم دارو به دلیل اختلال عملکرد کلیوی افزایش یابد. انتظار نمی رود که تأثیر بالقوه آن برای افراد آلوده به HIV-1 با نارسایی کلیوی متوسط ​​ارتباط بالینی داشته باشد و در این بیماران نیازی به تنظیم دوز نیست. Rilpivirine باید با احتیاط و با افزایش نظارت برای عوارض جانبی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی استفاده شود. از آنجایی که ریلپیویرین بسیار به پروتئین های پلاسما متصل است، بعید است که به طور قابل توجهی توسط همودیالیز یا دیالیز صفاقی حذف شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی ریلپیویرین عمدتاً توسط کبد متابولیزه و دفع می شود. در مطالعه ای که 8 فرد با نارسایی کبدی خفیف (نمره A Child-Pugh) را با 8 فرد کنترل همسان، و 8 فرد با نارسایی متوسط کبدی (نمره B Child-Pugh B) با 8 گروه کنترل همسان مقایسه کرد، قرار گرفتن در معرض دوز چندگانه ریلپیویرین در افراد مبتلا به اختلال متوسط ​​بالا 47٪ و در افراد دارای نارسایی متوسط 5٪ بیشتر بود. نارسایی کبدی EDURANT در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جنس، نژاد، هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس هپاتیت C هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک ریلپیویرین بین جنس، نژاد و بیماران مبتلا به هپاتیت B و/یا عفونت همزمان با ویروس C مشاهده نشده است. تداخلات دارویی [منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) را ببینید]. ریلپی‌ویرین عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP)3A متابولیزه می‌شود و داروهایی که CYP3A را القا یا مهار می‌کنند ممکن است بر کلیرانس ریلپی‌ویرین تأثیر بگذارند. مصرف همزمان EDURANT یا EDURANT PED و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی شود. مصرف همزمان EDURANT و EDURANT PED و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود. مصرف همزمان EDURANT و EDURANT PED با داروهایی که PH معده را افزایش می دهند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین و به کلاس NNRTI شود. EDURANT و EDURANT PED در دوزهای توصیه شده احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض محصولات دارویی متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارند. مطالعات تداخل دارویی با EDURANT و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند، انجام شد. اثرات مصرف همزمان سایر داروها بر مقادیر Cmax، AUC و Cmin ریلپیویرین در جدول 11 خلاصه شده است (اثر سایر داروها بر EDURANT). اثر مصرف همزمان EDURANT بر مقادیر Cmax، AUC و Cmin سایر داروها در جدول 12 خلاصه شده است (اثر EDURANT بر سایر داروها). [برای اطلاعات در مورد توصیه های بالینی، به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 11: تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای ریلپیویرین در حضور داروهای همزمان دوز داروی همزمان/برنامه N نسبت میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک ریلپیویرین با/بدون داروی همزمان (90% CI); بدون اثر = 1.00 داروی همزمان تجویز شده ریلپیویرین C max AUC C دقیقه CI = فاصله اطمینان. N=حداکثر تعداد افراد دارای داده. N.A.=در دسترس نیست. ↑=افزایش; ↓=کاهش؛ ↔=بدون تغییر; q.d. = یک بار در روز; b.i.d. = دو بار در روز مصرف همزمان با مهارکننده های پروتئاز HIV (PIs) داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای EDURANT انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. 14 1.79 (1.56-2.06) 2.30 (1.98-2.67) 2.78 (2.39-3.24) Lopinavir/ritonavir (کپسول ژل نرم) 400/100 میلی گرم روزانه. 150 میلی گرم در روز 15 1.29 (1.18-1.40) 1.52 (1.36-1.70) 1.74 (1.46-2.08) تجویز همزمان با HIV نوکلئوزید یا نوکلئوتید بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs/N[t]RTIs) دیدانوزین mg.d40. کپسول های تاخیری 2 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شوند. 21 1.00 (0.90-1.10) 1.00 (0.95-1.06) 1.00 (0.92-1.09) تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات 300 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 0.96 (0.81-1.13) 1.01 (0.87-1.18) 0.99 (0.83-1.16) تجویز همزمان با مهارکننده های انتقال رشته HIV اینتگراز Cabotegravir 30 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 11 0.96 (0.85-1.09) 0.99 (0.89-1.09) 0.92 (0.79-1.07) Raltegravir 400 میلی گرم روزانه. 25 میلی گرم در روز 23 1.12 (1.04-1.20) 1.12 (1.05-1.19) 1.03 (0.96-1.12) تجویز همزمان با سایر داروهای ضد ویروسی Simeprevir 150 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 23 1.04 (0.95-1.13) 1.12 (1.05-1.19) 1.25 (1.16-1.35) تجویز همزمان با داروهایی غیر از داروهای ضد رتروویروس استامینوفن 500 میلی گرم تک دوز 150 میلی گرم در روز. 16 1.09 (1.01-1.18) 1.16 (1.10-1.22) 1.26 (1.16-1.38) آتورواستاتین 40 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 0.91 (0.79-1.06) 0.90 (0.81-0.99) 0.90 (0.84-0.96) کلرزوکسازون 500 میلی گرم دوز تک دوز 2 ساعت پس از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شود. 16 1.17 (1.08-1.27) 1.25 (1.16-1.35) 1.18 (1.09-1.28) اتینیل استرادیول/نورتیندرون 0.035 میلی گرم در روز/ 1 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 15 ↔ مقایسه بر اساس کنترل های تاریخی ↔ ↔ فاموتیدین 40 میلی گرم تک دوز مصرف شده 12 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم تک دوز 24 0.99 (0.84-1.16) 0.91 (0.78-1.07) N.A. 150 میلی گرم تک دوز 23 0.15 (0.12-0.19) 0.24 (0.20-0.28) N.A. فاموتیدین 40 میلی گرم یک دوز 4 ساعت بعد از ریلپیویرین 150 میلی گرم تک دوز 24 1.21 (1.06-1.39) 1.13 (1.01-1.27) N.A. کتوکونازول 400 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 15 1.30 (1.13-1.48) 1.49 (1.31-1.70) 1.76 (1.57-1.97) متادون 60-100 میلی گرم در روز، دوز فردی 25 میلی گرم در روز. 12 ↔ ↔ ↔ امپرازول 20 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 0.60 (0.48-0.73) 0.60 (0.51-0.71) 0.67 (0.58-0.78) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 18 0.69 (0.62-0.76) 0.58 (0.52-0.65) 0.52 (0.46-0.59) ریفابوتین 300 میلی گرم در روز. 50 میلی گرم در روز 18 1.43 (1.30-1.56) 1.16 (1.06-1.26) 0.93 (0.85-1.01) (بازوی مرجع برای مقایسه 25 میلی گرم در روز ریلپیویرین به تنهایی تجویز شده بود) ریفامپین 600 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 0.31 (0.27-0.36) 0.20 (0.18-0.23) 0.11 (0.10-0.13) سیلدنافیل 50 میلی گرم تک دوز 75 میلی گرم در روز. 16 0.92 (0.85-0.99) 0.98 (0.92-1.05) 1.04 (0.98-1.09) جدول 12: تداخلات دارویی: پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروهای همزمان تجویز شده در حضور EDURANT Drugseed Drugseantioadministered پارامترهای فارماکوکینتیک دارو با/بدون EDURANT (90% CI); بدون اثر = 1.00 داروی همزمان تجویز شده ریلپیویرین C max AUC C دقیقه CI = فاصله اطمینان. N=حداکثر تعداد افراد دارای داده. N.A.=در دسترس نیست. ↑=افزایش; ↓=کاهش؛ ↔=بدون تغییر; q.d. = یک بار در روز; b.i.d. = دو بار در روز مصرف همزمان با مهارکننده های پروتئاز HIV (PIs) داروناویر/ریتوناویر 800/100 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز این مطالعه تداخل با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای EDURANT (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. 15 0.90 (0.81-1.00) 0.89 (0.81-0.99) 0.89 (0.68-1.16) Lopinavir/ritonavir (کپسول ژل نرم) 400/100 میلی گرم روزانه. 150 میلی گرم در روز 15 0.96 (0.88-1.05) 0.99 (0.89-1.10) 0.89 (0.73-1.08) تجویز همزمان با HIV نوکلئوزید یا نوکلئوتید بازدارنده ترانس کریپتاز معکوس (NRTIs/N[t]RTIs) دیدانوزین 40 mg.d. کپسول های تاخیری 2 ساعت قبل از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شوند. 13 0.96 (0.80-1.14) 1.12 (0.99-1.27) N.A. Tenofovir disoproxil fumarate 300 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 1.19 (1.06-1.34) 1.23 (1.16-1.31) 1.24 (1.10-1.38) تجویز همزمان با مهارکننده های انتقال رشته HIV اینتگراز Cabotegravir 30 mg q.d. 25 میلی گرم در روز 11 1.05 (0.96-1.15) 1.12 (1.05-1.19) 1.14 (1.04-1.24) Raltegravir 400 میلی گرم روزانه. 25 میلی گرم در روز 23 1.10 (0.77-1.58) 1.09 (0.81-1.47) 1.27 (1.01-1.60) تجویز همزمان با سایر داروهای ضد ویروسی Simeprevir 150 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 21 1.10 (0.97-1.26) 1.06 (0.94-1.19) 0.96 (0.83-1.11) تجویز همزمان با داروهایی غیر از داروهای ضد رتروویروس استامینوفن 500 میلی گرم تک دوز 150 میلی گرم در روز. 16 0.97 (0.86-1.10) 0.91 (0.86-0.97) N.A. آتورواستاتین 40 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 1.35 (1.08-1.68) 1.04 (0.97-1.12) 0.85 (0.69-1.03) 2-هیدروکسی آتورواستاتین 16 1.58 (1.33-1.87) 1.39 (1.29-1.50) (1.29-1.50) 4-هیدروکسی آتورواستاتین 16 1.28 (1.15-1.43) 1.23 (1.13-1.33) N.A. کلرزوکسازون 500 میلی گرم دوز تک دوز 2 ساعت پس از ریلپیویرین 150 میلی گرم در روز مصرف می شود. 16 0.98 (0.85-1.13) 1.03 (0.95-1.13) N.A. دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 25 میلی گرم در روز. 22 1.06 (0.97-1.17) 0.98 (0.93-1.04) AUC (0-آخرین) N.A. اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم در روز. 25 میلی گرم در روز 17 1.17 (1.06-1.30) 1.14 (1.10-1.19) 1.09 (1.03-1.16) نورتیندرون 1 میلی گرم در روز. 17 0.94 (0.83-1.06) 0.89 (0.84-0.94) 0.99 (0.90-1.08) کتوکونازول 400 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 14 0.85 (0.80-0.90) 0.76 (0.70-0.82) 0.34 (0.25-0.46) R(-) متادون 60-100 میلی گرم در روز، دوز جداگانه 25 میلی گرم در روز. 13 0.86 (0.78-0.95) 0.84 (0.74-0.95) 0.78 (0.67-0.91) S (+) متادون 13 0.87 (0.78-0.97) 0.84 (0.74-0.99-0.96) Methadone (0.74-0.96) 0.6 850 میلی گرم تک دوز 25 میلی گرم در روز. 20 1.02 (0.95-1.10) 0.97 (0.90-1.06) N (حداکثر تعداد افراد دارای داده) برای AUC (0-∞) = 15 N.A. امپرازول 20 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 15 0.86 (0.68-1.09) 0.86 (0.76-0.97) N.A. ریفامپین 600 میلی گرم در روز. 150 میلی گرم در روز 16 1.02 (0.93-1.12) 0.99 (0.92-1.07) N.A. 25-desacetylrifampin 16 1.00 (0.87-1.15) 0.91 (0.77-1.07) N.A. سیلدنافیل تک دوز 50 16 0.93 (0.80-1.08) 0.97 (0.87-1.08) N.A. N -desmethyl-sildenafil 16 0.90 (0.80-1.02) 0.92 (0.85-0.99) N.A.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use). Severe Skin and Hypersensitivity Reactions Advise patients to immediately contact their healthcare provider if they develop a rash. Instruct patients to immediately stop taking EDURANT or EDURANT PED and seek medical attention if they develop a rash associated with any of the following symptoms as it may be a sign of more serious reactions such as DRESS severe hypersensitivity: fever, blisters, mucosal involvement, eye inflammation (conjunctivitis), severe allergic reaction causing a swelling of the face, eyes, lips, mouth, tongue or throat, which may lead to difficulty swallowing or breathing, and any signs and symptoms of liver problems as it may be a sign of a more serious reaction. Advise patients that if severe rash occurs, they will be closely monitored, laboratory tests will be performed and appropriate therapy will be initiated [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Hepatotoxicity Inform patients that hepatotoxicity has been reported with EDURANT. Inform patients that laboratory monitoring for hepatotoxicity during therapy with EDURANT or EDURANT PED is recommended, especially for patients with underlying liver disease such as hepatitis B or C virus infection [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Depressive Disorders Inform patients that depressive disorders (depressed mood, depression, dysphoria, major depression, mood altered, negative thoughts, suicide attempt, suicidal ideation) have been reported with EDURANT. Advise patients to seek immediate medical evaluation if they experience depressive symptoms [see Warnings and Precautions (5.3) ] . Drug Interactions EDURANT or EDURANT PED may interact with many drugs; therefore, advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products, including St. John's wort [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.4) , and Drug Interactions (7) ] . For patients concomitantly receiving rifabutin, the EDURANT dose should be increased to 50 mg once daily, taken with a meal. When rifabutin coadministration is stopped, the EDURANT dose should be decreased to 25 mg once daily, taken with a meal [see Dosage and Administration (2.7) ] . Immune Reconstitution Syndrome Advise patients to inform their healthcare provider immediately of any signs or symptoms of infection as inflammation from previous infection may occur soon after combination antiretroviral therapy, including when EDURANT or EDURANT PED is started [see Warnings and Precautions (5.5) ]. EDURANT Tablets and EDURANT PED Tablets for Oral Suspension Are Not Substitutable Advise patients that EDURANT and EDURANT PED have differing pharmacokinetic profiles and are not substitutable on a milligram-per-milligram basis. Advise patients or their care providers that patients switching from EDURANT PED tablets for oral suspension to EDURANT tablets must adjust the dose [see Dosage and Administration (2.1 , 2.3) and Warnings and Precautions (5.6) ]. To avoid a dosing error from using the wrong formulation of EDURANT, strongly advise patients and caregivers to visually inspect the tablets to verify the correct formulation each time the prescription is filled [see Dosage and Administration (2) , Warnings and Precautions (5.6) , and How Supplied/Storage and Handling (16) ]. Administration Instructions Advise patients to take EDURANT or EDURANT PED with a meal once a day as prescribed. A protein drink or yogurt alone does not replace a meal [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . EDURANT and EDURANT PED must always be used in combination with other antiretroviral drugs. Advise patients not to alter the dose of EDURANT or EDURANT PED or discontinue therapy without consulting their physician. Inform patients and caregivers that EDURANT PED tablets for oral suspension should be dispersed in drinking water and should not be crushed, chewed, or swallowed whole [see Dosage and Administration (2.4) ]. If the patient misses a dose of EDURANT or EDURANT PED within 12 hours of the time it is usually taken, advise the patient to take EDURANT or EDURANT PED with a meal as soon as possible and then take the next dose of EDURANT or EDURANT PED at the regularly scheduled time. If a patient misses a dose of EDURANT or EDURANT PED by more than 12 hours, advise the patient to not take the missed dose, but resume the usual dosing schedule. Inform the patient that he or she should not take more or less than the prescribed dose of EDURANT or EDURANT PED at any one time. Pregnancy Registry Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to EDURANT during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Lactation Inform individuals with HIV-1 infection that the potential risks of breastfeeding include: (1) HIV-1 transmission (in HIV-1-negative infants), (2) developing viral resistance (in HIV-1-positive infants), and (3) adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults [see Use in Specific Populations (8.2) ] .